NO169230B

NO169230B - ANALOGUE PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC ACTIVE AMINOALKANOYL-DIBENZO (D, G) (1,3,6) DIOXAZOCINES

Info

Publication number: NO169230B
Application number: NO875465A
Authority: NO
Inventors: Laszlo Rozsa; Lujza Petocz; Marton Fekete; Eniko Szirt; Maria Hegedues; Istvan Gacsalyi
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1986-12-30
Filing date: 1987-12-29
Publication date: 1992-02-17
Also published as: KR880007502A; GB2199827A; AU8314087A; ES2006539A6; FI875767A; CN87108190A; IL84976A; GB2199827B; CH675877A5; DK691087D0; FR2609030B1; FI875767A0; PL269812A1; SE465429B; ZA879733B; AU596258B2; CS1009187A2; CS270579B2; SE8705187L; FR2609030A1

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye aminoalkanoyl-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazociner. The present invention relates to the production of new aminoalkanoyl-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocines.

De nye forbindelser utviser verdifulle farmasøytiske egenskaper slik som lokalbedøvende aktivitet, beroligende-sedativ aktivitet og/eller antidepressiv aktivitet, er anti-parkinsonmidler og utviser enn videre antiarytmisk og antiangina-aktivitet. The new compounds exhibit valuable pharmaceutical properties such as local anesthetic activity, sedative-sedative activity and/or antidepressant activity, are anti-Parkinsonian agents and furthermore exhibit anti-arrhythmic and anti-anginal activity.

12-aminoalkyl-12H-dibenzo[d,g][l,3,6]dioxazociner med lokalbedøvende og antiparkinson-aktivitet er beskrevet i U.S. patentskrift 4 208 410. 12-Aminoalkyl-12H-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocines with local anesthetic and antiparkinsonian activity are described in U.S. Pat. patent document 4 208 410.

Fra US patentskrift 4 299 350 og 4 208 410 er det i eksempel 6 beskrevet forbindelsen 2-klor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12H-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin. Denne forbindelse er lett tilgjengelig under dens internasjonale navn traboxopin. From US patent documents 4,299,350 and 4,208,410, the compound 2-chloro-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12H-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine is described in example 6. This compound is readily available under its international name traboxopin.

Sammenlikner man den aktivitet som er angitt i tabell III i foreliggende beskrivelse er ED50-verdien for traboxopin 25,0 mg/kg og den terapeutiske indeks for forbindelsen er 10,8. Sammenlikner man aktiviteten av forbindelsene ifølge eksempel 1 og 4 er aktiviteten av traboxopin meget lavere. Med hensyn til antagonisme av tetrabenazin-dose (se tabell IV) utviser traboxopin ikke noen inhiberende aktivitet ved denne test idet toksisk interaksjon finner sted. Comparing the activity indicated in Table III of the present specification, the ED50 value for traboxopin is 25.0 mg/kg and the therapeutic index for the compound is 10.8. If you compare the activity of the compounds according to examples 1 and 4, the activity of traboxopin is much lower. With respect to antagonism of tetrabenazine dose (see Table IV), traboxopin does not exhibit any inhibitory activity in this test as toxic interaction occurs.

Denne test er karakteristisk for den antidepressive aktivitet. Med hensyn til den nikotin-letalitetsinhiberende aktivitet (se tabell V) er ED50-verdien for traboxopin 11,2 mg/kg mens dens terapeutiske indeks er 25. Sammenlikner man verdiene for forbindelsen ifølge eksempel 3 og 5 fremgår det klart at trapoxopin har lavere aktivitet. This test is characteristic of the antidepressant activity. With respect to the nicotine lethality inhibitory activity (see Table V), the ED50 value for traboxopin is 11.2 mg/kg while its therapeutic index is 25. Comparing the values for the compound according to examples 3 and 5, it is clear that traboxopin has lower activity .

Med hensyn til den tremor-inhiberende aktivitet (se tabell VI), er ED50-verdien for en traboxopin 11 mg/kg, mens dens terapeutiske indeks er 25. Sammenlikner man verdiene for forbindelsene ifølge eksempel 1, 3 og 13 fremgår det klart at traboxopin er mindre aktiv. With regard to the tremor-inhibiting activity (see Table VI), the ED50 value of a traboxopin is 11 mg/kg, while its therapeutic index is 25. Comparing the values of the compounds of Examples 1, 3 and 13, it is clear that traboxopin is less active.

Med hensyn til den antiarytmiske aktivitet utviser traboxopin ingen slik effekt overhodet, mens alle forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen oppført i tabell VII har en glimrende aktivitet. With regard to the antiarrhythmic activity, traboxopin exhibits no such effect at all, while all the compounds produced according to the invention listed in Table VII have an excellent activity.

Med hensyn til antiangina-aktiviteten har traboxopin ingen bestembar aktivitet. Derimot er forbindelsen ifølge eksempel 15 og 21 fordelaktige antiangina-midler. With regard to antianginal activity, traboxopin has no detectable activity. In contrast, the compound according to examples 15 and 21 are advantageous antianginal agents.

Som en konklusjon kan det således fastslås at erstat-ning av aminoalkyl-gruppen av de kjente forbindelser med en aminoalkanoyl-gruppe resulterer i en lavere lokal anestetisk aktivitet men samtidig oppstår nye aktiviteter, nemlig antidepressiv, antiarytmisk og antiangina-aktivitet. Det spektrum av aktiviteter kunne således ikke forutses ut fra kjennskap til de kjente publikasjoner. As a conclusion, it can thus be established that replacing the aminoalkyl group of the known compounds with an aminoalkanoyl group results in a lower local anesthetic activity but at the same time new activities occur, namely antidepressant, antiarrhythmic and antianginal activity. The spectrum of activities could thus not be predicted based on familiarity with the known publications.

Det ble funnet at den farmasøytiske aktivitet av de kjente forbindelser kan gunstig modifiseres ved å substitu-ere ringnitrogenet med en aminoalkanoylgruppe i stedet for en aminoalkylgruppe. It was found that the pharmaceutical activity of the known compounds can be favorably modified by substituting the ring nitrogen with an aminoalkanoyl group instead of an aminoalkyl group.

Oppfinnelsen angår således en analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive aminoalkanoyl-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazociner av formel The invention thus relates to an analogous process for the production of new, therapeutically active aminoalkanoyl-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocines of the formula

hvori in which

X betegner hydrogen eller klor, X denotes hydrogen or chlorine,

A betegner en valensbinding eller rettkjedet eller forgrenet alkylen med 1-4 carbonatomer, A denotes a valence bond or straight-chain or branched alkylene with 1-4 carbon atoms,

R-j_ og R2 betegner uavhengig hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer eller cyklohexyl, eller R-j_ and R2 independently denote hydrogen, alkyl with 1-4 carbon atoms or cyclohexyl, or

Ri og R2 danner sammen med nitrogenet, til hvilket de er bundet, en methylpiperazinyl- eller pyrrolidinyl-gruppe, og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter R 1 and R 2 , together with the nitrogen to which they are attached, form a methylpiperazinyl or pyrrolidinyl group, and pharmaceutically acceptable acid addition salts

derav. hence.

Forbindelsene av formel (I) kan danne farmasøytisk The compounds of formula (I) can form pharmaceutical

akseptable syreaddisjonssalter. For saltdannelsen er egnede uorganiske eller organiske syrer eksempelvis hydrogenklorid, hydrogenbromid, svovelsyre, eddiksyre, fumarsyre, melkesyre, maleinsyre, methansulfonsyre, ethansulfonsyre, sitronsyre etc. acceptable acid addition salts. Suitable inorganic or organic acids for salt formation are, for example, hydrogen chloride, hydrogen bromide, sulfuric acid, acetic acid, fumaric acid, lactic acid, maleic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, citric acid, etc.

Forbindelsene av formel (I) kan omfatte en eller flere kirale carbonatomer, avhengig av betydningen av A. I slike tilfeller kan optisk aktive isomerer foreligge. Oppfinnelsen angår de optisk aktive antipoder og enhver blanding derav. The compounds of formula (I) may comprise one or more chiral carbon atoms, depending on the meaning of A. In such cases, optically active isomers may exist. The invention relates to the optically active antipodes and any mixture thereof.

Spesielt foretrukne forbindelser av formel (I) er følgende: 12H-12-[(4-methylpiperazinyl)-acetyl]-dibenzo[d,g]-[1,3,6]dioxazocin, Particularly preferred compounds of formula (I) are the following: 12H-12-[(4-methylpiperazinyl)-acetyl]-dibenzo[d,g]-[1,3,6]dioxazocine,

12H-2-klor-12-[(4-methylpiperazinyl)-acetyl]-dibenzo-[d,g][l,3,6]dioxazocin, 12H-2-chloro-12-[(4-methylpiperazinyl)-acetyl]-dibenzo-[d,g][1,3,6]dioxazocine,

(±)-12H-2-klor-12-[(4-methylpiperidinyl)-acetyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin, (±)-12H-2-chloro-12-[(4-methylpiperidinyl)-acetyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine,

12H-12-diethylcarbamoyl-2-klor-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin, 12H-12-diethylcarbamoyl-2-chloro-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine,

12H-2-klor-12-[3-(diethylamino)propionyl]-dibenzo-[d,g][1,3,6]dioxazocin, og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav. Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjennetegnet ved at 12H-2-chloro-12-[3-(diethylamino)propionyl]-dibenzo-[d,g][1,3,6]dioxazocine, and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof. The analogy method according to the invention is characterized in that

a) et dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin av formel a) a dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine of formula

hvori X er som ovenfor definert, acyleres med en forbindelse, wherein X is as defined above, is acylated with a compound,

av formel of formula

hvori A er som ovenfor definert, Hal og Hal' betegner uavhengig et halogen, og at det erholdte alkanoyl-dibenzo-[d,g][1,3,6]dioxazocin av formel hvori X, A og Hal' er som ovenfor definert, omsettes med et amin av formel in which A is as defined above, Hal and Hal' independently denote a halogen, and that the obtained alkanoyl-dibenzo-[d,g][1,3,6]dioxazocine of formula in which X, A and Hal' are as defined above , is reacted with an amine of formula

hvori R]_ og R2 er som ovenfor definert; eller wherein R]_ and R 2 are as defined above; or

b) et dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin av formel (II) acyleres med en forbindelse av formel b) a dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine of formula (II) is acylated with a compound of formula

hvori A, Ri og R2 er som ovenfor definert, og Hal betegner halogen; wherein A, R 1 and R 2 are as defined above, and Hal denotes halogen;

og, om ønsket, at en forbindelse av formel (I) omdannes til et syreaddisjonssalt med en farmasøytisk akseptabel uorganisk eller organisk syre, eller at forbindelsen av formel (I) frigis fra et syreaddisjonssalt med en base på kjent måte. and, if desired, that a compound of formula (I) is converted into an acid addition salt with a pharmaceutically acceptable inorganic or organic acid, or that the compound of formula (I) is released from an acid addition salt with a base in a known manner.

I forbindelsene av formel (III), (IV), (V) og (VI) er halogen fortrinnsvis klor eller brom. In the compounds of formula (III), (IV), (V) and (VI), halogen is preferably chlorine or bromine.

Dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocinene av formel (II) som anvendes som utgangsforbindelser for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, fremstilles som beskrevet i U.S. patentskrift 4 208 410. The dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocines of formula (II), which are used as starting compounds for the preparation of the compounds according to the invention, are prepared as described in U.S. Pat. patent document 4 208 410.

Forbindelsene av formel (III), (V), (VI) og (VIII) er kjente reagenser som er kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles etter kjente metoder. The compounds of formula (III), (V), (VI) and (VIII) are known reagents which are commercially available or can be prepared by known methods.

I fremgangsmåte a) ifølge oppfinnelsen acyleres forbindelsene av formel (II) i et apolart eller dipolart aprotisk løsningsmiddel, fortrinnsvis benzen, toluen, xylen eller dimethylformamid, i nærvær eller fravær av et syrebindende middel. Acetyleringsmidlet av formel (III) anvendes i en ekvivalent mengde eller i overskudd i forhold til mengden av dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin av formel (II). In method a) according to the invention, the compounds of formula (II) are acylated in an apolar or dipolar aprotic solvent, preferably benzene, toluene, xylene or dimethylformamide, in the presence or absence of an acid-binding agent. The acetylating agent of formula (III) is used in an equivalent amount or in excess in relation to the amount of dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine of formula (II).

Det foretrekkes å acylere forbindelsen av formel (II) i toluen, generelt ved en temperatur på 60-110°C med forbindelsen av formel (III) som anvendes i et overskudd på 200-300 %. It is preferred to acylate the compound of formula (II) in toluene, generally at a temperature of 60-110°C with the compound of formula (III) used in an excess of 200-300%.

