Przedmiotem wynalazku jest wiec nowy sposób wytwarzania uzytecznej ce£aiosparyny o wzorze 1 lub jetj' soliij, latwy i dajacy wysoka wydajnosc w skali przemyslowej., |WedlJUg wyniailazku 2 nyim 1 lub jej sól wytwatrza sie nowym sposobem wedlug' schematu 1, we wzorach którego R1 ozna¬ cza nizsza grupe alkilowa ewentualnie podstawio¬ na grupa karboksylowa lub ochroniona grupa kar- 5 boksylowa; R2 oznacza atom wodoru lub grupe chroniaca grupe karboksylowa; Rs oznacza podsta¬ wiona lub niecodstawiona grupe heterocykliczna przylaczona *do grupy egzometylenowjej w pozycji 3 pierscienia cefeimowego wiazaniem wegiel—aizot; 10 w ponizszych wzorach R4 oznacza, podstawiona lub niepodsitawiona grupe alkilowa, aryloalkilowa lub arylowa; X oznacza atom ^chlorowca; oraz wia¬ zanie oznaczone symbolem ^ oznacza, ze zwiazek jest izomerem syn lub anti albo ich mieszanina. 15 Sposób wedlug wynalazku wytwarzania cefalo- sporyiny o wzorze 1, w którym R1, R2 i K3 maja znaczenie podane powyzej polega oa tym, ze zwia¬ zek o wzorze ogólnym 6, w którym R1, R4, X i . wiazanie ^ maja zmaczanie podane uprzednio, pod- 20 daje sie reakcji z tiomocznikiem w rozpuszczalni¬ ku/ tatoiim jak octan etylu, aceton,' dioksan, czte- rowodorofurajn, acetoniftryl, kwas octowy, chlorek metylenu, chloroform, benzen lub 1,2-dwuimetoksyT etan, w temperaturze od —40°C dó 30°C, a na- 25 stepnie otrzymany zwiazek o wzorze 3 lub jego soi, w którym to wzorze R1 i R4' maja znaczenie podane uprzednio, poddaje sie reakcji z czynni¬ kiem chlorowcujaeyrri, i maatepnie, otrzymany zwia¬ zek o wzorze ogólnym 4 lub jego sól, w którym 30 to wzorze R1 i X maja znaczenie podane uprzed- 145 915z 145 915 4 ndo, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 5 lub jego sola, w którym to -wzorze R2 i Rs imaja znaczenie podane uprzednio, d nastepnie otrzymany zwiazek o wzorze 2 lub jego sól pod¬ daje" sieReakcji odwodnienia, i w razie potrzeby: 9 po 'ireakcjii, usuwa sie grupe ochronna, ochrania sie *gnupe karboksylowa lub przeksztalca zwiazek' W SjÓl. * « 7*,*w,:.1 ' Zwiazki o*^bVaTcn* ogólnych 2;, 3 i 4 i ich sole sa zwiazkami nowymi i uzytecznymi w procesie 10 wyitiwarzainiai cefalosporyny o wizorze ogólnymi 1 lub jej soli.Cecha strukturalna zwiazków o wzorach ogól¬ nych 2, 3 i 4 oraz ich soli, stosowanych w spo¬ sobie wedlug wynalazku, jest obecnosc grupy o M. wzorze ogólnym 7, w którym R1 ma znaczenie podane uprzednio. Izomer sym cefalosporyny re¬ prezentowany podanym powyzej wzoirem 1 i jego sól posiada sizeiroki zakres dzialania' przeciwbakite- ryjnego i nie tylko wykazuje doskonala aktywnosc 20 przeciwbakteryjna wobec bakterii Gram-dodatnich d Gnam-ujemnych ale takze stabilnosc wobec fi- -laktamazy wytwarzanej przez bakterie. Tym sa- myrn zwiazek wykazuje -doskonale dzialanie tera¬ peutyczne w chorobach ludzkich i zwierzecych 25' piizy podawandiu doustnym i pozajelitowym.Wynalazek jest w dalszej czesci opisu szcze¬ gólowo objasniony. W niniejszym opisie, o ile nie podano 'inaczej, grupa alkilowa jest prosta lub rozgaleziona grupa Ci—^-alkilowa, taka jak me- *° tylowa, etylowa* n-propylowa, 'izopropylowa, n-bu- tylowa*, izobutylowa, n-rz.-butylowa, IH^rz.-buty- lowia, pentylowa, heksylowa, heptylowa, oktylowa, dodecylowa ii podobna; grupa ailkenylowa oznacza grupe C2_io-ailirariyloiwa, taka jak winylowa, alli- 35 Iowa, izopropenyflowa, 2-ipentenylowa., butenylowa i podolbna; giruipa airylowa jest np. grupa benzy¬ lowa, fenetylowa, 4-mietylobenzylowa, naftylomety- lowa lub podolbna; grupa acylowa jest grupa Ci_12- -acylowa, taka jak lacetylowa, propionylowa, bu- 40 tyrylowa, piwaloiillowa, penitanokartanylowa, cyklo- heksanokarbonyiowa, benzodiowa, nafitoilowa, furo- ilowa, tenoilowa lub podobna; oraz atomem chlo¬ rowca jest atom fluoru, chloru, bromu lub jodu.Okreslenie „nizsza grupa" oznacza grupe o 1—5 ^ atomach wegla.Tak wiec, okreslenia takie jak grupa alkilowa, lalkenyilowa, arylowa, aryioaikilowa, acylowa i po¬ dobne, stosowane w rozmaitych nazwach w ndjniej- szyni ojpisiiie, maja powyzej . podane znaczenie, p 50 ile nie' podano inaczej.W kazdym wzorze R1 oznacza nizsza grupe al¬ kilowa ewentualnie podstawiona grupa karboksy¬ lowa lub ochroniona grupa karboksylowa, a R* oznacza atom wodoru luib grupe chroniaca grupe 55 karboksylowa. .' . ,.Do grup chroniacych grupe karboksylowa na¬ leza takie, które sa rutynowo stosowane w chemii penicylin i cefalosporyn, np. takie jak grupa two¬ rzaca ester dajaca sie usuwac droga katalityczne¬ go uwodorniania, redukcji chemicznej lub hydro- 60 lizy w lagodnych warunkach; grupa tworzaca ester latwo ulegajaca hydrolizie w zywym organizmie; lub grupa siiiloorgariiczna ,fostforoorganicEina, cy- - nohwoorganijczna, które to grupy mozna latwo usu- «5 • wac traktujac ^wiazek woda albo' alkoholem; lub dinne dobrze znane grupy tworzace ester.(Korzystnymi grupami ochronnymi sa nastepu¬ jace: (a) , grupy alkilowe, np. Ci_4-alk)ilowe;, (b) podstawione nizsze grupy alkilowe, w któ¬ rych co najimniej jeden z podstawników jest ato¬ mem chlorowca lub grupa nitrowa, acylowa, alko- ksylowa, keto, cyjanowa, hydroksylowa, cykloalki- lowa, arylowa, alkilotiiolowa, alkilosullfdnylowa, al- Wosiulfonylowa, alkoksykarbonylowa, 5-alkilo-2- -keto-l,,3~dioksolilowa-4, 1-indanylowa, 2-indanylo- wa, furylowa, pirydylowa, 4^imfiidazolillowa, ftaldimi- dowa, siukcynkniidowa, azetydynowa, azyrydynowa, ,1-pirolijdynylowa, piparyidynowa, morfolanówa, tio- morfolinowa, N-nizszy alkil-piperyzynylowa, piro- ldilowa, pirazolilowa, tóazolilowa,; Dzotiilazoliilowa, o- ksaizoliilowa, lizoksazoiillowa, tiadiazolilowa, oksadna- zolilowa, triatriazolilowa, oksatrilazolilowa, triazo- lilowa, tetrazaliilowa, chiinolilowa, fenazynylowa, benzofuryiowa, benzotoenylowa, benzooksazolilowa, T^enzotiiazolilowa, kumarynylowa, 2,5-idwumetyltopi- rioldjdynyilowa, 1,4,5,6-czteiwDwodoropiirymiidynylowa, *4-metyli0piperydynowa, 2,6Hdwumetylopfi|perydynowa, 4-/5-metylo-2-pirolinylowa/, 4-y2-pinoilinylowa/, N- -imetylopiiperydynylowa, 1,3-benzodioksolanylowa, al- (kiloaminowa, dwualkiloamiinowa, acylooksyrtowa, a- cylotiolowa, acyloaminowa, dwualMoarninokarbo- myiowa,, alkoksyfcarbonyloaminowa, alkenylooksyIo¬ wa, arylooksylowa, aryloaikoksylowa, cykioalkoksy- lowa, cykloalkenylooksylowa, heterocykloioksylowa, aikoksyfcarbonylooksylowa, alkenylooksykarbonylo- oksylowa, arylooksyfcarbonyloaksylowa, aryloalko- ksykarbonylooksylowa, heterocyklooksykarbonyloo- ksylowa, alkenylooksykairbonylowa, arylooksykarr ibonylowa, aryloalkoksykarboinylowa, cykloalkiloo- ksykarfbonyilowa, cykloialkienylooksykarbionylowa, he- terocyklooksykarbonylowa lub alkiloanilinowa albo alkiloandliilnowa podstawiona atomiem chliorowca, nizsiza grujpa alkilowa lub nizsza grupa alkoksy- lowa; * wione nizsza grupa alkilowa lub grupy /2,2-dwu- ndizszoalkilo-1,3-dioksoliHo-4/-metylowe; ¦(id) grupy alkenylowe; i(e) grupy alkiinylowe; |(lf) grupa fenylowa oraz grupa femylowa podsta- wfiona, w której co najmniej jednym podstawni¬ kiem jest grupa podana w punkcie (b); albo grupa arylowa, taka jak grupa o wzorze 8, w którym —Yj— oznaczia grupe' o wzorze -^H=CH—O—, -^CH=CH—S^, —CHzOH2S—, —CH=N—CH=N—, -^OH=CH—QH^CH—, —CO-^CH=CH^CO— lub --CO—CO—CiH=CH—, albo jej podstawiona po¬ chodna, w której podstawnikami sa grupy poda¬ ne w punkcie (b), albo grupa o wzorze 9, w któ¬ rym —Y2— oznacza nizsza grupe alkilemowa, ta¬ ka jak grupa o wzorze WCH2/3— lub —/CH2/4—, albo jej podstawiona pochodna, w której podstaw¬ nikami sa grupy podane /powyzej w punkcie (b); (g) grupa arylioalklilowa; taka jak benzylowa lub podstawiona benzylowa, w której co najmniej je¬ den z podstawników jest wybrany z podanych jpowyzej w punkcie (b); (h) grupa heterocykliczna lub podstawiona gru-5 ipa heteroc^klfliczrLa, w której co (najmniej jeden z podstawników jest wybrany z podanych powyzej w punkcie (b); |(d) grupy indanylowa lub ftalidylowa lub ich podstawiane pochodne gdzie podstawnikami sa gru¬ pa metylowa lub atom chlorowica; grupa oztero- wodoronaifitylowa lob jeij podsitaiwdone pochodne gdaie podstewnikiaimi sa grupa metylowa lub atom chlorowca; grupa: trityloiwa, oholesterylowa, bicy¬ klom,OJdecyiowa i podobne; Cj) nizsza • grupa alkilowa podstawiona grupa ittalliidylJidenowa lub jej podstiawdone pochodne, w których podislbawndkaimd sa atom ohlorowoa lub niz¬ sza grupa alkilowa.