NL8703150A - NEW AMINOALKANOYL-DIBENZO D, G 1,3,6 DIOXAZOCINES AND A PROCESS FOR THEIR PREPARATION. - Google Patents

Description

VV

. Μ NL 34.697-Kp/ab ^ f.. 34 NL 34.697-Kp / ab ^ f.

Nieuwe aminoalkanoyl-dibenzo/ d,g// 1,3,6/dioxazocinen en een werkwijze voor de bereiding ervanNovel aminoalkanoyl-dibenzo / d, g // 1,3,6 / dioxazocines and a process for their preparation

De uitvinding heeft betrekking op nieuwe aminoalka-noyl-dibenzo/ d,g// 1,3,67dioxazocinen, op een werkwijze voor de bereiding ervan, alsmede op farmaceutische preparaten met dergelijke werkzame stoffen erin.The invention relates to novel aminoalkanoyl-dibenzo / dg / 1,3,67dioxazocines, to a process for their preparation, and to pharmaceutical preparations containing such active substances.

5 De nieuwe verbindingen bezitten waardevolle farma ceutische eigenschappen, zoals locale anesthetische, rustgevende- sedatieve en /of antidepressie, antiparkinson, bovendien anti-arrhytmische en antiangeneuze werking.The new compounds have valuable pharmaceutical properties, such as local anesthetic, sedative-sedative and / or antidepression, antiparkinson, in addition anti-arrhythmic and anti-venous activity.

12-Aminoalkyl-12H-dibenzo/ d,g7/ 1,3,6/diazocinen 10 met locale anesthetische antiparkinsonwerking zijn beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4208410.12-Aminoalkyl-12H-dibenzo / d, g7 / 1,3,6 / diazocines with local anesthetic antiparkinsonian action are described in U.S. Patent 4208410.

Gevonden is, dat de farmaceutische werking van de bekende verbindingen op gunstige wijze kan worden gemodificeerd door het ringstikstofatoom te substitueren door een 15 aminoalkanoylgroep in plaats van een aminoalkylgroep.It has been found that the pharmaceutical activity of the known compounds can be advantageously modified by substituting the ring nitrogen atom for an aminoalkanoyl group instead of an aminoalkyl group.

De uitvinding verschaft derhalve de nieuwe verbindingen met formule I van het formuleblad, waarin X waterstof of halogeen is, 20 A een valentiebinding voorstelt of een rechte of vertakte alkyleenketen met 1-10 koolstofatomen, R.| en onafhankelijk van elkaar waterstof, een alkyl met 1-4 koolstofatomen of een cycloalkyl met 3-6 koolstofatomen zijn, of 25 R| en te zamen met het stikstofatoom, waaraan ze vastzitten en eventueel met éën of meer andere stikstofatomen, zuurstofatomen en/of zwavelatom(en) een 5 tot 6-ledige heterocyclische groep voorstellen,die eventueel gesubstitueerd is met een alkyl met 1-4 koolstofatomen, 30 alsmede farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten ervan.The invention therefore provides the novel compounds of formula I of the formula sheet, wherein X is hydrogen or halogen, 20 A represents a valence bond or a straight or branched alkylene chain of 1-10 carbon atoms, R. | and independently are hydrogen, an alkyl of 1-4 carbon atoms or a cycloalkyl of 3-6 carbon atoms, or R | and together with the nitrogen atom to which they are attached and optionally with one or more other nitrogen atoms, oxygen atoms and / or sulfur atom (s), represent a 5 to 6 membered heterocyclic group optionally substituted with an alkyl of 1-4 carbon atoms, 30 as well as pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof.

In de beschrijving en conclusies betekent de term halogeen fluor, chloor, broom of joodIn the description and claims, the term halogen means fluorine, chlorine, bromine or iodine

De rechte of vertakte alkyleenketen met 1-10 kool-stofatomen is bijv. methyleen, ethyleen, isopropyleen, .8703150 4 - 2 - \ k n-propyleen, n-butyleen,isobutyleen, pentyleen, hexyleen, heptyleen, octyleen, nonyleen of decyleen.The straight or branched chain alkylene chain with 1-10 carbon atoms is, for example, methylene, ethylene, isopropylene, .8703150 4 - 2 - \ n-propylene, n-butylene, isobutylene, pentylene, hexylene, heptylene, octylene, nonylene or decylene .

De alkyl met 1-4 koolstofatomen kan methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec.-butyl 5 of tert,-butyl zijn.The alkyl of 1-4 carbon atoms can be methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl.

De cycloalkyl met 3-6 koolstofatomen kan cyclo-propyl, cyclobutyl, cyclopentyl of cyclohexyl zijn.The cycloalkyl of 3-6 carbon atoms can be cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl.

De heterocyclische groep met 5-6 ringatomen is bij voorkeur piperazine, piperidine, pyrrolidine of morfo-10 line. De heterocyclische groep kan gesubstitueerd zijn met een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, bij voorkeur een methylgroep.The 5-6 membered heterocyclic group is preferably piperazine, piperidine, pyrrolidine or morpho-10 line. The heterocyclic group can be substituted with an alkyl group of 1-4 carbon atoms, preferably a methyl group.

Indien A een valentiebinding voorstelt zit de groep met de formule 15 0 II / 1If A represents a valence bond, the group is of the formula 15 0 II / 1

-C-N-C-N

rechtstreeks vast aan het stikstofatoom.directly attached to the nitrogen atom.

20 De verbindingen met formule I van het formuleblad kunnen farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten vormen. Voorbeelden van voor de zoutvorming geschikte anorganisch of organische zuren zijn waterstofchloride, waterstofbromide, zwavelzuur, azijnzuur, fumaarzuur, melkzuur, maleine-25 zuur, methaansulfonzuur, ethaansulfonzuur, citroenzuur etc.The compounds of formula I of the formula sheet can form pharmaceutically acceptable acid addition salts. Examples of inorganic or organic acids suitable for salt formation are hydrogen chloride, hydrogen bromide, sulfuric acid, acetic acid, fumaric acid, lactic acid, maleic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, citric acid etc.

De verbindingen met formule I van het formuleblad kunnen één of meer chirale koolstofatom(en) bevatten, afhankelijk van de betekenis van A. In dergelijke gevallen kunnen optisch actieve isomeren bestaan. De uitvinding 30 heeft betrekking op de optisch actieve antipoden en op mengsels daarvan.The compounds of formula I of the formula sheet may contain one or more chiral carbon atom (s), depending on the meaning of A. In such cases, optically active isomers may exist. The invention relates to the optically active antipodes and to mixtures thereof.

Voorkeursverbindingen van de uitvinding zijn verbindingen met de formule I van het formuleblad, waarin X waterstof of halogeen is 35 A een valentiebinding of een alkyleen met 1-3 koolstofatomen voorstelt, R.j en 1*2 onafhankelijk van elkaar waterstof, een alkyl met 1-3 koolstofatomen of een cycloalkyl met 3-6 koolstof- . 8 7 0 3 1 5 0 - 3 - * atomen voorstellen, of R.j en R2 te zamen met het stikstofatoom, waaraan zij vastzitten en eventueel met een zuurstofatoom een 4-methyl-piperazine, 2-methylpiperidinyl, pyrrolidinyl of morfo-5 linylgroep vormen, alsmede farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan.Preferred compounds of the invention are compounds of the formula I of the formula sheet, wherein X is hydrogen or halogen, 35 A represents a valence bond or an alkylene of 1-3 carbon atoms, R 1 and 1 * 2 independently hydrogen, an alkyl of 1-3 carbon atoms or a cycloalkyl with 3-6 carbon. 8 7 0 3 1 5 0 - 3 - * atoms, or R1 and R2 together with the nitrogen atom to which they are attached and optionally with an oxygen atom form a 4-methylpiperazine, 2-methylpiperidinyl, pyrrolidinyl or morphol-5-vinyl group and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof.

De volgende verbindingen verdienen in het bijzonder de voorkeur als verbindingen met formule I van het 10 formuleblad: 12H-12~l (4-methylpiperazinyl)-acetyl7“dibenzo/ d,g7/ 1,3,-6 z/-dioxazoc ine, 12H-2-chloor-12-/ (4-methylpiperazinyl)-acetyl7~dibenzo-/ ^,2// 1,3,§7dioxazocine, 15 (±)-12H-2-chloor-12-/~(2-methylpiperidinyl)-acetyl7~dibenzo- / d,27/T,3,67dioxazocine, 12H-12-diethylcarbamoyl-2-chloor-dibenzo/ d,g7/ 1,3,ö7~ dioxazocine, 12H-2-chloor-T2-^ 3-(diethylamino)propionyl7”dibenzo/ d,27“ 20 (_ 1,3 ,§7dioxazocine, alsmede de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten ervan.The following compounds are particularly preferred as compounds of formula I of the formula sheet: 12H-12-1 (4-methylpiperazinyl) -acetyl7-dibenzo / d, g7 / 1,3, -6z / -dioxazocine, 12H-2-chloro-12- / (4-methylpiperazinyl) -acetyl7 ~ dibenzo / ^, 2 // 1,3, §7dioxazocine, 15 (±) -12H-2-chloro-12- / ~ (2- methylpiperidinyl) -acetyl7-dibenzo / d, 27 / T, 3,67-dioxazocin, 12H-12-diethylcarbamoyl-2-chloro-dibenzo / d, g7 / 1,3, -7-dioxazocin, 12H-2-chloro-T2- ^ 3- (diethylamino) propionyl7 "dibenzo / d, 27" 20 (1.3, 7dioxazocine, as well as its pharmaceutically acceptable acid addition salts.

De verbindingen met formule I wordt als volgt bereid: 25 a) een dibenzo/”d,27^1/3,67dioxazocine met formule II van het formuleblad, waarin X de bovenvermelde betekenissen heeft, wordt geacyleerd met een verbinding met de formule UI van het formuleblad, waarin A de bovenvermelde betekenissen heeft. Hal en Hal’ onafhankelijk van elkaar een 30 halogeen voorstellen, waarna de verkregen alkanoyl-dibenzo-/d,27/ï/3,§7dioxazocine met formule IV van het formuleblad, waarin X, A en Hal' de bovenvermelde betekenissen hebben wordt omgezet met een amine met formule VIII van het formuleblad, waarin R^ en R2 de bovenvermelde betekenissen hebben; of 35 b) wordt een dibenzo/cl,27/~'3, eTdioxazocine met de formule II van het formuleblad geacyleerd met een verbinding met formule V van het formuleblad, waarin A, R.j en R2 . 6 7 p ,· :50 * - 4 - μ de bovenvermelde betekenissen hebben, Hal halogeen voorstelt; of c) een dibenzo/d,g//1,3,67dioxazocine met formule IIvan het formuleblad geacyleerd met de verbinding met for-5 mule VI van het formuleblad waarin Hal halogeen voorstelt, A' een invalentiebinding of een rechte of vertakte alkyleen-keten met 1-8 koolstofatomen voorstelt, waarbij de verkregen verbinding met formule VII van'het formuleblad, waarin X en A' de bovenvermelde betekenissen hebben, wordt omgezet met 10 een amine met formuleVIII van hetformuleblad; desgewenst kan een verbinding met formule I van het formuleblad worden omgezet in een zuuradditiezout met een farmaceutisch aanvaardbaar anorganisch of organisch zuur, of kan uit een zuuradditiezout de verbinding met 15 formule I van het formuleblad worden vrijgemaakt met behulp van een base.The compounds of formula I are prepared as follows: a) a dibenzo / d, 27 ^ 1 / 3.67 dioxazocine of formula II of the formula sheet, wherein X has the above meanings, is acylated with a compound of the formula UI of the formula sheet, where A has the above meanings. Hal and Hal 'independently represent a halogen, after which the obtained alkanoyl-dibenzo / d, 27/3 / 7dioxazocine of formula IV of the formula sheet, wherein X, A and Hal' have the above meanings are converted with an amine of formula VIII of the formula sheet, wherein R 1 and R 2 have the above meanings; or b) a dibenzo / cl, 27/3, eTdioxazocin of the formula II of the formula sheet is acylated with a compound of formula V of the formula sheet, wherein A, R. j and R2. 6 7 p, ·: 50 * - 4 - μ have the above meanings, Hal represents halogen; or c) a dibenzo / d, g / 1,3,67dioxazocine of formula II of the formula sheet acylated with the compound of formula VI of the formula sheet wherein Hal represents halogen, A 'an invalidity bond or a straight or branched alkylene- represents a chain of 1-8 carbon atoms, the resulting compound of formula VII of the formula sheet, wherein X and A 'have the above meanings, is reacted with an amine of formula VII of the formula sheet; if desired, a compound of formula I of the formula sheet can be converted into an acid addition salt with a pharmaceutically acceptable inorganic or organic acid, or from an acid addition salt the compound of formula I of the formula sheet can be liberated using a base.

In de verbindingen met formules III,IV,V en: VI ν^η het formuleblad is halogeen bij voorkeur chloor of broom.In the compounds of formulas III, IV, V and: VI ν ^ η the formula sheet is halogen, preferably chlorine or bromine.

De dibenzo/d,g7/ï,3,67dioxazocinenvan formule II 20 van het formuleblad, die voor de bereiding van verbinding volgens de uitvinding worden gebruikt als uitgangsverbindin-gen, kunnen bereid worden op de in het Amerikaanse octrooi-schrift nr. 4.208.41 0 beschreven wijze.The dibenzo / d, g7 / l, 3.67 dioxazocines of formula II of the formula sheet, which are used as starting compounds for the preparation of the compound of the invention, may be prepared in the manner described in U.S. Patent No. 4,208. 41 0 described.

De verbindingen met de formule III, V, VIjen VIII.van 25 het formuleblad zijn bekende reagentia en zijn in de handel verkrijgbaar of ze kunnen onder toepassing van de bekende methode worden bereid.The compounds of formula III, V, VI and VIII of the formula sheet are known reagents and are commercially available or they can be prepared by the known method.

In werkwijze a) van de uitvinding wordt de verbinding met formule II van het formuleblad geacyleerd in een 30 apolair of dipolair aprotisch oplosmiddel, bijv. benzeen, tolueen, xyleen of dimethylformamide, in aanwezigheid of afwezigheid van een zuurbindend middel. Het acyleringsmid-del met formule IÏI van het formuleblad wordt gebruikt in een equimolaire hoeveelheid of in een overmaat ten opzichte 35 van de hoeveelheid van dibenzo/d,g7/i,3,É>7dioxazocine met de formule II van het formuleblad.In method a) of the invention, the compound of formula II of the formula sheet is acylated in an apolar or dipolar aprotic solvent, eg benzene, toluene, xylene or dimethylformamide, in the presence or absence of an acid binding agent. The acylating agent of formula II of the formula sheet is used in an equimolar amount or in excess of the amount of dibenzo / d, g7 / 1.3, 7dioxazocine of formula II of the formula sheet.

ώ "i : Ir , i'i "i: Ir, i '

Q U V VQ U V V

£ - 5 - i*£ - 5 - i *

Het verdient de voorkeur de verbinding met formule Hvan het formuleblad te acyleren in tolueen, in het algemeen bij een temperatuur tussen 60 en 110°C met de verbinding van formule III van het formuleblad, die gebruikt wordt 5 m een 200-300 % overmaat.It is preferable to acylate the compound of the formula H of the formula sheet in toluene, generally at a temperature between 60 and 110 ° C with the compound of formula III of the formula sheet, which is used 5 m a 200-300% excess.

Het omega-halogeen-alkanoyl-dibenzo/d,g7/ï,3,§7di-oxazocine met formule 17 van het formuleblad, dat tijdens de acyleringsreactie wordt gevormd in een polaire, apolaire of dipolaire oplosmiddel wordt omgezet met het amine van formule 10 VIII vaiihet-fornuleblad. Als oplosmiddel wordt bij voorkeur benzeen, tolueen, xyleen, isopropanol of dimethylformamide gebruikt. Het amine met formule VIII van het formuleblad kan gebruikt worden in een eguimolaire hoeveelheid of in een overmaat. De overmaat van het amine met formule VII wan het 15 formuleblad kan het tijdens de reaktie gevormde waterstof-halogenide binden. Er kunnen echter andere geschikte zuur-bindende middelen voor dit doel worden gebruikt.The omega-halo-alkanoyl-dibenzo / d, g7 / ï, 3, 7-dioxazocin of formula 17 of the formula sheet, which is formed during the acylation reaction in a polar, non-polar or dipolar solvent, is reacted with the amine of formula 10 VIII vaii the formula sheet. Benzene, toluene, xylene, isopropanol or dimethylformamide are preferably used as the solvent. The amine of formula VIII of the formula sheet can be used in an eguimolar amount or in an excess. The excess of the amine of formula VII of the formula sheet can bind the hydrogen halide formed during the reaction. However, other suitable acid binding agents can be used for this purpose.

Het zuurbindende middel, dat zowel bij het acyleren als het amineren wordt gebruikt, kan een geschikte 20 anorganische base zijn, bijv. natriumcarbonaat, kalium-carbonaat etc. of een geschikte organische base, zoals een tertiair amine, bijv. triethylamine, N,N,-diisopropyl--N-ethylamine, pyridine etc.The acid-binding agent used in both acylation and amination can be a suitable inorganic base, eg sodium carbonate, potassium carbonate etc. or a suitable organic base, such as a tertiary amine, eg triethylamine, N, N , diisopropyl - N-ethylamine, pyridine etc.

Het verdient de voorkeur de verbinding met formu-25 le IV van het formuleblad om te zetten in benzeen met een overmaat van het amine met formule viir van hét formuleblad.It is preferable to convert the formula IV compound of the formula sheet to benzene with an excess of the amine of formula viir of the formula sheet.

Het proces a) van de uitvinding kan uitgevoerd worden uitgaande van een metaalzout van de verbinding met formule II van het formuleblad. In dit geval wordt de ver-30 binding met formule II van het formuleblad omgezet met bijv. natriumhydride of natriumamide in een dipolair aprotisch oplosmiddel, bij voorkeur dimethylformamide, onder oplevering van het overeenkomstige natriumzout ervan, dat vervolgens gewoonlijk bij 0 - 40°C wordt geacyleerd. Vanzelf-35 sprekend is bij de acylering geen zuurbindend middel meer nodig.The process a) of the invention can be carried out from a metal salt of the compound of formula II of the formula sheet. In this case, the compound of formula II of the formula sheet is reacted with eg sodium hydride or sodium amide in a dipolar aprotic solvent, preferably dimethylformamide, to yield its corresponding sodium salt, which is then usually at 0 - 40 ° C acylated. Needless to say, no acid binding agent is required in acylation.