Omega-halo-alkanoyl-dibenzo[d,g][l,3,6]dioxazocin av formel (IV) som dannes ved acyleringsreaksjonen, omsettes i et polart, apolart eller dipolart løsningsmiddel med aminet av formel (VIII). Fortrinnsvis anvendes benzen, toluen, xylen, isopropanol eller dimethylformamid som løsningsmid-del. Aminet av formel (VIII) kan anvendes i en ekvimolar mengde eller i overskudd. Overskudd av aminet av formel (VIII) kan binde hydrogenhalogenidet som dannes ved reaksjonen. Imidlertid kan også andre vanlige syrebindende midler anvendes for dette formål. Omega-halo-alkanoyl-dibenzo[d,g][l,3,6]dioxazocine of formula (IV) formed by the acylation reaction is reacted in a polar, apolar or dipolar solvent with the amine of formula (VIII). Benzene, toluene, xylene, isopropanol or dimethylformamide are preferably used as solvent. The amine of formula (VIII) can be used in an equimolar amount or in excess. Excess of the amine of formula (VIII) can bind the hydrogen halide which is formed by the reaction. However, other common acid binding agents can also be used for this purpose.

Det syrebindende middel anvendt både ved acyleringen og amineringen kan være en egnet uorganisk base, f.eks. natriumcarbonat, kaliumcarbonat etc, eller en egnet organisk base slik som et tertiært amin, f.eks. triethyl-amin, N,N-diisopropyl-N-ethylamin, pyridin. The acid binding agent used in both the acylation and the amination can be a suitable inorganic base, e.g. sodium carbonate, potassium carbonate etc, or a suitable organic base such as a tertiary amine, e.g. triethylamine, N,N-diisopropyl-N-ethylamine, pyridine.

Det foretrekkes å omsette forbindelsen av formel (IV) i benzen med et overskudd av aminet av formel (VIII). It is preferred to react the compound of formula (IV) in benzene with an excess of the amine of formula (VIII).

Fremgangsmåte a) ifølge oppfinnelsen kan utføres ved å starte fra et metallsalt av forbindelsen av formel (II). I dette tilfelle omsettes forbindelsen av formel (II) med eksempelvis natriumhydrid eller natriumamid i et polart aprotisk løsningsmiddel, hensiktsmessig dimethylformamid, under dannelse av det tilsvarende natriumsalt derav, som acyleres generelt ved 0-40°C. Ved denne acylering er selv-sagt intet syrebindende middel nødvendig. Method a) according to the invention can be carried out by starting from a metal salt of the compound of formula (II). In this case, the compound of formula (II) is reacted with, for example, sodium hydride or sodium amide in a polar aprotic solvent, preferably dimethylformamide, forming the corresponding sodium salt thereof, which is generally acylated at 0-40°C. With this acylation, of course no acid-binding agent is necessary.

I fremgangsmåte b) ifølge oppfinnelsen acyleres forbindelsen av formel (II) med forbindelsen av formel (V) på en lignende måte, generelt ved 0-140°C. In method b) according to the invention, the compound of formula (II) is acylated with the compound of formula (V) in a similar way, generally at 0-140°C.

Det foretrekkes å fremstille alkalimetallsaltet av forbindelsen av formel (II) først, og deretter omsette dette med et overskudd av forbindelsen av formel (V) ved en temperatur på fra 0-50°C. It is preferred to prepare the alkali metal salt of the compound of formula (II) first, and then react this with an excess of the compound of formula (V) at a temperature of from 0-50°C.

I fremgangsmåte c) ifølge oppfinnelsen utføres reaksjonen mellom forbindelsene av formel (II) og (VI) i et apolart organisk løsningsmiddel, slik som benzen, toluen eller xylen, generelt ved 50-140°C. Den erholdte forbindelse av formel (VII) omsettes med aminet av formel (VIII) ved atmosfæretrykk eller under høyere trykk. For reaksjonen er løsningsmidlet et apolart organisk løsningsmiddel eller et overskudd av aminet av formel (VIII). In method c) according to the invention, the reaction between the compounds of formula (II) and (VI) is carried out in an apolar organic solvent, such as benzene, toluene or xylene, generally at 50-140°C. The obtained compound of formula (VII) is reacted with the amine of formula (VIII) at atmospheric pressure or under higher pressure. For the reaction, the solvent is an apolar organic solvent or an excess of the amine of formula (VIII).

I forbindelser av formel (I), omfattende en eller flere kirale carbonatomer, kan enantiomerene separeres ved oppløsning av den racemiske forbindelse. For å bevirke dette, omsettes den racemiske forbindelse, omfattende et basisk nitrogen, med en optisk aktiv carboxylsyre under dannelse av par av diastereomere salter som separeres, og enantiomerene frigis. Som optisk aktiv, organisk syre kan enhver carboxylsyre anvendt for oppløsninger anvendes, slik som optisk aktiv vinsyre, dibenzoylvinsyre, melkesyre, atro-melkesyre, mandelsyre etc, og optisk aktive sulfonsyrer slik som 10-kamfersulfonsyre. In compounds of formula (I), comprising one or more chiral carbon atoms, the enantiomers can be separated by resolution of the racemic compound. To effect this, the racemic compound, comprising a basic nitrogen, is reacted with an optically active carboxylic acid to form pairs of diastereomeric salts which separate, and the enantiomers are released. As an optically active organic acid, any carboxylic acid used for solutions can be used, such as optically active tartaric acid, dibenzoyltartaric acid, lactic acid, atrolactic acid, mandelic acid, etc., and optically active sulphonic acids such as 10-camphor sulphonic acid.

Enantiomerene av de nye aminoalkanoyl-dibenzo[d,g]-[l,3,6]dioxazociner, omfattende et kiralt carbonatom, kan også fremstilles ved acylering av forbindelsen av formel (II) med et optisk aktivt middel av formel (III), (V) eller The enantiomers of the new aminoalkanoyl-dibenzo[d,g]-[l,3,6]dioxazocines, comprising a chiral carbon atom, can also be prepared by acylation of the compound of formula (II) with an optically active agent of formula (III), (V) or

(VI). (WE).

Forbindelsene av formel (I) utviser verdifulle farmakologiske aktiviteter som vist ved de etterfølgende screen-ingstester. The compounds of formula (I) exhibit valuable pharmacological activities as shown by the subsequent screening tests.

Akutt toksisitet i hvite mus Acute toxicity in white mice

Akutt toksisitet av forbindelsene ble testet på hvite mus av begge kjønn fra stamme CFLP i grupper bestående av 10 dyr som veide 18-22 g. Testforbindelsene ble administrert oralt i et volum på 20 ml/kg. Etter administreringen ble musene observert i 7 dager mens de ble holdt i plastbur over et strø fremstilt av spon ved romtemperatur. Dyrene kunne konsumere kranvann og standard musefor ad lib. LD5Ø-verdiene ble bestemt iht. Litchfield og Wilcoxon [J. Pharma-col. Exp. Ther., .96, 99 (1949)]. De erholdte resultater er vist i tabell I. Acute toxicity of the compounds was tested on white mice of both sexes from strain CFLP in groups consisting of 10 animals weighing 18-22 g. The test compounds were administered orally in a volume of 20 ml/kg. After the administration, the mice were observed for 7 days while kept in plastic cages over a litter made of shavings at room temperature. The animals could consume tap water and standard mouse chow ad lib. The LD5Ø values were determined according to Litchfield and Wilcoxon [J. Pharma-col. Exp. Ther., .96, 99 (1949)]. The results obtained are shown in table I.

Lokalbedøvende aktivitet Local anesthetic activity

Testene ble utført iht. Truant d'Amato [Acta Chir. Scand., 116, 351 (1958)]. 0,2 ml av en 0,25 eller 0,50 % løsning av testforbindelsen ble injisert rundt isjiasnerven inn i senteret av låret. Fravær av motorisk kontroll av leggmusklene ble betraktet som et kriterium på bedøvelse. Testdyrene var mus. Varigheten av effekten ble nedtegnet, og fra dose versus virkningskurven ble den konsentrasjon ved hvilken aktiviteten utgjorde 50 % (EC50), bestemt. I testen ble lidocain[2-diethylamino-2',6'-acetoxy-xylidid] anvendt for sammenligningens skyld. De erholdte resultater- er angitt i tabell II. The tests were carried out in accordance with Truant d'Amato [Acta Chir. Scand., 116, 351 (1958)]. 0.2 ml of a 0.25 or 0.50% solution of the test compound was injected around the sciatic nerve into the center of the thigh. Absence of motor control of the calf muscles was considered a criterion for anesthesia. The test animals were mice. The duration of the effect was recorded, and from the dose versus effect curve the concentration at which the activity was 50% (EC50) was determined. In the test, lidocaine [2-diethylamino-2',6'-acetoxy-xylidide] was used for the sake of comparison. The results obtained are shown in table II.

Fra tabell II fremgår det at de fleste testede forbindelser er effektive i en lavere konsentrasjon enn lidocain. Varigheten av effekten av alle forbindelsene ifølge oppfinnelsen er meget lenger enn effekten av lidocain ved begge konsentrasj oner. Table II shows that most tested compounds are effective in a lower concentration than lidocaine. The duration of the effect of all the compounds according to the invention is much longer than the effect of lidocaine at both concentrations.

Søvn fremkalt med hexobarbital hos mus Sleep induced with hexobarbital in mice

Grupper bestående av 6 mus ble hver behandlet peroralt med testforbindelsen. Etter en time ble hexobarbital[5-(1-cyklohexenyl)-l,5-dimethylbarbitursyre ble injisert intra-venøst i en dose på 40 mg/kg. Kontrollgruppen ble bare behandlet med hexobarbital for å bevirke søvn. Varigheten av søvnen ble nedtegnet. Hvis varigheten av søvnen av et dyr overskred den av middelverdien for kontrollgruppen med en faktor på 2,5, ble dette betraktet som en positiv reaksjon. Fra dataene som henviste til dyr som utviste en positiv reaksjon, ble ED50-verdien beregnet. Fra verdiene for LD50 og ED50 ble den terapeutiske indeks bestemt for hver testforbindelse. I testen ble meprobamat[2-methyl-2-propylpropandiol-l,3-dicarbamat] og klordiazepoxid[7-klor-2-methylamino-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxid] anvendt for sammenligningens skyld. De erholdte resultater er oppført i tabell III. Groups consisting of 6 mice were each treated orally with the test compound. After one hour, hexobarbital [5-(1-cyclohexenyl)-1,5-dimethylbarbituric acid was injected intravenously at a dose of 40 mg/kg. The control group was only treated with hexobarbital to induce sleep. The duration of sleep was recorded. If the duration of sleep of an animal exceeded that of the mean value of the control group by a factor of 2.5, this was considered a positive reaction. From the data referring to animals showing a positive reaction, the ED50 value was calculated. From the LD50 and ED50 values, the therapeutic index was determined for each test compound. In the test, meprobamate [2-methyl-2-propylpropanediol-1,3-dicarbamate] and chlordiazepoxide [7-chloro-2-methylamino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepine-4-oxide] were used for the sake of comparison . The results obtained are listed in table III.

Fra dataene angitt i tabell III fremgår det at den terapeutiske indeks for den mest effektive nye forbindelse (dvs. forbindelsen fremstilt i eksempel 4) er i en størrel-sesorden høyere enn den av klordiazepoxid. Samtidig er forbindelsene ifølge oppfinnelsen mer effektive enn meprobamat anvendt som referanse. From the data given in Table III it appears that the therapeutic index of the most effective new compound (ie the compound prepared in Example 4) is an order of magnitude higher than that of chlordiazepoxide. At the same time, the compounds according to the invention are more effective than meprobamate used as a reference.

Antagonisme av tetrabenazinptosis på mus Antagonism of tetrabenazine ptosis in mice

Testene ble utført etter metoden ifølge Hoffmeister et al., som ble tilpasset til mus [Arzneim.-Forschung, 19, 846-858 (1969)]. Grupper bestående av 10 mus hver ble behandlet peroralt med forskjellige doser av testforbindelsene. Kontrollgruppen ble behandlet bare med den tilsvarende bærer. Etter 30 min. ble tetrabenazin[3-isobutyl-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydrobenzo[a]kinolizin-2-on] administrert intraperitonealt i en dose på 50 mg/kg. Antall dyr med lukket øyelokkspalte ble bestemt i hver gruppe etter 30, 60, 90 og 120 min. Deretter ble middelverdien av ptosis beregnet i hver gruppe, og avviket fra denne av kontrollgruppen (dvs. inhiberingen) ble uttrykt i prosent. Fra de erholdte data ble ED5Q-verdien og den terapeutiske indeks bestemt for hver ny testforbindelse, så vel som for amitryptilin[5-(3-di-methyl-aminopropylidin)-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyklo-hepten-hydroklorid] anvendt for sammenligningens skyld. De erholdte resultater er vist i tabell IV. The tests were carried out according to the method according to Hoffmeister et al., which was adapted to mice [Arzneim.-Forschung, 19, 846-858 (1969)]. Groups consisting of 10 mice each were treated orally with different doses of the test compounds. The control group was treated only with the corresponding vehicle. After 30 min. tetrabenazine[3-isobutyl-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydrobenzo[a]quinolizin-2-one] was administered intraperitoneally at a dose of 50 mg/kg. The number of animals with a closed eyelid cleft was determined in each group after 30, 60, 90 and 120 min. Then the mean value of ptosis was calculated in each group, and the deviation from this of the control group (ie the inhibition) was expressed as a percentage. From the data obtained, the ED5Q value and the therapeutic index were determined for each new test compound, as well as for amitriptyline [5-(3-di-methyl-aminopropylidine)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d] -cycloheptene hydrochloride] used for the sake of comparison. The results obtained are shown in table IV.