(Podane powyzej grupy chroniace grupe kar¬ boksylowa sa typowymi przykladami, ale mozna takze sitosowac inne grupy ochronne opisane w 0|piiJslach^patentowych Sit. Zjadn. Am. nir nr 3 499 909, 3 57ft 206 d 4 641018 Oraz w opisach patentowych RFN nr nr 2 301014 d 2337 105.Z powyzszych grup ohronliacych grupe karbo¬ ksylowa bardziej korzystne sa takie jak dwufeny- lometylowa^ 5-niizszy alkid-2-ketOHl,3^dioksolilo-4 -/ndzszaiMkdlowa, acyloókfeyaldilowa, acylotioalkilo- wa, ftialidylowa, indanydowa, fenylowa, podstawiona lub iriiepodsitaiwiona nizsza grupa ftialdidylenoalkdlo- wa lub grupy latwo odsizcizepialne w zywym orga- ndizmde, takie jak grupy o wzorach 10, 11 i 12, w (których R5 oznacza znana podstawiona lub nie- padlstawiana grupe alkilowa, alkenylowa, arylowa, larylioalkdliowa, alicykiLkazna lub heterocykliczna; R« ozmaczai atom wodoru lub znana podstawiiona lub iniepodsitawiona grupe alkilowa, alkenylowa, arylo¬ wa, aryloatLtóulowa, aOacykliiczna lub heterocyklicz¬ na; (R7 oznacza altom wodoru, atom ohlorowoa lub znana podstawiona lub ndeipodisitawiona grupe alki¬ lowa, cykloialkalowa, arylowa lub heterocykliczna, adbo grupe o wzorze —/CH2i/nCOOR8, w którym Rfl ma zniaozanie podaine powyzej oraz m oznacza 0, 1 lub 2; a" m oznacza 0, 1 lub 2.Bardziej dokladnie, mozna wykorzystywac gru¬ pe 5nndzszy aiMa-2-kefto-l,3-dioksoldilo-4-(me(tylowa, taka jak 5-metylo-2-'k^to-l,3^daolksioljilo-4-metyloiwa, 5-etylo-2-ke*o-il,3-dioikisioliLo-4-metylow:a, 5-ipropy- lo-24ce1x)-l,3-d(ijoksoliilo-4^metylowa i' podobne; gru¬ pe acyiooksyaflkdlowa, taka jak acetoksymetylowa, piiwaloillJOokByimeitylowa, ' propionylooksymetylowa, butyrylool^ymetyiLowa, izobultyrylóoksymeitylowa, waiea^looksynietylowa, ' 1-iacetoksyetylowa, 1-aceto- ksy-n-propylowa, 1-piiwaloiliookByatylowa, 1-pdwa- loilooksy-n^propyllowa i podobne; grupe acylotio- alkiilow4 taka jak acetyfliotdometylowa, pdwaloilo- tdometyilowa, benzodlotiometylowa, p^dhloroibanzoiio- tdomejtylowa, l-aceityliotioetylowa^ 1-plwaloilofcioety- lowa, l-benzoiilotiioetylowa lr/p-chlorobenzodlotdo/eT tylowa i podobne; grupe alkoksymetyiowa, taka jak metoksyimetylowa, etoksymetyliowa, propoksy- metylowa, izopropoksymeityiloiwa, n-ibutoksymetylo- wa i podobne; grupe alkokisykiarbanylooksyalkiiiowa taka jak metolkisykarbonyliooksyimeitylowa, etoksy- kaotomyilooksynTeiylowa, propoksylkarbonyiiaoksyme- tylowa, dzopropoksykarlbonylooksyirnetylowa, n-ibu- l^toykarbonyilooksymetylowa, III-rz.^butoksykarbo- nylooksyimetylolwia, l-mertxtoykaa^nylooksyetylowa, 1-etoksykarbooksyeltylowa!, 1-propoksykarbonyloo- 5 915 e ksyetylowa, 1-izopropokisykarbanylooksyetylowa, 1- -Illl-tó-buitoksykarbonylooksyeitylowa, 1nn-butoksy- karboinylooksyetyloiwa i podobne; grupe alkoksy- kairbonyiomdtylowa, taka jak metdksykarbonylo- 5 metylowa, etoksykarbonylomeltylowa i podobne; grupe ftaliidylowa;, grupe indanylowa; grupe ftali- dylenoalkilowa, taka jak 2-/(ftalddylddeno/etylowa, 2^/5-fluorofitaliiidyliiideno/^eltylowa, 2-/6^ohl.oroftalaidy- liideno/eltylowia, 2-/6-meitoksyftalidyiliideno/eitylowa i 10 podobne; itp.W kazdyni wzorze R8 oznacza podstawiona lub inieipodisitawdiona grupe heterocykliczna przylaczona do grupy 3-egzometylenowej w pozycji 3 pierscie- ; inia cefieimu poprzez wiazanie wegiel—azot. Grupa 15 heterocylkliiczna moze byc np. gruipa tetrazolilowa,- trdazolilowai, piraizynylowa, pirydazynylowa i piury- midynylowa oo;az grupa, o wzorze 13, w 'którym W 'oznaioza dwuwartosdiowa grupe tworzaca 5- lub 6-iczlonowy pierscien razem z sasiadujacym ato- 20 mem azotu i grupa suMonylowa, taka np. jak 5- lub 6-ozlanowa grupa heterocykliczna zawieraja- ca jeden lub wiecej altomów wegla, taka jak 1,1- ndiwuitlenek l,2J6-tdadiazyny, 1,1^dwutlenek iizotda- izoldjdyny i podobne.. J 25 Dokladniej, moze to byc gruipa l-/l,2,3,4-tetrazo- liHowa/, 2-1,2,,3,4-tetrazoliilowa/, l-/l,2,3-triaizolilowia, 2- -triiazoljiilowa/, 2,3ndwuketo-1,2,3,4-cztterowodoropdira- zynylowa, 3,6^1wukieto-l,2,3,6-czteirowodoriopirydaizy- 30 nyLowa, 6-keto^l,6-dwuwodoropirydaizynylowa, 2- ^keto-1,2 -diwuwodoropirazynyIowa, 6-keto-1,6-dwu- wodoropirymidynyIowa, 2-keto-1,2-dwuwodoropiiry- midynyliowa, 1,^,6-tlia(diiazyinylowe-2 1,1-dwutlenek, i,lHdiwutlemek iiZotdjazoldidynyljowej-2 i podobne. 35 iPodstawnikaimi grupy heterocykldicznej moga byc atomy chlorowców, grupa nitrowa, alkilowa, ary- loalkiilowa, aryliowa, allkanylowa, hydroksylowa, al- kioksylowa, cyjianow^a, aminowa, altoiloiaminowa, dwualkiloamdnowa, acyloaminowa, acylowa^ acylo- 40 oksylowa, acyloalkilowa, karboksyilowa, alkioksykar- bonylowa, lalkoksykarbonyloalkiilowia, karbamyliO'- wa, amiinoallkilowa, N-aiikiloamdinoailkdilOjWa, hydro- ksyalkdlowa, hydrpksyimiinoalkiliowa., alkoksyalkilo¬ wa, karbóksyalkilowa, sulfoalkiilowa, sulfonowa, sul- 45 famyloalkdlowa, sulfamylowa, karbamyloalkilowa, ; karbamylioalkenylowa, N-hydrok,sykaribaimylo:alkailo- wa, i podobne. Powyzsze grupy heterocykliicz- oaie moga byc jedrno- lub wiecej 'podstawio¬ ne. 50 Z powyzstzyoh podsttawniików, grupa hydroksylo¬ wa, aminowa d karboksylowa moga byc chronione odpowiednia, zwykle stosowana grupa ochronna.Do grup chromiacych grupe hydroksylowa naleza • wszystkie zwykle stosowane do tego celu grupy 55 dajace sie latwo usuwac, takie jak grupy acylo- we, np. benzylooksykarbonylowa, 4-iniitrobenizylo- loksykarlbonylowa, 4-bromiobenizylooksykarbonylowa, 4Hrnetoksybenzyloolksykaiibonylowa, 3,4-dwumeto- ksybenzylooksykailbonylowa, 4-/fenyloazo/-benzylo- ^° oksyikarbonylowa, 4-/4Hrnetoksyfenyloazio/ibe(nzylo- • oksykarbonylowa, Ill-irz.-butoksykairbonylowa, 1,1- -dwrunietylopropoksy1kairbanyLlowa, izoprppoksykar- bonylowa,- dwufenylomeitoksykarbonylowa, 2,2,2- -trójchloToetoksykarboinylowa, 2,2,2^trójbromioeto- 65 ksykarbonylowa, 2-furfurylooksykairbonylowa, 1-7 145 915 8 -adamaintylooksykarbonylowa, 1-cyklopropyloeto- ksykarbonylowa, 8^chtLnolilooiksyka(rbooyloiwa, for- imylowa^ acetylowi, chloroacetylowa, benzoilowa, trójtfluioroaicetylowa i podobne; grupa sulfonylowa; np. metanosiulfonylowa, etanosulfonylowa i podo¬ bne; grupa arylosulfonylowa, np. fenylosulfooiylo- wa, toluanosiulfonyliowa i podobne; grupa benzylo¬ wa; grupa dwuienylometylowa* grupa tritylowa; •grupa metoksymetylowa; grupa cziterowodoropira- nylowa; grupa cziterowodarofiurainylowa; grupa 2- -ndtrotfenyl"otiolowa; grupa 2,4-dwbnitro£enyloitiolO'- wa d podobne.