In proces c) van de uitvinding wordt de verbinding met formule 2 van het formuleblad geacyleerd met de verbin- B 1 * ' ' * ClIn process c) of the invention, the compound of formula 2 of the formula sheet is acylated with the compound B 1 * '' * Cl

V ; v VV; v V

i - 6 - Λ ding 5 van het formuleblad op soortgelijke wijze en in het algemeen bij 0-140°C.i - 6 - Λing 5 of the formula sheet in a similar manner and generally at 0-140 ° C.

Het verdient de voorkeur het alkalimetaalzout van de verbinding met formule II van het formuleblad eerst te 5 bereiden en vervolgens dit om te zetten met een overmaat van de verbinding met formule V van het formuleblad bij een temperatuur tussen 0 en 50°C.It is preferable to first prepare the alkali metal salt of the compound of the formula II of the formula sheet and then react it with an excess of the compound of formula V of the formula sheet at a temperature between 0 and 50 ° C.

In proces c) volgens de uitvinding wordt de omzetting van verbindingen met formules II en VI van het formule-10 blad uitgevoerd in een apolair organisch oplosmiddel/ zoals benzeen, tolueen of xyleen, in het algemeen bij 50-140°C.In process c) according to the invention, the conversion of compounds of formulas II and VI of the formula-10 sheet is carried out in an apolar organic solvent / such as benzene, toluene or xylene, generally at 50-140 ° C.

De verkregen verbiding met de formule VII wordt omgezet met het amine van formule VIII bij atmosferische druk of bij hogere druk. Voor de reaktie is een oplosmiddel een apolair 15 organisch oplosmiddel of overmaat van het amine uit formule VIII van het formuleblad.The compound of the formula VII obtained is reacted with the amine of the formula VIII at atmospheric pressure or at higher pressure. For the reaction, a solvent is an apolar organic solvent or excess of the amine of formula VIII of the formula sheet.

In geval dat de verbindingen met formule I van het formuleblad éën of meer chirale koolstoatom(en) bevatten kunnen de isomeren worden gescheiden door afzondering van de racemi-20 sche verbinding. Voor het uitvoeren van deze scheiding wordt de racemische verbinding met een basisch stikstofatoom omgezet met een optisch actief carboxylzuur onder oplevering van paren van diasteromere zouten, die worden gescheiden en de enantiomeren worden bevrijd. Als optisch actief orga-25 nisch zuur kan praktisch elk carbonzuur worden gebruikt voor de beoogde scheiding, zoals een optisch actief wijnsteenzuur, dibenzoylwijnsteenzuur, melkzuur, atrolactine-zuur, mandelinezuur etc., alsmed optisch actieve sulfonzuren, zoals 1O-camforsulfonzuur etc.In case the compounds of formula I of the formula sheet contain one or more chiral carbon atom (s), the isomers can be separated by separation of the racemic compound. To carry out this separation, the basic nitrogen atom racemic compound is reacted with an optically active carboxylic acid to yield pairs of diasteromeric salts which are separated and the enantiomers are liberated. As an optically active organic acid, practically any carboxylic acid can be used for the intended separation, such as an optically active tartaric acid, dibenzoyl tartaric acid, lactic acid, atrolactic acid, mandelic acid, etc., as well as optically active sulfonic acids, such as 10-camphor sulfonic acid, etc.

30 De inantiomeren van de nieuwe aminoalkanoyl-diben- zo/d,2//1,3,6/dioxazocinen met een chiraal koolstofatoom kunnen ook bereid worden door acylering van de verbinding met formule II van het formuleblad met een optisch actief middel met formule III, V of VI van het formuleblad.The inantiomers of the new aminoalkanoyl-dibenzo / d, 2 / 1,3,6 / dioxazocines with a chiral carbon atom can also be prepared by acylation of the compound of formula II of the formula sheet with an optically active agent of formula III, V or VI of the formula sheet.

35 De verbindingen met formule I van het formuleblad hebben waardevolle farmacologische werkingen, zoals aangetoond door de volgende farmacologische proeven.The compounds of formula I of the formula sheet have valuable pharmacological actions, as demonstrated by the following pharmacological tests.

,, 8 / \.i v- ï ^ y - 7 -,, 8 / \ .i v- ï ^ y - 7 -

Acute toxiciteit bij witte muizen Acute toxiciteit van de verbindingen werd onderzocht op witte muizen van beide sexen uit de stam CFLP in groepen bestaande uit 10 dieren elk met een gewicht van 5 18 tot 22 g. De te onderzoeken verbindingen werden oraal toegediend in een volume van 20 ml/kg. Na de toediening werden de muizen gedurende 7 dagen geobserveerd, terwijl ze in kunstof muizendoosjes werden gehouden boven strooisels bij kamertemperatuur. De dieren kregen leidingwater en stan- 10 daard muizenvoer ad libitum toegediend. De LDc_-waarden dU _ werden bepaald volgens Litchfield and Wilcoxon /”j. Pharmacol. Exp. Ther., £6, 99 (1949)/. De hierbij verkregen resultaten zijn in tabel A vermeld.Acute toxicity in white mice Acute toxicity of the compounds was tested on white mice of both sexes from the CFLP strain in groups consisting of 10 animals each weighing 18 to 22 g. The compounds to be tested were administered orally in a volume of 20 ml / kg. After the administration, the mice were observed for 7 days, while kept in plastic mouse boxes over litter at room temperature. The animals were fed tap water and standard mouse food ad libitum. The LDc values dU_ were determined according to Litchfield and Wilcoxon / j. Pharmacol. Exp. Ther., £ 6.99 (1949) /. The results obtained here are shown in Table A.

15 Tabel ATable A

Verbinding (voorbeeld nr.) LD^p.o. in mg/kg I 2000 II 700 20 III 280 IV 2000 V 2000 VI 250 VII 1000 25 VIII 450 IX 900 X 900 XI 2000 XII 260 30 XIII 300 XIV 160 XV 250 XVI 250 XVII 650 35 XVIII 250 XIX 3 70 XX 220 XXI 300Compound (Example No.) LD ^ p.o. in mg / kg I 2000 II 700 20 III 280 IV 2000 V 2000 VI 250 VII 1000 25 VIII 450 IX 900 X 900 XI 2000 XII 260 30 XIII 300 XIV 160 XV 250 XVI 250 XVII 650 35 XVIII 250 XIX 3 70 XX 220 XXI 300

CC

t - 8 -t - 8 -

Locale anesthetische werkingLocal anesthetic effect

De proeven werden uitgevoerd volgens Truant d'Amato /Acta Chir. Scand., 116, 351 (1958)_7. 0,2 ml van 0,25 of 0,50 %-oplossing van de te onderzoeken verbinding werd 5 ingespoten rond de nervus ischiadicus, in het centrum van het bijbeen. De afwezigheid van de motorische controle van de pootspieren werd gebruikt als criterium voor anaesthesia. De proefdieren waren muizen. De duur van de werking werd opgetekend en uit de dose versus werkingsgrafiek, de concen-10 tratie waarbij de werking tot 50 % toenam (EC,..) werd be-The tests were performed according to Truant d'Amato / Acta Chir. Scand., 116, 351 (1958) 7. 0.2 ml of 0.25 or 0.50% solution of the test compound was injected around the sciatic nerve, in the center of the thigh. The absence of motor control of the leg muscles was used as a criterion for anesthesia. The test animals were mice. Duration of action was recorded and from the dose versus action graph, the concentration at which activity increased up to 50% (EC, ..)

— OU- OU

paald. In de proef werd lidocaine/ 2-diethylamino-2',6'--acetoxy-xylidide? gebruikt voor vergelijkingsdoeleinden.pole. In the test, lidocaine / 2-diethylamino-2 ', 6' - acetoxy-xylidide? used for comparison purposes.

De hierbij vergeleken resultaten zijn in tabel B vermeld.The results compared here are shown in Table B.

15 Tabel B15 Table B

Verbindingen EC Duur van de werking bij een (voorbeeld nr.) OerCentaaes concentratie van xn percentages 0f25 % 0,50 % 20 IV 0,21 55,8 97,7 VIII 0,25 51,1 98,8 XII 0,15 54,1 107,3 XIII 0,14 122,1 217,3 XIV 0,19 83,2 160,0 25 XV 0,16 52,4 113,8 XVI 0,25 80,0 114,6 XVIII 0,10 85,7 146,4 XIX 0,22 43,7 73,8 XX 0,11 53,5 67,8 30 XXI 0,08 93,1 93,1 lidocaine 0,17 23,9 40,1Compounds EC Duration of action at an (example no.) OerCentaaes concentration of xn percentages 0f25% 0.50% 20 IV 0.21 55.8 97.7 VIII 0.25 51.1 98.8 XII 0.15 54 , 1 107.3 XIII 0.14 122.1 217.3 XIV 0.19 83.2 160.0 25 XV 0.16 52.4 113.8 XVI 0.25 80.0 114.6 XVIII 0.10 85.7 146.4 XIX 0.22 43.7 73.8 XX 0.11 53.5 67.8 30 XXI 0.08 93.1 93.1 lidocaine 0.17 23.9 40.1

Uit tabel B blijkt uiteindelijk, dat meeste onderzochte verbindingen effectief zijn bij een lagere concentratie dan 35 lidocaine. De duur van de werking van alle verbindingen volgens de uitvinding is veel langer dan die van lidocaine in beide concentraties.Table B finally shows that most of the compounds tested are effective at a lower concentration than lidocaine. The duration of action of all compounds of the invention is much longer than that of lidocaine at both concentrations.

. 870HU*Ö ί - 9 -. 870HU * Ö ί - 9 -

Slaap geïnduceerd met hexobarbital bij muizen Groepen bestaande uit 6 muizen werden behandeld met de te onderzoeken verbinding en wel oraal. Na ëén uur werd hexobarbital/g-(1-cyclohexenyl)-1,5-dimethylbarbituurzuur7 5 intraveneus ingespoten bij een dosering van 40 mg/kg.Sleep induced in mice with hexobarbital. Groups consisting of 6 mice were treated with the compound to be tested orally. After one hour, hexobarbital / g- (1-cyclohexenyl) -1,5-dimethylbarbituric acid 7 was injected intravenously at a dose of 40 mg / kg.

De controlegroep werd alleen met hexobarbital behandeld voor het opwekken van slaap. De slaapduur werd opgetekend. Wanneer de slaapduur van een dier de slaapduur van de gemiddelde waarde van de controlegroep overschreed, met een factor 10 2,5, werden beschouwd als een positieve reaktie. Van de gegevens, die refereren aan de dieren met een positieve reaktie werden de ED^-waarde berekend. Van de waarden van LD(-q en ED^ werd de therapeutische index bepaald voor elke te onderzoeken verbinding. In de proef werden mepro-15 bramaat/2-methyl-2-propylpropylpropandiol-1,3-dicarbamaat? en chloordiazepoxide/7-chloor-2-methylamino-5-fenyl-3H-1,4--benzodiazepine-4-oxide/ gebruikt voor vergelijkingsdoel— einden. De hierbij verkregen resultaten zijn in tabel C vermeld.The control group was treated with hexobarbital only to induce sleep. Sleep duration was recorded. When an animal's sleep duration exceeded the mean value of the control group's sleep duration by a factor of 2.5, they were considered a positive response. The ED 4 values of the data referring to the animals with a positive reaction were calculated. The therapeutic index of the values of LD (-q and ED ^ was determined for each compound to be tested. In the test, mepro-15 bramate / 2-methyl-2-propylpropylpropandiol-1,3-dicarbamate? And chlordiazepoxide / 7- chloro-2-methylamino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepine-4-oxide / used for comparative purposes The results obtained are shown in Table C.

20 Tabel CTable C

Verbindingen ED50 Therapeutische index (voorbeeld nr.) in mg/kg tD50/ED50 I 21,0 95,2 25 III 25,0 31,2 IV 8,5 235,0 VI 15,0 16,7 XII 30,0 8,7 XV 9,8 25,5 30 XIX 15,0 24,7 meprobramaat 260,0 4,2 (LD50=1100 mg/kg) chloordiazepoxide 10,0 62,0 (LD50=620 mg/kg) 35 Uit de in tabel C vermelde gegevens blijkt duidelijk, dat de therapeutische index van de meest effectieve nieuwe verbinding (d.w.z. de verbinding bereid in voorbeeld IV) .8? : ' ' * - 10 - in ordegrootte hoger is dan die van chloordiazepoxide. Tegelijkertijd zijn de verbindingen volgens de uitvinding effectiever dan het als referentie gebruikte meprobramaat.Compounds ED50 Therapeutic Index (Example No.) in mg / kg tD50 / ED50 I 21.0 95.2 25 III 25.0 31.2 IV 8.5 235.0 VI 15.0 16.7 XII 30.0 8 .7 XV 9.8 25.5 30 XIX 15.0 24.7 meprobramate 260.0 4.2 (LD50 = 1100 mg / kg) chlordiazepoxide 10.0 62.0 (LD50 = 620 mg / kg) 35 From the Data shown in Table C clearly shows that the therapeutic index of the most effective new compound (ie the compound prepared in Example IV). : '' * - 10 - in order of magnitude higher than that of chlordiazepoxide. At the same time, the compounds of the invention are more effective than the meprobramate used as a reference.

Antagonisme van tetrabenazine ptosis bij muizen 5 De proeven werden uitgevoerd volgens een methode vanAntagonism of Tetrabenazine Ptosis in Mice. The tests were performed according to a method of

Hoffmeister et al. die werd aangepast aan muizen /Arzneim--Forschung, J_9, 846-858 (1969)_/. Groepen, bestaande uit 10 muizen, werd oraal behandeld met verschillende dosis van de te onderzoeken verbindingen. De controle-groep werd 10 behandeld met slechts de overeenkomstige drager. Na 30 minuten werd tetrabenazine/ 3-isobutyl-9,10-dimethoxy-1,2,3,4- 6,7-hexahydrobenzo/ a/chuinolizine-2-on/ intraperitoneaal toegediend bij een dosis van 50 mg/kg. In elke groep werd het aantal dieren met gesloten oogleden geteld na 30, 60, 15 90 en 120 minuten. Dan werd de gemiddelde ptosis-waarde berekend in elke groep, alsmede de afwijking van die van de controle-groep (d.w.z. de remming) werd uitgedrukt in percentages. Van de verkregen gegevens werden de ED^-waar-de en de therapeutische index berekend voor elke nieuwe 20 te onderzoeken verbinding alsmede voor amitryptiline / 5--(3-dimethylaminopropylidine)-10,11-dihydro-5H-dibenzo/a,d7-cycloheptaan hydrochloride7, die als vergelijking werd gebruikt. De verkregen resultaten zijn tabel D vermeld.Hoffmeister et al. Adapted to mice / Arzneim-Forschung, J_9, 846-858 (1969) /. Groups, consisting of 10 mice, were treated orally with different dose of the test compounds. The control group was treated with only the corresponding vehicle. After 30 minutes, tetrabenazine / 3-isobutyl-9,10-dimethoxy-1,2,3,4-6,7-hexahydrobenzo / a / chuinolizin-2-one / intraperitoneal was administered at a dose of 50 mg / kg. In each group, the number of animals with closed eyelids were counted at 30, 60, 90 and 120 minutes. Then the mean ptosis value was calculated in each group, and the deviation from that of the control group (i.e., the inhibition) was expressed in percentages. From the data obtained, the ED 2 value and the therapeutic index were calculated for each new compound to be tested as well as for amitryptiline / 5- (3-dimethylaminopropylidine) -10,11-dihydro-5H-dibenzo / a, d7 cycloheptane hydrochloride7, which was used as a comparison. The results obtained are shown in Table D.

Tabel D 25Table D 25

Verbindingen ED™ Therapeutische index (voorbeeld nr.) . ^ „ __ m mg/kg LD50/ED50 II 13,0 53,9 30 XI 23,0 86,9 XX 13,5 13,6 amitryptiline 12,0 18,7Compounds ED ™ Therapeutic Index (Example No.). ^ __ m mg / kg LD50 / ED50 II 13.0 53.9 30 XI 23.0 86.9 XX 13.5 13.6 amitryptiline 12.0 18.7

De therapeutische index van de verbinding volgens de 35 uitvinding is in het algemeen hoger dan die van de als referentie gebruikte amitryptiline.The therapeutic index of the compound of the invention is generally higher than that of the reference amitryptiline.

Remming van nicotinelethaliteit bij muizenInhibition of nicotine ethality in mice

De proeven worden uitgevoerd bij muizen onder gebruik- .87 6: -i f.The experiments are performed in mice using -87 6: -f.

- 11 - «3 making van de methode van Stone/Arch. Int. Pharmacodyn., 177, 419 (1958)^7. De dieren werden behandeld met de te onderzoeken verbindingen en wel oraal, en vervolgens, één uur daarna, kregen ze nicotine ingespoten, intraveneus, in een 5 dosering van 1,4 mg/kg. De spasmen alsmede de lethaliteit, waargenomen binnen een uur, werden opgetekend, waarbij de ED50-waarden en de therapeutische index voor elke nieuw te onderzoek verbinding werd berekend alsmede voor trihexy-fenidyl/a-cyclohexyl-a-fenyl-piperidinepropanolhydrochlori-10 de/, die voor referentievergelijking werd gebruikt. De verkregen resultaten zijn in tabel E vermeld.- 11 - «3 making the method of Stone / Arch. Int. Pharmacodyn., 177, 419 (1958) ^ 7. The animals were treated with the compounds to be tested orally, and then, one hour later, they were injected nicotine intravenously at a dose of 1.4 mg / kg. The spasms as well as the lethality observed within an hour were recorded, calculating the ED50 values and the therapeutic index for each new compound to be tested as well as for trihexy-phenidyl / α-cyclohexyl-α-phenyl-piperidin-propanolhydrochloride-10 / , which was used for reference comparison. The results obtained are shown in Table E.