Den terapeutiske indeks for forbindelsene ifølge oppfinnelsen er generelt høyere enn den av amitryptilinet anvendt for sammenligning. The therapeutic index of the compounds according to the invention is generally higher than that of amitriptyline used for comparison.

Inhibering av nikotinletalitet på mus Inhibition of nicotine lethality in mice

Testene ble utført på hvite mus under anvendelse av metoden ifølge Stone [Arch. Int. Pharmacodyn., 177, 419 The tests were performed on white mice using the method according to Stone [Arch. Int. Pharmacodyn., 177, 419

(1958)]. Dyrene ble behandlet med testforbindelsene oralt, hvoretter nikotin ble injisert intravenøst i en dose på 1,4 mg/kg etter en time. Spasmene så vel som letaliteten observert innen en time, ble nedtegnet, ED5Q-verdien og den terapeutiske indeks ble regnet for hver ny testforbindelse og for trihexyfenidyltalfa-cyklohexyl-alfa-fenyl-piperidin-propanol-hydroklorid] anvendt for sammenligning. Test-resultatene er angitt i tabell V. (1958)]. The animals were treated with the test compounds orally, after which nicotine was injected intravenously at a dose of 1.4 mg/kg after one hour. The spasms as well as the lethality observed within one hour were recorded, the ED5Q value and the therapeutic index were calculated for each new test compound and for trihexyphenidyl alpha-cyclohexyl-alpha-phenyl-piperidine-propanol hydrochloride] used for comparison. The test results are given in Table V.

Inhibering av tremor fremkalt av tremorin på mus Inhibition of tremors induced by tremorin in mice

Testene ble utført iht. Everett [Science, 124, 79 The tests were carried out in accordance with Everett [Science, 124, 79

(1956)]. Skjelving ble fremkalt med tremorin[1,1'-(2-butyn-ylen)-dipyrrolidin] administrert intraperitonealt i en dose på 20 mg/kg. Testforbindelsene ble gitt peroralt til dyrene i en time før administreringen av tremorin, og den utviklede skjelving ble bestemt 45 min. etter administrering av tremorin. Resultatene er angitt i tabell VI. (1956)]. Tremor was induced with tremorin[1,1'-(2-butyn-ylene)-dipyrrolidine] administered intraperitoneally at a dose of 20 mg/kg. The test compounds were given orally to the animals one hour before the administration of tremorin, and the developed tremor was determined 45 min. after administration of tremorin. The results are shown in Table VI.

Da inhibering av nikotinletalitet og av skjelving er karakteristisk for antiparkinson-aktivitet av en forbindelse, kan det fra tabellene V og VI konkluderes med at antiparkinson-aktiviteten av forbindelsene overgår den av den kjente forbindelse anvendt for sammenligning, ved å betrakte enten den absolutte dose eller den terapeutiske indeks. Since inhibition of nicotine lethality and of tremor is characteristic of antiparkinsonian activity of a compound, it can be concluded from Tables V and VI that the antiparkinsonian activity of the compounds exceeds that of the known compound used for comparison, considering either the absolute dose or the therapeutic index.

Antiarytmisk aktivitet på rotter Antiarrhythmic activity in rats

Den antiarytmiske aktivitet av de nye forbindelser ble undersøkt ved innvirkning på arrhythmia fremkalt av aconitin i rotter som veide 160-200 g, ifølge en modifisert metode ifølge Marmo et al. [Arzneim.-Forsch., 20, 12 (1970)]. Dyrene ble bedøvet ved administrering av 1,2 g/kg ethyl-urethan intraperitonealt. Aconitin ble gitt i en dose på The antiarrhythmic activity of the new compounds was investigated by the effect on arrhythmia induced by aconitine in rats weighing 160-200 g, according to a modified method of Marmo et al. [Arzneim.-Forsch., 20, 12 (1970)]. The animals were anesthetized by administering 1.2 g/kg ethyl urethane intraperitoneally. Aconitine was given in a dose of

75 ug/kg intravenøst. Testforbindelsene ble administrert oralt 30 min. før behandling med aconitin. Den observerte inhibering er vist i tabell VII i prosent. I testen ble lidocain og kinidin anvendt for sammenligning. 75 ug/kg intravenously. The test compounds were administered orally for 30 min. before treatment with aconitine. The observed inhibition is shown in Table VII in percentage. In the test, lidocaine and quinidine were used for comparison.

Fra tabell VII fremgår det at den antiarytmiske aktivitet av forbindelsene ifølge oppfinnelsen overgikk aktiviteten i kjente forbindelser anvendt for sammenligning. From table VII it appears that the antiarrhythmic activity of the compounds according to the invention exceeded the activity of known compounds used for comparison.

Antiangina- aktivitet i rotter Antianginal activity in rats

Antiangina-aktiviteten av forbindelsene ble bestemt på bedøvede (for dette formål ble kloraloseurethan anvendt) hanrotter som veide 180-200 g ifølge Nischultz [Arzneim.-Forsch., 5_, 680 (1955)]. En forsøkskoronarinsuffisiens ble utviklet ved administrering av glanduitrin - et ekstrakt fra bakre hypofysila - i en intravenøs dose på 4 IU/kg. Høyden av T-bølgen i EKG ble målt før og etter administreringen av glanduitrin både i kontroll- og de behandlede grupper, og inhiberingen tilveiebrakt av testforbindelsene ble beregnet. I testen ble prenylamin[3,3-difenylpropyl-l-methylfenethyl-aminlaktat] anvendt for sammenligning. The antianginal activity of the compounds was determined on anesthetized (for this purpose chloralose urethane was used) male rats weighing 180-200 g according to Nischultz [Arzneim.-Forsch., 5_, 680 (1955)]. An experimental coronary insufficiency was developed by the administration of glanduitrin - an extract from the posterior pituitary - in an intravenous dose of 4 IU/kg. The height of the T wave in the ECG was measured before and after the administration of glanduitrin in both the control and the treated groups, and the inhibition provided by the test compounds was calculated. In the test, prenylamine [3,3-diphenylpropyl-1-methylphenethylamine lactate] was used for comparison.

Fra de ovenfor angitte farmakologiske testresultater kan det konkluderes med at de nye forbindelser av formel (I), eller de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, kan anvendes som den aktive substans i farmasøytiske preparater. Det farmasøytiske preparat ifølge oppfinnelsen omfatter en terapeutisk aktiv mengde av en forbindelse av formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav og en eller flere vanlige additiver. From the pharmacological test results stated above, it can be concluded that the new compounds of formula (I), or the pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, can be used as the active substance in pharmaceutical preparations. The pharmaceutical preparation according to the invention comprises a therapeutically active amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof and one or more common additives.

Det farmasøytiske preparat ifølge oppfinnelsen, som har spesielt lokalt bedøvende, beroligende-sedativ virkning eller antiparkinson-aktivitet, fremstilles ved blanding av en forbindelse av formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav med en eller flere farmasøyt-isk akseptable additiver, eksempelvis bærere, hvoretter den erholdte blanding omdannes til et farmasøytisk preparat på i og for seg kjent måte. Med hensyn til additiver og metoder henvises det til Remington's Pharmaceutical Sciences, 16. utg., Mack Publishing Company, Easton, USA, 1980. The pharmaceutical preparation according to the invention, which has a particularly local anaesthetic, sedative-sedative effect or antiparkinson activity, is prepared by mixing a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof with one or more pharmaceutically acceptable additives, for example carriers , after which the resulting mixture is converted into a pharmaceutical preparation in a manner known per se. For additives and methods, reference is made to Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th ed., Mack Publishing Company, Easton, USA, 1980.

Generelt er de farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen egnet for peroral eller parenteral administrering eller for lokal behandling, og kan være faste eller væskeformige. In general, the pharmaceutical preparations according to the invention are suitable for peroral or parenteral administration or for local treatment, and can be solid or liquid.

De faste farmasøytiske preparater kan være pulvere, kapsler, tabletter, drasjéer etc. og kan omfatte bindemidler slik som gelatin, sorbitol, polyvinylpyrrolidon etc; fyll-stoffer slik som laktose, glukose, stivelse, kalsiumfosfat etc; hjelpestoffer for tablettering, slik som magnesium-stearat, talkum, polyethylenglykol, silica etc; fuktemidler slik som natriumlaurylsulfat etc som additiv. The solid pharmaceutical preparations can be powders, capsules, tablets, dragees, etc. and can include binders such as gelatin, sorbitol, polyvinylpyrrolidone, etc.; fillers such as lactose, glucose, starch, calcium phosphate etc; excipients for tableting, such as magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, silica etc; humectants such as sodium lauryl sulphate etc as an additive.

Additivene av de væskeformige farmasøytiske preparater anvendt for oral behandling, er fortrinnsvis suspenderings-midler slik som sorbitol, sukkerløsning, gelatin, carboxy-methylcellulose etc.; emulgeringsmidler slik som sorbitan-monooleat etc; løsningsmidler slik som oljer, oljeestere, glycerol, propylenglykol, ethanol etc.; konserveringsmidler slik som methyl-p-hydroxybenzoat etc The additives of the liquid pharmaceutical preparations used for oral treatment are preferably suspending agents such as sorbitol, sugar solution, gelatin, carboxymethylcellulose etc.; emulsifiers such as sorbitan monooleate etc; solvents such as oils, oil esters, glycerol, propylene glycol, ethanol etc.; preservatives such as methyl-p-hydroxybenzoate etc

Farmasøytiske preparater egnet for parenteral administrering består generelt av sterile løsninger. Pharmaceutical preparations suitable for parenteral administration generally consist of sterile solutions.

Det farmasøytiske preparat ifølge oppfinnelsen inne-holder generelt 0,1-95,0 % aktiv bestanddel. En typisk dose for voksne pasienter utgjør 0,1-20 mg av forbindelsen av formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav daglig. Den aktuelle dose bestemmes avhengig av mange faktorer, slik som tilstanden for den person som skal behandles, behandlingsmetode etc. The pharmaceutical preparation according to the invention generally contains 0.1-95.0% active ingredient. A typical dose for adult patients is 0.1-20 mg of the compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof daily. The relevant dose is determined depending on many factors, such as the condition of the person to be treated, treatment method etc.

Oppfinnelsen belyses ytterligere ved hjelp av de etterfølgende eksempler. The invention is further illustrated by means of the following examples.

Eksempel 1 Example 1

12H- 12-[( 4- methylpiperazinyl)- acetyl]- dibenzo[ d, q][ 1, 3, 6]-dioxazocindimaleat A) En blanding av 30,0 g (0,141 mol) 12H-12-dibenzo[d,g]-[l,3,6]dioxazocin (sm.p.: 189-191°C), 150 cm<3> vannfritt toluen og 19,5 g (0,173 mol) kloracetylklorid ble oppvarmet til kokepunktet og kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Deretter ble ytterligere 19,5 g (0,173 mol) kloracetylklorid tilsatt til reaksjonsblandingen som ble kokt under tilbake-løpskjøling i ytterligre 4 timer. Blandingen ble avkjølt til 25°C og ble helt over i knust is under omrøring. Etter en times omrøring ble det faste materiale filtrert fra, vasket med vann og omkrystallisert fra isopropanol. 12H- 12-[( 4- methylpiperazinyl)-acetyl]-dibenzo[ d, q][ 1, 3, 6]-dioxazocindimaleate A) A mixture of 30.0 g (0.141 mol) 12H-12-dibenzo[d, g]-[1,3,6]dioxazocine (m.p.: 189-191°C), 150 cm<3> of anhydrous toluene and 19.5 g (0.173 mol) of chloroacetyl chloride were heated to the boiling point and refluxed in 2 hours. Then an additional 19.5 g (0.173 mol) of chloroacetyl chloride was added to the reaction mixture which was refluxed for an additional 4 hours. The mixture was cooled to 25°C and poured into crushed ice with stirring. After stirring for one hour, the solid material was filtered off, washed with water and recrystallized from isopropanol.

35,6 g (87,3 %) 12H-12-(2-kloracetyl)-dibenzo[d,g]-[l,3,6]dioxazocin ble erholdt. Sm.p.: 151-153°C. 35.6 g (87.3%) of 12H-12-(2-chloroacetyl)-dibenzo[d,g]-[1,3,6]dioxazocine was obtained. Melting point: 151-153°C.