(Ponadto,. do grup chroniacych grupe anilinowa naleza" wszystkie zwykle S'toisiawane do tego celu grupy, takie jak latwo usuwaine grupy acylowe, np. 2b2^-irójohloax)etoksykarbonylowia, 2,2,2-trójbro- imioetoksykarbonylowa, benizylooksykairboinylowa, p- ¦Jtoluenosulfionylowa, 4-nitriobenzylooksykarbonylo- wa,. 44jromoibenzylooksykaribonyfliowa, acetylowa, (jecjmo-, dwu-, toój/-chloroaoatylowa,N trójfluoroace¬ tylowa, formylowa, III-rz.-amylooksykiarbonyIowa, III-rz.HbutoikEykarbonylowa, 4-metok$yJbanzylooksy- karbonyIowa, 3,4-dwumetoksybenzylooksykarbonylo- wa, 4-/fenyloiazo/-beaizylooksykar;banylowa, 4-/4nme- toksyfenyloazo/benzylooksykatfbonylowa, 1-tlenek piiydyinyilo-2-metolKykarbonylowej, 2-furylooksy- kairlbonylowa, dwufenylometoksykarbonylowa, 1,1- HdwuarietyloipropoksykarbonyLowa, izopropoksykar- bonylowa, 1-cyki'opropyloefoksykarbonylowa, ftalo- dilowa, sukcynylowa, lHadamantylaoksykatfbonylowa, 8-cthdjnoliilooksytoairbonylowa i podobne; a takze in¬ ne latwo usuwaine grupy, np. trditylowa, 2-n4tro- fenyilotiolowa, 2i,4-dwonitrofenylotiolowa, 2-hydro- tosyberiizyLiidenowa, 2-hyd^oksy-5-chlorolDenzyMdeno- wa, 2nhydroksy-l-naftylornetylenowa, Snhydroksy- -4^pkydylomatyleinjowaj, l-metoksykarbonylo-2--pro- pylidenowia, 3-etoksykairbonylo-24utyiidenowa, 1- -eix)ksykarbonylo-2-proipyljideinawa, l-aoetylo-2- -propylidenowa, l^bemzotto*2-propyliidenowa, 1-[N- -/2nmetoksyfenyWkarbamylo]-2-propylidenowia, 1 - -[N-./4-imetoksyfonylo^ 2-etoksykairbony,locyklohefcsylidenowa» 2-etioksykair- bonylo^yklopentylidenowai 2-acetylocykloheksyliide- nowa, 3,3-dwuimetylo-5-keitoicy(kloheksyliidenowa, 4- Hndtrofurfuryliidenowa i podobne; oraz grupa dwu- luib -trójiailkliloisilLlowa i inne. Grupami chroniacy¬ mi grupe karboksylowa sa grupy podaine dla R1.R4 oznacza podstawiona lub niepodstawiona gru¬ pe alkilowa, aryloalkilowa lub arylowa, takie jakie podano dla podsitaiwiników grup heterocyklicznych R*. Gruipa hydroksylowa i grupa aminowa moga byc ochraniane grupamd ochronnymi" R8 a grupa karboksylowa grupa ochronna R1.Solami zwiazków o wzoracih ogólnych 1, 2, 3 i 4 oraz 5 moga byc sole z grupaimii zaisadowymi lub grupami kwasowymi, które to siole sa dobrze znane w chemii penicylin d eefalospraryn. Solami z grupami zasadowymi moga byc np. sole z kwa¬ sami nieorgandicznymi, takimi,jak chlorowodór,, bro- mowodór, jodowodór, kwas azotawy, kwas siarko¬ wy i podobne, natomiast solami z kwasami orga¬ nicznymi moga byc sole z lowalsaimi takimi jak, kwas szczawiowy, kwas bursztynowy, kwas mrów-r kowy, kwas trójchlorooctowy, kwas trójfluoroocto- wy i podobne, lub sole z kwasami sulfonowymi takimi jak kwas metanosulfionowy, kwas etano- sulfónowy, kwas oerizenosulfonowy, kwas tolueno- -2-sulfonowy, kwas toiueno-4-sulfoiniowy, kwas me- zyitylenosulfonowy /2,4,6-itrójimetylobenizeinos'Ulfono- wy/ i nodobne. Solami z grupa kwasowa moga byc np. sole z metalami alkalicznymi, takimi jak sód, potas i podobne; sole zx metalami ziem alkali¬ cznych, takimi jak wapn, magnez i podobne; sole amoniowe; oraz sole z zawierajacymi azot zasa¬ dami organicznymi, takimi jak tróijetyloamina, trój- metyloamiina, anilina, N,NHdwumetyloainiliina, piry¬ dyna, dwucykloneksyloairnNna i podobne.Wynalazek dotyczy równiez wszystkich izome¬ rów optycznych np. izomerów optycznych wyste¬ pujacych ze wzgledu na obecnosc asymetrycznego atomu wegla w pozycji 4 pierscienia tiiazoliinowe- go i podobnych,, postaci krystalicznych i wodzja- nów zwiazków (izomerów syn) o wzorach ogól¬ nych .1, 2, 3 i 4 oraz ich solli.Chairakterysityke sposobu wedlug wynalazku przedstawia sie ponizej. (1) Wytwarzanie pochodnej taaacdiinoweij o wzorze ogólnym 3. lub jeij sali (reakcja zamykania pierscienia) Pochodna tiazoliinowa o wzorze ogólnym 3 lub jej sól otrzymuje siie w reakcji zwiazku o wzorze 6 z tiomocznikiem. W szczególnosci moima selek¬ tywnie otrzymywac pochodna tiazoliinowa (iizomer syn) o wzorze ogólnym 3 lub jej, sól, w postaci krystalicznej, poddajac zwiazek o wzorze ogólnym 6 reakcji z ftomoczniakem w podanych ponizej rozpuszczalnikach i w nastepujacych warunkach.Jako rozpuszczalnik w tej reakcji mozna stoso¬ wac octan etylu, aceton, dioksan, azterowodorofu- raa\ acetoniitryl, kwas octowy; chlorek metylenu, cMoroifojrim, benzen lub li,2-dwumetyloetan, lub ich miieszaininy. Reakcje zwykle prowadzi sie w tem¬ peraturze od —40°C do 30°C, korzystnie od —30°C do 20DC, w ciagu zwykle od 30 mdinut do 5 go- 'dzin, korzysitnie od 30 miniut do 3 godzin.Jesli zwiazek o wzorze ogólnym 6 jest izomerem syn, wówczas wystarczajacym jest by ilosc sto¬ sowanego tiornoczniika wynosila mol na mol izo¬ meru syn. Jesli natomiast zwiazek o wzorze ogól¬ nym 6 -jest mieszanina izomerów syn i anti, wów¬ czas ilosc tiomocznika koryguje. siie w zaleznosci od stosunku ilosci izomerów zwiazku o wzorze 6.W tym przypadku, otrzymany zwiazek (lizomer syn) o wzorze ogólnym 3 selektywnie krystalizuje sie z mieszaniny reakcyjnej a nieprzereagowany dizomer anti zwiazku o wzorze 6 mozna zawrócic ido ukladu. W tym ceju, do pozostalego izomeru anti dodaje sie kwas, taki jak suchy chlorowo¬ dór lub suchy bromowodór, w celu przeprowadize- india jego izomeryzacji do izomeru .syn. W wyniku tego, po powtórzeniu- reakcji zamykania pierscienda iiaoluje sie wylacznie izomer syn. W taki sposób, mozna latwo wytwarzac wylaczntie izomer syn.Zakonczenie reatócji mozna latwo ustalac rutyno¬ wymi sposobami, takimi jak chroimatogiriafia cien¬ kowarstwowa iitp.Tozsamosc zwiazku jako zwiazku tiazolinowego potwierdzano za pomoca sipektroskopii' UV, PMR, i^C-NMR itp.Z drugiej strony, w japonskim zgloszeniu pa- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60I* 145 915 10 tentowym nr 172 254/83, opisano sposób wytwarza¬ nia zwiazku tiazolowego o wzorze 14, w którym R1, R4 i wiazanie ~ maja podane w niniejszym qpisiie znaczenie, poddajac reakcji takie same zwia¬ zki wyjsciowe jak w tym wynalazku,' to znaczy zwiazek o wizoirze ogólnym 6/ z tiomocznikiem.Jednak, w walonkach stosowanych w niniejszym sposobie, pozadana pochodna tiazolimiowa (izomer syn) mozna selektywnie otnzymywac bez wytwa¬ rzania powyzszego tiazolu. ^ (2) Sposób wytwarzania halogenku' kwasowego o wzorze ogólnym 4 lub jego soli Zwiazek o wzorze ogólnym 4 lub jego sól mozna latwo otrzymywac w reakcji zwiazku o wzorze *ogólnyml 3 lub jego soli z czynnikiem chlorowcu¬ jacym, który zwykle przeksztalca tioHoester w ha¬ logenek kwasowy, korzystnie chlorek, broirfek lub podobny. Reakcje te zwykle' prowadzi sie w roz¬ puszczalniku. Mozna stosowac kazdy rozpuszczal¬ nik nie majacy szkodliwego wplywu na przebieg reakcji, np. taki jak chlorek, meftylenu, chloroform, chlorek etylenu, octan etylu lub ich mieszanina.Czymriiik chlorowcujacy stosuje sie w dilosci wyno¬ szacej ~~ od jednego do kilku równowazników na • jeiden równowaznik zwiazku o wzorze ogólnym 3 lub jego soli. Reakcje zazwyczaj prowadzi sie w temperaturze od —30°C do 30°C, w ciagu od 5 mi¬ nut do 5 godzin, korzystnie od 15 minut do 2 go¬ dzin. {&) Wytwarzainde zwiazku o wzorze ogólnym 2 lub jego soli (acylowaniie) Zwiazek o wzorze ogódnym 2 lub jego sól mo¬ zna otrzymywac w relacji zwiazku o wzorze 4 lub jego soli ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 5 lub jego soli, zwykle, prowadzonej w odpowied- niim rozpuszczalniku lub bez w obecnosci zasady.Mozna