BESCHREIBUNG
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinen, die in den Patentansprüchen 1 und 5 definiert sind.
Es wurde bereits früher gefunden, dass Cephalosporine der weiter unten angegebenen Formel I bzw. deren Salze sehi nützliche Verbindungen sind, die in den japanischen Kokai Patentanmeldungen (Offenlegungsschriften) Nr. 99 592/82, 93 085/84 und 193 893/84 und den japanischen Patentanmeldungen Nr. 113 565/83 und 114 313/83 beschrieben sind.
Danach wurde als Ergebnis umfangreicher Untersuchungen über ein neues Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der weiter unten angegebenen Formel I oder deren Salzen gefunden, dass die nützlichen Verbindungen der weiter unten angegebenen Formel I oder deren Salze mittels des unten beschriebenen Verfahrens leicht erhalten werden können.
Aufgabe der Erfindung ist es, ein neues Verfahren zur industriellen und leichten Herstellung von nützlichen Cephalosporinen der weiter unten angegebenen Formel I oder deren Salzen zur Verfügung zu stellen.
Die Erfindung wird weiter unten im einzelnen erläutert.
Die Cephalosporine der Formel I oder deren Salze werden mittels des im folgenden dargestellten neuen Herstellungsverfahrens erhalten:
EMI1.5
(syn-Isomer) (II) oder ein Salz davon
EMI2.1
(syn-Isomer) (I) oder ein Salz davon worin Rl eine Niederalkylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls durch eine Carboxylgruppe oder geschützte Carboxylgruppe substituiert sein kann, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet, R3 eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppe bedeutet, die über eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung an die Exomethylengruppe in der 3-Stellung des Cephemringes gebunden ist.
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinen der Formel:
EMI2.2
(syn-Isomer) oder deren Salzen oder Hydraten, worin R', R2 und R3 die oben definierten Bedeutungen haben, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel:
EMI2.3
(syn-Isomer) oder ein Salz davon, worin Rl, R2 und R3 die oben definiert sind, der Wasserabspaltung unterwirft und gegebenenfalls die Carboxylschutzgruppe entfernt und/oder das Produkt in ein Salz oder Hydrat überführt.
Ein strukturelles Merkmal der Verbindungen der Formel II sowie der Salze davon, die erfindungsgemäss verwendet werden, besteht darin, dass sie eine Gruppe der Formel:
EMI2.4
(syn-Isomer) enthalten, worin Rl die oben definierte Bedeutungen hat.
Ferner haben die Cephalosporine (syn-Isomere) der obigen Formel I und deren Salze ein breites antibakterielles Spektrum und zeigen nicht nur eine hervorragende antibakterielle Aktivität gegen grampositive und gramnegative Bakterien, sondern auch Beständigkeit gegen die von den Bakterien erzeugte ss-Lactamase, und daher zeigen sie bei oraler und parenteraler Verabreichung eine hervorragende therapeutische Wirkung auf menschliche und tierische Krankheiten.
Die Erfindung wird weiter unten im einzelnen erklärt.
In dieser Beschreibung bedeutet Alkyl, wenn nichts anderes angegeben ist, eine unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 14 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Dodecyl oder dergleichen; Alkenyl bedeutet eine Alkenylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie Vinyl, Allyl, Isopropenyl, 2-Pentenyl, Butenyl oder dergleichen; Aryl bedeutet z.B. Phenyl, Tolyl, Naphthyl, Indanyl oder dergleichen; Aralkyl bedeutet z.B.
Benzyl, Phenylethyl, 4-Methylbenzyl, Naphthylmethyl oder dergleichen; Acyl bedeutet eine Acylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie Acetyl, Propionyl, Butyryl, Pivaloyl, Pentancarbonyl, Cyclohexancarbonyl, Benzoyl, Naphthoyl, Furoyl, Thenoyl oder dergleichen; und ein Halogenatom bedeutet z.B. Fluor, Chlor, Brom, Iod oder dergleichen. Der Ausdruck nieder bedeutet 1 bis 5 Kohlenstoffatome.
Ferner haben Ausdrücke, wie Alkyl, Alkenyl, Aryl, Aralkyl, Acyl und dergleichen in verschiedenen in dieser Beschreibung verwendeten Ausdrücken die obigen Bedeutungen, wenn nichts anderes angegeben ist.
In jeder Formel bedeutet Rl eine Niederalkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Carboxylgruppe oder geschützte Carboxylgruppe substituiert sein kann, und R2 bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe.