Analyse for C15H12C1N03 (289,7):Analysis for C15H12C1N03 (289.7):

beregnet: C 62,19 %, H 4,18 %, Cl 12,24 %, N 4,83 %, funnet: C 62,57 %, H 4,12 %, Cl 12,23 %, N 4,77 %. B) En blanding av 12,0 g (0,041 mol) 12H-12-(2-klorace-tyl )-dibenzo[d,g] [1,3,6 ]dioxazocin, 130 cm<3> vannfritt benzen og 27,6 g (0,276 mol) 4-methylpiperazin ble kokt under til-bakeløpskjøling i 6 timer og ble deretter avkjølt til 25°C, og det utfelte salt ble filtrert. Det organiske filtrat ble vasket med vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, løsningsmidlet ble destillert fra, og residuet ble omkrystallisert fra isopropanol. Produktet ble omkrystallisert fra isopropanol. calculated: C 62.19%, H 4.18%, Cl 12.24%, N 4.83%, found: C 62.57%, H 4.12%, Cl 12.23%, N 4.77 %. B) A mixture of 12.0 g (0.041 mol) 12H-12-(2-chloroacetyl)-dibenzo[d,g] [1,3,6]dioxazocine, 130 cm<3> of anhydrous benzene and 27, 6 g (0.276 mol) of 4-methylpiperazine was refluxed for 6 hours and then cooled to 25°C, and the precipitated salt was filtered. The organic filtrate was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off, and the residue was recrystallized from isopropanol. The product was recrystallized from isopropanol.

9,7 g (66,4 %) 12H-12-[(4-methylpiperazinyl)-acetyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin ble erholdt. Sm.p.: 160- 9.7 g (66.4%) of 12H-12-[(4-methylpiperazinyl)-acetyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine was obtained. Sm.p.: 160-

162°C. 162°C.

Analyse for C20<H>23<N>3<O>3 (353,425):Analysis for C20<H>23<N>3<O>3 (353,425):

beregnet: C 67,97 %, H 6,56 %, N 11,89 %, calculated: C 67.97%, H 6.56%, N 11.89%,

funnet: C 68,14 %, H 7,02 %, N 11,78 %. C) Til en omrørt løsning av 8,4 g (0,024 mol) 12H-12-[(4-methylpiperazinyl)-acetyl]-dibenzo[d,g][l,3,6]dioxazocin i 100 cm<3> isopropanol ble en løsning av 5,6 g (0,048 mol) maleinsyre i 30 cm<3> isopropanol tilsatt ved 20°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer og ble deretter avkjølt til 0°C, ble omrørt i ytterligere en time, produktet ble filtrert, vasket med isopropanol og omkrystallisert fra methanol. found: C 68.14%, H 7.02%, N 11.78%. C) To a stirred solution of 8.4 g (0.024 mol) 12H-12-[(4-methylpiperazinyl)-acetyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine in 100 cm<3> isopropanol a solution of 5.6 g (0.048 mol) maleic acid in 30 cm<3> of isopropanol was added at 20°C. The reaction mixture was stirred for 2 hours and was then cooled to 0°C, was stirred for an additional hour, the product was filtered, washed with isopropanol and recrystallized from methanol.

10,5 g (74,7 %) av tittelforbindelsen ble erholdt. Sm.p.: 179-183°C. 10.5 g (74.7%) of the title compound was obtained. Melting point: 179-183°C.

Analyse for C28H3iN301:L (585,572):Analysis for C28H3iN3O1:L (585,572):

beregnet: C 57,43 %, H 5,34 %, N 7,18 %, calculated: C 57.43%, H 5.34%, N 7.18%,

funnet: C 57,38 %, H 5,31 %, N 7,06 %. found: C 57.38%, H 5.31%, N 7.06%.

Eksempel 2 Example 2

12H- 12-[( N- cyklohexyl- N- methylamino)- acetyl]- dibenzo[ d, g ] - 12H- 12-[( N- cyclohexyl- N- methylamino)- acetyl]- dibenzo[ d, g ] -

[ 1, 3, 6] dioxazocinmaleat [ 1, 3, 6 ] dioxazocine maleate

A) En blanding av 13,0 g (0,045 mol) 12H-12-kloracetyl-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin, 150 cm<3> vannfritt benzen og 32,2 (0,28 mol) N-cyklohexyl-N-methylamin ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 8 timer. Produktet ble isolert som beskrevet i eksempel 1, avsnitt B), og ble omkrystallisert fra isopropanol under dannelse av 13,9 g (84,2 %) 12H-12-[(N-cyklohexyl-N-methylamino)-acetyl]-dibenzo[d,g]-[1,3,6]dioxazocin. Sm.p.: 103-105°C. A) A mixture of 13.0 g (0.045 mol) 12H-12-chloroacetyl-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine, 150 cm<3> of anhydrous benzene and 32.2 (0.28 mol ) N-cyclohexyl-N-methylamine was heated under reflux for 8 h. The product was isolated as described in Example 1, section B), and was recrystallized from isopropanol to give 13.9 g (84.2%) of 12H-12-[(N-cyclohexyl-N-methylamino)-acetyl]-dibenzo [d,g]-[1,3,6]dioxazocine. Melting point: 103-105°C.

Analyse for C22<H>26<N>2°3 (366,463):Analysis for C22<H>26<N>2°3 (366,463):

beregnet: C 72,11 %, H 7,15 %, N 7,64 %, calculated: C 72.11%, H 7.15%, N 7.64%,

funnet: C 72,17 %, H 7,18 %, N 7,60 %. found: C 72.17%, H 7.18%, N 7.60%.

B) 12,8 g (0,035 mol) 12H-12-[(N-cyklohexyl-N-methyl-amino) -acetyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin ble omsatt med 4,2 g (0,036 mol) maleinsyre som beskrevet i eksempel 1, avsnitt C). Etter omkrystallisering fra isopropanol ble 14,9 g (88,2 %) av tittelforbindelsen erholdt. Sm.p.: 148- B) 12.8 g (0.035 mol) of 12H-12-[(N-cyclohexyl-N-methyl-amino)-acetyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine was reacted with 4,2 g (0.036 mol) maleic acid as described in Example 1, section C). After recrystallization from isopropanol, 14.9 g (88.2%) of the title compound was obtained. Sm.p.: 148-

150°C. 150°C.

Analyse for C26<H>30<N>2O7 (482,536):Analysis for C26<H>30<N>2O7 (482.536):

beregnet: C 64,72 %, H 6,27 %, N 5,81 %, calculated: C 64.72%, H 6.27%, N 5.81%,

funnet:' C 64,58 %, H 6,34 %, N 5,67 found:' C 64.58%, H 6.34%, N 5.67

Eksempel 3 Example 3

12H- 12-[ 2-( isopropylamino)- acetyl]- 2- klor- dibenzo[ d, g3-[ 1, 3, 6] dioxazocin- hydroklorid A) En blanding av 24,8 g (0,10 mol) 12H-2-klor-dibenzo-[d,g][1,3,6]dioxazocin (sm.p.: 182-184°C), 300 cm<3> vannfritt toluen og 23,0 g (0,20 mol) 2-kloracetylklorid ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 4 timer. Blandingen ble avkjølt til 25°C, løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble gnidd med benzen for å fremkalle krystallisering. Produktet ble omkrystallisert fra isopropanol under dannelse av 23,1 g (71,3 %) 12H-12-kloracetyl-2-klor-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin. Sm.p.: 149-151°C. 12H- 12-[ 2-( isopropylamino)-acetyl]- 2- chloro- dibenzo[ d, g3-[ 1, 3, 6] dioxazocine hydrochloride A) A mixture of 24.8 g (0.10 mol) 12H -2-chloro-dibenzo-[d,g][1,3,6]dioxazocine (m.p.: 182-184°C), 300 cm<3> anhydrous toluene and 23.0 g (0.20 mol ) 2-chloroacetyl chloride was heated under reflux for 4 hours. The mixture was cooled to 25°C, the solvent was removed under reduced pressure, and the residue was triturated with benzene to induce crystallization. The product was recrystallized from isopropanol to give 23.1 g (71.3%) of 12H-12-chloroacetyl-2-chloro-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine. Melting point: 149-151°C.

Analyse for C15<H>11C12N03 (324,2): Analysis for C15<H>11C12N03 (324.2):

beregnet: C 55,57 %, H 3,42 %, Cl 21,87 %, N 4,32 %, funnet: C 55,48 %, H 3,63 %, Cl 21,95 %, N 4,28 %. B) En blanding av 15,0 g (0,046 mol) av kloracetylderi-vatet fremstilt i eksempel 3, avsnitt A), 180 cm<3> vannfritt benzen og 17,7 g (0,30 mol) isopropylamin ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 4 timer. Det organiske løsnings-middel ble fjernet under redusert trykk, residuet ble blan-det med 100 cm<3> diethyletner og 80 cm<3> vann i 30 min. Den organiske fase ble fraskilt, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, avkjølt til 0°C og ble behandlet med diethylether mettet med hydrogenklorid under omrøring inntil en pH-verdi på 4 ble nådd. Krystallene ble filtrert, suspendert i diethylether og filtrert på ny. Fremgangsmåten ble gjentatt to ganger, og produktet ble omkrystallisert fra ethanol under dannelse av 13,0 g (74,0 %) av tittelforbindelsen som hvite krystaller. Sm.p.: 235-240°C. calculated: C 55.57%, H 3.42%, Cl 21.87%, N 4.32%, found: C 55.48%, H 3.63%, Cl 21.95%, N 4.28 %. B) A mixture of 15.0 g (0.046 mol) of the chloroacetyl derivative prepared in Example 3, section A), 180 cm<3> of anhydrous benzene and 17.7 g (0.30 mol) of isopropylamine was heated under reflux in 4 hours. The organic solvent was removed under reduced pressure, the residue was mixed with 100 cm<3> of diethyl ether and 80 cm<3> of water for 30 min. The organic phase was separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, cooled to 0°C and treated with diethyl ether saturated with hydrogen chloride with stirring until a pH value of 4 was reached. The crystals were filtered, suspended in diethyl ether and filtered again. The procedure was repeated twice and the product was recrystallized from ethanol to give 13.0 g (74.0%) of the title compound as white crystals. Melting point: 235-240°C.

Analyse for C18<H>2oCl2N203 (383,282):Analysis for C18<H>2oCl2N2O3 (383,282):

beregnet: C 56,41 %, H 5,26 %, Cl 18,50 %, N 7,31 %, calculated: C 56.41%, H 5.26%, Cl 18.50%, N 7.31%,

Cl' 9,25 %, funnet: C 56,15 %, H 5,60 %, Cl 17,96 %, N 7,16 %, Cl' 9.25%, found: C 56.15%, H 5.60%, Cl 17.96%, N 7.16%,

Cl" 9,08 %. Cl" 9.08%.

Eksempel 4 Example 4

12H- 12-[( 4- methylpiperazinyl)- acetyl]- 2- klor- dibenzo[ d, g]-[ 1, 3, 6] dioxazocindimaleat A) En blanding av 49,0 g (0,129 mol) 12H-12-kloracetyl-2-klor-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin, 80,0 g (0,80 mol) 4-methylpiperazin og 410 cm<3> vannfritt benzen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 4 timer. Det organiske løsnings-middel og overskudd av 4-methylpiperazin ble fjernet under redusert trykk. Til residuet ble tilsatt 150 cm<3> benzen og 10 cm<3> vann, blandingen ble omrørt i 30 min., den organiske fase ble fraskilt og vasket med vann tre ganger under anvendelse av 80 cm<3> vann hver gang. 45,0 g (0,30 mol) vinsyre i 150 cm<3> vann ble tilsatt til den organiske løsning, blandingen ble omrørt i en time, og fasene ble separert. Til denne vandige fase ble tilsatt 150 cm<3> vann, blandingen ble omrørt og behandlet med 25 % vandig ammoniakk inntil en pH-verdi på 9-10 ble nådd. Omrøringen ble fortsatt i en time, hvorpå den organiske fase ble fraskilt, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble behandlet med benzen for å 'fremkalle krystallisering, krystallene ble filtrert, suspendert i benzen og filtrert på nytt. Produktet ble omkrystallisert fra isopropanol under dannelse av 38,0 g (76,0 %) 12H-12-[(4-methylpiperazino)-acetyl]-2-klor-dibenzo[d,g]-[1,3,6]dioxazocin. Sm.p.: 124-127°C. 12H- 12-[( 4- methylpiperazinyl)-acetyl]- 2- chloro- dibenzo[d, g]-[ 1, 3, 6] dioxazocindimaleate A) A mixture of 49.0 g (0.129 mol) 12H-12- chloroacetyl-2-chloro-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine, 80.0 g (0.80 mol) 4-methylpiperazine and 410 cm<3> of anhydrous benzene were heated under reflux for 4 hours. The organic solvent and excess 4-methylpiperazine were removed under reduced pressure. To the residue was added 150 cm<3> of benzene and 10 cm<3> of water, the mixture was stirred for 30 min., the organic phase was separated and washed with water three times using 80 cm<3> of water each time. 45.0 g (0.30 mol) of tartaric acid in 150 cm<3> of water was added to the organic solution, the mixture was stirred for one hour, and the phases were separated. To this aqueous phase was added 150 cm<3> of water, the mixture was stirred and treated with 25% aqueous ammonia until a pH value of 9-10 was reached. Stirring was continued for one hour, after which the organic phase was separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was treated with benzene to induce crystallization, the crystals were filtered, suspended in benzene and filtered again. The product was recrystallized from isopropanol to give 38.0 g (76.0%) of 12H-12-[(4-methylpiperazino)-acetyl]-2-chloro-dibenzo[d,g]-[1,3,6] dioxazocine. Melting point: 124-127°C.