stosowac kazdy rozpuszczalnik nie majacy szkodliwego wplywu na przebieg reakcji, np. wo¬ de, aceton, dioksan, acetonti/tiryl, chloroform, chlo¬ rek metylenu, chlorek etylenu, czterowodoirofuran, octan metylu, octan etylu, N,N-idwiimetyloforma- mild, N^-dwpmetyloacetatmiid, l,2^dwumetoksyetan, i dwumetylosulfotlenek, snilfolan, iitp./ lub ich mie¬ szaniny., Jiako zasalde mozna w ireakcji stosowac zasade nieorganiczna, taka jak wodorotlenek, wo- (doroweglan lub weglan metalu alkalicznego lub octan metalu alkalicznego; trzeciorzedowa amine, taka jak itrójetyloamina, trójmeiyiloamiina, trójbu- tyloamlina, pirydyna, Nnhietylopiperydyna, N-me- tylcmomfoMna lutydyna, fcolidyna i podobnej oraz aminy drugorzedowe, takie jak dwucykloheksylo- amina, dwuetyloaimdina iitp.Zwiazek o wzorze ogólnym 5 lufb jego sól mo¬ zna latwo otrzymywac* np. poddajjac kwas 7-ami- nocefailosiporanowy zwyklej reakcji konwersji w pozycji 3 (japonskie zgloszenia patentowe Kokai mr 995.92/82, 93085/84, 98098/84 i 193898/84 oraz ja¬ ponskie zgloszenia patentowe nr 113565/83, nr 11433131/3 i podobne) i nastepnie,, w razie potrze¬ by, Chronic grupe karboksylowa w pozycji 4.Ponadto, zwiazek o wzorze ogólnym 5 lub jego sól mozna stosowac w. postaci reaktywnej pochod¬ nej przy grupie amiinowej. Sa to reaktywne po¬ chodne czesito stosowane podczias acylowania, ta¬ fcie nip. \ jak pochodne sJMLowe, pochodne fosforo¬ we, i pochodne cynowe, które otrzymuje sie w re¬ akcji zwiazku o wzorze ogólnym 6 lub jego soli, odipowiiedinio ze zwiazkiem siil)ilowym, takim jak bis/lrój^metyloisiiiliilo/acetamii^, trójmeitylosililoaceta- 5 ¦mlid, chlorek trójmetylosililu itp.; zwiazkiem fosfo- irowym, takim jak zwiazek o wzorze 15, wzorze 16, wzorze . 17, wzorze /GH^CH^O/^PCl, wzorze /CH^GH^PCl iitp.; lub zwiazkiem cynowym, takim jak zwiazek o wzorze /C^Hg/jSnCl itp. - 10 Hosc stosowanego zwiazku o. wzorze ogólnym 4 lub jiego soli nie jest scisle okreslona ale zwykle stosuje sie okolo 0,8—2 moli, korzystnie okolo 1,0—1,5 moli na mol zwiazku o wzorze 5 lub jego soli. Reakcje prowadzi sie zwykle w temperaturze 15 od —50°C do 50°C, korzystnie od —n35°C do 25°C, w ciagu od 10 minut do 10 godzin. <4) Wytwarzanie zwiazku o- wzorze ogólnym 1 lub jego soli (odwadnianie) Zwiazek o wzorze ogólnym 1 lub jego sól otrzy- 20 muje sie poiddajac zwiazek o wzorze ogólnym 2 , *lub jego sól reakcji odwodnienia. Reakcje pro¬ wadzi sie korzystnie w rozpuszczalniku. Mozna sto¬ sowac dowolny rozpuszczalnik nie oddzialujacy nie- 'korzysrtinie na przebieg reakcji, np. wode, metanol, 25 etanol,. aceton, acetonultryl, niltrometan, <óctan me¬ tylu, octan etylu, chloroform, chlorek metylenu, czterfowodorofuran, r^N-idwumetyMoimamid^, N,N- -dwumetydoacetamid, itp., lub ich mieszaniny. Re- • akcje .prowadzi sie korzystnie w obecnosci kwa- 30 isu*. Moze to byc kwas protonowy, taki jak chlo¬ rowodór, 'bromowodór, kwas siarkowy,-kwas mrów¬ kowy, kwas octowy, kwas trójfluoroocibowy, kwas p- -tolueoosiilfoHiowyj kwas mezytylenosiulfionowy i po¬ wabne; kwas Lewisa, taki jak trójfluorek boru, 35 chlorek glinu, chlorek cynku iitp.; kompleksy z kwasami Lewisa, np. kompleks trójfluorku boru z eterem etylowym itp. Ilosc stosowanego' kwasu, chociaz nie jest krytyczna, wynosi korzystnie od 0,001 do 1,5 moli na moi zwiazku o wzorze 2 40 lub jego soli. Ponadto, jesli stosuije sie niewodny rozpuszczalnik, wówczas mozna dodawac do ukla¬ du' reakcyjnego odpowiedni srodek odwadniajacy, taki1 np. jak bezwodny siarczan magnezu, sito mo- lekuiarine lub podobny. Reakcje zwykle prowadzi 45 sie w temperaturze 0—40°C, w ciagu od 10 mi¬ nut do 48 godzin.¦ Otirzymaine zwiazki o wzorach ogólnych 1, 2, 3 i 4' lub ich sole, mozna wyodrebniac i oddzielac • znanymi sposobami lub tez mozna zwiazek o wzo- so rze 2 lub jego sól stosowac w nastepnej reakcji bez wyodrebniania i oddzielania.Zwiazek o wzorze ogólnym .1, w którym R2 ozna¬ cza grupe chroniaca grupe karboksylowa, lub je¬ go sól, mozna latwcf przeksztalcac w zwiazek o s5 wzorze ogólnym 1, w którym R2 oznacza atom wodoru, lub jego sól, stosujac znane metody. Po¬ nadto, zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym R2 loznacza atom wodoru, lub jego sól, mezna latwo przeksztalcac w zwiazek o wzorze ogólnym 1, w 60 którym R2 oznacza grupe chroniaca grupe kar¬ boksylowa, lub jego sól, stosujac znane sposoby.Ponizej opisano proces wytwarzania zwiazku wyj¬ sciowego o wzorze ogólnym 6. , Zwiazek ten irno- zna latwo wytwarzac w reakcji' opisanej schema- «5 tern 2, we wzorach,którego R1, R4, X i wiazanie145 915 11 12 maja znaczenie podane uprzednio. (a) Wytwarzanie foioioesforów o wzorach ogólnych 18 i 221 (Tiioloesiter o wzorze ogólnym 18 mozna otrzy¬ mywac z diketenu metoda opisana w BulletNn iof Ohemical Socieity af Japan, 42, 1322—13B4/196fl/ lufo podobna.Zwiazek o wzorze ogólnym 22 mozna wytwa¬ rzac w reakcji halogenku 4-cMorowao-3-ketofoUty- rylu (wzór 21), otrzymanego w reakcji diketenu z chlorowcem, takim jak chlor, brom lub podobny [J.Ohem. Soc, 97, 1987 /191W], z tiolem.Reakcje prowadzi siie bez lub w rozpuszczalni¬ ku, w obecnosci srodka wiazacego kwas, np. za¬ sady nieorganicznej, takiej jak weglan lub wo¬ doroweglan metalu alkalicznego; zasady organicz¬ nej, takiej jak trójalkiloamina, pirydyna, N,N-dwu- metyrojaminopirydyna djtjp.;. lub w obecnosci srodka usuwajacego kwas takiego jak tlenek propylenu lub podobny. Reakcje zwykle prowadzi sie w tem¬ peraturze obnizonej, pokojowej lub podwyzszonej d zachodzi orna w ciagu 1—10 godzin. l(b) Nitrozowanie Mltnozozwiazki o wzorach ogólnych 19 lub 23 mozna otrzymywac w reakcji zwiazku o wzorze ogólnym 18 lub 22 ze srodkiem nitrozujacym. Re¬ akcje zwykle prowadzi sie w rozpuszczalniku obo¬ jetnym dla przebiegu reakcji, takim jak woda, kwas octowy, benzen, metanol, eitanol, czterowo- dorofuran i podoibne. Korzystnymi . przykladami srodków nitrozujacycih sia kwas azotowy i jego po¬ chodne, np. halogenek nitoozylu, taki jak chlorek indrtirozylu, bromek nitrozylu itp.; azotan metalu alkalicznego, taki jak azotan sodowy, azotan po¬ tasowy dtp.; esibry alkilowe kwasu azotawego, ta- kie jak azotyn butylu, azotyn penitylu itp. Gdy sto¬ suje, sie sole metali alkalicznych kwasu azotawego Jako srodki nitirozujace, wówczas reakcje prowa¬ dzi sie korzystnie w obecnosci nieorganicznego lub organajcznego kwasu, takiego jak chlorowodór, kwias siarkowy, kwas mrówkowy, kwas octowy itp.Gdy jako srodek nliitroziujacy. stosuje sie azotyn alkilu, wówczas reakcje prowadzi sde korzystnie w obecnosci isilnej zasady^ takiej jak aikoksylan me¬ talu alkalicznego, j Reakcje prowadzi sie zwykle W tempe/naturze obnizonej, pokojowej lub podwyzsizonej, w cdagu od 10 minut do 10 godzin. (c) Alkilowanie W celu otrzymania zwtiazku o wzorze 20 lub wzo- irze 6 ze zwiazku o wzorze ogólnym 1Q lub 23, te ostatnie poddaje siie reakcji alkilowania. Alkilo¬ wanie prowadzi sie w zwykly sposób, w tempera¬ turze od -^20°C do 60°C, i zachodzi ono w cia¬ gu od 5 minut do 10 godzin.Mozna stosowac dowolny nie przeszkadzajacy reakcji rozpuszczalmik, np. czteirowodoirofaiiran, dio¬ ksan, rnetainol, etanol, chlorosfioirm, chlorek mety¬ lenu, octan etylu, octan butylu, N,N-dwuTnetylo- formaaruid, ,NyN-dwumetyloaicetamid, woda i ich mieszaniny.Jako srodek alkilujacy stosuje sde np. halogenek nizszego alkilu, taki jak jodek metylu, bromek metylu, jodek etylu, bromek etylu i podobne, oraz siarczan dwuimetylu, sdareizain dwuetylu, dwuazo- metan, dwuiazoetan, chloiroacetooctan Ill-rz.