Tabel ETable E

Verbindingen ED-.. Therapeutische index (voorbeeld nr.) . ,, LD^/ED^ 15 xn mg/kg 50' 50 I 72 27,8 III 7 111,0 IV 35 57,0 V 13 154,0 20 VI 5 50,0 VII 15 66,7 VIII 15 30,0 IX 17 52,9 X 21 42,9 25 trihexyfenidyl 20 18,25Compounds ED- .. Therapeutic Index (Example No.). ,, LD ^ / ED ^ 15 xn mg / kg 50 '50 I 72 27.8 III 7 111.0 IV 35 57.0 V 13 154.0 20 VI 5 50.0 VII 15 66.7 VIII 15 30, 0 IX 17 52.9 X 21 42.9 25 trihexyphenidyl 20 18.25

Remming van tremor, geïnduceerd door tremorine bij muizenInhibition of tremor induced by tremorine in mice

De proeven werden uitgevoerd volgens Everett /Science, 124, /) (1956)_/. Tremor werd geïntroduceerd door tremorine 30 /T,11 — (2-butynyleen) -dipy rollidine/, intraperitoneaal toegediend bij een dosis van 20 mg/kg. De te onderzoeken verbindingen werden oraal aan de dieren toegediend één uur voorafgaande aan de toediening van tremorine, waarbij het ontwikkelde tremor werd geëvalueerd 45 minuten na de toediening 35 van tremorine. De hierbij verkregen resultaten zijn in tabel F vermeld.The tests were performed according to Everett / Science, 124, / (1956) /. Tremor was introduced by tremorine 30 / T, 11 - (2-butynylene) -dipyrollidine / administered intraperitoneally at a dose of 20 mg / kg. The compounds to be tested were administered orally to the animals one hour prior to tremorine administration, with the developed tremor being evaluated 45 minutes after tremorine administration. The results obtained herein are shown in Table F.

.6/: ; ' t - 12 -9.6 /:; - 12-9

Tabel FTable F

Verbinding edro Therapeutische index (voorbeeld nr.) ln ng/kg LD50/ED50 5 I 16,0 125,0 III 15,0 52,0 IV 42,0 47,6 VII 37,5 26,7 XIII 4,0 75,0 10 XIV 8,1 19,8 trihexyfenidyl 15,0 24,3Compound edro Therapeutic index (example no.) Ln ng / kg LD50 / ED50 5 I 16.0 125.0 III 15.0 52.0 IV 42.0 47.6 VII 37.5 26.7 XIII 4.0 75 0.010 XIV 8.1 19.8 trihexyphenidyl 15.0 24.3

Aangezien de remming van nicotinelethaliteit en van de tremor karateristiek is voor de antiparkinsonactiviteit van een stof, kan uit tabellen E en F geconcludeerd worden, dat 15 de antiparkinsonactiviteit van de verbindingen van de uitvinding die van bekende verbinding, gebruikt voor referen-tievergelijking, overtreft, zowel de absolute dosering als wat betreft de therapeutische index.Since the inhibition of nicotine lethality and of the tremor is characteristic of the antiparkinson activity of a substance, it can be concluded from Tables E and F that the antiparkinson activity of the compounds of the invention exceeds that of known compound used for reference comparison, both the absolute dose and the therapeutic index.

Antiarrhytmische werking bij ratten 20 De antiarrhytmische werking van de nieuwe verbindingen werd onderzocht door beïnvloeding van de arrhytmie, opgewekt door aconitine bij ratten elk met een gewicht van 160 tot 200 g als een gemodificeerde methode van Marmo et al. ^Arzneim.-Forsch., 20_, 12 (1970)_7. De dieren werden geanaes-25 thetiseerd door de toediening van 1,2 g/kg ethylurethan, intraperitoneaal. Aconitine werd intraveneus toegediend in een dosis van 75 yg/kg. De te onderzoeken verbindingen werden oraal toegediend en wel 30 minuten voorafgaande aan de behandeling met aconitine. De waargenomen remming is in 30 tabel G uitgedrukt en wel in percentages. In de proef werden als referentiestoffen lidocaine en chinidine gebruikt.Antiarrhythmic Activity in Rats The antiarrhythmic activity of the new compounds was investigated by influencing the arrhythmia induced by aconitine in rats each weighing 160 to 200 g as a modified method from Marmo et al., Arzneim.-Forsch., 20, 12 (1970) 7. The animals were anesthetized by the administration of 1.2 g / kg ethyl urethane intraperitoneally. Aconitine was administered intravenously at a dose of 75 µg / kg. The compounds to be tested were administered orally 30 minutes prior to aconitine treatment. The inhibition observed is expressed in Table G in percentages. Lidocaine and quinidine were used as reference substances in the test.

Tabel GTable G

Verbinding Dosis Remming in (voorbeeld nr.) in mg/kg percentage 35 III 4 45,5 XV 4 54,2 XXI 4 62,9 , 6 7 Ü ‘ - 13 - € (vervolg tabel G) (verbinding) (dosis) (remming) (voorbeeld nr.) (in mg/kg/) (in percentage) lidocaine 4 23,4 5 chinidine 4 27,3Compound Dose Inhibition in (example no.) In mg / kg percentage 35 III 4 45.5 XV 4 54.2 XXI 4 62.9, 6 7 µ '- 13 - € (continued Table G) (compound) (dose) (inhibition) (example no.) (in mg / kg /) (in percentage) lidocaine 4 23.4 5 quinidine 4 27.3

Uit tabel G blijkt, dat de antiarrhytmiewerking van de verbindingen volgens de uitvinding die van de bekende verbindingen die gebruikt werden voor de referentievergelijking, overtreft.Table G shows that the antiarrhythmia activity of the compounds of the invention exceeds that of the known compounds used for the reference comparison.

10 Antiangineuze activiteit bij ratten10 Antianginal activity in rats

De antiangineuze activiteit van de verbindingen werden bepaald bij geanaesthetiseerde (voor dit doel werd chloralose urethan gebruikt) mannetjesratten elk met een gewicht van 180 - 220 g volgens Nischultz (Arzneim.-Forsch., 15 5, 680 (1955)_/. Een experimentele coronaire insufficiëntie werd gecreëerd door de toediening van glanduitrine - een extract van posterior lobe van pituitary - bij een intraveneuze dosering van 4 Iü/kg. De hoogte van de golf T in ECG werd gemeten voor en na de toediening van glanduitrine 20 zowel bij de controle-groepen als de behandelde groepen, waarbij de door de onderzochte verbindingen veroorzaakte remming werd berekend. In die test werd als referentiever-bindingprenylamine/3,3-difenylpropyl-1-methylfenetylamine-1actaat/ gebruikt.The antianginal activity of the compounds were determined in anesthetized (for this purpose chloralose urethan was used) male rats each weighing 180 - 220 g according to Nischultz (Arzneim.-Forsch., 15, 680 (1955) /. An experimental Coronary insufficiency was created by the administration of glanduitrine - an extract of posterior lobe of pituitary - at an intravenous dose of 4 Iü / kg The height of the wave T in ECG was measured before and after the administration of glanduitrine 20 both in the control groups as the treated groups, in which the inhibition caused by the tested compounds was calculated In this test the reference compound was used as pryrenylamine / 3,3-diphenylpropyl-1-methylphenetylamine-1-lactate.

25 Tabel HTable H

Verbinding Dosis Remming (voorbeeld nr.) in mg/kg in percentage XV 2 55,4 XXI 3 83,6 30 prenylamine 2 41,3Compound Dose Inhibition (Example No.) in mg / kg in percent XV 2 55.4 XXI 3 83.6 30 prenylamine 2 41.3

Uit de bovenvermelde farmacologische proefresultaten kan geconcludeerd worden, dat de nieuwe verbindingen met formule I van het formulebladof de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten ervan gebruikt kunnen worden als de 35 werkzame stof in farmaceutische preparaten. Het farmaceutische preparaat volgens de uitvinding bevat een therapeutisch . 87 0 315 0 * - 14 - werkzame hoeveelheid van de verbinding met de formule I van het formuleblad of de farmaceutisch aanvaardbare zuur-additiezout ervan en ëën of meer gebruikelijke toevoegsels en ester(s).From the above pharmacological test results, it can be concluded that the novel compounds of formula I of the formula sheet or their pharmaceutically acceptable acid addition salts can be used as the active ingredient in pharmaceutical preparations. The pharmaceutical preparation according to the invention contains a therapeutic. 87 0 315 0 * - 14 - effective amount of the compound of the formula I of the formula sheet or its pharmaceutically acceptable acid addition salt and one or more conventional additives and ester (s).

5 - Het farmaceutische preparaat volgens de uitvinding, dat in het bijzonder locale anaesthetische, kalmerende-sedatieve of antiparkinson werking heeft, wordt bereid door menging van een verbinding met de formule I van het formuleblad of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout 10 ervan met ëën of meer farmaceutisch aanvaardbare toevoegsel (s) bijv. drager(s), gevolgd door omzetting van het verkregen mengsel tot een farmaceutisch preparaat op op-zichzelf bekende wijze. Wat betreft de toevoegsels en en methoden, zie bijv. Remington's Pharmaceutical Sciences, 15 16th Edition, Mack Publishing Company, Easton, USA, 1980.5 - The pharmaceutical preparation according to the invention, which in particular has local anesthetic, sedative-sedative or antiparkinson activity, is prepared by mixing a compound of the formula I of the formula sheet or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof with one or more pharmaceutically acceptable additive (s), e.g. carrier (s), followed by conversion of the resulting mixture to a pharmaceutical preparation in a manner known per se. As for the additives and and methods, see, e.g., Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Edition, Mack Publishing Company, Easton, USA, 1980.

In het algemeen zijn de farmaceutische preparaten volgens de uitvinding geschikt voor orale of parentera-le toediening of voor locale behandeling en kunnen vast of vloeibaar zijn.In general, the pharmaceutical compositions of the invention are suitable for oral or parental administration or for topical treatment and may be solid or liquid.

20 De vaste farmaceutische preparaten kunnen poeders, capsules, tabletten, dragees enz. zijn en kunnen voorts bindmiddelen, zoals gelatine, sorbitol, polyvinylpyrrolidon etc. bevatten; vulmiddelen, zoals lactose, glucose, zet-meet, calciumfosfaat etc.? hulpstoffen voor tablettering, 25 zoals magnesiumstearaat, talk, polyethyleenglycol, silica etc.? bevochtigingsmiddelen, zoals natriumlaurylsulfaat etc., welke stoffen als toevoegsels worden beschouwd.The solid pharmaceutical preparations may be powders, capsules, tablets, dragees, etc., and may further contain binders, such as gelatin, sorbitol, polyvinylpyrrolidone, etc.; fillers, such as lactose, glucose, starch, calcium phosphate etc.? auxiliary substances for tabletting, such as magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, silica etc.? humectants, such as sodium lauryl sulfate, etc., which are considered additives.

De toevoegsels van de vloeibare farmaceutische preparaten, toegepast voor orale behandeling, zijn bij 30 voorkeur suspendeermiddelen, zoals sorbitol, suikeroplossing, gelatine, carboxymethylcellulose etc.? emulgeermidde-len, zoals sorbitanmonooletaat etc.? oplosmiddelen,zoals oliën, olie-estersglycerol, propyleenglycol, ethanol etc.; conserveermiddelen, zoals methyl p-hydroxybenzoaat etc.The additives of the liquid pharmaceutical preparations used for oral treatment are preferably suspending agents such as sorbitol, sugar solution, gelatin, carboxymethyl cellulose, etc. emulsifiers, such as sorbitan monooletate etc.? solvents, such as oils, oil esters glycerol, propylene glycol, ethanol, etc .; preservatives, such as methyl p-hydroxybenzoate etc.

3 5 Farmaceutische preparaten, geschikt voor parente- rale toediening, bestaan in het algemeen uit steriele oplossingen.Pharmaceutical preparations suitable for parenteral administration generally consist of sterile solutions.

Het farmaceutische preparaat volgens de uitvinding g1 η n J £ f\ c © f tl vl i: *r β - 15 - bevat in het algemeen 0,1 tot 95,0 % van de werkzame stof.The pharmaceutical preparation according to the invention generally contains from 0.1 to 95.0% of the active substance g1 η n J f f \ c © f tl vl i: * r β - 15.

Een typische dosis voor volwassen patiënten bedraagt 0,1 tot 20 mg van de verbinding met formule I van het formuleblad of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout ervan, 5 welke dosering een dagelijkse dosering is. De werkelijke dosering wordt bepaald afhankelijk van vele factoren, zoals de toestand en de te behandelen persoon, de wijze van behandeling etc.A typical dose for adult patients is 0.1 to 20 mg of the compound of formula I of the formula sheet or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, which dosage is a daily dosage. The actual dosage is determined depending on many factors, such as the condition and the person to be treated, the method of treatment, etc.

10 De uitvinding wordt nader toegelicht aan de hand van de volgende voorbeelden.The invention is further illustrated by the following examples.

Voorbeeld 1 12H-12-/74-methylpiperazinyl)-acetyl7-dibenzo/d,27“ /1 ,:3, G/dioxazocinedimaleaat 15 a) Een mengsel van 30,0 g (0,141 mol) 12H-12-dibenzo- / ö,27/T,3,67dioxazocine (smeltpunt: 189 tot 191°C), 150 ml waterig tolueen en 19,5 g (0,173 mol) chlooracetylchloride werd tot kookpunt verhit en vervolgens gedurende 2 uur tot terugvloeiing verhit. Dan werd verder 19,5 g (0,173 mol) 20 chlooracetylchloride toegevoegd, welk mengsel nog eens gedurende 4 uur tot terugvloeiing werd verhit. Het mengsel werd tot 25°C afgekoeld vervolgens uitgegoten in fijngemaakt ijs onder roeren. Na êën uur roeren werden de vaste bestanddelen afgefiltreerd, met water gewassen en vervolgens uit 25 isopropanol omgekristalliseerd.Example 1 12H-12- / 74-methylpiperazinyl) -acetyl7-dibenzo / d, 27 µl: 3, G / dioxazocine dimeate 15 a) A mixture of 30.0 g (0.141 mol) 12H-12-dibenzo / δ, 27 / T, 3.67dioxazocine (melting point: 189 to 191 ° C), 150 ml of aqueous toluene and 19.5 g (0.173 mol) of chloroacetyl chloride were heated to boiling then refluxed for 2 hours. Then 19.5 g (0.173 mol) of 20-chloroacetyl chloride was further added, which mixture was refluxed for an additional 4 hours. The mixture was cooled to 25 ° C then poured into crushed ice with stirring. After stirring for one hour, the solids were filtered off, washed with water and then recrystallized from isopropanol.

Hierbij werd 35,6 g (87,3 %) 12H-12-(2-chloorace-tyl) -dibenzo/”d,L Λ,3,67dioxazocine verkregen. Smeltpunt: 151 tot 153°C.This gave 35.6 g (87.3%) of 12H-12- (2-chloroacetyl) -dibenzo / d, L, 3,67-dioxazocine. Melting point: 151 to 153 ° C.

Analyse voor C^H^ClNO^ (289,7) : 30 berekend: C 62,19 %, H 4,18 %, Cl 12,24 %, N 4,83 % gevonden: C 62,57 %, H 4,12 %,C1 12,23-%,. N 4,77 % b) Een mengsel van 12,0 g (0,041 mol) 12H-12-(2- -chlooracetyl)-dibenzo/d,g7/1/3,6/dioxazocine, 130 ml watervrij benzeen en 27,6 g (0,276 mol) 4-methylpiperazine 35 werd gedurende 6 uur tot terugvloeiing verhit, gevolgd door afkoeling tot 25°C, waarna het neergeslagen zout werd afgefiltreerd. Het organische filtraat werd met water gewassen, door een watervrij magnesiumsulfaat gedroogd, waarna het op- .. 8 ? c :< 1 5 0 - 16 -9 losmiddel werd afgedestilleerd en het residu uit isopropa-nol werd gekristalliseerd. Het produkt werd uit isopropanol omgekristalliseerd.Analysis for C ^ H ^ ClNO ^ (289.7): calculated: C 62.19%, H 4.18%, Cl 12.24%, N 4.83% found: C 62.57%, H 4 12%, C1 12.23%. N 4.77% b) A mixture of 12.0 g (0.041 mol) 12H-12- (2-chloroacetyl) dibenzo / d, g7 / 1 / 3.6 / dioxazocine, 130 ml anhydrous benzene and 27, 6 g (0.276 mol) of 4-methylpiperazine 35 was heated to reflux for 6 hours, followed by cooling to 25 ° C, after which the precipitated salt was filtered off. The organic filtrate was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then dissolved. c: <1 5 0 - 16 -9 release agent was distilled off and the residue from isopropanol was crystallized. The product was recrystallized from isopropanol.

Hierbij werd 9,7 g (66,4 %) 12H-12-/"(4-methylpi-5 perazinyl)-acetyl7-dibenzo/d,g//T,3,67dioxazocine verkregen.9.7 g (66.4%) of 12H-12 - / "(4-methylpi-5-perazinyl) -acetyl-7-dibenzo / d, g / T, 3.67-dioxazocine were obtained.

Smeltpunt: 160 tot 162°C.Melting point: 160 to 162 ° C.

Analyse voor C20H23N3°3 (353,425)Analysis for C20H23N3 ° 3 (353.425)

Berekend: C 67,97 %, H 6,56 %, N 11,89 %; 10 Gevonden: C 68,14 %, H 7,02 %, N 11,78 %.Calculated: C 67.97%, H 6.56%, N 11.89%; Found: C 68.14%, H 7.02%, N 11.78%.

c) Aan een geroerde oplossing van 8,4 g (0,024 mol) 12H-12-/"(4-methylpiperazinyl) -acetyl7-dibenzo/d,g7/i*3,67-dioxazocine in 100 ml isoprpanol, werd een oplossing van 5,6 g (0,048 mol) maleinezuur in 30 ml isopropanol bij 15 20°C toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 2 uur geroerd, en vervolgens tot 0°C afgekoeld en vervolgens nog eens een uur geroerd, waarna het verkregen produkt werd afgefiltreerd, het isopropanol gewassen en uit methanol omgekristalliseerd.c) To a stirred solution of 8.4 g (0.024 mol) of 12H-12 - / "(4-methylpiperazinyl) -acetyl7-dibenzo / d, g7 / i * 3,67-dioxazocine in 100 ml of isoprpanol, a solution of 5.6 g (0.048 mol) of maleic acid in 30 ml of isopropanol at 20 ° C. The reaction mixture was stirred for 2 hours, then cooled to 0 ° C and then stirred for another hour, after which the product obtained was filtered off. , the isopropanol is washed and recrystallized from methanol.