Analyse for C2o<H>22<c>lN3°3 (387,870):Analysis for C2o<H>22<c>1N3°3 (387.870):

beregnet: C 61,93 %, H 5,72 %, Cl 9,14 %, N 10,83 %, funnet: C 62,18 %, H 5,93 %, Cl 9,18 %, N 10,61 %. B) 34,1 g (0,088 mol) 12H-12-[(4-methylpiperazinyl)-ace-tyl] -2-klor-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin ble omsatt med 20,4 g (0,176 mol) maleinsyre som beskrevet i eksempel 1, avsnitt C), under dannelse av syreaddisjonssaltet. Etter omkrystallisering fra methanol ble 44,2 g (81 %) av tittelforbindelsen erholdt. Sm.p.: 188-190°C. calculated: C 61.93%, H 5.72%, Cl 9.14%, N 10.83%, found: C 62.18%, H 5.93%, Cl 9.18%, N 10.61 %. B) 34.1 g (0.088 mol) of 12H-12-[(4-methylpiperazinyl)-acetyl]-2-chloro-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine was reacted with 20.4 g (0.176 mol) of maleic acid as described in Example 1, section C), forming the acid addition salt. After recrystallization from methanol, 44.2 g (81%) of the title compound was obtained. Melting point: 188-190°C.

Analyse for C28H30CIN3O3.;]. (620,014): Analysis for C28H30CIN3O3.;]. (620,014):

beregnet: C 54,24 %, H 4,88 %, Cl 5,72 %, N 6,78 %, funnet: C 54,18 %, H 5,12 %, Cl 5,70 %, N 6,62 %. Eksempel 5 12H- 12-[( N- cyklohexyl- N- methylamino)- acetyl3- 2- klor- dibenzo-[ d, g][ l, 3, 6] dioxazocinmaleat A) En blanding av 35,0 g (0,108 mol) 12H-12-kloracetyl-2-klor-dibenzo[d,g][1,3,63dioxazocin, 350 cm<3> vannfritt benzen og 2 x 76,9 g (2 x 0,678 mol) N-cyklohexyl-N-methylamin ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i totalt 12 timer. Produktet ble isolert som beskrevet i eksempel 4, avsnitt A) . Det urene produkt ble ksrystallisert og ble deretter omkrystallisert fra petroleumether under dannelse av 32,1 g (79,8 %) 12H-12-[(N-cyklohexyl-N-methylamino)-acetyl3-2-klor-dibenzo[d,g][1,3,63dioxazocin. Sm.p.: 93-95°C. calculated: C 54.24%, H 4.88%, Cl 5.72%, N 6.78%, found: C 54.18%, H 5.12%, Cl 5.70%, N 6.62 %. Example 5 12H-12-[(N-cyclohexyl-N-methylamino)-acetyl3-2-chloro-dibenzo-[d,g][1,3,6]dioxazocine maleate A) A mixture of 35.0 g (0.108 mol ) 12H-12-chloroacetyl-2-chloro-dibenzo[d,g][1,3,63dioxazocine, 350 cm<3> anhydrous benzene and 2 x 76.9 g (2 x 0.678 mol) N-cyclohexyl-N- methylamine was heated under reflux for a total of 12 hours. The product was isolated as described in example 4, section A). The crude product was crystallized and then recrystallized from petroleum ether to give 32.1 g (79.8%) of 12H-12-[(N-cyclohexyl-N-methylamino)-acetyl3-2-chloro-dibenzo[d,g ][1,3,63dioxazocine. Melting point: 93-95°C.

Analyse for C22H25CIN2O3 (400,909):Analysis for C22H25CIN2O3 (400.909):

beregnet: C 65,91 %, H 6,29 %, Cl 8,84 %, N 6,99 %, funnet: C 65,60 %, H 7,00 %, Cl 8,89 %, N 6,61 %. B) 30,0 g (0,075 mol) 12H-12-[(N-cyklohexyl-N-methyl-amino )-acetyl]-2-klor-dibenzo[d,g][l,3,6]dioxazocin ble omsatt med 8,7 g (0,075 mol) maleinsyre som beskrevet i eksempel 1, avsnitt C). Produktet ble omkrystallisert fra methanol under dannelse av 34,8 g (89,7 %) av tittelforbindelsen. Sm.p.: 191-193°C. calculated: C 65.91%, H 6.29%, Cl 8.84%, N 6.99%, found: C 65.60%, H 7.00%, Cl 8.89%, N 6.61 %. B) 30.0 g (0.075 mol) of 12H-12-[(N-cyclohexyl-N-methyl-amino)-acetyl]-2-chloro-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine was reacted with 8.7 g (0.075 mol) of maleic acid as described in Example 1, section C). The product was recrystallized from methanol to give 34.8 g (89.7%) of the title compound. Melting point: 191-193°C.

Analyse for C26<H>29<C>1N207 (516,980): Analysis for C26<H>29<C>1N2O7 (516.980):

beregnet: C 60,41 %, H 5,65 %, Cl 6,86 %, N 5,42 %, funnet: C 61,23 %, H 5,92 %, Cl 6,79 %, N 5,30 %. Eksempel 6 12H- 12-( diethylamino- acetyl)- 2- klor- dibenzo[ dtq][ 1, 3, 6]-dioxazocin- hydroklorid A) En blanding av 32,4 g (0,10 mol) 12H-12-kloracetyl-2-klor-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin, 2 x 36,5 g (2 x 0,50 mol) diethylamin og 250 cm<3> vannfritt benzen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i totalt 6 timer. Produktet ble isolert som beskrevet i eksempel 4, avsnitt A). Den gul-brune, viskøse væske erholdt som det urene produkt, ble krystallisert og ble deretter omkrystallisert fra n-hexan. 28,5 g (78,9 %) 12H-12-(diethylamino-acetyl)-2-klor-dibenzo-[d,g][1,3,6]dioxazocin ble erholdt. Sm.p.: 75-80°C. calculated: C 60.41%, H 5.65%, Cl 6.86%, N 5.42%, found: C 61.23%, H 5.92%, Cl 6.79%, N 5.30 %. Example 6 12H-12-(diethylaminoacetyl)-2-chloro-dibenzo[dtq][1,3,6]-dioxazocine hydrochloride A) A mixture of 32.4 g (0.10 mol) 12H-12- chloroacetyl-2-chloro-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine, 2 x 36.5 g (2 x 0.50 mol) diethylamine and 250 cm<3> of anhydrous benzene were heated under reflux for a total 6 hours. The product was isolated as described in Example 4, section A). The yellow-brown viscous liquid obtained as the crude product was crystallized and then recrystallized from n-hexane. 28.5 g (78.9%) of 12H-12-(diethylaminoacetyl)-2-chloro-dibenzo-[d,g][1,3,6]dioxazocine was obtained. Melting point: 75-80°C.

Analyse for C19H21C1N203 (360,844):Analysis for C19H21C1N203 (360.844):

beregnet: C 63,24 %, H 5,87 %, Cl 9,83 %, N 7,76 %, funnet: C 63,96 %, H 5,32 %, Cl 9,85 %, N 7,50 %. B) 19,0 g (0,053 mol) dioxazocin fremstilt i eksempel 6, avsnitt A), ble behandlet med isopropanol inneholdende 20 % hydrogenklorid under dannelse av det tilsvarende syreaddisjonssalt. Etter krystallisering fra isopropanol ble 17,5 g (82,9 %) av tittelforbindelsen erholdt. Sm.p.: 198-201°C. calculated: C 63.24%, H 5.87%, Cl 9.83%, N 7.76%, found: C 63.96%, H 5.32%, Cl 9.85%, N 7.50 %. B) 19.0 g (0.053 mol) of dioxazocine prepared in Example 6, section A), was treated with isopropanol containing 20% hydrogen chloride to form the corresponding acid addition salt. After crystallization from isopropanol, 17.5 g (82.9%) of the title compound was obtained. Melting point: 198-201°C.

Analyse for C19<H>22C12N203 (397,302): beregnet: C 57,44 %, H 5,58 %, Cl 17,85 %, N 7,05 %, Analysis for C19<H>22C12N203 (397.302): calculated: C 57.44%, H 5.58%, Cl 17.85%, N 7.05%,

Cl" 8,92 %, Cl" 8.92%,

funnet: C 57,56 %, H 5,84 %, Cl 17,50 %, N 7,06 %, found: C 57.56%, H 5.84%, Cl 17.50%, N 7.06%,

Cl" 8,88 %. Cl" 8.88%.

Eksempel 7 Example 7

( ±)- 12H- 12-[( 2- methylpiperidinyl)- acetyl]- 2- klor- dibenzo-[ d, g][ l, 3, 6] dioxazocin- hydroklorid A) En blanding av 32,4 g (0,10 mol) 12H-12-kloracetyl-2-klor-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin, 39,7 g (0,40 mol) 2-methylpiperidin og 250 cm<3> vannfritt benzen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 4 timer. Reaksjonsproduktet ble isolert som beskrevet i eksempel 4, avsnitt A). Det urene produkt ble krystallisert og ble deretter omkrystallisert fra isopropanol under dannelse av 30,8 g (79,6 %) (±)-12H-12-[(2-methylpiperidinyl)-acetyl]-2-klor-dibenzo[d,g]-[1,3,6]dioxazocin. Sm.p.: 90-92°C. ( ±)- 12H- 12-[( 2- methylpiperidinyl)- acetyl]- 2- chloro- dibenzo-[ d, g][ l, 3, 6] dioxazocine hydrochloride A) A mixture of 32.4 g (0 .10 mol) 12H-12-chloroacetyl-2-chloro-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine, 39.7 g (0.40 mol) 2-methylpiperidine and 250 cm<3> anhydrous benzene was heated under reflux for 4 hours. The reaction product was isolated as described in example 4, section A). The crude product was crystallized and then recrystallized from isopropanol to give 30.8 g (79.6%) of (±)-12H-12-[(2-methylpiperidinyl)-acetyl]-2-chloro-dibenzo[d, g]-[1,3,6]dioxazocine. Melting point: 90-92°C.

Analyse for C21<H>23C1N203 (386,882):Analysis for C21<H>23C1N2O3 (386.882):

beregnet: C 65,20 %, H 5,99 %, Cl 9,16 %, N 7,24 %, funnet: C 65,01 %, H 6,33 %, Cl 9,15 %, N 7,08 %. calculated: C 65.20%, H 5.99%, Cl 9.16%, N 7.24%, found: C 65.01%, H 6.33%, Cl 9.15%, N 7.08 %.

B) 9,6 g (0,0248 mol) av basen fremstilt i avsnitt A), ble behandlet med diethylether mettet med hydrogenklorid som beskrevet i eksempel 3, avsnitt B), under dannelse av 10,3 g B) 9.6 g (0.0248 mol) of the base prepared in Section A) was treated with diethyl ether saturated with hydrogen chloride as described in Example 3, Section B) to give 10.3 g

(98,1 %) av tittelforbindelsen. Sm.p.: 146-154°C (spalt-ning) . (98.1%) of the title compound. Melting point: 146-154°C (decomposition).

Analyse for C21<H>24CI2N2O3 (423,342):Analysis for C21<H>24CI2N2O3 (423,342):

beregnet: C 59,58 %, H 5,71 %, Cl 16,75 %, N 6,62 %, calculated: C 59.58%, H 5.71%, Cl 16.75%, N 6.62%,

Cl" 8,38 %, Cl" 8.38%,

funnet: C 58,45 %, H 6,11 %, Cl 16,92 %, N 6,65 %, found: C 58.45%, H 6.11%, Cl 16.92%, N 6.65%,

Cl" 8,47 %. Cl" 8.47%.

Eksempel 8 Example 8

12H- 12- pyrrolidinylacetyl- 2- klor- dibenzo[ d, g][ 1, 3, 6] dioxa-zocinmaleat A) En blanding av 22,0 g (0,068 mol) 12H-12-kloracetyl-2-klor-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin, 24,2 g pyrrolidin og 250 cm<3> benzen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Reaksjonsproduktet ble isolert som beskrevet i eksempel 4, avsnitt A). Det urene produkt ble krystallisert og ble deretter omkrystallisert fra petroleumether under dannelse av 19,8 g (81,1 %) 12H-12-pyrrolidinylacetyl]-2-klor-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin. Sm.p.: 80-83°C. 12H- 12- pyrrolidinylacetyl- 2- chloro- dibenzo[d, g][ 1, 3, 6] dioxa-zocine maleate A) A mixture of 22.0 g (0.068 mol) 12H-12-chloroacetyl-2-chloro-dibenzo [d,g][1,3,6]dioxazocine, 24.2 g pyrrolidine and 250 cm<3> benzene were heated under reflux for 3 hours. The reaction product was isolated as described in example 4, section A). The crude product was crystallized and then recrystallized from petroleum ether to give 19.8 g (81.1%) of 12H-12-pyrrolidinylacetyl]-2-chloro-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine. Melting point: 80-83°C.