-buty- lu, p-toluenoisulfonian metylu i podobne. Gdy sto¬ suje sde srodek alkilujacy inny niz dwuazometan lub dwuazoetan, wówczas reakcje prowadzi -siie 5 jzwykle w obecnosci zasady, np. weglanu metalu alkalicznego, takiego jak weglan sodowy, weglan potasowy itp.; wodorotlenku metalu alkalicznego, takiego jak wodorotlenek sodowy, wodorotlenek po¬ tasowy, itip.; trójetyloaimiiny, pirydyny, N„N^dwume- 10 '.ty€oaniliny i podobnych. i(d) Ohlorowcowanie Zwiazek o wzorze ogólnym 6 otrzymuje sde w reakcji zwiazku o wzorze ogólnym. 20 ze srod¬ kiem chlorowcujacym. Jiako srodek chlorowcujacy 15 stosuje ' siie chlorowiec, talki jak brom, chlor lub podobny; halogenek sulfurylu, taki jak chlorek sjuI- furylu; kwas podchlorowcawy lub jego sól, taki jak kwas podchlorawy lub kwas podbromawy; podchloryn, taki jak 'podchloryn sodowy itp.; N- 20 ^cMorowcoimid,, taki jak N-bromosiukcyriimid, N- , -chlccroisukcynimiid, N-taomoftailiimiid. lub podobny; nadbromek taki jak bromowodorek nadbromku pi- rydynilowego, nadbromek 2-karboklsyetyliotrójfeny- lofostfondiowy i podobne. 25 Reakcje 'prowadzi sde zwykle w rozpuszczalniku nie przeszkadzajacym reakcji, np. chlorowcoweglo- wodorze, 'takim Jak chlorek metylenu, chloroform, itp.; kwasie organicznym, takim jak kwas octowy, kwas propionowy i podobne; eterze, takim jak 30 ozterowodorofuiran, dioksan, itp. Reakcje prowadzi sia zwykle w temperaturze obnizonej, pokojowej lub podwyzszonej, i zachodzi ona zwykle w ciagu od 30 minut do 24 godzin.Zwiazki otrzymywane w powyzszych reakcjach 35 moga byc wyodrebniane i oddzielane znanymi spo¬ sobami lub moga byc (stosowane w dalszej reakcji bez wyodrebniania.Wynalazek jest zilustrowany ponizszym przykla¬ dami nie ograniczajacymi jednak jego zakresu. 40 Przyklad I. (1) W 100 ml N,N^dwiumetylo- form.amiidu rozpuszczono w 20,0 g estru S-mety- lowego kwasu 2-hydiix)ksyi(mdino-8-ketotio(maslowe- go, 17,1 g weglanu potasowego i 22,4 g cMiorooota- nu Ill-rz.-butylu, w temperaturze 0—i5°C. Reakcje 45 prowadzi sie w ciagu 3 goidziin i nastepnie miesza¬ nine dodaje sie do, mieszaniny 400 ml octanu etylu i 200 ml wody. Nastepnie oddzielono warstwe or¬ ganiczna, przemyto 200 ml wody^ 200 ml 1 n kwa¬ su solnego i 200 ml nasyconego roztworu chlorku 50 sodowego, po czym wysuszono nad bezwodnym siiarczaineim magnezu. Rozpuszczalnik odparowano ipod zmniejszonym cisnieniem i do pozostalosci dodano 100 ml eteru dwuiizopropylowego. Wytra¬ cony krystaliczny osad odsaczono i otrzymano 55 14,4 g i(42,2l%) estru S-metylowego kwasu 2-III-inz.- ^butoks3^arbonylometokisyiimino-3-ketotiomaslowe- go o temperaturze tojpnieniia 75—77°C.Wlidmo IR/KBr/ cm"1: v C=0 1732, 1700, 1664.Wridimo PMR /CDCl/3 <5: 1,50/s, 9fi, ^CVCHj/3/, 60 ,2,,39/s, 3H, —CH$/ 2,46/s, 3H, -^CHg/, 4,63/s, 2H, -OCH2CO—/. (|2) Do 50 ml ochlodzonego do temperatury 0—5°C kwasu trójfluoroocitowiego dodano w ciagu 10 mi¬ nut 10,0 g esltiru SHmetylowego kwasu 2-III-iriz.-/b»u- 65 toksytambonylometoksyriirn^13 Cailasc pozostawiono w ciagu 1 godziny w tempe¬ raturze 0—i5°C i nastepnie odparowano rozpusz¬ czalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Do pozosta¬ losci dodan.0 50 ml eteru dwuiiizopropylowego i krystaliczny osad odsaczono. Otrzymano 7,2 g (90,5P/o) estru S-metylowego kwasu 2-kiarboksyme- toksyimiino-3-k'etotiomaslowego o itemperaturze itop- inienia 154^1570C.Widmo IBMBrJ om"1: v C=0 1734, 1700, 1660.Widmo PMR (/DMSO^de/ d: 2,36/a 3H, —CH3/, 2,45/s, 3H, -hCH3/, 4,85j1s, 2H, -hOCH2CO—/.Przyklad II. (1) Do 330 mil wody dodano 38,0 g azotynu sodowego i 66,1 % esltni S-metylo- wago kwasu 3-keitotiomaislowego a nastepnie wtoro- piono podiczas mieszania w temperaturze 5^-8°C w ciagu 30 minut 210 ml 4 n kwasu siarkowego.Pio wkrioplemliu mieszanine pozostawiono w tej sameij temperaturze w ciagu 30 minut a nastepnie wlano do 500 ml octanu etylu. Warstwe organi¬ czna oddzielono, przemyto' 500 ml wody i suszono miaid bezwodnym sirarczanem magnezu. Rozpuszczai- niilk odparowano pod zmniejszonym cisnieniem i po¬ zostalosc ox)izpuiszczono w 650 ml wodnego' roztwo- mi 106 g weglanu sodowego a nastepnie dodano 150 ml metanolu. Do roztiworu wkroplono w tem- periaturze 15—20°C 75,7 g sdarczanu dwumetylu i pozostawiono w tejze temperaturze w ciagu 2 godizin. Nastepnie, mieszanine reakcyjna wlano do 1 litra octanu etylu, warstwe organiczna oddzie¬ lono, przemyto 300 mi wody i suszono nad bez¬ wodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik od¬ parowano pod zmniejszonym cisnieniem A pozosta¬ losc destylowano pod zmniejszonym casnienieim.Otrzymano 60,4 g (68,9f°/») mieszaniny izomerów syn d anti esitru S-metyilowego kwasu 2-metoksyimdnio- -34retatiomaislowego, o temperaturze wrzenia 80— 86°C/0,266 kPa.Mieszanine rozdzielono i 'oczyszczano chinoma- tograificznde na kolumnie z zelem krzemionkowym (Wako Sililca Gel C-200), stosujac do eluicji mie¬ szanine n-iheksanu i benzenu. Otrzymano ester S- metylowy kwasu WsyrV-metofcsytaino-3-ketotio- maslowego i ester S^metylowy kwasu 2-/anti/-me- (toksyimdno-3-ike1xt^jnaslowego w postaci oleistych produktów. ¦ Ester S^rnietylowy kwasu 2^(syn)-metoksykndno- -3-taetotiomaslowego Widmo IR Widmo PMR (GDC13) d: 2,412 ife, 3H), 2,48 (s, 3H), 4,18 (s, 3H).Ester S-metylowy kwasu 2-(antd)-metoksydmino- -B-ketotfiomaslowego x Widmo IR(film) cm"1: v C = 0 1750, 1680.Widmo PMR ,(CDC13) 8: 2,41 fe 3H), 2,42 (s, 3H), 4,16 (s, 8H). (2) Do roztworu 10,0 g mieszaniny- izomerów syn i anti estru S-metylowego kwasu 2-meltoksy- iimdno-3-(ketot!iomaslowego w 150 ml 1,4-dioksanu dodano 20,1 g bmmowodorku nad/bromku pdrydy- niowego i calosc pozostawiono w ciagu 4 godzin rw pokojowej temperaturze. Rozpuszczalnik odpa¬ rowano pod zmniejszonym cisnieniem i do pozo¬ stalosci dodano 100 ml octanu etylu i 100 ml wo¬ dy. Warstwe organiczna oddzielono1, przemyto ko¬ lejno 100 ml 5p/a roztworu ^wodnego wodorosiiar- 15915 / " ¦" 14 czynu sodowego, 100 'ml wody i 100 ml nasyconego roztworu wodnego chlorku sodowego. Po suszeniu bezwodnym siarczanem magnezowym odparowano rozpuszczalnik i otrzymano ;iil,6 g (80,0%) miesza- 5 ritiny izomerów syn i anti estru SHmetylowego kwa¬ su 4-broano-2-metoiksyimino-3-keitotiomiaslowego.Mieszanine oddzielono i oczyszczono chromato¬ graficznie na kolumnie z zelem krzemionkowym (Wako Silica Gel C-200F), eluujac mieszanina n- 10 -heksanu i benzenu. Otrzymano ester S-metylowy kwasu 2-(syn)-metokisyimino-4-'bromio^3-lketotioma.- / slówego i ester S-metylowy kwasu 4jbromo-2-(an- ti)-metoksyimino-3-keto(tiomaslowego w postiaci ole¬ istych -produktów. 15 Ester S-metylowy kiwasu 4-ibromio-2-(syn)^meto^ ksyimino-3-ketotiomaslowego.Widmo IR(fiim) cm"1: v C = 0 1705, 1665.Widmo PMR(CDC13) S: A52 f(s, 3H, —OCH3), 4,42 .(s, 2H, BrCH2^). ,20 Wliidmo "C-N^MR «JCDC13) <5: 11,30 (-^SCH3), 29,76' (BrOH2X 04,97 (^OCH3)„ 160,56 (grupa o wzorze 24), 185,60 i(grupa o wzorze 25), 186,06 <^C=0).Ester S-metylowy kwasu 4^bramo-2-(antd)-!rneto- ksyimrino-3-ketotiomaslowego. 