20 10,5 g (74,7 %) van de titelverbinding werd hier bij verkregen.10.5 g (74.7%) of the title compound were obtained here.

Smeltpunt: 179 tot 183°C.Melting point: 179 to 183 ° C.

Analyse voor C28H31N3°11 (585,572)Analysis for C28H31N3 ° 11 (585.572)

Berekend: C 57,43 %, H 5,34 %, N 7,18 % 25 Gevonden: C 57,38 %, H 5,31 %, N 7,06 %Calculated: C 57.43%, H 5.34%, N 7.18%. Found: C 57.38%, H 5.31%, N 7.06%.

Voorbeeld IIExample II

12H-12-/8N-cyclohexy1-N-methylamino)-acetyl/ di-benzo/d,g7/ïf3,§7dioxazocine maleaat a) Een mengsel van 13,0 g (0,045 mol) 12H-12-chloro- 30 acetyldibenzo/d,g7/1f3,67dioxazocine, 150 ml watervrij benzeen en 32,2 g (0,28 mol) N-cyclohyexyl-N-methylamine werd gedurende 8 uur tot terugvloeiing verhit. Het produkt werd volgens de in voorbeeld I, sectie b) beschreven wijze geïsoleerd en vervolgens uit isopropanol omgekristalliseerd 35 onder oplevering van 13,9 g (84,2 %) 12H-12/TN-cyclohexyl--N-methylamino)-acetyl7dibenzo/d,g7/ï/3,67dioxazocine. Smeltpunt: 103 tot 105°C.12H-12- / 8N-cyclohexy1-N-methylamino) -acetyl / di-benzo / d, g7 / ï3, §7dioxazocin maleate a) A mixture of 13.0 g (0.045 mol) 12H-12-chloroacetyldibenzo / d, g7 / 1f3,67dioxazocine, 150 ml anhydrous benzene and 32.2 g (0.28 mol) N-cyclohyexyl-N-methylamine were heated to reflux for 8 hours. The product was isolated in the manner described in Example I, section b) and then recrystallized from isopropanol to yield 13.9 g (84.2%) of 12H-12 / TN-cyclohexyl-N-methylamino) -acetyl-dibenzo / d, g7 / 3 / 3.67dioxazocine. Melting point: 103 to 105 ° C.

-1- φ-1- φ

Analyse voor C22H26N2°3 (366,463)Analysis for C22H26N2 ° 3 (366.463)

Berekend: C 72,11 %, H 7,15 %, N 7,64 %;Calculated: C 72.11%, H 7.15%, N 7.64%;

Gevonden: C 72,17 %, H 7,18 %, N 7,60 S.Found: C 72.17%, H 7.18%, N 7.60 S.

b) 12,8 g (0,035 mol) 12H-12/XN-cyclohexyl-N-methyl- 5 amino)-acetyl7_dibenzo/d,^3,67dioxazocine werd omgezet met 4,2 g(0,036 mol) maleinezuur op de in voorbeeld I, sectie c) beschreven wijze. Na omkristalliseren uit isopropanol werd , 14,9 g (88,2 %) van de titelverbinding verkregen.b) 12.8 g (0.035 mol) of 12H-12 / XN-cyclohexyl-N-methyl-5-amino) -acetyl-dibenzo / d., 3.67-dioxazocine was reacted with 4.2 g (0.036 mol) of maleic acid on the example I, section c). After recrystallization from isopropanol, 14.9 g (88.2%) of the title compound were obtained.

Smeltpunt; 148 tot 150°C.Melting point; 148 to 150 ° C.

10 Analyse voor C26H30N°O710 Analysis for C26H30N ° O7

Berekend: C 64,72 %, H 6,27 %, N 5,81 %;Calculated: C 64.72%, H 6.27%, N 5.81%;

Gevonden: C 64,58 %, H 6,34 %, N 5,67 %.Found: C 64.58%, H 6.34%, N 5.67%.

Voorbeeld IIIExample III

12H-12-/2-(isopropylamino)-acetyl/-2-chloro-diben-15 zo/d,g//1,3,6/dioxazocine hydrochloride a) Een mengsel van 24,8 g (0,10 mol) 12H-2-chloor- -dibenzo/d,g7/1,3,§7dioxazocine (smeltpunt 182 tot 184°C), 300 ml watervrij tolueen en 23,0 g (0,20 mol) 2-chloorace-tylchloride werd gedurende 4 uur tot terugvloeiing verhit.12H-12- / 2- (isopropylamino) -acetyl / -2-chloro-diben-15 zo / d, g // 1,3,6 / dioxazocine hydrochloride a) A mixture of 24.8 g (0.10 mol 12H-2-chloro-dibenzo / d, g7 / 1,3, 7dioxazocine (melting point 182 to 184 ° C), 300 ml anhydrous toluene and 23.0 g (0.20 mol) 2-chloroacetyl chloride was added heated to reflux for 4 hours.

20 Het mengsel werd vervolgens tot 25°C gekoeld, waarna het oplosmiddel onder verminderde druk werd verwijderd en het residu met benzeen werd vermengd voor het induceren van kristallisatie. Het produkt werd uit isopropanol omgekristalliseerd onder oplevering van 23,1 g (71,3 %) 12H-12-25 -chlooracetyl-2-chloor-dibenzo/d,g7/T,3,67dioxazocine.The mixture was then cooled to 25 ° C, then the solvent was removed under reduced pressure and the residue was mixed with benzene to induce crystallization. The product was recrystallized from isopropanol to give 23.1 g (71.3%) of 12H-12-25-chloroacetyl-2-chloro-dibenzo / d, g7 / T, 3.67dioxazocine.

Smeltpunt: 149 tot 151°C.Melting point: 149 to 151 ° C.

Analyse voor C^H^Cl^O^ (324,20) :Analysis for C ^ H ^ Cl ^ O ^ (324.20):

Berekend: C 55,57 %, H 3,42 %, Cl 21,87 %, N 4,32 %;Calculated: C 55.57%, H 3.42%, Cl 21.87%, N 4.32%;

Gevonden: C 55,48 %, H 3,63 %, Cl 21,95 %, N 4,28 %.Found: C 55.48%, H 3.63%, Cl 21.95%, N 4.28%.

30 b) Een mengsel van 15,0 g (0,046 mol) chlooracetyl- derivaat, bereid volgens voorbeeld III, sectie a), 180 ml watervrij benzeen 17,7 g(0,30 mol) isopropylamine werd gedurende 4 uur tot terugvloeiing verhit. Het organische oplosmiddel werd onderverminderde druk verwijderd, waarna het 35 residu werd gemengd met 100 ml diethylether en 80 ml water gedurende 30 minuten. De organische fase werd afgezonderd, boven watervrij magnesiumsulfaat gedroogd, tot 0°C afgekoeld en vervolgens met diethylether, verzadigd met water- .6703150 s - 18 - stofchloride, onder roeren behandeld tot een pH van 4 werd bereikt. De kristallen werden afgefiltreerd, in diethylether gesuspendeerd en vervolgens opnieuw afgefiltreerd. Proces werd herhaald waarna het produkt uit ethanol werd omgekris-5 talliseerd onder oplevering van 13,0 g (74,0 %) van de titelverbinding in de vorm van witte kristallen.B) A mixture of 15.0 g (0.046 mol) chloroacetyl derivative prepared according to Example III, section a), 180 ml anhydrous benzene 17.7 g (0.30 mol) isopropylamine was heated to reflux for 4 hours. The organic solvent was removed under reduced pressure, after which the residue was mixed with 100 ml diethyl ether and 80 ml water for 30 minutes. The organic phase was separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, cooled to 0 ° C, then treated with diethyl ether, saturated with aqueous 6703150 s-18 chloride, with stirring until a pH of 4 was reached. The crystals were filtered off, suspended in diethyl ether and then filtered off again. Process was repeated after which the product was recrystallized from ethanol to yield 13.0 g (74.0%) of the title compound as white crystals.

Smeltpunt: 235 tot 240°C.Melting point: 235 to 240 ° C.

Analyse voor C^gH^gC^^Og (383,282)Analysis for C ^ gH ^ gC ^^ Og (383,282)

Berekend: C 56,41 %, H 5,26 %, Cl 18,50 %, N 7,31 %, · Cl~9.,25% 10 Gevonden: C 56,15 %, H-5,60 %, Cl 17,96 %, N 7,16%, Cl~9,08% Voorbeeld XVCalculated: C 56.41%, H 5.26%, Cl 18.50%, N 7.31%, Cl ~ 9.25%, Found: C 56.15%, H-5.60%, Cl 17.96%, N 7.16%, Cl ~ 9.08% Example XV

12H-12-/T4-methylpierazinyl)-acetyl7~dibenzo/d,g7-.yï,3,67dioxazocine dimaleaat a) Een mengsel van 49,0 (0,129 mol) 12H-12-chloor- 15 acetyl-2-chloor-dibenzo/d,g//1,3,6/dioxazocine, 80,0 q (0,80 mol) 4-methvlpiperazine en 410 ml watervrij benzeen werd gedurende 4 uur tot terugvloeiing verhit. Dan werd het organische oplosmiddel en dë overmaat 4-methylpiperazine onder verminderde druk verwijderd. Aan het residu werden 20 150 ml benzeen en 10 ml water toegevoegd, waarna het mengsel gedurende 30 minuten werd geroerd, terwijl de organische fase werd afgezonderd en drie keer met water gewassen onder gebruikmaking van telkens 80 ml water. Dan werd aan de organische oplossing 45,0 g (0,30 mol) wijnsteenzuur in 150 ml 25 water toegevoegd, waarna het mengsel gedurende een uur werd geroerd en vervolgens de fasen werden gescheiden. Aan de waterige fase werd 150 ml benzeen toegevoegd, waarna het mengsel werd geroerd en met 25 % waterig ammonia behandeld tot er een pH werd verkregen die lag tussen 9 en 10. Het 30 roeren werd gedurende een uur voortgezet, waarna de organische fase werd afgezonderd, boven watervrij magnesiumsulfaat gedroogd, terwijl het oplosmiddel onder verminderde druk werd verwijderd. Het residu werd met benzeen geroerd ter inleiding van de kristallisatie, waarna de gevormde kris-35 tallen werden afgefiltreerd, in benzeen gesuspendeerd en op vervolgens opnieuw afgefiltreerd. Het produkt werd uit isopropanol omgekristalliseerd onder oplevering van 38,0 g (76,0 %) 12H-12-/(4-methylpiperazino)-acetyl/-2-chloor-di- .870315012H-12- / T4-methylpierazinyl) -acetyl-7-dibenzo / d, g7-yi, 3.67-dioxazocin dimaleate a) A mixture of 49.0 (0.129 mol) 12H-12-chloro-acetyl-2-chloro- dibenzo / d, g / 1,3,6 / dioxazocine, 80.0 g (0.80 mole) of 4-methylpiperazine and 410 ml of anhydrous benzene were refluxed for 4 hours. Then the organic solvent and excess 4-methylpiperazine were removed under reduced pressure. 150 ml of benzene and 10 ml of water were added to the residue and the mixture was stirred for 30 minutes while the organic phase was separated and washed three times with water using 80 ml of water each time. Then, 45.0 g (0.30 mol) of tartaric acid in 150 ml of water were added to the organic solution, the mixture was stirred for one hour and then the phases were separated. 150 ml of benzene was added to the aqueous phase, the mixture was stirred and treated with 25% aqueous ammonia until a pH was obtained between 9 and 10. Stirring was continued for one hour, after which the organic phase was separated , dried over anhydrous magnesium sulfate, while the solvent was removed under reduced pressure. The residue was stirred with benzene to initiate crystallization, after which the crystals formed were filtered off, suspended in benzene and then filtered off again. The product was recrystallized from isopropanol to give 38.0 g (76.0%) of 12H-12 - / (4-methylpiperazino) -acetyl / -2-chloro-di-.8703150

VV

- 19 - benzo/d,g7/ï,3,§7~dioxazocine.- 19 - benzo / d, g7 / ï, 3, §7 ~ dioxazocine.

Smeltpunt: 124 tot 127°C.Melting point: 124 to 127 ° C.

Analyse voor C20H22C^N3°3 (387/870)Analysis for C20H22C ^ N3 ° 3 (387/870)

Berekend: C 61f93 %, H 5,72 %, Cl 9,14 %, N 10,83 %;.Calculated: C 61f93%, H 5.72%, Cl 9.14%, N 10.83%;

5 C 62,18 %, H 5,93 %, Cl 9,18 %, N 10,61 %.C 62.18%, H 5.93%, Cl 9.18%, N 10.61%.

b) 34,1 g (0,088 mol) 12H-12-/74-methylpiperazinyl)- -acetyl7~dibenzo/d,g7/T, 3, β7dioxazocine werden omgezet met 20,4 g (0,176 mol) maleinezuuranhydride op de in voorbeeld I, sectie c), beschreven wijze onder oplevering van het 10 zuuradditiezout. Na omkristalliseren uit het methanol werd 44,2 g (81 %) van de titelverbinding verkregen.b) 34.1 g (0.088 mol) of 12H-12- / 74-methylpiperazinyl) -acetyl7-dibenzo / d, g7 / T, 3,4-dioxazocine were reacted with 20.4 g (0.176 mol) maleic anhydride on the example I, section c), described to yield the acid addition salt. After recrystallization from the methanol, 44.2 g (81%) of the title compound were obtained.

Smeltpunt:188 tot 190 0C.Melting point: 188 to 190 0C.

Analyse voor C28H30C^N3°11 (620,014)Analysis for C28H30C ^ N3 ° 11 (620.014)

Berekend: C 54,24 %, H 4,88 %, Cl 5,72 %, N 6,78 %; 15 Gevonden: C 54,18 %, H 5,12 %, Cl 5,70 %, N 6,62 S.Calculated: C 54.24%, H 4.88%, Cl 5.72%, N 6.78%; 15 Found: C 54.18%, H 5.12%, Cl 5.70%, N 6.62 S.

Voorbeeld VExample V

12H-12-/7N-cyclohexyl-N-methylamino)-acetyl7“2--chloor-dibenzo/d,g7/1,3,67dioxazocinemaleaat a) Een mengsel van 35,0 g (0,108 mol) 12H-12-chloor-20 acetyl-2-chloor-dibenzo/d,g7/ï,3,6/dioxazocine, 350 ml wa- tervrij benzeen en 2 x 76,9 g (2 x 0,678 mol) N-cyclohexyl--N-methylamine werd tot terugvloeiing verhit gedurende in totaal 12 uur. Het produkt werd op de in voorbeeld XV, sectie 1) beschreven wijze geïsoleerd. Het ruwe produkt 25 werd tot kristallisatie gebracht, en vervolgens uit petro-leumether omgekristalliseerd onder oplevering van 32,1 g (79,8 %) 12H-12-/TN-cyclohexyl-N-methylamine)-acetyl7“2--chloor-dibenzo/d,g7/^,3,67dioxazocine.12H-12- / 7N-cyclohexyl-N-methylamino) -acetyl7-2-chloro-dibenzo / d, g7 / 1,3,67-dioxazocin maleate a) A mixture of 35.0 g (0.108 mol) 12H-12-chloro -20 acetyl-2-chloro-dibenzo / d, g7 / l, 3,6 / dioxazocine, 350 ml anhydrous benzene and 2 x 76.9 g (2 x 0.678 mol) N-cyclohexyl-N-methylamine heated to reflux for a total of 12 hours. The product was isolated in the manner described in Example XV, section 1). The crude product was brought to crystallization, then recrystallized from petroleum ether to yield 32.1 g (79.8%) of 12H-12- / TN-cyclohexyl-N-methylamine) -acetyl-7-2-chloro- dibenzo / d, g7 / ^, 3.67 dioxazocine.

Smeltpunt: 93 tot 95°C.Melting point: 93 to 95 ° C.

30 Analyse voor C22H25C1N203 (400,909)30 Analysis for C22H25C1N203 (400,909)

Berekend: C 65,91 %, H 6,29 %, Cl 8,84 %, N 6,99 %;Calculated: C 65.91%, H 6.29%, Cl 8.84%, N 6.99%;

Gevonden: C 65,60 S, H 7,00 %, Cl 8,89 %, N 6,61 %.Found: C 65.60 S, H 7.00%, Cl 8.89%, N 6.61%.

b) 30,0 g (0,075 mol) 12H-12/TN-cyclohexyl-N-methyl-amino)-acetyl7“2-chloor-dibenzo/d,g7/ï,3,67dioxazocine werd 35 omgezet met 8,7 g (0,075 mol) maleinezuuranhydride op de in voorbeeld I, sectie c) beschreven wijze. Het verkregen produkt werd uit ethanol omgekristalliseerd onder oplevering van 34,8 g (87,9 %) van de titelverbinding.b) 30.0 g (0.075 mol) 12H-12 / TN-cyclohexyl-N-methyl-amino) -acetyl-7-2-chloro-dibenzo / d, g7 / l, 3.67-dioxazocine was reacted with 8.7 g (0.075 mol) maleic anhydride in the manner described in Example I, section c). The product obtained was recrystallized from ethanol to yield 34.8 g (87.9%) of the title compound.

Smeltpunt: 191 tot 193°CMelting point: 191 to 193 ° C

fi 7 Γ t < r, ftfi 7 Γ t <r, ft

e c / V V i ** Ve c / V V i ** V

Aa

- 20 - k- 20 - k

Analyse voor C26H29C^N2°7 (516,980)Analysis for C26H29C ^ N2 ° 7 (516.980)

Berekend: C 60,41 %, H 5,65 %, Cl 6,86 %, N 5,42 %;Calculated: C 60.41%, H 5.65%, Cl 6.86%, N 5.42%;

Gevonden: C 61,23 %, H 5,92 %, Cl 6,79 %, N 5,30 %.Found: C 61.23%, H 5.92%, Cl 6.79%, N 5.30%.