Analyse for C19H19C1N2C>3 (358,827): Analysis for C19H19C1N2C>3 (358.827):

beregnet: C 63,60 %, H 5,34 %, Cl 9,88 %, N 7,81 %, funnet: C 63,11 %, H 4,82 %, Cl 9,80 %, N 7,71 %. B) 14,0 g (0,039 mol) 12H-12-pyrrolidinylacetyl]-2-klor-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin ble omsatt med 4,6 g (0,04 mol) maleinsyre som beskrevet i eksempel 1, avsnitt C). Det dannede syreaddisjonssalt ble omkrystallisert fra ethanol under dannelse av 15,8 g (85,5 %) av tittelforbindelsen. Sm.p.: 187-192°C. calculated: C 63.60%, H 5.34%, Cl 9.88%, N 7.81%, found: C 63.11%, H 4.82%, Cl 9.80%, N 7.71 %. B) 14.0 g (0.039 mol) of 12H-12-pyrrolidinylacetyl]-2-chloro-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine was reacted with 4.6 g (0.04 mol) of maleic acid which described in example 1, section C). The acid addition salt formed was recrystallized from ethanol to give 15.8 g (85.5%) of the title compound. Melting point: 187-192°C.

Analyse for C23<H>23<C>IN2O7 (474,899): Analysis for C23<H>23<C>IN2O7 (474,899):

beregnet: C 58,17 %, H 4,88 %, Cl 7,47 %, N 5,90 %, funnet: C 58,48 %, H 4,50 %, Cl 7,47 %, N 5,93 %. calculated: C 58.17%, H 4.88%, Cl 7.47%, N 5.90%, found: C 58.48%, H 4.50%, Cl 7.47%, N 5.93 %.

Eksempel 9 Example 9

12H- 12- diethylcarbamoyl- 2- klor- dibenzo[ d, g][ l, 3, 6] dioxazocin 12H- 12- diethylcarbamoyl- 2- chloro- dibenzo[ d, g][ l, 3, 6] dioxazocine

En 50 % dispersjon av 4,8 g (0,10 mol) natriumhydrid i mineralolje ble tilsatt til 100 cm<3> dimethylformamid ved 25°C under omrøring. 24,8 g (0,10 mol) 12H-2-klor-dibenzo-[d,g][1,3,6]dioxazocin ble deretter tilsatt til blandingen ved en konstant temperatur på 25°C. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 40°C og ble omrørt i en time ved denne temperatur og ble deretter avkjølt til 20°C. 20,3 g (0,15 mol) N,N-diethylcarbamoylklorid ble tilsatt til blandingen, hvorpå reaksjonsblandingen ble omrørt i 16 timer ved 40°C. 120 cm<3> vann ble tilsatt til blandingen, avkjølt til 0°C. Den dannede viskøse olje ble fraskilt, oppløst i 150 cm<3 >benzen, vasket tre ganger med vann under anvendelse av 80 cm<3> vann hver gang. Den organiske løsning ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, residuet ble behandlet med petroleumether for å fremkalle krystallisering. Det urene produkt ble omkrystallisert fra isopropanol. 22,9 g (66,0 %) av tittelforbindelsen ble således erholdt. Sm.p.: 93-95°C. A 50% dispersion of 4.8 g (0.10 mol) sodium hydride in mineral oil was added to 100 cm<3> dimethylformamide at 25°C with stirring. 24.8 g (0.10 mol) of 12H-2-chloro-dibenzo-[d,g][1,3,6]dioxazocine was then added to the mixture at a constant temperature of 25°C. The reaction mixture was heated to 40°C and was stirred for one hour at this temperature and was then cooled to 20°C. 20.3 g (0.15 mol) of N,N-diethylcarbamoyl chloride was added to the mixture, after which the reaction mixture was stirred for 16 hours at 40°C. 120 cm<3> of water was added to the mixture, cooled to 0°C. The viscous oil formed was separated, dissolved in 150 cm<3 >benzene, washed three times with water using 80 cm<3> of water each time. The organic solution was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was removed under reduced pressure, the residue was treated with petroleum ether to induce crystallization. The crude product was recrystallized from isopropanol. 22.9 g (66.0%) of the title compound was thus obtained. Melting point: 93-95°C.

Analyse for C18<H>19C1N203 (346,823):Analysis for C18<H>19C1N2O3 (346.823):

beregnet: C 62,34 %, H 5,52 %, Cl 10,22 %, N 8,08 %, funnet: C 62,83 %, H 5,45 %, Cl 10,48 %, N 8,00 %. Eksempel 10 12H- 12-[ 3-( 4- methylpiperazinyl)- propionyl]- 2- klor- dibenzo-[ d, g][ l, 3, 6] dioxazocindimaleat A) En blanding av 24,8 g (0,10 mol) 12H-2-klor-dibenzo-[d,g][1,3,6]dioxazocin, 150 cm<3> vannfritt benzen og 25,4 g (0,20 mol) 3-klorpropionylklorid ble oppvarmet under til-bakeløpskjøling i 5 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, residuet ble oppløst i 150 cm<3> benzen, og den erholdte løsning ble helt over i knust is. Blandingen ble omrørt i en time, den organiske fase ble fraskilt, vasket med 4 x 100 cm<3> 5 % vandig natriumbicarbonatløsning og deretter med 100 cm<3> vann. Den organiske løsning ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble krystallisert med isopropanol. Det urene produkt ble omkrystallisert fra isopropanol under dannelse av 26,7 g (79,0 %) 12H-12-(3-klorpropionyl)-2-klor-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin. Sm.p.: 76-81°C. calculated: C 62.34%, H 5.52%, Cl 10.22%, N 8.08%, found: C 62.83%, H 5.45%, Cl 10.48%, N 8.00 %. Example 10 12H-12-[3-(4-methylpiperazinyl)-propionyl]-2-chloro-dibenzo-[d,g][l,3,6]dioxazocindimaleate A) A mixture of 24.8 g (0.10 mol) 12H-2-chloro-dibenzo-[d,g][1,3,6]dioxazocine, 150 cm<3> of anhydrous benzene and 25.4 g (0.20 mol) of 3-chloropropionyl chloride were heated under backflow cooling for 5 hours. The solvent was removed under reduced pressure, the residue was dissolved in 150 cm<3> benzene, and the resulting solution was poured into crushed ice. The mixture was stirred for one hour, the organic phase was separated, washed with 4 x 100 cm<3> of 5% aqueous sodium bicarbonate solution and then with 100 cm<3> of water. The organic solution was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was removed under reduced pressure, and the residue was crystallized with isopropanol. The crude product was recrystallized from isopropanol to give 26.7 g (79.0%) of 12H-12-(3-chloropropionyl)-2-chloro-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine. Sm.p.: 76-81°C.

Analyse for C16<H>13C12N03 (338,193):Analysis for C16<H>13C12N03 (338,193):

beregnet: C 56,82 %, H 3,87 %, Cl 20,97 %, N 4,14 %, funnet: C 56,41 %, H 3,30 %, Cl 21,35 %, N 4,04 %. B) En blanding av 33,8 g (0,10 mol) 12H-12-(3-klor-propionyl)-2-klor-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin, 60,0 g (0,60 mol) 4-methylpiperazin og 250 cm<3> vannfritt benzen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 5 timer. Reaksjonsproduktet ble isolert som beskrevet i eksempel 4, avsnitt A). 30,0 g urent 12H-12-[3-(4-methylpiperazino)-propionyl]-2-klor-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin ble erholdt som en brun, viskøs væske. C) 30,0 g av den urene base fremstilt i avsnitt B), ble omsatt med 18,6 g (0,16 mol) maleinsyre som beskrevet i eksempel 1, avsnitt C), under dannelse av det tilsvarende salt som ble omkrystallisert fra methanol. 24,6 g (67,0 %) av tittelforbindelsen ble erholdt. Sm.p.: 185-187°C. calculated: C 56.82%, H 3.87%, Cl 20.97%, N 4.14%, found: C 56.41%, H 3.30%, Cl 21.35%, N 4.04 %. B) A mixture of 33.8 g (0.10 mol) 12H-12-(3-chloro-propionyl)-2-chloro-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine, 60.0 g (0.60 mol) of 4-methylpiperazine and 250 cm<3> of anhydrous benzene were heated under reflux for 5 hours. The reaction product was isolated as described in example 4, section A). 30.0 g of impure 12H-12-[3-(4-methylpiperazino)-propionyl]-2-chloro-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine was obtained as a brown, viscous liquid. C) 30.0 g of the impure base prepared in Section B), was reacted with 18.6 g (0.16 mol) of maleic acid as described in Example 1, Section C), forming the corresponding salt which was recrystallized from methanol. 24.6 g (67.0%) of the title compound was obtained. Melting point: 185-187°C.

Analyse for 02911320^30^ (634,041): beregnet: C 54,94 %, H 5,09 %, Cl 5,59 %, N 6,63 %, funnet: C 54,74 %, H 5,46 %, Cl 5,56 %, N 6,52 %. Eksempel 11 12H- 12-[ 3-( diethylamino)- propionyl]- 2- klor- dibenzo[ d, g]-[ 1, 3, 6] dioxazocin- hydroklorid A) En blanding av 33,8 g (0,10 mol) 12H-12-(3-klor-propi-onyl)-2-klor-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin, 2 x 29,2 g (2 x 0,40 mol) diethylamin og 250 cm<3> vannfritt benzen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 6 timer. Reaksjonen ble utført, og reaksjonsproduktet ble isolert som beskrevet i eksempel 4, avsnitt A). Det urene produkt ble krystallisert og ble deretter omkrystallisert fra n-hexan under dannelse av 30,9 g (82,5 %) 12H-12-[3-(diethylamino)-propionyl]-2-klor-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin. Sm.p.: 68-72°C. Analysis for 02911320^30^ (634.041): calcd: C 54.94%, H 5.09%, Cl 5.59%, N 6.63%, found: C 54.74%, H 5.46%, Cl 5.56%, N 6.52%. Example 11 12H-12-[3-(diethylamino)-propionyl]-2-chloro-dibenzo[d,g]-[1,3,6]dioxazocine hydrochloride A) A mixture of 33.8 g (0.10 mol) 12H-12-(3-chloro-propionyl)-2-chloro-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine, 2 x 29.2 g (2 x 0.40 mol) diethylamine and 250 cm<3> of anhydrous benzene were heated under reflux for 6 hours. The reaction was carried out, and the reaction product was isolated as described in Example 4, section A). The crude product was crystallized and then recrystallized from n-hexane to give 30.9 g (82.5%) of 12H-12-[3-(diethylamino)-propionyl]-2-chloro-dibenzo[d,g] [1,3,6]dioxazocine. Melting point: 68-72°C.

Analyse for C20<H>23CIN2O3 (374,870):Analysis for C20<H>23CIN2O3 (374.870):

beregnet: C 64,08 %, H 6,18 %, Cl 9,46 %, N 7,47 %, funnet: C 63,52 %, H 6,61 %, Cl 9,59 %, N 7,25 %. B) 18,7 g (0,05 mol) 12H-12-[3-(diethylamino)-propionyl]-2-klor-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin ble oppløst i 70 cm<3 >isopropanol. Til den omrørte løsning avkjølt til 0°C ble isopropanol, omfattende 20 % gassformig hydrogenklorid i oppløst form, tilsatt til en pH-verdi på 3 ble nådd. Blandingen ble omørt i en time, krystallene ble filtrert og omkrystallisert fra isopropanol. 17,9 g (81,0 %) av tittelforbindelsen ble erholdt. Sm.p.: 176-182°C. calculated: C 64.08%, H 6.18%, Cl 9.46%, N 7.47%, found: C 63.52%, H 6.61%, Cl 9.59%, N 7.25 %. B) 18.7 g (0.05 mol) of 12H-12-[3-(diethylamino)-propionyl]-2-chloro-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine was dissolved in 70 cm< 3>isopropanol. To the stirred solution cooled to 0°C, isopropanol, comprising 20% gaseous hydrogen chloride in dissolved form, was added until a pH value of 3 was reached. The mixture was stirred for one hour, the crystals were filtered and recrystallized from isopropanol. 17.9 g (81.0%) of the title compound was obtained. Melting point: 176-182°C.

Analyse for C20<H>24CI2N2O3 (441,329): Analysis for C20<H>24CI2N2O3 (441.329):

beregnet: C 58,40 %, H 5,88 %, Cl 17,24 %, N 6,81 %, calculated: C 58.40%, H 5.88%, Cl 17.24%, N 6.81%,

Cl" 8,62 %; Cl" 8.62%;

funnet: C 58,12 %, H 6,07 %, Cl 17,12 %, N 6,68 %, found: C 58.12%, H 6.07%, Cl 17.12%, N 6.68%,

Cl" 8,66 %. Cl" 8.66%.