25 Widmo IR(film) Widmo PMR(CDC13) S: 2,41 (s, 3H, ^SCH3), 4,21 (s, 3H, -^OGH3), 4,23 (s, 2H, BrOH2—).W podobny isposób otrzymano mLesizianine izo¬ merów syn i anti estru S-metylowego kwasu 4- 30 ^bromo-2-karboksynietoksyimiilno-i34cetoitaoma . wego. Temperatura toipnienia 110—'1140C.Widmo IR(^Br) om-1: v C = 0 1724, 1652.PMR(OMSO-d6) S: 2,50 i(is, 3H, ^SCH3), 4,6:1 (s, 2H, BrOH2CO—), 4,93 (s, 2H, -hOCH2CO—), 9,27 (bs, 35 ih, —COOH).Ponadto, w relacji powyzszego esitru S-metylo¬ wego kwasu 4-bromo-2^kaa^boksymeto(ksyimano-3-ke- totiomasloweigo z dwufenylodwuazomeitanem, pro¬ wadzanej w typowy sposób, otrzymano po rozdzie- . 40 leniu produktów na kolumnie ester S-metylowy kwasu 4-bromo-3-keto-2- kiaolbonylonietoksyiminotiiomalslowie^ o temperatu¬ rze topnienia 87-^89°C.Widmo IRCKBr) om"1: v C = 0 1750, 1714, 1680, 45 1660. \ Widmo PMR(CDOI3) S: 2,46 (a 2H, BrCH2CO^), 4,87 (s, 2H, -^OCH^O—), 6,95 (s IH, —Ce<), 7,29 (S,, IOH, 2 grupy o wzo- rzej,26). (¦'¦¦¦¦ so Przyklad III, (1) i(i) Do roztworu 25,4 g estru Snmetylowego kwasu 4^bromo-2-flsyn)-metoksyLmi- ino-3-ketotiomaslowego w 200 ml octanu etylu do- idano w ci^igu 10 minut w temperaturze 15—20°C 7,6 g tiomocznika. Reakcije prtowiadzono. w ciagu 55 jedni0j godainy w tejze temperaturze a nastepnie wytracony krystaliczny osad odsaczono i otrzyma¬ no 30,2 g (91„5*/o) bromowadorku estru S^metylo-' wego kwasu 2^(i2-amano-4-hydrok,gy-2Htiazolinylo^4)- -2-(syn)-m©toks^minotiooC'towego. Widmo IR(KBr) 60 cm"1: v C = 0 1670, 1640. i(ii) Powtarzajajc powyzsza reakcje i stosujac za¬ miast octanu etylu, jak powyzej, aceton, dioksan, czterowiodoriafurian, acetonitryl, kwas octowy, chlo¬ rek metylenu, chloroform, benzen lub 1^2-dwume- 65 toksyetan, uzyskiiwaino podobne wyintifci.145 915 15 16 (Md) Stosujac sposób podany w punkcie (ii) otrzy¬ mano bromowodorek estru SHmetyflowegO' kwasu 2Hfl2Hamino-4-hydro'ksyJ2^iazoilm^ fenylometoksykarbonylometoksyta IRtfKiBr) cm1": v C = 0 1760, 1740, 1650. !d2D Do chlodzonej lodieim za)wiesiny 8,0 g bromo¬ wodorku estru. S-metyilowego kwasu 2^(2-amino-4- -hydroksy-2-tiazoiLi)nyk-4)-2-i(isyn)-mataksyimiinotio- octowego w mieszaninie ^ 200 ml 'octanu etylu i 100 ml wody, dodano 4,0 g wodoroweglanu sodo¬ wego. Calosc mieszano w ciagu 5 warstwe organiczna oddzielono, przemyto 100 ml wody i suszono nad ibezwocjnym siarczanem mag¬ nezu. Rozpuszczailnik odparowano pod Emniejszo- nyim cdsmliendem i do pozostalosci dodano 30 ml nzehu. Krystaliczny osad odsaczono i otrzymano 5,2 g i(8^,7B/o) esitru S-metylowego kwasu 2-i02-aimi- ino^4-hydioksy-2^tiazolinyto^ notiiiooctowego o temperaturze topnienia 127—130°C.Wtijdmo URl(KiBr) cm"1: v C = 0 1640.Wdjdlmo PMRtDMSOud*) S: 2,36 (s, 3H, -hSCH3), 3,21, 3,84 (ABq, 2H, J = 121Hz, grupa o wzorze 27), 3,7» (s, 3H, -OCH3), 6,16 (bs, 1H, —OH, 6,82 (bs, 2H, —NH2).Widmo isC-NMR(LDMSOHd«) 8: 11,10 (—SCH3), 43,51 (C-5), 62,19 (—OCH3), 102,43 (C-4), 157,34 (grupa o wzorze 24), 161,85 (C-2), 190,26 (grupa o wzorze 28).Widmo masowe (m/e) -r- 250 (M+ + 1).Widmo UV [(etanol): ^max 282/S/ (e = 8167).W podobny sposób otrzymano' ester S-metyIowy kwasu 2-/2-ajmdino-4-ihydr-oksy-2-t3iazoiiinylo-4i/-2- -/syn/-dwu£enylom!etx)ksykarbon^^ tiooctowego o temperaiturize topndenia 140—142°C/ dimo IWKBtJ cm-1: vc-o 1728,, 1652.Wiiidimo PMR/DMSO-dtf/ S: '2,36 (s, 3H, —SCH3), 3,18 3,77 (AiBa, 2H, J = 12Hz, grupa o wzorze 27), 4,79 (s, EH, —iOCH2CO—), 6,17 (bs, 1H, —QH), 6,84 (bs, 3H, —NH2, -^CH<), 7,32 (s, ICH, ^2 grupy o»wizoirze 26).Przyklad IV. (1) Do roztworu 50,8 g mie¬ szaniny (izomerów syn i^ainti esitru S-metylowego kwaisu 4Hbromo-2-metoksyimino-3-keto^ go w 400 ml octanu etylu dodano w temperaturze* 15—20°C w ciagu 30 miiinut 7,6 g (tiomocznika. Reak¬ cje prowadzono w tejze temperaturze w ciagu je¬ dnej godziny, ipo czym wytracony krystaliczny o- sajd odsaczono i przemyto 50 ml octanu etylu.Otrzymano 31,4 g (47,5P/») bromowodorku estru S- metylowego kwasu 2-/2-alrnino-4^ydiroksy-2-tiazo- linyQio-4^2-/syn/-metoksy!in^ Widmo IR bylo identyczne z widmem izwiazku otrzymane¬ go w przykladzie II (1) (ii). " ' K2) Przesacz z punktu (1) przemyto 2 X 300 ml wody i suszono nad bezwodnym isdiairczanem ma¬ gnezu a nastepnie podczas chlodzenia lodem wpro¬ wadzono 5,0 g suchego chlorowodoru i calosc po¬ zostawiono w ciagu 5 godzin w pokoijiowej tem¬ peraturze. Mdeszanrine reakcyjna przemyto 2 X 300 ml wody. Warstwa organiczna suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu d w temperaturze 15—(20°C dodano w ciagu 30 minut 2,9 g tiomoczni¬ ka. Po uplywie jednej godzony wytracony krysta¬ liczny osad przemyto po odsaczeniu 20 ml octanu etylu i uzyskano 10,1 g (15^3*/*) bromowodorku 10 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 estru S-metylowego kwasu 2-/2-anTino-4-hydirok!sy- -2-tiiazoMnylo-4y-2-/syn/-me1x^ Widmo IR bylo identyczne z widmem zwiazku o- trzymanego w przykladzie III (1) (i).Przyklad * V. (1) Do noztwoiru 50,0 g mie¬ szaniny izomerów syn i. anti estru S-metylowego kwasu 4-bromo-2-metOiksyfimiino-3-keto1nomaislowego w 2)50 ml acetonu dodano w temperaturze od ^25°C do -^20°C w ciagu jednej godziny 7,5 g tóomocznikia. Reakcje prowadzono dalej w tej sa¬ mej temperaturze w ciagu dwóch godzin a na- ^tlepnle wytracony krystaliczny osad odsaczono i przemyto 50 ml acetonu. Otrzymano 30,9 g (47,5l°/o) bromowodorku estru S-metylowego kwasu 2-/2Ham.ijno-4-hydroksy-2Htdazoiiinylo-4/-2-/syn/-mje- totosyiminoitiooctowego.Widmo IR/KBr/ om-1: v C '= 1650. (2) Przesacz z punktu (1) zatezomo pod zmniej¬ szonym disndiendem i pozostalosc rozpuszczono w 200 ml octanu etylu, przemyto 200 ml wody i su¬ szono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Do roztworu wprowadzono 2,0 g suchego chlorowodo¬ ru w temperaturze 0—5°C, pozosjtaiwaiooo w poko¬ jowej temperaturze w ciagu 5 godzotti, przemyto 2 X 100 ml wody i suszono nad bezwodmyim siar¬ czanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym aiisnieniem i pozostalosc rozpusz¬ czono w 120 ml acetonu a nastepnie dodano 3,0 g tiomocznika w temperaturze —25°C do —2Q°C w ciagu 1 godziny. Reakcja prowadzono w tej sa¬ mej temperaturze w ciagu dwóch godzin, po czym wytracony krystaliczny osaid odsaczono i przemyto 20 ml acetonu. Otrzymano 10,1 g (15,5l°/*) bromo¬ wodorku estru S-metylowego kwasu 2-/2-amdno-4- -hydix)ksy-2-tiazolanylo^4/-2-i/syn^^ octowego.Widmo IR/I^Br/ cm"1: v C = 0 1650. (3) Bromojwodorek estru S-metylowego kwasu 2-y2HaJmino-4^hydo\)ksy-2-tiazolinyio-4/^-/syn/-me- 1x)ksyiniirjotioVx:toiwego otrzymany w punkcie (1) i (2) .traktowano tak samo jak w przykladzie III (2) i otrzymywano ester S^metylowy kwaisu 2-/2-ami- no-4-ihydroksy-2-tiazolinylo^4/-2^syn/-metoksyimi- notiooctowego o temperaturze topnienia 127—130°C.Wlaisciwosci fizyczne (IR, PMR, iKI-NMR, MS i UV) byly identyczne z wlasciwosciami zwiazku z przykladu III <2), Przyklad VI. Do roztworu 20,0 g brornowo- dorku estru S-metylowego kwasu 2-yia-amdino-4-hy- idroksy-2^azoli,nylo-4/-2-/syin/-metoiksydmim towego w 100 ml bezwodnego chlorku metylenu wkropflono w ternperaJfcurze 0—^5°C w ciagu 10 mi¬ nut'100 mi bezwodnego chlorku metylenu zawiera¬ jacego 3^6 g chloru. Mieszanine pozostawiono w tej samej temperaturze w ciagu 30 minut, po czym wytracony krystaliczny osad odsaczono i przemyto 2 X 20 mi bezwodnego chlorku metylenu. Otrzyma¬ no 14,6 g (75,7^/a) bromiowiodorku chlorku kwasu 2- -2-arnmo-4shyo^0ksy^2!