Voorbeeld VIExample VI

5 12H-12- (diethylamino-acetyl) -2-chloor-dibenzo/d,cf7" /T,3,67dioxazocinehydrochloride a) Een mengsel van 32,5 g (0,10 mol) 12H-12-chloorace-tyl-2-chloor-dibenzo/d,g7/l",3,67dioxazocine, 2 x 36,5 g (2 x 0,50 mol) diethylamine en 250 ml watervrij benzeen werd 10 gedurende 6 uur als geheel tot terugvloeiing verhit. Het produkt werd op de in voorbeeld V, sectie a) beschreven wijze geïsoleerd. De hierbij als ruwe produkt verkregen geelbruine viskeuze vloeistof werd tot kristallisatie gebracht, vervolgens uit n-hexaan omgekristalliseerd. Hierbij werd 15 28,5 g (78,9 %) 12H-12-(diethylamino-acetyl)-2-chloor-diben- zo/d.,%///\ ,3,§7clioxazocine verkregen.5 12H-12- (diethylamino-acetyl) -2-chloro-dibenzo / d, cf7 "/ T, 3.67 dioxazocin hydrochloride a) A mixture of 32.5 g (0.10 mol) 12H-12-chloroethyltyl- 2-chloro-dibenzo / d, g7 / 1 ", 3.67 dioxazocine, 2 x 36.5 g (2 x 0.50 mol) diethylamine and 250 ml anhydrous benzene were refluxed as a whole for 6 hours. The product was isolated in the manner described in Example V, section a). The yellow-brown viscous liquid obtained as a crude product was crystallized, then recrystallized from n-hexane. Thereby 28.5 g (78.9%) of 12H-12- (diethylamino-acetyl) -2-chloro-dibenzo / d.% /// \, 3, 7clioxazocine were obtained.

Smeltpunt: 75 tot 80°C.Melting point: 75 to 80 ° C.

Analyse voor C^gH2.|Cl^O^ (3 60,844)Analysis for C ^ gH2. | Cl ^ O ^ (3 60.844)

Berekend: C 63,24 %, H 5,87 %, Cl 9,83 %, N 7,76 %; 20 Gevonden: C 63,96 %, H 5,32 %, Cl 9,85 %, N 7,50 %.Calculated: C 63.24%, H 5.87%, Cl 9.83%, N 7.76%; Found: C 63.96%, H 5.32%, Cl 9.85%, N 7.50%.

b) 19,0 g (0,053 mol) dioxazocine, bereid in voorbeeld VI, sectie a) werd behandeld met isopropanol, die 20 % waterstofchloride bevat onder oplevering van het overeenkomstige zuuradditiezout. Na kristalliseren uit isopropanol 25 werd 17,5 g(82,9 %) van de titelverbinding verkregen. Smeltpunt: 198 tot 201°C.b) 19.0 g (0.053 mol) of dioxazocine, prepared in Example VI, section a) was treated with isopropanol containing 20% hydrogen chloride to yield the corresponding acid addition salt. After crystallization from isopropanol 25, 17.5 g (82.9%) of the title compound were obtained. Melting point: 198 to 201 ° C.

Analyse voor C1gH22Cl2N203 (397,302)Analysis for C1gH22Cl2N203 (397.302)

Berekend::C 57,44 %, H 5,58 %, Cl 17,85 %, N 7,05 %, C" 8,92 %; 30 Gevonden: C 57,56 %, H 5,84 %, Cl 17,50 %, N 7,06 %, C" 8,88 %.Calculated: C 57.44%, H 5.58%, Cl 17.85%, N 7.05%, C "8.92%; 30 Found: C 57.56%, H 5.84%, Cl 17.50%, N 7.06%, C "8.88%.

Voorbeeld VIIExample VII

(±) -12H-12-^("2-methylpiperidinyl) -acetyl72-chloor--dibenzo/d,g//T,3,6/dioxazocinehydrochloride 35 a) een mengsel van 32,4 g (0,10 mol) 12H-12-chloor- acetyl-2-chloor-dibenzo/d,g7/T,3,6/dioxazocine, 39,7 g (0,40 mol) 2-mëthylpiperidine en 250 ml watervrij benzeen , 87 0 3 1 50 - 21 - werd gedurende 4 uur tot terugvloeiing verhit. Het reaktie-produkt werd op de in voorbeeld IV, sectie a) beschreven wijze geïsoleerd. Het ruwe produkt werd tot kristallisatie gebracht, en vervolgens uit isopropanol omgekristalliseerd 5 onder oplevering van 30,8 (79,6 %) (±)-12H-12-/72-methyl- piperidinyl)-acetyl7-2-chloor-dibenzo/d, g7/T,3,eZdioxazocine. Smeltpunt: 90 tot 92°C.(±) -12H-12 - ^ ("2-methylpiperidinyl) -acetyl72-chloro-dibenzo / d, g // T, 3,6 / dioxazocine hydrochloride 35 a) a mixture of 32.4 g (0.10 mol ) 12H-12-chloroacetyl-2-chloro-dibenzo / d, g7 / T, 3,6 / dioxazocine, 39.7 g (0.40 mol) 2-methylpiperidine and 250 ml anhydrous benzene, 87 0 3 1 50-21 was heated to reflux for 4 hours The reaction product was isolated as described in Example IV, section a) The crude product was crystallized, then recrystallized from isopropanol to give 30.8 (79.6%) (±) -12H-12- / 72-methylpiperidinyl) -acetyl7-2-chloro-dibenzo / d, g7 / T, 3, E2-dioxazocine, Melting Point: 90 to 92 ° C.

Analyse voor C21H23C1N2°3 (386,882)Analysis for C21H23C1N2 ° 3 (386.882)

Berekend: C 65,20 %, H 5,99 %, Cl 9,16 %, N 7,24 %; 10 Gevonden: C 65,01 %, H 6,33 S, Cl 9,15 %, N 7,08 %.Calculated: C 65.20%, H 5.99%, Cl 9.16%, N 7.24%; Found: C 65.01%, H 6.33S, Cl 9.15%, N 7.08%.

b) 9,6 g (0,0248 mol) van in de sectie a) bereide base werd behandeld met diethylether, die verzadigd is met waterstofchloride, op de in voorbeeld III, sectie b) beschreven wijze onder oplevering van 10,3 g (98,1%) 15 van de titelverbinding.b) 9.6 g (0.0248 mol) of base prepared in section a) were treated with diethyl ether saturated with hydrogen chloride in the manner described in Example III section b) to yield 10.3 g ( 98.1%) of the title compound.

Smeltpunt: 146 tot 154°C.Melting point: 146 to 154 ° C.

Analyse voor C21H24C12N2°3 (423,342)Analysis for C21H24C12N2 ° 3 (423.342)

Berekend: C 59,58 %, H 5,71 %, Cl 16,75 %, N 6,62 %Calculated: C 59.58%, H 5.71%, Cl 16.75%, N 6.62%

Cl"8,38 %; 20 Gevonden: C 58,45 %, H 6,11 %, Cl 16,92 %, N 6,65 %,Cl "8.38%; Found: C 58.45%, H 6.11%, Cl 16.92%, N 6.65%,

Cl“ 8,47 %.Cl “8.47%.

Voorbeeld VIIIExample VIII

12H-12-pyrrolidinylacetyl-2”chloor-dibenzoi/d,g7-/1,3,67dioxazocinemaleaat 25 a) Een mengsel van 22,0 g (0,068 mol) 12H-12-chloor- acetyl-2-chloor-dibenzo/d,g7/Tf3,67dioxazocine, 24,2 g pyrrolidine en 250 ml benzeen werd gedurende 3 uur tot terugvloeiing verhit. Het reaktieprodukt werd op in de voorbeeld IV, sectie a) beschreven wijze geïsoleerd. Het ruwe produkt 30 werd tot kristallisatie gebracht en vervolgens uit petro-leumethyer omgekristalliseerd onder oplevering van 19,8 g (81,1 %) 12H-12-pyrrolidintlacetyl-2-chloor-dibenzo/3,g7-/1,3,67 dioxazocine.12H-12-pyrrolidinylacetyl-2 ”chloro-dibenzo / d, g7- / 1,3,67-dioxazocin maleate 25 a) A mixture of 22.0 g (0.068 mol) 12H-12-chloroacetyl-2-chloro-dibenzo / d, g7 / Tf3,67dioxazocine, 24.2 g pyrrolidine and 250 ml benzene was refluxed for 3 hours. The reaction product was isolated in the manner described in Example IV, section a). The crude product was brought to crystallization and then recrystallized from petroleum methyl to yield 19.8 g (81.1%) of 12H-12-pyrrolidintlacetyl-2-chloro-dibenzo / 3,17- / 1,3,67 dioxazocin.

Smeltpunt: 80 tot 83°C.Melting point: 80 to 83 ° C.

35 Analyse voor C^H^Cl^C^35 Analysis for C ^ H ^ Cl ^ C ^

Berekend: C 63,60 %, H 5,34 %, Cl 9,88 %, N 7,81 %;Calculated: C 63.60%, H 5.34%, Cl 9.88%, N 7.81%;

Gevonden: C 63,11 %, H 4,82 %, Cl 9,80 %, N 7,71 %.Found: C 63.11%, H 4.82%, Cl 9.80%, N 7.71%.

.8705150 ..8705150.

- 22 - b) 14,0 g (0,039 mol) 12H-12-pyrrolidinhlacetyl-2- chloor-dibenzo/d,27/T,3,67dioxazocine werd omgezet met 4,6 g (0,04 mol) maleinezuur op de in voorbeeld I, sectie c) beschreven wijze. Het hierbij gevormde zuuradditiezout werd 5 omgekristalliseerd uit ethanol onder oplevering van 15,8 g (85,5 %) van de titelverbinding.- 22 - b) 14.0 g (0.039 mol) of 12H-12-pyrrolidinhlacetyl-2-chloro-dibenzo / d, 27 / T, 3.67 dioxazocine was reacted with 4.6 g (0.04 mol) of maleic acid on the described in Example I, section c). The acid addition salt formed herein was recrystallized from ethanol to give 15.8 g (85.5%) of the title compound.

Smeltpunt: 187 tot 192°C.Melting point: 187 to 192 ° C.

Analyse voor C23H23clN2°7 (474,899)Analysis for C23H23clN2 ° 7 (474.899)

Berekend: C 58,17 %, H 4,88 %, Cl 7,47 %, N 5,90 %; 10 Gevonden: C 58,48 %, H 4,50 %, Cl 7,47 %, N 5,93 %.Calculated: C 58.17%, H 4.88%, Cl 7.47%, N 5.90%; Found: C 58.48%, H 4.50%, Cl 7.47%, N 5.93%.

Voorbeeld IXExample IX

12H-12-morfolinylacetyl-2-chloor-dibenzo/d,g7” /1,3,67dioxazocinemaleaat a) Een mengsel van 25,0 g (0,077 mol) 12H-12-chloor-15 acetyl-2-chloor-dibenzo/d,g7/ï,3,ö7dioxazocine, 30,4 g (0,35 mol) morfoline en 250 ml watervrij benzeen werd gedurende 3 uur tot terugvloeiing verhit. Het reaktieprodukt werd op de in voorbeeld IV, sectie a) beschreven wijze geïsoleerd. Het ruwe produkt werd tot kristallisatie gebracht 20 uit hexaan en vervolgens werd dit produkt omgekristalliseerd uit isopropanol. Hierbij werd 24,9 g (86,2 %) 12H-12-morfo-linylacetyl-2-chloor-dibenzo/d,g7/Tr3,67dioxazocine verkregen.12H-12-morpholinylacetyl-2-chloro-dibenzo / d, g7 ”/ 1,3,67-dioxazocin maleate a) A mixture of 25.0 g (0.077 mol) 12H-12-chloro-15-acetyl-2-chloro-dibenzo / d, g7 / 0.33dioxazocine, 30.4 g (0.35 mol) morpholine and 250 ml anhydrous benzene were refluxed for 3 hours. The reaction product was isolated in the manner described in Example IV, section a). The crude product was crystallized from hexane and then this product was recrystallized from isopropanol. 24.9 g (86.2%) of 12H-12-morpholinylacetyl-2-chloro-dibenzo / d, g7 / Tr3,67dioxazocine were obtained.

Smeltpunt: 123 tot 125°C.Melting point: 123 to 125 ° C.

25 Analyse voor C.J ^ 9C1N204 (374,827)25 Analysis for C.J ^ 9C1N204 (374,827)

Berekend: C 60,88 %, H 5,11 %, Cl 9,46 %, N 7,47 %;Calculated: C 60.88%, H 5.11%, Cl 9.46%, N 7.47%;

Gevonden: C 59,70 %, H 5,70 %, Cl 9,52 %, N 7,21 %.Found: C 59.70%, H 5.70%, Cl 9.52%, N 7.21%.

b) 20,0 g (0,053 mol) 12H-12-morfolinylacetyl-2-chloor-dibenzo/d,27/1^3,67dioxazocine werd behandeld met 6,2 g 30 (0,053 mol) maleinezuur op de in voorbeeld I, sectie c) be schreven wijze onder oplevering van het overeenkomstige maleaat, dat vervolgens uit ethanol werd omgekristalliseerd. Hierbij werd het 20,2 g (77,7 %) van de titelverbinding verkregen.b) 20.0 g (0.053 mol) of 12H-12-morpholinylacetyl-2-chloro-dibenzo / d, 27/1 ^ 3.67 dioxazocine was treated with 6.2 g of (0.053 mol) maleic acid on the Example 1, section c) described by yielding the corresponding maleate, which was then recrystallized from ethanol. This gave 20.2 g (77.7%) of the title compound.

35 Smeltpunt: 197 tot 199°C.Melting point: 197 to 199 ° C.

Analyse voor C23H23ClN20g (490,898)Analysis for C23H23ClN20g (490,898)

Berekend: C 56,28 %, H 4,72 %, Cl 7,22 %, N 5,71 %;Calculated: C 56.28%, H 4.72%, Cl 7.22%, N 5.71%;

Gevonden: C 56,71 %, H 4,88 %, Cl 7,23 %, N 5,72 %.Found: C 56.71%, H 4.88%, Cl 7.23%, N 5.72%.

.8703151 3 - 23 - 4t.8703151 3 - 23 - 4t

Voorbeeld XExample X.

12H-12-/2-(cyclopropylamino)-acetyl/-2-chloor-dibenzo/drg7/ï/3,ö/dioxozocinemaleaat a) Een mengsel van 25,0 g (0,077 mol) 12H-12-chloor- 5 acetyl-2-chloor-dibenzo/d,27/T,3,67dioxazocine, 2 x 8,6 g (2 x 0,15 mol) cyclopropylamine en 200 ml watervrij benzeen werd gedurende 11 uur tot terugvloeiing verhit. Het reak-tieprodukt werd op de in voorbeeld IV, sectie a) beschreven wijze geïsoleerd. Het ruwe produkt werd tot kristallisatie 10 gebracht, vervolgens uit petroleumether omgekristalliseerd onder oplevering van 18,3 g (69,1 %) 12H-12-/2-(cyclopropylamino) -acetyl7~2-chloor-dibenzo/d,g7/ï ,3,67dioxazocine.12H-12- / 2- (cyclopropylamino) -acetyl / -2-chloro-dibenzo / drg7 / 3/3, dioxozocin maleate a) A mixture of 25.0 g (0.077 mol) of 12H-12-chloro-acetyl -2-chloro-dibenzo / d, 27 / T, 3.67 dioxazocine, 2 x 8.6 g (2 x 0.15 mole) cyclopropylamine and 200 ml anhydrous benzene were refluxed for 11 hours. The reaction product was isolated in the manner described in Example IV, section a). The crude product was brought to crystallization, then recrystallized from petroleum ether to yield 18.3 g (69.1%) of 12H-12- / 2- (cyclopropylamino) -acetyl-2-chloro-dibenzo / d, g7 / l. , 3.67dioxazocine.

Smeltpunt: 80 tot 85°C.Melting point: 80 to 85 ° C.

Analyse voor C^gH^ClN2Ö3 (344,800) 15 Berekend: C 62,70 %, H 4,97 S, Cl 10,28 %, N 8,12 %;Analysis for C 18 H 21 ClN 2 O 3 (344,800) Calculated: C 62.70%, H 4.97 S, Cl 10.28%, N 8.12%;

Gevonden: C 63,02 %, H 4,60 %, Cl 10,35 %, N 8,01 %.Found: C 63.02%, H 4.60%, Cl 10.35%, N 8.01%.

b) 11,4 g (0,033 mol) base, bereid in sectie a) hier boven, werd behandeld met 3,9 g (0,034 mol) maleinezuur zoals beschreven in voorbeeld I, sectie c) onder oplevering 20 van het overeenkomstige maleaat, dat vervolgens werd omgekristalliseerd uit ethanol onder oplevering van 11,9 g (78,3 %) van de titelverbinding.b) 11.4 g (0.033 mol) of base prepared in section a) above was treated with 3.9 g (0.034 mol) of maleic acid as described in Example I, section c) to yield the corresponding maleate, which then recrystallized from ethanol to give 11.9 g (78.3%) of the title compound.

Smeltpunt: 176 tot 181°C.Melting point: 176 to 181 ° C.

Berekend: C 57,34 %, H 4,59 %, Cl 7,69 %, N 6,08 %; 25 Gevonden: C 57,70 %, H 5,00 %, Cl 7,91 %, N 6,15 %.Calculated: C 57.34%, H 4.59%, Cl 7.69%, N 6.08%; Found: C 57.70%, H 5.00%, Cl 7.91%, N 6.15%.