Eksempel 12 Example 12

12H- 12-[ 3-( isopropylamino)- propionyl]- 2- klor- dibenzo[ d, g]-[ 1, 3, 6] dioxazocin- hydroklorid 12H- 12-[ 3-( isopropylamino)- propionyl]- 2- chloro- dibenzo[ d, g]-[ 1, 3, 6] dioxazocine hydrochloride

En blanding av 30,0 g (0,089 mol) 12H-12-(3-klorpropi-onyl)-2-klor-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin, 2 x 21,0 g (2 x 0,356 mol) isopropylamin og 250 cm<3> vannfritt benzen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 6 timer. Reaksjonen ble utført og reaksjonsproduktet isolert som beskrevet i eksempel 4, avsnitt A), under dannelse av 28,5 g 12H-12-[3-(isopropylamino)-propionyl]-2-klor-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin som en viskøs væske. A mixture of 30.0 g (0.089 mol) 12H-12-(3-chloropropionyl)-2-chloro-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine, 2 x 21.0 g (2 x 0.356 mol) of isopropylamine and 250 cm<3> of anhydrous benzene were heated under reflux for 6 hours. The reaction was carried out and the reaction product isolated as described in Example 4, section A), yielding 28.5 g of 12H-12-[3-(isopropylamino)-propionyl]-2-chloro-dibenzo[d,g][1, 3,6]dioxazocine as a viscous liquid.

Dioxazocinbasen ble omdannet til hydrokloridet som beskrevet i eksempel 3, avsnitt B). Etter omkrystallisering fra ethanol ble 25,8 g (73,0 %) av tittelforbindelsen erholdt. Sm.p.: 240-243°C. The dioxazocine base was converted to the hydrochloride as described in Example 3, section B). After recrystallization from ethanol, 25.8 g (73.0%) of the title compound was obtained. Melting point: 240-243°C.

Analyse for C-^r^C^^C^ (397,301): Analysis for C-^r^C^^C^ (397,301):

beregnet: C 57,44 %, H 5,58 %, Cl 17,86 %, N 7,05 %, calculated: C 57.44%, H 5.58%, Cl 17.86%, N 7.05%,

Cl" 8,93 %; Cl" 8.93%;

funnet:' C 57,66 %, H 5,45 %, Cl 17,86 %, N 6,98 %, found:' C 57.66%, H 5.45%, Cl 17.86%, N 6.98%,

Cl" 8,92 %. Cl" 8.92%.

Eksempel 13 Example 13

12H- 12-( 3- pyrrolidinyl- propionyl)- 2- klor- dibenzo[ d, g]-[ 1, 3, 6] dioxazocinmaleat A) En blanding av 25,0 g (0,074 mol) 12H-12-(3-klorpropi-onyl)-2-klor-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin, 21,3 g (0,30 mol) pyrrolidin og 250 cm<3> vannfritt benzen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Reaksjonsproduktet ble isolert som beskrevet i eksempel 4, avsnitt A), det urene produkt ble krystallisert fra petroleumether og ble omkrystallisert fra samme løsningsmiddel under dannelse av 21,8 g (79,0 %) 12H-12-(3-pyrrolidinyl-propionyl)'-2-klor-dibenzo-[d,g][1,3,6]dioxazocin. Sm.p.: 115-118°C. 12H- 12-( 3- pyrrolidinyl- propionyl)- 2- chloro- dibenzo[d, g]-[ 1, 3, 6] dioxazocine maleate A) A mixture of 25.0 g (0.074 mol) 12H-12-(3 -chloropropionyl)-2-chloro-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine, 21.3 g (0.30 mol) pyrrolidine and 250 cm<3> of anhydrous benzene were heated under reflux for 3 hours. The reaction product was isolated as described in Example 4, section A), the crude product was crystallized from petroleum ether and recrystallized from the same solvent to give 21.8 g (79.0%) of 12H-12-(3-pyrrolidinyl-propionyl) '-2-chloro-dibenzo-[d,g][1,3,6]dioxazocine. Melting point: 115-118°C.

Analyse for C2oH2iClN203 (372,854):Analysis for C2oH2iClN2O3 (372.854):

beregnet: C 64,43 %, H 5,68 %, Cl 9,51 %, N 7,51 %, funnet: C 64,00 %, H 5,12 %, Cl 9,61 %, N 7,40 %. B) 20,0 g (0,054 mol) av basen fremstilt i avsnitt A), ble omsatt med 6,4 g (0,055 mol) maleinsyre som beskrevet i eksempel 1, avsnitt C), under dannelse av det tilsvarende salt som ble omkrystallisert fra ethanol. 22,7 g (85,9 %) av tittelforbindelsen ble erholdt. Sm.p.: 161-164°C. calculated: C 64.43%, H 5.68%, Cl 9.51%, N 7.51%, found: C 64.00%, H 5.12%, Cl 9.61%, N 7.40 %. B) 20.0 g (0.054 mol) of the base prepared in section A), was reacted with 6.4 g (0.055 mol) of maleic acid as described in Example 1, section C), forming the corresponding salt which was recrystallized from ethanol. 22.7 g (85.9%) of the title compound was obtained. Melting point: 161-164°C.

Analyse for C24<H>25C1N207 (488,926):Analysis for C24<H>25C1N2O7 (488,926):

beregnet: C 58,96 %, H 5,15 %, Cl 7,25 %, N 5,73 %, funnet: C 59,52 %, H 5,28 %, Cl 7,35 %, N 5,79 %. calculated: C 58.96%, H 5.15%, Cl 7.25%, N 5.73%, found: C 59.52%, H 5.28%, Cl 7.35%, N 5.79 %.

Eksempel 14 Example 14

( t)- 12H- 12-[ 2-( 4- methylpiperazinyl)- propionyl]- 2- klor-dibenzo [ d, g][ l, 3, 6] dioxazocinmaleat ( t )- 12H- 12-[ 2-( 4- methylpiperazinyl)- propionyl]- 2- chloro-dibenzo [d, g][ l, 3, 6] dioxazocine maleate

A) En blanding av 123,9 g (0,50 mol) 12H-2-klor-dibenzo-[d,g][l,3,6]dioxazocin, 750 cm<3> vannfritt toluen og 127,0 g (1,00 mol) 2-klorpropionylklorid ble oppvarmet under til-bakeløpskjøling i 3 timer. Reaksjonsproduktet ble isolert som beskrevet i eksempel 3, avsnitt A). Etter omkrystallisering fra isopropanol ble 131,1 g (77,5 %) ( +)-12H-12-(2-klorpropionyl)-2-klor-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin A) A mixture of 123.9 g (0.50 mol) 12H-2-chloro-dibenzo-[d,g][1,3,6]dioxazocine, 750 cm<3> anhydrous toluene and 127.0 g ( 1.00 mol) of 2-chloropropionyl chloride was heated under reflux for 3 hours. The reaction product was isolated as described in example 3, section A). After recrystallization from isopropanol, 131.1 g (77.5%) of (+)-12H-12-(2-chloropropionyl)-2-chloro-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine

erholdt. Sm.p.: 152-155°C. obtained. Melting point: 152-155°C.

Analyse for C16<H>13C12N03 (388,201): Analysis for C16<H>13C12N03 (388,201):

beregnet: C 56,82 %, H 3,87 %, Cl 20,97 %, N 4,14 %, funnet: C 56,32 %, H 3,99 %, Cl 21,20 %, N 4,10 %. B) En blanding av 20,0 g (0,059 mol) klorpropionyldioxa-zocin, fremstilt i avsnitt A), 2 x 25,1 g (2 x 0,25 mol) 4-methylpiperazin og 200 cm<3> vannfritt benzen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 11 timer. Reaksjonen ble utført og reaksjonsproduktet isolert som beskrevet i eksempel 4, avsnitt A). Det urene produkt ble behandlet med petroleumether for å fremkalle krystallisering, og krystallene ble omkrystallisert fra isopropanol. 18,8 g (79,2 %) (±)-12H-12-[2-(4-methylpiperazinyl)-propionyl]-2-klor-dibenzo[d,gl-Cl, 3, 6] dioxazocin ble erholdt. Sm.p.: 133-136°C. calculated: C 56.82%, H 3.87%, Cl 20.97%, N 4.14%, found: C 56.32%, H 3.99%, Cl 21.20%, N 4.10 %. B) A mixture of 20.0 g (0.059 mol) chloropropionyldioxazocine, prepared in section A), 2 x 25.1 g (2 x 0.25 mol) 4-methylpiperazine and 200 cm<3> of anhydrous benzene was heated under reflux for 11 hours. The reaction was carried out and the reaction product isolated as described in example 4, section A). The crude product was treated with petroleum ether to induce crystallization, and the crystals were recrystallized from isopropanol. 18.8 g (79.2%) of (±)-12H-12-[2-(4-methylpiperazinyl)-propionyl]-2-chloro-dibenzo[d,gl-Cl,3,6]dioxazocine was obtained. Melting point: 133-136°C.

Analyse for C21<H>24<C>IN3O3 (401,896): Analysis for C21<H>24<C>IN3O3 (401,896):

beregnet: C 62,76 %, H 6,02 %, Cl 8,82 %, N 10,46 %, funnet: C 61,98 %, H 6,60 %, Cl 8,93 %, N 10,20 %. C) 13,0 g (0,032 mol) av dioxazocinbasen fremstilt i avsnitt B), ble omsatt med 7,6 g (0,066 mol) maleinsyre som beskrevet i eksempel 1, avsnitt C), under dannelse av syre-addis jonssaltet. Etter omkrystallisering fra ethanol ble 17,1 g (84,2 %) av tittelforbindelsen erholdt. Sm.p.: 177-182°C. calculated: C 62.76%, H 6.02%, Cl 8.82%, N 10.46%, found: C 61.98%, H 6.60%, Cl 8.93%, N 10.20 %. C) 13.0 g (0.032 mol) of the dioxazocine base prepared in section B) was reacted with 7.6 g (0.066 mol) of maleic acid as described in Example 1, section C), forming the acid addition salt. After recrystallization from ethanol, 17.1 g (84.2%) of the title compound was obtained. Melting point: 177-182°C.

Analyse for C29H32CIN3OH (634,041):Analysis for C29H32CIN3OH (634,041):

beregnet: C 54,94 %, H 5,09 %, Cl 5,59 %, N 6,63 %, funnet: C 55,27 %, H 4,89 %, Cl 5,63 %, N 6,61 %. Eksempel 15 ( ± )- 12H- 12-( 2- pyrrolidinylpropionyl)- 2- klor- dibenzo[ d, g]-[ 1, 3, 6] dioxazocin- hydroklorid A) En blanding av 28,0 g (0,083 mol) (+)-12H-12-(2-klor-propionyl)-2-klor-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin, 21,3 g (0,30 mol) pyrrolidin og 250 cm<3> vannfritt benzen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 10 timer. Reaksjonsproduktet ble isolert som beskrevet i eksempel 4, avsnitt A). Det urene produkt ble behandlet med petroleumether for å fremkalle krystallisering, og krystallene ble omkrystallisert fra samme løsningsmiddel. 24,9 g (80,3 %) (±)-12H-12-(2-pyrrolidinylpropionyl)-2-klor-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin ble erholdt. Sm.p.: 98-102°C. calculated: C 54.94%, H 5.09%, Cl 5.59%, N 6.63%, found: C 55.27%, H 4.89%, Cl 5.63%, N 6.61 %. Example 15 (±)-12H-12-(2-pyrrolidinylpropionyl)-2-chloro-dibenzo[d,g]-[1,3,6]dioxazocine hydrochloride A) A mixture of 28.0 g (0.083 mol) (+)-12H-12-(2-chloro-propionyl)-2-chloro-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine, 21.3 g (0.30 mol) pyrrolidine and 250 cm< 3> anhydrous benzene was heated under reflux for 10 hours. The reaction product was isolated as described in example 4, section A). The crude product was treated with petroleum ether to induce crystallization, and the crystals were recrystallized from the same solvent. 24.9 g (80.3%) of (±)-12H-12-(2-pyrrolidinylpropionyl)-2-chloro-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine were obtained. Melting point: 98-102°C.

Analyse for C2oH2iClN203 (372,854):Analysis for C2oH2iClN2O3 (372.854):

beregnet: C 64,43 %, H 5,68 %, Cl 9,51 %, N 7,51 %, funnet: C 63,89 %, H 6,03 %, Cl 9,60 %, N 7,43 %. B) 16,0 g (0,043 mol) av dioxazocinbasen fremstilt i avsnitt A), ble omdannet til hydrokloridet som beskrevet i eksempel 3, avsnitt B). Etter omkrystallisering fra isopropanol ble 14,2 g (80,7 %) av tittelforbindelsen erholdt. Sm.p.: 223-225°C. calculated: C 64.43%, H 5.68%, Cl 9.51%, N 7.51%, found: C 63.89%, H 6.03%, Cl 9.60%, N 7.43 %. B) 16.0 g (0.043 mol) of the dioxazocine base prepared in Section A) was converted to the hydrochloride as described in Example 3, Section B). After recrystallization from isopropanol, 14.2 g (80.7%) of the title compound was obtained. Melting point: 223-225°C.

Analyse for C2o<H>22cl2N2°3 (409,315):Analysis for C2o<H>22cl2N2°3 (409,315):

beregnet: C 58,69 %, H 5,42 %, Cl 17,32 %, N 6,84 %, calculated: C 58.69%, H 5.42%, Cl 17.32%, N 6.84%,

Cl" 8,66 %, Cl" 8.66%,

funnet: C 59,03 %, H 5,88 %, Cl 16,93 %, N 6,91 %, found: C 59.03%, H 5.88%, Cl 16.93%, N 6.91%,

Cl" 8,47 %. Cl" 8.47%.