-1iazolm^ isyiminooctowego o temperaturze topnienia 120— il22l°C (z rozkladem). x . ¦ Wildmo ip/KBr/ om^1: v C = 0 1780, Stosujac octan etylu zamiast bezwodnego chlor¬ ku metylenu otrzymano w taki sam sposób bro- mowodorek chlorku kwasu 2-yt2^imino-4Hhydro(ksy-^ 17 145 915 18 -2-tiLaEioimylia-4^2-/syin/^ lometoikisyiiiminoi(xrtorwego o temperaturze topnienia 118-^120°C Widmo IR/KBr/ cm"1: v C = 0 1764, 1740, 1642.Przyklad VII. Do ochlodizomiej do temperatu- ry 0—5°C zawiesiny 20,0 g bromowodorku estoru Snmettylioiwego kwasu 2^2-aimLno-4-hydroksy-2-ftia- zoQlmylo-4/-2-/syin/-metoksyi^^ w, 200 ml bezwodnego chlorku metylenu wkroplono w ciagu 20 rniinut 10,6 g bromu. Mieszanine pozosta¬ wiono w tej samej temperaturze w oiagu 30 -mi¬ nut, po czym wytracony kirystailiczny osad odsa¬ czono i przemyto 2 X 20 ml bezwodnego chlorku% metylenu. Otrzymano 17,0 <77,4Vo) bromowodorku bromku kwasu 2-/2-amiirw-4-hydroksy-2-tiazolixiylo- -4y-2-/syn/Hneitoksyiiimdnoocix^ • temperaturze topnienia 88°C (z (rozkladem).Widmo IIWKBir/ cm-1: v C = Ó 1818.Przyklad VIII. (1) Do ochlodzonego do tem¬ peratury —30°C roztworu^ 4,1 g estru piwaMllo- oksymetyiloiwiego kwasu 7-amdno-3-/5-metylo-l,2,3,4- -teta:aizoiLiilo-2taeityto^ w mieszanindle 32 ml octanu etylu i 8 ml N,N-dwu- metyloacetaimddu, dodatnio 3,50 g bromowodoirku onlorku kwasu 2-/2-antiino-4-nydiroksy-2-rf^^ -4/-2Vsyn/-me1ioiksyimii^^ i reakcje prowa¬ dzono w ciagu dwóch godzin w temperaturzer 10 15 20' 25 —I30°C do -^20°C. Mieszanine reakcyjna wlano do miieszaniny 50 ml octanu etylu i 10 ml nasyconego roztworu wodnego wodoroweglanu sodowego. War¬ stwe orgaJniiczna oddzielono, przemyto 50 ml wody i suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu.Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym cis¬ nieniem i do ipozoe/taloscii dodano 50 ml esteru etylowego. Wytracony krystaHiazny osad odsaczono i otrzymano 4,8 g (78,41%) estru piiwaloilooksyme- tylowe@o kwasu 7-[2-/2-aimin nylo-4/-2-/syn/-meitofcsyiminoacet amiido ]-3-/5-me- tylo -rl,2,3,4-^eitirazoljilo-2^metylo-cefemo-3-karboksy- lowego-4 o temperaturze topnienia 85—87°C (z rozkladam).Widmo IR/KBr/ om"1: v C = 0 1790, 1750, 1670.Widmo PMR/CDCI3/ <5: 1,19 (s, 9H, —C/CH3/3), 2,50 3,39, 4,07 lub 4,13 — 3,41, 4,07 lub 4,13 (ABq, 2H, J = 12Hiz, -^grupa o wzorze 27), 3,93 —OGH3), 5,00 {1/2IH, d, J = 5Hz, C6^H), 5,05 (d, 1/2H,N J = 5Hz, C6—H), 5,53, 5.67 (ABq, 2H, J - lflHz, grupa o wzorze 30), 5,73—6,03 (m, 3H, C7—H, -HOCHgCO—).Widmo UWetanol/: jlmax 260 (e = 9375).W podobny sposób otrzymano zwiazki pfzedsta- wiione w tablicy 1.Tablica 1 Zwiazek o wzorze 2 Ri R* R* Tempera- -tura IR/KBit/ topnienia cm-1 vC = 0 <°C) iPMR (CDCI3/ S: ^CH3 grupa o wzorze 31 grupa o wzorze 32 1C4 il780, 1745, (1670 1,20 (s, 9H, —CyCHs/3), 1,58 (d, 3iH, J = 7Hz, grupa ov wzorze 37), 2,55 (s, 3H grupa o wzorze 29), 3,35 (bsb 2H, Cr-^H), 3,09^3,59, 3,77—4,28 (m, 2H, girupa o wzorze 27), 3,97 (s, 3H, ^OCHj), 4,91— 5,16 (n\ 1H, C6^H), 5,63 (bs, 2H, grupa o wzorze 30), 5,75—6,01 (m, UH, Ct^H), 6,711—7,24 (m, 1H, gru¬ pa o, wzorze 38).-CPs girupa 0 wzorze ^CH2OCOC/CH3/8 grupa 0 wzorze 33 102—104 dem) ',1785, U750, 11670 1,23 2H, C2-HH), 3,16^3,61, 3,75-^4,29 (m, 2H, girupa o wzorze 27), 3,91 (s, 3H, —OGlisl, 4,85—5,58 (m, 3H, grupa o wzorze 30, Gj—H), 5,57— ai8 7,86 (s, 1IH, grupa o wzorze 39).—QH| grupa 0 wzorze 34 grupa % 0 wzorze 32 125—130 (z rozkla¬ dem) 1780, (1725, 1660 2,47 (s, 3H, grupa o wzorze 29), 3,26 3,76^4,20 {sn, 2H, grupa o wzorze 27), 4,86-^5,09 (1H, m, Cc—H), 3,88 (s, 3H, -^OCH3), l5,3& 5,71 (ABq, ' 2H, J = 15Hz, grupa o wzorze 30), 5,72—6,10 (m, 1H, C7—H), 6,96 (s, liH, -^CH<), 7,09—7,52 (m, IOH, 2 X CfHs—).lt 145 915 Tablica 1 cJd. 20 —CH3 *2 grupa 0 wzorze 34 grupa o- wzorze 85 I16O (z rozkla¬ dem) 1780, 1720, 1682, 1640 1,22 (t, 3H, J = 7Hz, ^CH^CHs), 3,41 (fos, 2H, C2^H), 3,10^3,59, 3,70—4,36 (m, 2H, grupa o wzorze 27), 3,60^4,20 (im, 2H, -^OH^Hjj, 3,85 (s, 3lH -hOCHj), 4^6—4,95 (,ABq, 2H, J = 15lHz, grupa o wzo¬ rze 30), 4,90—5,25 (m, 1H, C6—H), 5,65^6,15 (m, 1H, Ct-^H), 6,24. 6,44 wzorze 46), 6,86 «(s, IM, —C«<), 6,97—7,54 i(m, IOH, 2 grupy o wzo¬ rze 26). igrupa 0 wizorize 36 *2 grupa 0 wzorze 34 grupa 0 wzorze 32 103—105 (z rozkla¬ dem) 1780, 1730, 11674 2,42 (s, 3«H, grupa o wzorze 29). 3,01—3,51, 3,60—4,15 (m, 2H, gru¬ pa o wzorze 217), 4,79 (5, 2H, —OCH^OO—), 4,96^5,30 (m, 1H, Cg-^H), 5,55 (fos, 2lH, grupa o wzo- rze 30),, 5,90—6,20 (m, 1H, C7—H), 6,87 (s, 1H, -CT<), 6,97 (s, 1H, —CH.<), 7,05—7,60 (m, 20H, 4 gru¬ py o wzorze 26). '(widmo wykonane w DMSO-de) *1 Jiako zwiazek wyjsciowy stosowano szczawian estru piwaloiilooksynTetyloweigo kwasu ?-amiino-3-/5-ichlo- iro-1,2,4-tifliazolUo-1/ime!ty(lo^cefemó-3-kar,boksylowego-4. *2 Stosowano bezwodny Chlorek metylenu zamiast mieszaniny octanu etylu d N,N-dw^umetyloacetanidu o- iraz trójetyloamiine jako czynnik Wiazacy kwas.Powtarzajac uprzednio opdsialna reakcje d ,sitos bromowodorek bromku kwasu •2-l/12-aimii)no-4-hyd«r'0- ksy-2-tiazodmyllo-4/-i2-/s'yn/-2-m^ zaimiast fonamiowodorku oblorku kwasu 2-/2-amino- -4rhydroksy-2-tiiazoliny!lo-4^-2-/^ ocitowegói,' otrzyma/no ester piwaloilooksyimetylowy kwasu 7- [2-/2-amdjno-4Hhydiixk£y-2HtflaE -/syn/- -tetrazoMo-2/imetylo-cefemo-3-toal^^ o temperaturze topnienia 815—87°C i(z rozkladem). i(2) W 60 ml acetoniitrylu zawierajacego 0,1 ml stezonego kwasu solnego rozpuszczono 6,12 g estiru piwaiioil"ooksyimetylowego kwasu 7-[2-i/!2-amdino-4-hy- diroksy-2-tiazolmylo-4/-^-/syn/-'me1x^ miido]-3-/5-imeiy^^ rno-3-krarboksylowego-4 i pozostawiono calosc w pokojowej temperaturze w ciagu 5 godzin. Rozpu¬ szczalnik odparowano pod zmniejszonym dsniendem 30 i do pozoistalosidi dodano 100 ml octanu etylu i 100 ml wody ,po czym pH doprowadzono do 6,0 wiadioroweglamem sodowym. Warstwe organiczna oddzielono, przemyto 100 ml wody i suszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Rozpuszczal- 35 niik odparowano pod zmniejszonym cisnieniem i do pozostalosci dodano 30 ml eteru etylowego. Wy¬ tracony kirysitaliczny osad odsiaczono i otrzymano 5,63 g (94,81%) estiru piwia^flooksymeityilowego kwa¬ su 7- [2-,/2-amlinoitiazolilio^-2-/sy!r^ 40 aeetamido]-3-/5-metylo-il|;2,3,4-t^ ^c*etfemo-3^ai]^bokBylowego-4 o temperaturze top¬ nienia 127—H28°C Wiiidmo IR/KBr/ cm"1: v C = 0 1780, 1743, 1675.Widmo FMR/DMSO-d*/ d: 1,16 (s, 9H, -^C/CHs/s), 45 2,43 fa, 3iH, grupa o wzorze 29), 3,47 (bs, 2H, C2^H), 3,80 (s, 3H, -^OCHj), 5,15 (d, ia J = 5Hz, C6^H, 5,55 (bs, flIH, grupa Tablica 2 Zwiazek o wzorze 1 iR* ^CHS -^CH3 R* —GHOCOG/GHs/s 1 ^CH2OCOC/CH,/s R* gruflpa 0 wzorze 32 Igruipa 0 wzorze 33 Temperafara ffcopnienia <°C) 11127—130 118—1212 {z rozkladem) : IR/KBr/ icm^1: vC = 0 1780, 1740, 1675 1780, 1746, 1670 —CH3 Igrupa o wiaarze 34 grupa o wzorze 32 102—»105 1776, 1720, 1660145'915 21 Tablica 2 c.d.Tempera¬ tura IR/KBtJ topnienia cm"1: v C -= 0 (°C) PMR /DMiSO^/ <5: -CH3 gtrupa o wzorze 34 (grupa o wzorze 35 165—167 1780 /1720 1680 1640 1,18 (t, 3H, J = 7'Hz, — CH2CH3), 3,55 (fos 2H, C2^H), 3,75 (q, 2H, J = 7Hiz," —GH2CH3), 3,90 (s, 3iH, —OCHj), 4,41, 5,02 (ABq, 2,H, J = 15Hz, grupa o wzorze 30), 5,26 (d, 1H, J = 5Hz, C6^H), 6,01 (dd, 1H, J = 5Hz i 8Hz, C7-hH), 6,52, 6,65 (ABq, 2H, J = 6Hz, grupa o wzorze 40), 6,88 (s, 1H, grupa o wzorze 41), 7,07 (s„ 1,H, —CH<), 7,15—7,84 (m, IOH, 2 gtrupy o wzorze 2$), 9,81 (d, 1H, J = 8Hz, ^CONH—). grupa 0 wzorze 3« (girupa 0 wzorze 34 grupa 0 wzorze 32 111—115 (z rozkla¬ dem) 1780 d728 1682 2,42 (s, 3H, grupa o wzorze 29), 3,36 (bs, 2H, C2^H), 4,85 (s, 2iH, -hOCH2CO^), 5,23 (d, 1H, J = 5Hz, C6^H), 5,53 (Ibs, 2H, grupa o wzorze 30), 5,97 (dd, 1H, J = 5Hz i 8 Hz, C7—H), 6,80 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,94\ 1H), 7„02^7,68 (m, 20H, 4 grupy o wzorze 26), 9,72 (d, 1H, J = 8Hz, grupa o wzorze 26). *1 Reatacje odwodniania prowadzono w octanie etylu, stosujac kwas p-toiuenosulfoinowy w ilosci równomo- lannej z estrem 3-podstawioinego kwasiu 7-[2-/2-anfco-4-hydroksy-2^azolinylo^4/^^^ . acetainMo]metylcKcefemio-3-kia(r.boksykwego-4. 