Voorbeeld XIExample XI

12H-12-diethylcarbomoyl-2-chloor-dibenzo-/d,27“ /T,3,67dioxozocine12H-12-diethylcarbomoyl-2-chloro-dibenzo / d, 27 "/ T, 3.67dioxozocine

Een 50%-dispersie van 4,8 g (0,10 mol) natrium-30 hydride in minerale olie werd toegevoegd aan 100 ml dimethyl-formamide bij 25°C onder roeren. Dan werd aan het mengsel bij een constante temperatuur van 25°C 24,8 g (0,10 mol) 12H-2-chloor-dibenzo/d,2//1,3,67dioxazocine toegevoegd.A 50% dispersion of 4.8 g (0.10 mole) of sodium 30 hydride in mineral oil was added to 100 ml of dimethylformamide at 25 ° C with stirring. Then 24.8 g (0.10 mol) of 12H-2-chloro-dibenzo / d, 2 / 1,3,67-dioxazocine was added to the mixture at a constant temperature of 25 ° C.

Het reaktiemengsel werd vervolgens tot 40°C verwarmd en ge-35 durende een uur bij die temperatuur geroerd, waarna het mengsel tot 20°C werd afgekoeld. Dan werd aan het mengsel 20,3 (0,15 mol) Ν,Ν-diethylcarbamoylchloride toegevoegd, waarna het mengsel gedurende 16 uur bij 40°C werd geroerd.The reaction mixture was then heated to 40 ° C and stirred at that temperature for one hour, after which the mixture was cooled to 20 ° C. Then 20.3 (0.15 mol) Ν, Ν-diethylcarbamoyl chloride was added to the mixture and the mixture was stirred at 40 ° C for 16 hours.

. 8'/ o 315 e «f - 24 -. 8 '/ o 315 e - f - 24 -

Aan het tot 0°C afgekoelde mengsel werd 120 ml water toegevoegd. De aldus gevormde viskeuze olie werd afgezonderd, in 150 ml benzeen opgelost, 3 keer met telkens 80 ml water gewassen. De organische oplossing wordt boven watervrij 5 magnesiumsulfaat gedroogd, waarna het oplosmiddel onder verminderde druk werd verwijderd en het residu met petro-leumether werd behandeld ter inleiding van de kristallisatie. Het ruwe produkt werd omgekristalliseerd uit isopropanol. Hierbij werd 22,9 g (66,0 %) van de titelverbinding verkre-10 gen.120 ml of water were added to the mixture cooled to 0 ° C. The viscous oil thus formed was separated, dissolved in 150 ml of benzene, washed 3 times with 80 ml of water each time. The organic solution is dried over anhydrous magnesium sulfate, then the solvent is removed under reduced pressure and the residue is treated with petroleum ether to initiate crystallization. The crude product was recrystallized from isopropanol. This gave 22.9 g (66.0%) of the title compound.

Smeltpunt: 93 tot 95°C.Melting point: 93 to 95 ° C.

Analyse voor C.j gH^ gClN20g (346,823)Analysis for C.j gH ^ gClN20g (346.823)

Berekend: C 62,34 %, H 5,52 %, Cl 10,22 %, N 8,08 %;Calculated: C 62.34%, H 5.52%, Cl 10.22%, N 8.08%;

Gevonden: C 62,83 %, H 5,45 %, Cl 10,48 %, N 8,00 %.Found: C 62.83%, H 5.45%, Cl 10.48%, N 8.00%.

15 Voorbeeld XIIExample XII

12H-12-/3-(4-methylpiperazinyl)-propionyl)-propi-onyl7“2-chloor-dibenzo/d,g7/1,3,67dioxazocine-dimaleaat a) Een mengsel van 24,8 g (0,10 mol) 12H-2-chloor- 20 dibenzo-/d,g7/T,3,67dioxazocine, 150 ml watervrij benzeen en 25,4 g (0,20 mol) 3-chloor propionyl chloride werd gedurende 5 uur tot terugvloeiing verhit. Het oplosmiddel werd vervolgens onder verminderde druk verwijderd, waarna het residu werd opgelost in 150 ml benzeen, terwijl de 25 verkregen oplossing in fijngemaakt ijs werd uitgegoten.12H-12- / 3- (4-methylpiperazinyl) -propionyl) -propionyl7 "2-chloro-dibenzo / d, g7 / 1,3,67-dioxazocine dimeate a) A mixture of 24.8 g (0.10 mol) 12H-2-chloro-dibenzo / d, g7 / T, 3.67dioxazocine, 150 ml anhydrous benzene and 25.4 g (0.20 mol) 3-chloropropionyl chloride was refluxed for 5 hours. The solvent was then removed under reduced pressure, after which the residue was dissolved in 150 ml of benzene, while the resulting solution was poured into crushed ice.

Het mengsel werd gedurende een uur geroerd, waarna de organische fase werd afgezonderd, met 4 x 100 ml 5% waterig natriumbicarbonaatoplossing gewassen en daarna met 100 ml water. De organische oplossing werd boven watervrij mag-30 nesiumsulfaat gedroogd, waarna het oplosmiddel onder verminderde druk werd verwijderd en het residu met isopropanol tot kristallisatie werd gebracht. Het ruwe produkt werd omgekristalliseerd uit isopropanol onder oplevering van 26,7 g (79,0 %) 12H-12-(3-chloorpropionyl)-2-chloor-35 -dibenzo/d,g7/T,3,67dioxazocine.The mixture was stirred for an hour, after which the organic phase was separated, washed with 4 x 100 ml 5% aqueous sodium bicarbonate solution and then with 100 ml water. The organic solution was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was removed under reduced pressure and the residue was crystallized with isopropanol. The crude product was recrystallized from isopropanol to give 26.7 g (79.0%) of 12H-12- (3-chloropropionyl) -2-chloro-35-dibenzo / d, g7 / T, 3.67 dioxazocine.

Smeltpunt: 76 tot 81°C.Melting point: 76 to 81 ° C.

Analyse voor C^gH^gCl2NOg (338,193) =8703150Analysis for C 1 gH 1 g gCl 2 NO (338,193) = 8703150

VV

- 25 - *- 25 - *

Berekend: C 56,82 %, H 3,87 %, Cl 20,97 %, N 4,14 %;Calculated: C 56.82%, H 3.87%, Cl 20.97%, N 4.14%;

Gevonden: C 56,41 %, H 3,30 %, Cl 21,35 %, N 4,04 %.Found: C 56.41%, H 3.30%, Cl 21.35%, N 4.04%.

b) Een mengsel van 33,8 g (0,10 mol) 12H-12-(3-chloor-propionyl)-2-chloor-dibenzo/d,g7/T,3,67dioxazocine, 60,0 g 5 (0,60) mol) 4-methylpiperazine en 250 ml watervrij benzeen werd gedurende 5 uur tot terugvloeiing verhit. Het reaktie-produkt werd op de in voorbeeld IV, sectie a) beschreven wijzen geïsoleerd. 30 g ruw 12H-12-/3-(4-methylpiperazino)-propionyl7-2-chloor-dibenzo/d,g7/T,3,67dioxazocine werd 10 hierbij verkregen in de vorm van een bruine viskeuze vloeistof.b) A mixture of 33.8 g (0.10 mol) 12H-12- (3-chloro-propionyl) -2-chloro-dibenzo / d, g7 / T, 3.67 dioxazocine, 60.0 g (0 (60) mol) 4-methylpiperazine and 250 ml anhydrous benzene was refluxed for 5 hours. The reaction product was isolated in the manner described in Example IV, section a). 30 g of crude 12H-12- / 3- (4-methylpiperazino) -propionyl-7-2-chloro-dibenzo / d, g7 / T, 3.67-dioxazocin were obtained in the form of a brown viscous liquid.

c) 30,0 g van de ruwe base, bereid in sectie b) hierboven werd omgezet met 18,6 g (0,16 mol) maleinezuur op de in voorbeeld 1, sectie c) beschreven wijze onder 15 oplevering van het overeenkomstige zout, dat uit methanol werd omgekristalliseerd. Hierbij 24,6 g (67,0 %) van de titelverbinding verkregen.c) 30.0 g of the crude base prepared in section b) above was reacted with 18.6 g (0.16 mol) of maleic acid in the manner described in Example 1, section c) to yield the corresponding salt, which was recrystallized from methanol. 24.6 g (67.0%) of the title compound are obtained.

Smeltpunt: 185 tot 187°C.Melting point: 185 to 187 ° C.

Analyse voor C29H32C1N3°11 (634,041) 20 Berekend: C 54,94 %, H 5,09 %, Cl 5,59 %, N 6,63 %Analysis for C29H32C1N3 ° 11 (634.041) 20 Calculated: C 54.94%, H 5.09%, Cl 5.59%, N 6.63%

Gevonden: C 54,74 %, H 5,46 %, Cl 5,56 %, N 6,52 %.Found: C 54.74%, H 5.46%, Cl 5.56%, N 6.52%.

Voorbeeld XIIIExample XIII

12H-12-/3-(diethylamino)-proionyl7-2-chloor-di-benzo/d,g7/1,3,&7dioxazocinehydrochloride 25 a) Een mengsel van 33,8 g (0,10 mol) 12H-12-(3-chloor- propionyl)-2-chloor-dibenzo/d,g7/T,3,67dioxazocine, 2 - 29,2 g (2 x 0,40 mol) diethylamine en 250 ml watervrij benzeen werd in zijn geheel gedurende 6 uur tot terugvloeiing verhit. De reactie werd uitgevoerd, waarna het reaktie-30 produkt op de in voorbeeld IV, sectie a) beschreven wijze werd geïsoleerd. Het ruwe produkt werd tot kristallisatie gebracht, waarna de verkregen kristallen uit n-hexaan werden omgekristalliseerd onder oplevering van 30,9 g (82,5 %) 12H-12-/3-(diethylamino)-propionyl7-2-chloor-dibenzo/d,27“ 35 /T,3,6/dioxazocine.12H-12- / 3- (diethylamino) -proionyl7-2-chloro-di-benzo / d, g7 / 1,3, & 7-dioxazocine hydrochloride 25 a) A mixture of 33.8 g (0.10 mol) 12H-12- (3-chloropropionyl) -2-chloro-dibenzo / d, g7 / T, 3.67 dioxazocine, 2 - 29.2 g (2 x 0.40 mole) diethylamine and 250 ml anhydrous benzene for 6 heated to reflux for an hour. The reaction was carried out and the reaction product was isolated as described in Example IV, section a). The crude product was brought to crystallization, after which the crystals obtained from n-hexane were recrystallized to yield 30.9 g (82.5%) of 12H-12- / 3- (diethylamino) -propionyl7-2-chloro-dibenzo / d, 27 35 35 / T, 3.6 / dioxazocine.

Smeltpunt: 68 tot 72°C.Melting point: 68 to 72 ° C.

Analyse voor C20H23ClN2O3 (374,870) ,87 0M5 0 4 - 26 -Analysis for C20H23ClN2O3 (374,870), 87 0M5 0 4 - 26 -

Berekend: C 64,08 %, Η 6,18 %, Cl 9,46 %, N 7,47 %;Calculated: C 64.08%, Η 6.18%, Cl 9.46%, N 7.47%;

Gevonden: C 63,52 %, H 6,61 %, Cl 9,59 %, N 7,25 %.Found: C 63.52%, H 6.61%, Cl 9.59%, N 7.25%.

b) 18,7 g (0,05 mol) 12H-12-/3-(diethylamino)-propio- nyl7-2-chloor-dibenzo/d,g7/T,3,67dioxazocine werd opgelost 5 in 70 ml isopropanol. Aan de geroerde oplossing, die tot 0°C werd afgekoeld werd isopropanol, dat 20 % gasvormig waterstofchloride in opgeloste vorm bevatte toegevoegd tot een pH-waarde van 3 werd bereikt. Het mengsel werd geduren-den een uur geroerd, waarna de kristallen werden afgefil-10 treerd en het isopropanol werden omgekristalliseerd. Hierbij werd 17,9 g (81,0%) van de titelverbinding verkregen. Smeltpunt: 176 yoy 182°C.b) 18.7 g (0.05 mol) of 12H-12- / 3- (diethylamino) -propionyl-7-chloro-dibenzo / d, g7 / T, 3.67-dioxazocine was dissolved in 70 ml of isopropanol. Isopropanol containing 20% gaseous hydrogen chloride in dissolved form was added to the stirred solution, which was cooled to 0 ° C, until a pH of 3 was reached. The mixture was stirred for an hour, then the crystals were filtered off and the isopropanol recrystallized. 17.9 g (81.0%) of the title compound were obtained. Melting point: 176 yoy 182 ° C.

Analyse voor C20H24C1'2N2O3 (441,329)Analysis for C20H24C1'2N2O3 (441,329)

Berekend: C 58,40 %, H 5,88 %, Cl 17,24 %, N 6,81 %, 15 Cl" 8,62 %;Calculated: C 58.40%, H 5.88%, Cl 17.24%, N 6.81%, 15 Cl "8.62%;

Gevonden: C 58,12 %, H 6,07 %, Cl 17,12 %, N 6,68 %,Found: C 58.12%, H 6.07%, Cl 17.12%, N 6.68%,

Cl” 8,66 %.Cl ”8.66%.

Voorbeeld XIVExample XIV

12H-12-/3-(isopropylamino)-propionyl7-2-chloor-20 -dibenzo/d,g7/ï/3,67dioxazocinehydrochloride12H-12- / 3- (isopropylamino) -propionyl7-2-chloro-20-dibenzo / d, g7 / i / 3,67dioxazocine hydrochloride

Een mengsel van 30,0 g (0,089 mol) 12H-12-(3--chloorpropionyl)-2-chloor-dibenzo/d,g7/T,3,67dioxazocine, 2 x 21,0 g (2 x 0,356 mol) isopropylamine en 250 ml water-vrij benzeen werden in zijn geheel gedurende 6 uur tot 25 terugvloeiing verhit. De reaktie werd uitgevoerd waarna het verkregen reactieprodukt werd geïsoleerd op de in voorbeeld IV, sectie a) beschreven wijze onder oplevering van 28,5 g 12H-12-/3-(isopropylamino)-propionyl7-2-chloor--dibenzo/d,g7/T,3,67dioxazocine in de vorm van een viskeu-30 ze vloeistof.A mixture of 30.0 g (0.089 mol) 12H-12- (3-chloropropionyl) -2-chloro-dibenzo / d, g7 / T, 3.67 dioxazocine, 2 x 21.0 g (2 x 0.356 mol) isopropylamine and 250 ml of anhydrous benzene were heated to reflux for 6 hours as a whole. The reaction was carried out and the reaction product obtained was isolated in the manner described in Example IV, section a) to yield 28.5 g of 12H-12- / 3- (isopropylamino) -propionyl-7-2-chloro-dibenzo / d, g7 / T, 3.67dioxazocine in the form of a viscous liquid.

De dioxazocinebase werd omgezet in het hydrochloride op de in voorbeeld III, sectie b beschreven wijze. Na omkristalliseren uit ethanol werd 25,8 g (73,0 %) van de titelverbinding verkregen.The dioxazocin base was converted to the hydrochloride in the manner described in Example III, section b. After recrystallization from ethanol, 25.8 g (73.0%) of the title compound were obtained.

35 Smeltpunt: 240°C tot 243°C.Melting point: 240 ° C to 243 ° C.

Analyse voor C^gH22Cl2N203 (397,301) - 8703 15 0 f - 27 -Analysis for C ^ gH22Cl2N203 (397.301) - 8703 15 0 f - 27 -

Berekend: C 57,44 %, H 5,58 S, Cl 17,86 %, N 7,05 %,Calculated: C 57.44%, H 5.58 S, Cl 17.86%, N 7.05%,

Cl" 8,93 %,*Cl "8.93%, *

Gevonden: C 57,66 %, H 5,45 %, Cl 17,86 %, N 6,98 %,Found: C 57.66%, H 5.45%, Cl 17.86%, N 6.98%,

Cl" 8,92 %.Cl "8.92%.

5 Voorbeeld XVExample XV

12H-12-(3-pyrrolidinyl-propionyl)-2-chloor-diben-zo/d,g//T,3,67dïoxazocinemaleaat a) Een mengsel van 25,0 g (0,074 mol) 12H-12-(3-chloor-propionyl)-2-chloor-dibenzo/d,g7/ï,3,67dioxazocine, 21,3 g 10 (0,30 mol) pyrrolidine en 250 ml watervrij benzeen werd gedurende 3 uur tot terugvloeiing verhit. Het reaktieprodukt werd op de in voorbeeld IV, sectie a) beschreven wijze geïsoleerd, waarna het ruwe produkt tot kristallisatie werd gebracht uit petroleumether en vervolgens uit hetzelfde 15 oplosmiddel werd omgekristalliseerd onder oplevering van 21,8 g (79,0 %) 12H-12-(3-pyrrolidinyl-propionyl)-2-chloor-dibenzo/d,g7^1,3,67dioxazocine.12H-12- (3-pyrrolidinyl-propionyl) -2-chloro-diben-zo / d, g / T, 3.67-dioxazocin maleate a) A mixture of 25.0 g (0.074 mol) 12H-12- (3- chloropropionyl) -2-chloro-dibenzo / d, g7 / l, 3.67 dioxazocine, 21.3 g (0.30 mole) pyrrolidine and 250 ml anhydrous benzene was refluxed for 3 hours. The reaction product was isolated as described in Example IV, section a), the crude product was crystallized from petroleum ether and then recrystallized from the same solvent to give 21.8 g (79.0%) of 12H-12 - (3-pyrrolidinyl-propionyl) -2-chloro-dibenzo / d, g 7, 1,3,67-dioxazocine.

Smeltpunt: 115 tot 118 0 C.Melting point: 115 to 118 0 C.

Analyse voor C^H^ClN^ (372,854) 20 Berekend: C 64,43 %, H 5,68 %, Cl 9,51 S, N 7,51 %;Analysis for C 1 H 1 ClN 3 (372.854) Calculated: C 64.43%, H 5.68%, Cl 9.51 S, N 7.51%;

Gevonden: C 64,00 %, H 5,12 %, Cl 9,61 %, N 7,49 %.Found: C 64.00%, H 5.12%, Cl 9.61%, N 7.49%.

b) 20,0 g (0,054 mol) van in sectie a) hierboven bereide base werd omgezet met 6,4 g (0,055 mol) maleinezuur op de in voorbeeld I, sectie c) beschreven wijze onder op- 25 levering van het overeenkomstige zout, dat uit ethanol werd omgekristalliseerd. Hierbij werd 22,7 g (85,9 %) van de titelverbinding verkregen.b) 20.0 g (0.054 mol) of base prepared in section a) above was reacted with 6.4 g (0.055 mol) maleic acid in the manner described in Example I, section c) to yield the corresponding salt which was recrystallized from ethanol. This gave 22.7 g (85.9%) of the title compound.