Eksempel 16 Example 16

( ±)- 12H- 12-( 2- isopropylaminopropionyl)- 2- klor- dibenzo[ d, g]-[ 1, 3, 6] dioxazocin- hydroklorid A) En blanding av 23,7 g (0,070 mol) (±)-12H-12-(2-klor-propionyl)-2-klor-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin, 17,7 g (0,21 mol) isopropylamin og 250 cm<3> vannfritt benzen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 6 timer. Reaksjonsproduktet ble isolert som beskrevet i eksempel 4, avsnitt A) . Det urene produkt ble behandlet med petrolether for å fremkalle krystallisering, og krystallene ble omkrystallisert fra samme løsningsmiddel. 18,2 g (72,1 %) (±)-12H-12-(2-isopropylaminopropionyl)-2-klor-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin ble erholdt. Sm.p.: 102-105°C. ( ±)- 12H- 12-( 2- isopropylaminopropionyl)- 2- chloro- dibenzo[ d, g]-[ 1, 3, 6] dioxazocine hydrochloride A) A mixture of 23.7 g (0.070 mol) (± )-12H-12-(2-chloro-propionyl)-2-chloro-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine, 17.7 g (0.21 mol) isopropylamine and 250 cm<3> anhydrous benzene was heated under reflux for 6 h. The reaction product was isolated as described in example 4, section A). The crude product was treated with petroleum ether to induce crystallization, and the crystals were recrystallized from the same solvent. 18.2 g (72.1%) of (±)-12H-12-(2-isopropylaminopropionyl)-2-chloro-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine were obtained. Melting point: 102-105°C.

Analyse for C19H2iClN203 (360,843):Analysis for C19H2iClN2O3 (360.843):

beregnet: C 63,24 %, H 5,87 %, Cl 9,83 %, N 7,76 %, funnet: C 62,85 %, H 6,13 %, Cl 9,98 %, N 7,61 %. B) 10,0 g (0,0277 mol) av dioxazocinbasen fremstilt i avsnitt A), ble omdannet til hydrokloridet som beskrevet i eksempel 3, avsnitt B). Etter omkrystallisering fra isopropanol ble 9,6 g (87,3 %) av tittelforbindelsen erholdt. Sm.p.: 224-227°C. calculated: C 63.24%, H 5.87%, Cl 9.83%, N 7.76%, found: C 62.85%, H 6.13%, Cl 9.98%, N 7.61 %. B) 10.0 g (0.0277 mol) of the dioxazocine base prepared in Section A) was converted to the hydrochloride as described in Example 3, Section B). After recrystallization from isopropanol, 9.6 g (87.3%) of the title compound was obtained. Melting point: 224-227°C.

Analyse for C19H22C12N203 (397,304): beregnet: C 57,44 %, H 5,58 %, Cl 17,85 %, N 7,05 %, Analysis for C19H22C12N2O3 (397.304): calculated: C 57.44%, H 5.58%, Cl 17.85%, N 7.05%,

Cl" 8,92 %, Cl" 8.92%,

funnet: C 57,44 %, H 5,70 %, Cl 17,63 %, N 6,94 %, found: C 57.44%, H 5.70%, Cl 17.63%, N 6.94%,

Cl" 8,90 % Cl" 8.90%

Eksempel 17 Example 17

( ±)- 12H- 12-[ 2- methyl- 3-( 4- methylpiperazinyl)- propionyl]- 2-klor- dibenzo[ d, g][ l, 3, 6] dioxazocindimaleat A) En blanding av 26,1 g (0,11 mol) 12H-2-klor-dibenzo-[d,g][1,3,6]dioxazocin, 300 cm<3> vannfritt toluen og 39,0 g (0,21 mol) 3-brom-2-methylpropionylklorid ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 8 timer og ble deretter avkjølt til 25°C, og ble helt over i 300 g knust is under omrøring. Blandingen ble omrørt i 2 timer, den organiske fase ble fraskilt, vasket med 3 x 100 cm<3> 5 % vandig natriumbicarbonat og 100 cm<3> vann, og ble tørket over vannfritt magnesium-sulf at. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, residuet ble behandlet med isopropanol for å fremkalle krystallisering, og krystallene ble omkrystallisert fra samme løsningsmiddel. 33,2 g (76,1 %) (±)-12H-12-(3-brom-2-methyl-propionyl)-2-klor-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin ble erholdt. Sm.p.: 115-119°C. ( ±)- 12H- 12-[ 2- methyl- 3-( 4- methylpiperazinyl)- propionyl]- 2-chloro- dibenzo[ d, g][ l, 3, 6] dioxazocindimaleate A) A mixture of 26.1 g (0.11 mol) 12H-2-chloro-dibenzo-[d,g][1,3,6]dioxazocine, 300 cm<3> anhydrous toluene and 39.0 g (0.21 mol) 3-bromo -2-methylpropionyl chloride was heated under reflux for 8 hours and then cooled to 25°C, and poured into 300 g of crushed ice with stirring. The mixture was stirred for 2 hours, the organic phase was separated, washed with 3 x 100 cm<3> of 5% aqueous sodium bicarbonate and 100 cm<3> of water, and was dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure, the residue was treated with isopropanol to induce crystallization, and the crystals were recrystallized from the same solvent. 33.2 g (76.1%) of (±)-12H-12-(3-bromo-2-methyl-propionyl)-2-chloro-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine were obtained . Melting point: 115-119°C.

Analyse for C17<H>15<B>rClN03 (396,688): Analysis for C17<H>15<B>rClN03 (396.688):

beregnet: C 51,47 %, H 3,81 %, Br 20,15 %, Cl 8,94 %, calculated: C 51.47%, H 3.81%, Br 20.15%, Cl 8.94%,

N 3,53 %, N 3.53%,

funnet: C 51,35 %, H 3,98 %, Br 20,20 %, Cl 8,90 %, found: C 51.35%, H 3.98%, Br 20.20%, Cl 8.90%,

N 3,52 %. B) En blanding av 28,6 g (0,072 mol) brommethylpropionyl-dioxazocin, fremstilt i avsnitt A), 2 x 30,0 g (2 x 0,295 mol) 4-methylpiperazin og 250 cm<3> vannfritt benzen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 7 timer. Reaksjonen ble utført og reaksjonsproduktet isolert som beskrevet i eksempel 4, avsnitt A). Det urene produkt ble behandlet med petroleumether for å fremkalle krystallisering, og krystallene ble omkrystallisert fra n-hexan under dannelse av 25,3 g (84,6 %) (+)-12H-12-[2-methyl-3-(4-methylpiperazinyl ) -propionyl] -2-klor-dibenzo [d,g] [1,3,6]dioxazocin. Sm.p.: 128-131°C. N 3.52%. B) A mixture of 28.6 g (0.072 mol) bromomethylpropionyl-dioxazocine, prepared in section A), 2 x 30.0 g (2 x 0.295 mol) 4-methylpiperazine and 250 cm<3> of anhydrous benzene was heated under reflux for 7 hours. The reaction was carried out and the reaction product isolated as described in example 4, section A). The crude product was treated with petroleum ether to induce crystallization, and the crystals were recrystallized from n-hexane to give 25.3 g (84.6%) of (+)-12H-12-[2-methyl-3-(4 -methylpiperazinyl ) -propionyl] -2-chloro-dibenzo [d,g] [1,3,6]dioxazocine. Melting point: 128-131°C.

Analyse for C22<H>26<c>lN3°3 (415,921):Analysis for C22<H>26<c>1N3°3 (415,921):

beregnet: C 63,53 %, H 6,30 %, Cl 8,52 %, N 10,10 %, funnet: C 62,80 %, H 6,75 %, Cl 8,63 %, N 9,87 %. C) 9,0 g (0,022 mol) av dioxazocinbasen fremstilt i avsnitt B), ble omsatt med 5,2 g (0,045 mol) maleinsyre som beskrevet i eksempel 1, avsnitt C), under dannelse av syre-addis jonssaltet. Etter omkrystallisering fra acetonitril ble 11,8 g (82,5 %) av tittelforbindelsen erholdt. Sm.p.: 152-157°C. calculated: C 63.53%, H 6.30%, Cl 8.52%, N 10.10%, found: C 62.80%, H 6.75%, Cl 8.63%, N 9.87 %. C) 9.0 g (0.022 mol) of the dioxazocine base prepared in Section B) was reacted with 5.2 g (0.045 mol) maleic acid as described in Example 1, Section C), forming the acid addition salt. After recrystallization from acetonitrile, 11.8 g (82.5%) of the title compound was obtained. Melting point: 152-157°C.

Analyse for 03(^3401^0!! (648,068): beregnet: C 55,60 %, H 5,29 %, Cl 5,47 %, N 6,48 %, funnet: C 55,78 %, H 5,52 %, Cl 5,42 %, N 6,42 %. Analysis for 03(^3401^0!! (648.068): calcd: C 55.60%, H 5.29%, Cl 5.47%, N 6.48%, found: C 55.78%, H 5 .52%, Cl 5.42%, N 6.42%.

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive aminoalkanoyl-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazo-ciner av formel1. Analogy process for the preparation of new, therapeutically active aminoalkanoyl-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocines of formula

hvori X betegner hydrogen eller klor, A betegner en valensbinding eller rettkjedet eller for grenet alkylen med 1-4 carbonatomer, R;L og R2 betegner uavhengig hydrogen, alkyl med 1-4 carbon- atomer eller cyklohexyl, eller Ri og R2 danner sammen med nitrogenet, til hvilket de er bundet, en methylpiperazinyl- eller pyrrolidinyl- gruppe, og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at a) et dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin av formel hvori X er som ovenfor definert, acyleres med en forbindelse av formel hvori A er som ovenfor definert, Hal og Hal' betegner uavhengig et halogen, og at det erholdte alkanoyl-dibenzo-[d,g][1,3,6]dioxazocin av formel hvori X, A og Hal' er som ovenfor definert, omsettes med et amin av formel hvori og R2 er som ovenfor definert; eller b) et dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin av formel (II) acyleres med en forbindelse av formel hvori A, R^ og R2 er som ovenfor definert, og Hal betegner halogen; og, om ønsket, at en forbindelse av formel (I) omdannes til et syreaddisjonssalt med en farmasøytisk akseptabel uorganisk eller organisk syre, eller at forbindelsen av formel (I) frigis fra et syreaddisjonssalt med en base på kjent måte. in which X denotes hydrogen or chlorine, A denotes a valence bond or straight chain or for the branched alkylene with 1-4 carbon atoms, R;L and R2 independently denote hydrogen, alkyl with 1-4 carbon- atoms or cyclohexyl, or R1 and R2 form together with the nitrogen, to which they are bound, a methylpiperazinyl or pyrrolidinyl group, and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, characterized in that a) a dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine of formula wherein X is as defined above, is acylated with a compound of formula wherein A is as defined above, Hal and Hal' independently denote a halogen, and that the obtained alkanoyl-dibenzo-[d,g][1,3,6]dioxazocine of formula in which X, A and Hal' are as defined above, is reacted with an amine of formula wherein and R 2 are as above defined; or b) a dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine of formula (II) is acylated with a compound of formula wherein A, R 1 and R 2 are as defined above, and Hal denotes halogen; and, if desired, that a compound of formula (I) is converted into an acid addition salt with a pharmaceutically acceptable inorganic or organic acid, or that the compound of formula (I) is released from an acid addition salt with a base in a known manner.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 12H-12-[(4-methylpiperazinyl)-acetyl]-dibenzo[d,g][l,3,6]dioxazocin og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes. 2. Process according to claim 1 for the production of 12H-12-[(4-methylpiperazinyl)-acetyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, characterized in that corresponding starting materials are used.

3-. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 12H-2-klor-12-[(4-methylpiperaz inyl)-acetyl]-dibenzo[d,g][l,3,6]-dioxazocin og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes. 3-. Process according to claim 1 for the production of 12H-2-chloro-12-[(4-methylpiperazinyl)-acetyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]-dioxazocine and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, characterized in that corresponding starting materials are used.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av (±)-12H-2-klor-12-[(2-methylpiperidinyl)-acetyl]-dibenzo[d,g]-[1,3,6]dioxazocin og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes. 4. Method according to claim 1 for the production of (±)-12H-2-chloro-12-[(2-methylpiperidinyl)-acetyl]-dibenzo[d,g]-[1,3,6]dioxazocine and pharmaceutically acceptable acid addition salts hence, characterized in that corresponding starting materials are used.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 12H-12-diethylcarbamoyl-2-klor-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes. 5. Method according to claim 1 for the production of 12H-12-diethylcarbamoyl-2-chloro-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, characterized in that corresponding starting materials are used.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 12H-2-klor-12-[3-(diethylamino)propionyl]-dibenzo[d,g][l,3,6]-dioxazocin, og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.6. Process according to claim 1 for the production of 12H-2-chloro-12-[3-(diethylamino)propionyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]-dioxazocine, and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, characterized in that corresponding starting materials are used.