5,63^5,98 giruipa o wzorze 41), 7,14 (ibs,, 2H, NH2—), 9,58 (d, 1H, J = 8Hz, —CONH—).¦' Widmo UWetanol/: AmaK 235 Je = 19394/ i 260 fe = 16061).W podobny sposób otrzymano zwiazki przedsta¬ wione w tablicy 2.Gdy powyzsza reakcje prowadzono w ciagu 24 godzlin w pokojowej temperaturze bez dodawania stezonego kwasoi solnego, otrzymano ester piwa- loollooiksymetylowy kwasu 7-[2-yi2-amiiino(tiazoli)lo-4/- -2^syn/jmetoksyiiiminoaiceitamiido]-3^ 1,2,3,4- 4«ftmazoliIo-2/-meitylo-icef'emo-3-toariboiksylowego-4 o temperaturze tiofpnliendia 12f7—1!280C (z rozkladem). (3) Roztwór 1„45 g estru dwufenylometylowego kwasu 7- ['2^2-amiinoitiaizolilo-4/-2-/syn/-metoksyimi- 45 noaicetamido]-3-/5-metyJo-l,2i,3,4^te(trazo]filio-2ymety- lo-ioetfemo-3Hkarbo!ksylowieigo-4 w mieszaninie 7 ml kwasu trójfluiaroocitowego. i 3,5 ml anizolu, pozo¬ stawiono w 'pokojowej temperaturze w oiagu 2 go- dziiin, Rozipuszczalnik nastepnie odparowano pod zmniejszonym cisnieniem i do pozostalosci dodano 10 ml eteru etylowego. Wytracany krystaliczny 0- sad odsaczono i 'przemyto eterem etylowym^ otrzy¬ mujac 1,17 g (91l%) trójfluoroootanu kwasu 7-[2-/2- -amiinotiazoiMlo-4/-2-/syn/-^^ -®i/5-metylo-l,2,3,4ntetrazolilo-2i/metylo^cefemo-3- karboksylowego-4 o temperaturze topnienia 123— 1I25°C (z rozkladem).Wiidmo IR/KBr/ cm-1: v C = 0 1790, 120— 1635.W podobny sposób otrzymano zwiazki przedsta¬ wione w tablicy 3.Tabliica 3 Zwiazek o wzorze 42 R1 R* Tempera- topnienia cm-1: vC = 0 (°C) PMR/DMSO-oV d: grupa 155—157 1775, —CH3 o wzorze (z rozkla- (1710, 35 dem) il630 1,2)1 (t, 3H, J = 7Hz, ^CH2CH3), 3,&2 (bs, 2H, C^-^H), 3,73 (q, 2H, J = 7Hz, ^CH2lCH3), 3,96 (s, 3H, —OCH3), 4,44, 5,12 (ABq, 2H, J = 15Hz, grupa o wzorze 30), 5,21 Od, liH, J = 5Hz, C6—H), 5,83 (dd, 1H, J = 5Hz i 8Hz, C7—H), 5,86 (bs, 3H,—NH3), 6,71 (fas, 2H, grupa o wzorze 40), 6,95 (s, liH, grupa o wzorze 41), 9,90 (d, lii, J = 8Hz, ^CONH—). grupa 123^125 1784, -<:H2COOH (o wzorze 32 dem) 11,675 2,45 (s, 3H, grupa o wzorze 29), 3,42 ((Ibs, 2)H, C2^H), 4,61 (bs, 2H, —OCH2CO—), 5,15 (d, 1H, J = 5Hz, C«-^H), 5,66 iflbs, 2H;, grupa o wzorze 30), 5,86 (dd, 1H, J = 5Hz i 8Hz, C7—H), 6,80 (s, 1H, grupa o wzorze 41), 7,55 (bs, 3H, -^NH3), 9,53 (d, liH, J = 8Hz, —CONH—).23 145 915 24 Przyklad IX. Do roztworu 6,12 g estru pdiwa- loalooksymetylowego kwasu 7-[2-/2-annino-4-hydiro- k.sy-24;iiiazal:inylio-4/-2- d'a]-3n,5-metylo-l,2,34-tetrazoldlio-2/nieitylo-cefein'0'- ' -3-ikiairboksy]jO(wego-4 w 60 ml octanu etylu dodano 2,42 g dwuWodizJijainu kwasu mezytylenosulfonowego i pozostawiono calosc w pokojowej temperaturze w ciagu 5 godzin. Wytracony krystaliczny osad odsadzono i otrzymano 6,42 g (80,9%) mezytyleno- sulfonuanu estru piwaloilooksyimetylowego kwasu ( 7-[12^/&-aminotaazoulo-4/-2-/syin/^^ tamiido]-3-*/5-metylo- l,2,3„4-tetrazoliio-2ymieftylo-ce- femo-3-toarboksylpwego-4- o temperaturze topnienia 218—220°C Widmo JRi/KRr/ cm"1: v C = 0 1782, 1745, 1680.Zastrzezenia patentowe 1. ^Sposób wytwarzania cefalosiporyny o ogólnym wzorze 1 lub jej soli, w którym to wzorze R1 oznacza .nizsza grupe alkilowa, ewentualnie pod¬ stawiona grupa karboksylowa lub podstawiona o- * cnroniiona grupa karboksylowa; R2 oznacza altom wodoru lub grupe chroniaca grupe karboksylowa; oraz R8 oznacza podstawiona lub oiepodstawiona grupe heterocykliczna przylaczona do grupy egzo- metylenowej w pozycji 3 pierscienia cefemowego wiazaniem wegiel—azot, znamienny tym, ze zwiia- aek o ogólnym wzorze 6, w którym R1 ma znacze- mde podane powyzej; R4 oznacza podstawiona lub indepodsitawiona grupe alkilowa, aryloalkilowa lub aryiowa; X oznacza atom chlorowca; oraz wiaza¬ nie ~ oznacza, ze zwiazek jest izomerem syn lub amjti lub ich mieszanina, poddaje sde reakcji z tio¬ mocznikiem, w rozpuszczalniku, takim jak octan etylu, aceton, dioksan, czterowiodojrofuiraii, aceto- 5 nitryl, kwas octowy, chlorek metylenu, chloro¬ form, benzen lub l,2Hdwumetoksyetan, w tempera¬ turze od —4fi°C do 30°C, a nastepnie otrzymany zwiazek o wzorze 3, w którym R1 i R4 maija zna¬ czenie podane powyzej, lub jego sól, poddaje sie 10 reakcji z czynnikiem chlorowcujacym, i nastepnie otrzymany zwiazek o wizorze ogólnym 4, w którym R1 ,i X maja znaczenie podane powyzej, lub jego sól, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 5, w którym R2 i R8 maja znaczenie po- 15 dane powyzej, lub jego sola i nastepnie otrzymany zwiazek o wizorze ogólnym 2, w którym R1,, R2 i R8 maja znaczenie podane powyzej, lub jego sól, poddaje sie reakcji odwodnienia % w razie potrzeby, po zakonczeniu reakcji usuwa sie gru- 20 pe ochronna grupy karboksylowej lub ochrania sie grupe karboksylowa lub przeksztalca sie produkt w sol. 2s. Sposób wedlug zasitrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek O wzorze 5, w którym R2 25 oznacza grupe acyloksyalkiiowa, a pozostale sym¬ bole maja znaczenie podane w zastrz. 1. 3. Sposób wedlug zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, ' ze stosuje sie zwiazek o wziorze 5, w którym R2 oznacza atom wodoru lub grupe acyloksyalkilowa 30 a R8 oznacza podstawiona lub niepodstawiona gru¬ pe 1,2,3,4-teitrazolilawa lub 1,2,4-triazolilowa przy¬ laczona do grupy egzometylenowej w pozycji 3 pierscienia cefemowego wiazaniem wegiiel—azot.145 915 /N-frc-coNH—i—rs^i H2N- X°R1 COOR2 wzdR 1 OH .N — H?N—(_ J ii C- COX \ OFf wzór 4 OH H2N N-j-C-CONH r—p XOR1 WZCSR 2 /S~ -CH2R' COOR' 1-bN- 0-.^-N^*-CH2R3 COOR2 WZdR 5 OH .N-f-C-COSR^ H2N-< J II N0R1 WZÓR 3 X—CH9COC-C0SR^ N OR1 WZdR 6 OH h-n— 1 S^ N c-co— \ OR1 WZdR 7 -CH(CH2)mCOOR6 R7 WZÓR 12 S / "\ N W WZÓR 13 WZÓR 8 O^ H2N^J WZÓR 9 S-" N -COSRz "OR4 WZÓR U /pcl WZdR 15 -CH(CH2)mOR5 i* WZdR 10 —CHOCOOR I R6 WZdR 11 CH3- PCl WZdR 16 PCI WZdR 17145 915 C- II N WZCiR 24 II O WZdR 25 ^J-CH2- WZÓR 30 -CHOCOC!CH3!3 CH-: WZdR 31 WZdR 26 N_4~ -<7 Uh ,H WZJJR 27 -* N=N N= •H3 WZÓR 32 -O er WZdR 33 C—S- II O WZdR 28 —CH3 WZÓR 29 "CH-t-O WZÓR 34 -N N-CH2CH3 WZdR 3b -CH2COOCHH-(Q)2 WZdR 36 — CH — r CH3 WZdR 38 -CH — . I CH3 WZdR 37 N \ -H N WZdR 39 /N-n-C-CONH—i—fS CF3COOH• H2N- W COOH WZdR 42 W ±L ii WZdR 40 s \\_ WZdR 41145 915 .K^COSRtSSbwJr "II II O N OR1 WZdR 6 ¦syn) WZÓR 3 lubjego sól ,w-r«A chlonowco N NI OR'(izomer OH -c-cox t X OR1(izomer -syn) N^_c-CONH~r 0R1 ^W ^^(izomer - & OH WZdR 4!ubjegosdl acylowanie 0^"N^^CH2R3 C00R2 WZÓR 5 lub jego sc! WZÓR 1 lub jej scil H2N< ¦C-CONH fi .,JY?^CH2R-' C00R2 WZÓR 2 lub jego sol (izomer SCHEMAT 1 "syn) R^SH CHo=C-0 2 ^ CH3COCH2COSR4 WZdR 18 nitrozowanie CHoCOC-COSR^ WZÓR 19 J H \)H alkilowanie CI-bCOC-COSR^ ° u N "^ORl WZÓR 20 0\ chlorowcowanie [XCH2C0CH2C0X] WZOR 21 I R4SH XCH9COCH9COSR^ WZOR 22 nitrozowanie XCH2COC-COSR^ N WZOR 23 chlorowcowanie^^ y XCH2C0C-C0SR4 N WZOR 6 %OR1 SCHEMAT 2145 915 N-^-C—COOH R y ii n- 0R' h2n-^-t °^ QH2R- R2 l COOR^ lub jego reaktywna pochodna acylowanie N -r-C—CONH—j—rSs OR1 COOR2 SCHEMAT 3 DN-3, zam. 677/88 Cena 400 zl PL PL