Smeltpunt: 161 tot 164°C.Melting point: 161 to 164 ° C.

Analyse voor C24H25C1N207 (488,926) 30 Berekend: C 58,96 S, H 5,15 %, Cl 7,25 %, N 5,73 %?Analysis for C24H25CNN2O7 (488.926) 30 Calculated: C 58.96 S, H 5.15%, Cl 7.25%, N 5.73%?

Gevonden: C 59,52 %, H 5,28 %, Cl 7,35 %, N 5,79 %.Found: C 59.52%, H 5.28%, Cl 7.35%, N 5.79%.

Voorbeeld XVTExample XVT

12H-12-/3-(cyclopropylamino)-propionyl7~2-chloor--dibenzo/d,g//1,3,67dioxazocinehydrochloride 35 Een mengsel van 25,0 g (0,074 mol) 12H-12-(3- -chloorpropionyl) -2-chloor-dibenzo/d,g//ï", 3,6/dioxazocine, -S?03150 i - 28 - 2 x 8,7 g (2 x 0,16 mol) cyclopropylamine en 25;0 ml water-vrij benzeen werd als geheel gedurende 15 uur tot terug-vloeiing verhit. De reaktie werd uitgevoerd, waarna het verkregen reaktieprodukt op de in voorbeeld IV, sectie a) 5 beschreven wijze werd geïsoleerd onder oplevering van 21,7 g 12H-12-/3-(cyclopropylamino)-propionyl/-2-chloor-dibenzo-/d,g//1,3,6/dioxazocine in de vorm van een viskeuze vloeistof.12H-12- / 3- (cyclopropylamino) -propionyl7 ~ 2-chloro-dibenzo / d, g // 1,3,67-dioxazocin hydrochloride 35 A mixture of 25.0 g (0.074 mol) 12H-12- (3- - chloropropionyl) -2-chloro-dibenzo / d, g / ml, 3,6 / dioxazocine, -S? 03150 i - 28 - 2 x 8.7 g (2 x 0.16 mol) cyclopropylamine and 25.0 ml of anhydrous benzene as a whole were heated to reflux for 15 hours The reaction was carried out, after which the reaction product obtained was isolated in the manner described in Example IV, section a) 5 to yield 21.7 g of 12H-12 - / 3- (cyclopropylamino) -propionyl / -2-chloro-dibenzo / d, g / 1,3,6 / dioxazocine in the form of a viscous liquid.

De hierboven verkregen dioxazocine base werd 10 omgezet in het hydrochloride op de in voorbeeld III, sectie b) beschreven wijze. Na omkristalliseren uit ethanol werd 18,7 g (64,0 %) van de titelverbinding verkregen.The dioxazocin base obtained above was converted to the hydrochloride in the manner described in Example III, section b). After crystallization from ethanol, 18.7 g (64.0%) of the title compound were obtained.

Smeltpunt: 196 tot 204°C.Melting point: 196 to 204 ° C.

Analyse voor C19H2QC12N203 (395,288) 15 Berekend: C 57,73 %, H 5,10 %, Cl 17,94 %, N 7,09 %,Analysis for C19H2QC12N203 (395.288) 15 Calculated: C 57.73%, H 5.10%, Cl 17.94%, N 7.09%,

Cl” 8,97 %;Cl ”8.97%;

Gevonden: C 58,34 %, H 5,38 %, Cl 18,18 %, N 7,10 %,Found: C 58.34%, H 5.38%, Cl 18.18%, N 7.10%,

Cl" 8,89 %.Cl "8.89%.

Voorbeeld XVIIExample XVII

20 12H-12-(3-moforlinylpropionyl)-2-chloor-dibenzo- ίΛι'ϊΐ /31 67dioxazocinehydrochloride a) Een mengsel van 25,0 g (0,074 mol) 12H-12-(3--chloorpropionyl)-2-chloor-dibenzo/d,g7/T,3,67dioxazocine, 30,4 g (0,35 mol) morfoline en 250 ml watervrij benzeen 25 werd gedurende 5 uur tot terugvloeiing verhit. Het reaktieprodukt werd op de in voorbeeld IV, sectie a) beschreven wijze geïsoleerd en vervolgens in n-hexaan tot kristallisatie gebracht. Het ruwe produkt werd omgekristalliseerd uit isopropanol onder oplevering van 23,9 g (83,0 %) 30 12H-as-(3-morfolinylpropionyl)-2-chloor-dibenzo/d,g7“ /1,3,67dioxazocine.12H-12- (3-moforlinylpropionyl) -2-chloro-dibenzo-ΛΛΛΛϊΐ / 31 67-dioxazocin hydrochloride a) A mixture of 25.0 g (0.074 mol) 12H-12- (3-chloropropionyl) -2-chloro -dibenzo / d, g7 / T, 3.67dioxazocine, 30.4 g (0.35 mol) morpholine and 250 ml anhydrous benzene was refluxed for 5 hours. The reaction product was isolated as described in Example IV, section a) and then crystallized in n-hexane. The crude product was recrystallized from isopropanol to give 23.9 g (83.0%) of 12H-as- (3-morpholinylpropionyl) -2-chloro-dibenzo / d, g7 / 1,3,67-dioxazocine.

Smeltpunt: 122 tot 125°C.Melting point: 122 to 125 ° C.

Analyse voor C20H21C^N2°4 (388,854)Analysis for C20H21C ^ N2 ° 4 (388.854)

Berekend: C 61,78 %, H 5,44 %, Cl 9,12 %, N 7,20 %; 35 Gevonden: C 60,98 %, H 5,93 %, Cl 9,21 %, N 7,03 %.Calculated: C 61.78%, H 5.44%, Cl 9.12%, N 7.20%; Found: C 60.98%, H 5.93%, Cl 9.21%, N 7.03%.

b) 15,0 g (0,0386 mol) 12H-12-(3-morfolinylpropionyl)- ,»703150 - 29 - ft -2-chloor-dibenzo/d,g7/ï,3,67dioxazocine werd omgezet in het hydrochloride op de in voorbeeld III, sectie b) beschreven wijze. Na omkristalliseren uit ethanol werd ;13,5 g (82,3 %) van de titelverbinding verkregen.b) 15.0 g (0.0386 mol) 12H-12- (3-morpholinylpropionyl) -, - 703 150 - 29-ft -2-chloro-dibenzo / d, g7 / l, 3.67-dioxazocine was converted into the hydrochloride in the manner described in Example III, section b). After recrystallization from ethanol, 13.5 g (82.3%) of the title compound were obtained.

5 Smeltpunt; 225 tot 229°C.5 Melting point; 225 to 229 ° C.

Analyse voor C20H22C12N2°4 (425,315)Analysis for C20H22C12N2 ° 4 (425.315)

Berekend: C 56,48 %, H 5,21 %, Cl 16,67 %, N 6,59 %,Calculated: C 56.48%, H 5.21%, Cl 16.67%, N 6.59%,

Cl" 8,34 %;Cl "8.34%;

Gevonden; C 56,92 %, H 5,35 %, Cl 16,77 %, N 6,55 %, 10 Cl" 8,36 %.Found it; C 56.92%, H 5.35%, Cl 16.77%, N 6.55%, Cl 10 "8.36%.

Voorbeeld XVIIIExample XVIII

(±)-12H-12-/2-(4-methylpiperazinyl)-propionyl7-2--chloor-dibenzo/d,g7/T,3,67dioxazocinemaleaat a) Een mengsel van 123,9 g (0,50 mol) 12H-2-chloor-15 -dibenoz/d,g7/ï,3,67dioxazocine, 750 ml watervrij tolueen en 127,0 g (1,00 mol) 2-chloorpropionylchloride werd gedurende 3 uur tot terugvloeiing verhit. Het reaktieprodukt werd op de in voorbeeld III, sectie a), beschreven wijze geïsoleerd. Na omkristalliseren uit isopropanol werd 131,1 g 20 (77,5 %) (±)-12H-12-(2-chloorpropionyl)-2-chloor-dibenzo- /d,g7/ï,3,67dioxazocine verkregen.(±) -12H-12- / 2- (4-methylpiperazinyl) -propionyl7-2-chloro-dibenzo / d, g7 / T, 3.67-dioxazocin maleate a) A mixture of 123.9 g (0.50 mol) 12H-2-chloro-15-dibenoz / d, g7 / l, 3.67dioxazocine, 750 ml anhydrous toluene and 127.0 g (1.00 mol) 2-chloropropionyl chloride was refluxed for 3 hours. The reaction product was isolated in the manner described in Example III, section a). After recrystallization from isopropanol, 131.1 g of (77.5%) (±) -12H-12- (2-chloropropionyl) -2-chloro-dibenzo / d, g7 / l, 3.67-dioxazocine was obtained.

Smeltpunt; 152 tot 155°C.Melting point; 152 to 155 ° C.

Analyse voor C^gHl2Cl2N03 (338,201)Analysis for C ^ gHl2Cl2N03 (338,201)

Berekend: C 56,82 %, H 3,87 %, Cl 20,97 %, H 4,14 %; 25 Gevonden: C 56,32 %, H 3,99 %, Cl 21,20 %, H 4,10 %.Calculated: C 56.82%, H 3.87%, Cl 20.97%, H 4.14%; Found: C 56.32%, H 3.99%, Cl 21.20%, H 4.10%.

b) Een mengsel van 20,0 g (0,059 mol) chloorpropionyl- dioxazocine, bereid in sectie a) hierboven, 2 x 25,1 g (2 x 0,25 mol) 4-methylpiperazine en 2QQ ml watervrij benzeen werd als geheel gedurende 11 uur tot terugvloeiing 30 verhit. De reaktie werd uitgevoerd, waarna het reaktieprodukt op de in voorbeeld IV, sectie a) beschreven wijze werd geïsoleerd. Het ruwe produkt werd behandeld met petroleumether teneinde de kristallisatie in te leiden, waarna de verkregen kristallen uit isopropanol werden omgekristalliseerd. Hier-35 bij werd 18,8 g (79,2 %) (±)-12H-12-/2-(4-methylpiperazinyl)--propionyl7-2-chloor-dibenzo/d,g7/T,3,67dioxazocine verkregen.b) A mixture of 20.0 g (0.059 mole) of chloropropionyl dioxazocin prepared in section a) above, 2 x 25.1 g (2 x 0.25 mole) of 4-methylpiperazine and 2QQ ml of anhydrous benzene were added as a whole Heated for 11 hours until reflux 30. The reaction was carried out, after which the reaction product was isolated in the manner described in Example IV, section a). The crude product was treated with petroleum ether to initiate crystallization, and the crystals obtained from isopropanol were recrystallized. Here-35 was added 18.8 g (79.2%) (±) -12H-12- / 2- (4-methylpiperazinyl) propionyl7-2-chloro-dibenzo / d, g7 / T, 3.67dioxazocine obtained.

Smeltpunt: 133 tot 136 °C.Melting point: 133 to 136 ° C.

.8703150 4 - 30 -.8703150 4 - 30 -

Berekend: C 62,76 %, H 6,02 %, Cl 8,82 %, N 10,46 %;Calculated: C 62.76%, H 6.02%, Cl 8.82%, N 10.46%;

Gevonden: C 61,98 %, H 6,60 %, Cl 8,93 %, N 10,20 %.Found: C 61.98%, H 6.60%, Cl 8.93%, N 10.20%.

c) 13,0 g (0,032 mol) van de in sectie b) hierboven bereide dioxazocinebase werd omgezet met 7,6 g (0,066 mol) 5 maleinezuur op de in voorbeeld I, sectie c) beschreven wijze onder oplevering van het zuuradditiezout. Na omkristalliseren uit ethanol werd 17,1 g (84,2 %) van de titelverbin-ding verkregen.c) 13.0 g (0.032 mol) of the dioxazocine base prepared in section b) above was reacted with 7.6 g (0.066 mol) of maleic acid in the manner described in Example I, section c) to yield the acid addition salt. After recrystallization from ethanol, 17.1 g (84.2%) of the title compound were obtained.

Smeltpunt: 177 tot 182°C.Melting point: 177 to 182 ° C.

10 Analyse voor C29H32C1N3011 (634,041)10 Analysis for C29H32C1N3011 (634,041)

Berekend: C 54,94 %, H 5,09 %, Cl 5,59 %, N 6,63 %;Calculated: C 54.94%, H 5.09%, Cl 5.59%, N 6.63%;

Gevonden: C 55,27 %, H 4,89 %, Cl 5,63 %, N 6,61 %.Found: C 55.27%, H 4.89%, Cl 5.63%, N 6.61%.

Voorbeeld XIXExample XIX

(+)-12H-12-(2-pyrrolidinylpropionyl)-2-chloor-15 dibenzo/d,g7/T,3,§7dioxazocienhydrochloride a) Een mengsel van 28,0 g (0,083 mol) (±)-12H-12-(2- -chloorpropionyl)-2-chloordibenzo/ d,g7/T,3,67dioxazocine, 21,3 g (0,30 mol) pyrrolidine en 250 ml watervrij benzeen werd gedurende 10 uur tot terugvloeiing verhit. Het reaktie-20 produkt werd op de in voorbeeld IV, sectie a) beschreven wijze geïsoleerd. Het ruwe produkt werd behandeld met petro-leumether teneinde kristallisatie in te leiden, waarna de kristallen uit hetzelfde oplosmiddel werden omgekristalliseerd. Hierbij werd 24,9 g (80,3 %) (±)-12H-12-(2-pyrroli- 25 dinylpropionyl)-2-chloor-dibenzo/d,g7/T,3,67dioxazocine verkregen.(+) - 12H-12- (2-pyrrolidinylpropionyl) -2-chloro-15 dibenzo / d, g7 / T, 3, 7dioxazocine hydrochloride a) A mixture of 28.0 g (0.083 mol) (±) -12H- 12- (2-Chloropropionyl) -2-chlorodibenzo / d, g7 / T, 3.67 dioxazocine, 21.3 g (0.30 mol) pyrrolidine and 250 ml anhydrous benzene was refluxed for 10 hours. The reaction product was isolated in the manner described in Example IV, section a). The crude product was treated with petroleum ether to initiate crystallization, after which the crystals were recrystallized from the same solvent. 24.9 g (80.3%) (±) -12H-12- (2-pyrrolidinylpropionyl) -2-chloro-dibenzo / d, g7 / T, 3.67-dioxazocine were obtained.

Smeltpunt: 98 tot 102°C.Melting point: 98 to 102 ° C.

Berekend: C 64,43 %, H 5,68 %, Cl 9,51 %, N 7,51 %;Calculated: C 64.43%, H 5.68%, Cl 9.51%, N 7.51%;

Gevonden: C 63,89 %, H 6,03 %, Cl 9,60 %, N 7,43 %.Found: C 63.89%, H 6.03%, Cl 9.60%, N 7.43%.

30 b) 16,0 g (0,043 mol)van de sectie a) hierboven be reide dioxazocinebase werd omgezet in het hydrochloride op de in voorbeeld III, sectie b) beschreven wijze. Na omkristalliseren uit isopropanol werd 14,2 g (80,7 %) van de titelverbinding verkregen.B) 16.0 g (0.043 mol) of the section a) dioxazocin base prepared above was converted to the hydrochloride in the manner described in Example III, section b). After recrystallization from isopropanol, 14.2 g (80.7%) of the title compound were obtained.

35 Smeltpunt: 223 tot 225°C.Melting point: 223 to 225 ° C.

Analyse vo°r C20H22Cl2N2O3 (409,315)Analysis for C20H22Cl2N2O3 (409.315)

Berekend: C 58,69 %, H 5,42 %, Cl 17,32 %, N 6,84 %,Calculated: C 58.69%, H 5.42%, Cl 17.32%, N 6.84%,

Cl" 8,66 %; .8703150 - 31 -Cl "8.66%;. 8703 150 - 31 -

VV

88

Gevonden: C 59,03 %, H 5,88 %, Cl 16,93 %, N 6,91 %,Found: C 59.03%, H 5.88%, Cl 16.93%, N 6.91%,

Cl” 8,47 %.Cl ”8.47%.

Voorbeeld XXExample XX

(±)“12H-12-(2-isopropylaminopropionyl)-2-chloor-5 -dibenzo/d,^7/1/3,67dioxazocinehydrochloride a) Een mengsel van 23,7 g (0,070 mol) (±)—12H—12— - (2-chloorpropionyl) ^-chloor-dibenzo/d,;^^ , 3,§7clioxazocine, 17,7 g (0,21 mol) isopropylamine en 250 ml watervrij benzeen werd gedurende 6uur tot terugvloeiing verhit. Het 10 reaktieprodukt werd op de in voorbeeld IV, sectie a) beschreven wijze geïsoleerd. Het ruwe produkt werd behandeld met petroleumether ter inleiding van de kristallisatie, waarna de verkregen kristallen uit hetzelfde oplosmiddel werden omgekristalliseerd. Hierbij werd 18,2 g (72,1 %) 15 (±)-12H-12-(2-isopropylaminopropionyl)-2-chloor-dibenzo-/d,g7/T/3,67dioxazocine verkregen.(±) 12H-12- (2-isopropylaminopropionyl) -2-chloro-5-dibenzo / d, 7/1 / 3.67 dioxazocin hydrochloride a) A mixture of 23.7 g (0.070 mol) (±) -12H -12- (2-chloropropionyl) -chloro-dibenzo / d, 3, 7-clioxazocine, 17.7 g (0.21 mole) of isopropylamine and 250 ml of anhydrous benzene were refluxed for 6 hours. The reaction product was isolated in the manner described in Example IV, section a). The crude product was treated with petroleum ether to initiate crystallization and the crystals obtained were recrystallized from the same solvent. 18.2 g (72.1%) of 15 (±) -12H-12- (2-isopropylaminopropionyl) -2-chloro-dibenzo / d, g7 / T / 3.67-dioxazocine were obtained.