Die Carboxylschutzgruppe umfasst diejenigen Schutzgruppen, die auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine herkömmlicherweise verwendet werden, z.B. eine esterbildende Gruppe, die durch katalytische Hydrierung, chemische Reduktion oder Behandlung unter anderen milden Bedingungen entfernt werden kann; eine esterbildende Gruppe, die in einem lebenden Körper leicht entfernt werden kann; oder eine organische silylhaltige Gruppe, eine organische phosphorhaltige Gruppe oder eine organische zinnhaltige Gruppe oder dergleichen, die durch Behandlung mit Wasser oder einem Alkohol leicht entfernt werden kann; und verschiedene andere wohlbekannte esterbildende Gruppen.
Von diesen Schutzgruppen werden die folgenden Gruppen bevorzugt: (a) Alkylgruppen, z.B. Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, (b) substituierte Niederalkylgruppen, bei denen mindestens einer der Substituenten gewählt ist aus Halogenatomen oder Nitro-, Acyl-, Alkoxy-, Oxo-, Cyano-, Hydroxyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkoxycarbonyl-, 5-Alkyl-2-oxo- 1 ,3-dioxol-4-yl-, l-Indanyl-, 2-Indanyl-, Furyl-, Pyridyl-, 4-Imidazolyl-, Phthalimido-, Succinimido-, Azetidino-, Aziridino-, l-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, N-Niederalkylpiperazinyl-, Pyrrolyl-, Pyrazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiadiazolyl-, Oxadiazolyl-, Thiatriazolyl-, Oxatriazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Chinolyl-, Phenazinyl-, Benzofuryl-, Benzothienyl-, Benzoxazolyl-, Benzothiazolyl-, Cumarinyl-,
2,5-Dimethylpyrrolidinyl-, 1,4,5,6-Tetrahydripyrimidinyl-, 4-Methylpiperdino-, 2,6-Dimethylpiperidino-, 4-(5-Methyl-2-pyrrolinyl)-, 4-(2-Pyrrolinyl)-, N-Methylpiperidinyl-, 1,3-Benzodioxolanyl-, Alkyl amino-, Dialkylamino-, Acyloxy-, Acylthio-, Acylamino-, Dialkylaminocarbonyl-, Alkoxycarbonylamino-, Alkenyloxy-, Aryloxy-, Aralkyloxy-, Cycloalkyloxy-, Cycloalkenyloxy-, Heterocyclusoxy-, Alkoxycarbonyloxy-, Alkenyloxycarbonyloxy-, Aryloxycarbonyloxy-, Aralkyloxycarbonyloxy-, Heterocyclusoxycarbonyloxy-, Alkenyloxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl-, Aralkyloxycarbonyl-, Cycloalkyloxycarbonyl-, Cycloalkenyloxycarbonyl-, Heterocyclusoxycarbonyl- oder Alkylanilinogruppen oder Alkylanilinogruppen, die durch ein Halogenatom, eine Niederalkylgurppe oder eine Niederalkoxygruppe substituiert sind, (c) Cycloalkylgruppen,
niederalkylsubstituierte Cycloalkylgruppen oder (2,2-Diniederalkyl- 1 ,3-dioxol-4-yl)-methyl- gruppen, (d) Alkenylgruppen, (e) Alkinylgruppen.
(f) Phenylgruppen; substituierte Phenylgruppen, worin mindestens einer der Substituenten aus den Substituenten gewählt ist, die im obigen Absatz (b) spezifisch erwähnt sind; oder Arylgruppen, wie Gruppen der Fonnel:
EMI3.1
worin -Y'- für -CH = CH-0-, -CH = CH-S-, -CH?CH-S-, -CH=N-CH=N-, -CH=CH-CH=CH-, -CO-CH= CH-CO- oder -CO-CO-CH = CH- steht, oder substituierte Derivate davon, worin die Substituenten aus denjenigen gewählt sind, die oben unter (b) spezifisch erwähnt wurden, oder Gruppen der Formel:
:
EMI3.2
worin -Y2- eine Niederalkylengruppe, wie -(CH2)3- oder -(CH2)4-, bedeutet, oder substituierte Derivate davon, worin die Substituenten gewählt sind aus denjenigen, die oben unter (b) spezifisch erwähnt wurden, (g) Aralkylgruppen, wie Benzylgruppen oder substituierte Benzylgruppen, worin mindestens einer der Substituenten aus denjenigen gewählt ist, die oben unter (b) spezifisch erwähnt wurden.
(h) heterocyclische Gruppen oder substituierte heterocyclische Gruppen, worin mindestens einer der Substituenten aus denjenigen gewählt ist, die oben unter (b) spezifisch erwähnt wurden, (i) Indanyl- oder Phthalidylgruppen oder substituierte Derivate davon worin die Substituenten Methyl oder Halogenatome sind; Tetrahydronaphthylgruppen oder substituierte Derivate davon, worin die Substituenten Methyl oder Halogenatome sind; Trityl, Cholesteryl, Bicyclo-[4,4,0]-decyl; oder dergleichen, t) Phthalidylidennideralkylgruppen oder substituierte Derivate davon, worin die Substituenten Halogenatome oder Niederalkylgruppen sind.
Die oben genannten Carboxylschutzgruppen sind typische Beispiele, und die Carboxylschutzgruppen können auch aus anderen Schutzgruppen gewählt werden, die in der folgenden Literatur beschrieben sind: US-PS Nr. 3 499 909, 3 573 296 und 3 641 018; DE-OS Nr. 23 01 014, 22 53 287 und 23 37 105.
Von diesen Carboxylschutzgruppen werden die folgenden besonders bevorzugt: Diphenylmethylgruppen, 5-Nie deralkyl-2-oxo- 1 ,3-dioxol-4-ylniederalkylgruppen, Acyloxyalkylgruppen, Acylthioalkylgruppen, Phthalidylgruppen, In danylgruppen Phenylgruppen, substituierte oder unsubstituierte Phthalidylidenniederalkylgruppen oder diejenigen Gruppen, die in einem lebenden Körper leicht entfernt werden können, wie Gruppen der Formeln:
:
EMI3.3
worin R4 eine bekannte substituierte oder unsubstituierte Alkyl, Alkenyl-, Aryl-, Aralkyl-, alicyclische oder heterocyclische Gruppe bedeutet, R5 ein Wasserstoffatom oder eine bekannte substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Aralkyl-, alicyclische oder heterocyclische Gruppe bedeutet, R6 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine bekannte substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder heterocyclische Gruppe oder -(CH2)nCOORs bedeutet (wobei R5 die oben definierte Bedeutung hat und n für 0, 1 oder 2 steht) und m für 0, 1 oder 2 steht.
Spezifischer können verwendet werden: 5-Niederalkyl-2 oxo- 1 ,3-dioxol-4-ylmethylgruppen, wie 5-Methyl-2-oxo-1,3 dioxol-4-ylmethyl, 5-Ethyl-2-oxo- 1 ,3-dioxol-4-ylmethyl, 5-Propyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-ylmethyl und dergleichen; Acyloxyalkylgruppen, wie Acetoxymethyl.
Pivaloyloxymethyl, Propionyloxymethyl, Butyryloxymethyl, Isobutyryloxymethyl, Valeryloxymethyl, l-Acetoxyethyl, l-Acetoxy-n-propyl, l-Pivaloyloxyethyl, l-Pivaloyloxy-n-propyl und dergleichen; Acylthioalkylgruppen, wie Acetylthiomethyl, Pivaloylthiomethyl, Benzoylthiomethyl, p-Chlor-benzoylthiomethyl, l-AcetylthioethyI, l-Pivaloylthioethyl, l-Benzoylthioethyl, l-(p-Chlorbenzoylthio)-ethyl und dergleichen; Alkoxymethylgruppen, wie Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Propoxymethyl, Isopropoxymethyl, n-Butoxymethyl und dergleichen;
Alkoxycarbonyloxyalkylgruppen, wie Methoxycarbonyloxymethyl, Ethoxycarbonyloxymethyl, Propoxycarbonyloxymethyl, Isopropoxycarbonyloxymethyl . n-Butoxycarbonyloxymethyl, tert.-Butoxycarbonylmethyl, I-Methoxycar- bonyloxyethyl, l-Ethoxycarbonyloxyethyl, I-Propoxycarbonyloxyethyl, I-Isopropoxycarbonyloxyethyl, I-tert.-Butoxycarbonyloxyethyl, l-n-Butoxycarbonyloxyethyl und dergleichen; Alkoxycarbonylmethylgruppen, wie Methoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylmethyl und dergleichen; Phthalidylgruppen; Indanylgruppen; Phenylgruppen; Phthalidyli denalkylgruppen. wie 2-(Phthalidyliden)-ethyl, 2-(5-Fluorphthalidyliden)-ethyl, 2-(6-Chlorphthalidyliden)-ethyl, 2-(6 Methoxyphthalidyliden)-ethyl und dergleichen; usw.
In jeder Formel bedeutet R3 eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppe, die über eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung an die Exomethylengruppe in der 3-Stellung des Cephemringes gebunden ist. Als heterocyclische Gruppe seien z.B. genannt: Tetrazolyl-, Triazolyl-, Pyrazinyl-, und Pyrimidinylgruppen und Gruppen der Formel:
EMI3.4
(worin W eine zweiwertige Gruppe bedeutet, die zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom und der benachbarten Sulfonylgruppe einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bildet), z.B.