Smeltpunt: 102 tot 105°C.Melting point: 102 to 105 ° C.

Analyse voor C.oH-.ClN_0_ (360,843) Ί y Z\ ZóAnalysis for C.oH-.ClN_0_ (360,843) Ί y Z \ Zó

Berekend: C 63,24 %, H 5,87 %, Cl 9,83 %, N 7,76 %;Calculated: C 63.24%, H 5.87%, Cl 9.83%, N 7.76%;

Gevonden: C 62,85 %, H 6,13 %, Cl 9,98 %, N 7,61 %.Found: C 62.85%, H 6.13%, Cl 9.98%, N 7.61%.

20 b) 10,0 g (0,0277 mol) dioxazocinebase bereid in sectie a) hierboven werd omgezet in het hydrochloride op de in voorbeeld III, sectie b) beschreven wijze. Na ontkris-tallisering uit isopropanol werd 9,6 g (87,3 %) van de titelverbinding verkregen.B) 10.0 g (0.0277 mol) of dioxazocine base prepared in section a) above were converted to the hydrochloride in the manner described in Example III, section b). After decrystallization from isopropanol, 9.6 g (87.3%) of the title compound were obtained.

25 Smeltpunt: 224 tot 221°C.Melting point: 224 to 221 ° C.

Analyse voor Ci9H22C1 2152°3 (397,304)Analysis for Ci9H22C1 2152 ° 3 (397.304)

Berekend: C 57,44 %, H 5,58 %, Cl 17,85 %, N 7,05 %,Calculated: C 57.44%, H 5.58%, Cl 17.85%, N 7.05%,

Cl” 8,92 %;Cl ”8.92%;

Gevonden: C 57,44 %, H 5,70 %, Cl 17,63 %, N 6,94 %, 30 Cl" 8,90.Found: C 57.44%, H 5.70%, Cl 17.63%, N 6.94%, 30 Cl "8.90.

Voorbeeld XXIExample XXI

(±)-12H-12-/2-methy1-3-(4-methylpiperazinyl)- -propionyl7-2-chloor-dibenzo/d,g7/T,3,67dioxazo- cinedimaleaat 35 a) Een mengsel van 26,1 g (0,11 mol) 12H-2-chloor- dibenzo/d,g7/f,3,6/dioxazocine, 300 ml watervrij tolueen en 39,0 g (0,21 mol) 3-broom-2-methylpropionylchloride werd ,8753*50 4 - 32 - gedurende 8 uur tot terugvloeiing verhit/ en vervolgens tot 25°C afgekoeld, gevolgd door uitgieten in 300 g fijngemaakt ijs onder roeren. Het mengsel werd gedurende 2 uur geroerd, waarna de organische fase werd afgezonderd en 5 vervolgens met 3 x 100 ml 5 % waterige natriumbicarbonaat-oplossing gewassen en dan met 100 ml water, gevolgd door drogen boven watervrij magnesiumsulfaat. Het oplosmiddel werd onder verminderde druk verwijderd, waarna het residu werd behandeld met isopropanol ter inleiding van de kristal-10 lisatie, waarna de verkregen kristallen uit hetzelfde oplosmiddel werden omgekristalliseerd. Hierbij werd 33,2 g (76,1 %) (±)-12H-12-(3-broom-2-methylpropionyl)-2-chloor- dibenzo/d,2//1,3,6/dioxazocine verkregen.(±) -12H-12- / 2-methyl-1-3- (4-methylpiperazinyl) -propionyl-7-chloro-dibenzo / d, g7 / T, 3.67-dioxazocine dimeate 35 a) A mixture of 26.1 g (0.11 mol) 12H-2-chlorodibenzo / d, g7 / f, 3.6 / dioxazocine, 300 ml anhydrous toluene and 39.0 g (0.21 mol) 3-bromo-2-methylpropionyl chloride were added , 8753 * 50 4 - 32 - refluxed for 8 hours / then cooled to 25 ° C, followed by pouring into 300 g of crushed ice with stirring. The mixture was stirred for 2 hours, after which the organic phase was separated and then washed with 3 x 100 ml 5% aqueous sodium bicarbonate solution and then with 100 ml water, followed by drying over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure, the residue was treated with isopropanol to initiate crystallization, and the crystals obtained were recrystallized from the same solvent. 33.2 g (76.1%) (±) -12H-12- (3-bromo-2-methylpropionyl) -2-chloro-dibenzo / d, 2 // 1,3,6 / dioxazocine were obtained.

Smeltpunt: 115 tot 119°C. Analyse voor C^H^BrClNO^ (396,688) 15 Berekend: C 51,47 %, H 3,81 %, Br 20,15 %, Cl 8,94 %, N 3,53 %;Melting point: 115 to 119 ° C. Analysis for C 1 H 4 BrClNO 4 (396.688) Calculated C 51.47%, H 3.81%, Br 20.15%, Cl 8.94%, N 3.53%;

Gevonden: C 51,35 %, H 3,98 %, Br 20,20 %, Cl 8,90 %, N 3,52 %.Found: C 51.35%, H 3.98%, Br 20.20%, Cl 8.90%, N 3.52%.

b) Een mengsel van 28,6 g (0,072 mol) broommethylpropio- 20 nyl-dioxazocine, bereid in sectie a) hierboven, 2 x 30,0 g (2 x 0,295 mol) 4-methylpiperazine en 250 ml watervrij benzeen werd gedurende 7 uur als geheel tot terugvloeiing verhit. De reaktie wordt uitgevoerd, waarna het verkregen reaktieprodukt op de in voorbeeld IV, sectie a) 25 beschreven wijze werd geïsoleerd. Het ruwe produkt werd behandeld met petroleumether ter inleiding van de kristallisatie, waarna de verkregen kristallen uit n-hexaan werden omgekristalliseerd onder oplevering van 25,3 g (84,6 %) (±)-12H-12/2-methyl-3-(4-methylpierazinyl)-propionyl/-2-30 -chloordibenzo/d,g//1,3,6/dioxazocine.b) A mixture of 28.6 g (0.072 mole) of bromomethylpropionyl dioxazocin prepared in section a) above, 2 x 30.0 g (2 x 0.295 mole) of 4-methylpiperazine and 250 ml of anhydrous benzene for 7 heated to reflux as a whole. The reaction is carried out, after which the reaction product obtained is isolated in the manner described in Example IV, section a). The crude product was treated with petroleum ether to initiate crystallization, and the resulting crystals were recrystallized from n-hexane to give 25.3 g (84.6%) (±) -12H-12/2-methyl-3- (4-methylpierazinyl) -propionyl / -2-30-chlorodibenzo / d, g / 1,3,6 / dioxazocine.

Smeltpunt: 128 tot 131°C.Melting point: 128 to 131 ° C.

Analyse voor C22H26C1N3°3 (415,921)Analysis for C22H26C1N3 ° 3 (415.921)

Berekend: C 63,53 %, H 6,30 %, Cl 8,52 %, N 10,10 %;Calculated: C 63.53%, H 6.30%, Cl 8.52%, N 10.10%;

Gevonden: C 62,80 %, H 6,75 %, Cl 8,63 %, N 9,87 %.Found: C 62.80%, H 6.75%, Cl 8.63%, N 9.87%.

35 c) 9,0 g )0,022 mol) van de dioxazocinebase, bereid in sectie b) hierboven werd omgezet met 5,2 g (0,045 mol) maleinezuur op de in voorbeeld I, sectie c) beschreven wijze onder oplevering van het zuuradditiezout.C) 9.0 g) 0.022 mol) of the dioxazocine base prepared in section b) above was reacted with 5.2 g (0.045 mol) maleic acid in the manner described in Example I, section c) to yield the acid addition salt.

,6703150 - 33 -, 6703150 - 33 -

Na omkristalliseren uit acetonitriel, werd 11,8 g (82,5 %) van de titelverbinding verkregen.After recrystallization from acetonitrile, 11.8 g (82.5%) of the title compound were obtained.

Smeltpunt: 152 tot 157°C.Melting point: 152 to 157 ° C.

Analyse voor C^qH^^CIN^O^ (648,068) 5 Berekend: C 55,60 %, H 5,29 I, Cl 5,47.%, N 6,48 %; Gevonden: C 55,78 %, H 5,52 %, Cl 5,42 %, N 6,42 %.Analysis for C 4 H 4 CIN 4 O (648.068) Calculated: C 55.60%, H 5.29, Cl 5.47%, N 6.48%; Found: C 55.78%, H 5.52%, Cl 5.42%, N 6.42%.

1010

.B?02i5C.B? 02i5C

Claims (6)

1. Nieuwe aminoalkanoyl-dibenzo/d,g7/ï,3,67dioxa-zocinen met formule I van het formuleblad, waarin X waterstof of halogeen is, 5. een valentiebinding of rechte of vertakte alkyleen-keten met 1-10 koolstofatomen voorstelt, en onafhankelijk van elkaar waterstof, een alkyl met 1-4 koolstofatomen of een cycloalkyl met 3-6 koolstofatomen voorstellen, of1. New aminoalkanoyl-dibenzo / d, g7 / l, 3.67dioxazozines of formula I of the formula sheet, wherein X is hydrogen or halogen, 5. represents a valence bond or straight or branched alkylene chain of 1-10 carbon atoms, and independently represent hydrogen, an alkyl of 1-4 carbon atoms or a cycloalkyl of 3-6 carbon atoms, or 10 R^ en R^ te zamen met het stikstofatoom, waaraan zij vastzitten en eventueel met ëën of meer andere stikstof, zuurstof en/of zwavelatom(en) een hydrocyclische groep met 5- tot 6- ringatomen voorstellen eventueel gesubstitueerd met een alkyl met 1-4 koolstofatomen, 15 alsmede farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten ervan.R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached and optionally with one or more other nitrogen, oxygen and / or sulfur atom (s) represent a hydrocyclic group having 5 to 6 ring atoms optionally substituted with an alkyl of 1 -4 carbon atoms, as well as their pharmaceutically acceptable acid addition salts. 2. Verbindingen met formule I van het formuleblad, zoals beschreven in conclusie 1, met het kenmerk, dat X waterstof of halogeen is, 20. een valentiebinding of een alkyleen met 1-3 koolstofatomen voorstelt, R^ en R^ onafhankelijk van elkaar waterstof, een alkyl met 1-3 koolstofatomen of een cycloalkyl met 3-6 koolstofatomen voorstellen, ofCompounds of formula I of the formula sheet as described in claim 1, characterized in that X is hydrogen or halogen, 20. represents a valence bond or an alkylene of 1-3 carbon atoms, R 1 and R 1 independently of each other hydrogen , an alkyl of 1-3 carbon atoms or a cycloalkyl of 3-6 carbon atoms, or 25 R.j en R^ te zamen met het stikstofatoom, waaraan zij vastzitten en eventueel met een zuurstof een 4-methylpipe-razinyl, 2-methylpiperidinyl, pyrrolidinyl of morforlinylgroep voorstellen. 3. 12H-12/(4-methylpiperazinyl)-acetyl/-dibenzo- 30 /d,g//T,3,§7dioxazocine en farmaceutisch aanvaardbare zuur additiezouten ervan. 4. 12H-2-chloor-12/74-methylpiperazinyl)-acetyl7~ -dibenzo/d,g7/1,3,67dioxazocine en farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten ervan. 35 5. (±)-12H-2-chloor-12-/"(2-methylpiperidinyl)-ace- tyl7"dibenzo/d,27/ï,3,67dioxazocine en farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten ervan. .8703150 - 35 - * 6. 12H-12-diethylcarbamoyl-2-chloor-dibenzo/d,27 - /1,3,6/dioxazocine en farmaceutisch aanvaardbare zuuraddi-tiezouten ervan. 7. 12H-2-chloor-12/3-(diethylamino)propionyl7~ 5 -dibenzo/d,g7/ï,3,67dioxazocine en farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten ervan.R. j and R. together with the nitrogen atom to which they are attached and optionally with an oxygen represent a 4-methylpiperazinyl, 2-methylpiperidinyl, pyrrolidinyl or morphorlinyl group. 3. 12H-12 / (4-methylpiperazinyl) -acetyl / -dibenzo-30 / d, g / T, 3, 7dioxazocine and its pharmaceutically acceptable acid addition salts. 4. 12H-2-chloro-12/74-methylpiperazinyl) -acetyl-7-dibenzo / d, g7 / 1,3,67-dioxazocine and its pharmaceutically acceptable acid addition salts. 5. (±) -12H-2-chloro-12 - / "(2-methylpiperidinyl) -acetyl7" dibenzo / d, 27 / l, 3.67dioxazocine and its pharmaceutically acceptable acid addition salts. 8703150 - 35 - 6. 12H-12-diethylcarbamoyl-2-chloro-dibenzo / d, 27- / 1,3,6 / dioxazocine and its pharmaceutically acceptable acid addition salts. 7. 12H-2-chloro-12 / 3- (diethylamino) propionyl-7-dibenzo / d, g7 / l, 3.67-dioxazocine and its pharmaceutically acceptable acid addition salts. 8. Werkwijze voor de bereiding van nieuwe amino-alkanoyl-dibenzo/5,g7/Ï^3,ö7dioxazocinen met formule I van het formuleblad, waarin 10. waterstof of halogeen is, A een valentiebinding of een rechte of vertakte alky- leenketen met 1-10 koolstofatomen voorstelt, R.j en onafhankelijk van elkaar waterstof, een alkyl met 1-4 koolstofatomen of een cycloalkyl met 3-6 kool-15 stofatomen voorstellen, of stellen R.j en R^ te zamen met het stikstofatoom waaraan ze vastzitten en eventueel met ëën of meer verdere stikstof, zuurstof en/of zwavelatom(en) een heterocyclische groep met 5 tot 6 ringatomen voor, eventueel gesub-20 stitueerd met een alkyl met 1-4 koolstofatomen, alsmede farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten ervan, met het kenmerk, dat a) een dibenzo/d,2//^,3,6/dioxazocine met formule II van het formuleblad, waarin X de bovengedefinieerde bete- 25 kenissen heeft, wordt geacyleerd met een verbinding met de formule III van het formuleblad, waarin A de bovenvermelde betekenissen heeft, Hal en Hal' onafhankelijk van elkaar eenhalogeen voorstellen, terwijl de verkregen alkanoyl-dibenzo^d,g7/T,3,§7dioxazocine met de formule IV van het 30 formuleblad, waarin X, A en Hal' de bovengedefinieerde betekenissen hebben wordt omgezet met een amine met formule VIII van het formuleblad, waarin en R2 de bovenvermelde betekenissen hebben; of b) wordt een dibenzo/d,g//1,3,6/dioxazocine met 35 de formule II van het formuleblad geacyleerd met een verbinding met formule V van het formulblad, waarin A, R^ en R2 .6703150 de bovenvermelde betekenissen hebben, Hal een halogeen voor- stelt; of - 36 - c) wordt een dibenzo/d,g//1,3,6/dioxazocine met de formule II van het formuleblad geacyleerd met een ver-5 binding met de formule VI van het formuleblad, waarin Hal een halogeen voorstelt, A' een valentiebinding of een vertakte of rechte alkyleenketen met 1-8 koolstofatomen voorstelt, waarbij de verkregen verbinding met formule VII van het formuleblad, waarin X en A' de bovenvermelde betekenissen 10 hebben, wordt omgezet met een amine van formule VIII van het formuleblad; en waarna de verbinding met formule I van het formuleblad desgewenst in een zuuradditiezout wordt omgezet met farmaceutisch aanvaardbaar anorganisch of organisch 15 zuur, of wordt de verbinding met formule I van het formuleblad uit een zuuradditiezout vrijgemaakt met behulp van een base.8. Process for the preparation of new amino-alkanoyl-dibenzo / 5, g7 / 3, 7-dioxazocines of formula I of the formula sheet, wherein 10. is hydrogen or halogen, A is a valence bond or a straight or branched alkylene chain with 1 to 10 carbon atoms, R 1 and independently represent hydrogen, an alkyl of 1 to 4 carbon atoms, or a cycloalkyl of 3 to 6 carbon atoms, or R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached and optionally with one or more further nitrogen, oxygen and / or sulfur atom (s) a heterocyclic group having 5 to 6 ring atoms, optionally substituted with an alkyl of 1-4 carbon atoms, and their pharmaceutically acceptable acid addition salts, characterized in that a a dibenzo / d, 2/2, 3,6 / dioxazocine of formula II of the formula sheet, wherein X has the above-defined meanings, is acylated with a compound of the formula III of the formula sheet, wherein A is the above meanings , Hal and Hal 'independently represent a halogen, while the resulting alkanoyl-dibenzod, g7 / T, 3, 7-dioxazocine of the formula IV of the formula sheet, wherein X, A and Hal' have the meanings defined above reacted with an amine of formula VIII of the formula sheet, wherein and R2 have the above meanings; or b) a dibenzo / d, g / 1,3,6 / dioxazocine of the formula II of the formula sheet is acylated with a compound of formula V of the formula sheet, wherein A, R 1 and R 6 670 3150 have the above meanings Hal represents a halogen; or - 36 - c) a dibenzo / d / g / 1,3,6 / dioxazocine of the formula II of the formula sheet is acylated with a compound of the formula VI of the formula sheet, wherein Hal represents a halogen, A 'represents a valence bond or a branched or straight chain alkylene chain of 1-8 carbon atoms, the resulting compound of formula VII of the formula sheet, wherein X and A' have the meanings indicated above, reacted with an amine of formula VIII of the formula sheet ; and then the compound of formula I of the formula sheet is optionally converted into an acid addition salt with pharmaceutically acceptable inorganic or organic acid, or the compound of formula I of the formula sheet is released from an acid addition salt using a base. 9. Een farmaceutisch preparaat met locale anesthe-tische, kalmerende-sedatieve of antiparkinsonwerking, welk 20 geneesmiddel een therapeutische hoeveelheid van een verbinding volgens conclusie 1 bevat naast één of meer farmaceutisch aanvaardbare drager(s). . 25 .87031509. A pharmaceutical composition with local anesthetic, sedative-sedative or anti-Parkinson activity, said medicament containing a therapeutic amount of a compound according to claim 1 in addition to one or more pharmaceutically acceptable carrier (s). . 25 .8703150