5- oder 6-gliedrigen heterocyclische Gruppen, die ein oder mehrere Stickstoffatome enthalten, wie 1,2,6-Thiadiazin-l,l- dioxid, Isothiazolidin-l,l-dioxid und dergleichen
Spezifischer seien genannt: l-(l,2,3,4-Tetrazolyl), 2-(l ,2,3,4-Tetrazolyl), l -( l ,2,3-Triazolyl), 2-(1 ,2,3-Triazolyl), 1-(1 ,2,4-Triazolyl), 4-(1 ,2,4-Triazolyl), 2, 3-Dioxo-1,2,3,4-te- trahydropyrazinyl, 3,6-Dioxo-1,2,3,6-tetrahydropyridazinyl, 6-Oxo-1,6-dihydropyridazinyl, 2-Oxo-1,2-dihydropyrazinyl, 6-Oxo- 1 ,6-dihydropyrimidinyl,
2-Oxo- 1 ,2-dihydropyrimidi- nyl, 1 ,2,6-Thiadiazin-1 ,1-dioxid-2-yl, Isothiazolidin-1, 1-di- oxid-2-yl ünd dergleichen.
Als Substituenten an der heterocyclischen Gruppe seien z.B. genannt: Halogenatome, Nitrogruppen, Alkylgruppen, Aralkylgruppen, Arylgruppen, Alkenylgruppen, Hydroxylgruppen, Alkoxygruppen, Cyanogruppen, Aminogruppen, Alkylaminogruppen, Dialkylaminogruppen, Acylaminogruppen, Acylgruppen, Acyloxygruppen, Acylakylgruppen, Carboxylgruppen, Alkoxycarbonylgruppen, Alkoxycarbonylalkylgruppen, Carbamoylgruppen, Aminoalkylgruppen, N-Alkylaminoalkylgruppen, N,N-Dialkylaminoalkylgruppen, Hydroxyalkylgruppen, Hydroxyiminoalkylgruppen, Alkoxyalkylgruppen, Carboxyalkylgruppen, Sulfoalkylgruppen, Sulfogruppen, Sulfamoylalkylgruppen, Sulfamoylgruppen, Carbamoylalkylgruppen, Carbamoylalkenylgruppen, N-Hydroxycarbamoylalkylgruppen und dergleichen. Die genannte heterocyclische Gruppe kann durch einen oder mehrere dieser Substituenten substituiert sein.
Unter den oben genannten Substituenten können die Hydroxylgruppe, die Aminogruppe und die Carboxylgruppe durch eine geeignete Schutzgruppe, die auf dem Gebiet der Technik gewöhnlich angewandt wird, geschützt sein. Zu den Hydroxylschutzgruppen gehören alle Hydroxylschutzgrup- pen, die gewöhnlich verwendet werden können, wie leicht entfernbare Acylgruppen, z.B.
Benzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, 4-Brombenzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxyzarbonyl, 4-(Phenylazo)-benzyloxycarbonyl, 4-(4-Methoxyphenylazo)- benzyloxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, 1,1-Dimethyl- propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl. Diphenylmethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, 2,2,2-Tribromethoxycarbonyl, 2-Furfuryloxycarbonyl, 1-Adamantyloxycar- bonyl, 1-Cyclopropylethoxycarbonyl, 8-Chinolyloxycarbonyl, Formyl, Acetyl, Chloracetyl, Benzoyl. Trifluoracetyl und dergleichen; Alkansulfonylgruppen, z.B. Methansulfo nyl, Ethansulfonyl und dergleichen; Arylsulfonylgruppen, z.B.
Phenylsulfonyl, Toluolsulfonyl und dergleichen; Benzylgruppen; Diphenylmethylgruppen; Tritylgruppen; Methoxymethylgruppen; Tetrahydropyranylgruppen; Tetrahydrofuranylgruppen; 2-Nitro-phenylthiogruppen; 2,4-Dinitrophenylthiogruppen; und dergleichen.
Ausserdem gehören zu den Aminoschutzgruppen alle gewöhnlich verwendbaren Aminoschutzgruppen, wie leicht entfernbare Acylgruppen, z.B. 2,2,2-Trichlorethoxycar 2,2,2-Tribromethoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, p-Tolu olsulfonyl,-Nitrobenzyloxycarbonyl, 4-Brombenzyloxycarbonyl, Acetyl, Mono-, Di- oder Tri-chloracetyl, Trifluorace tyl, Formyl, tert.-Amyloxycarbonyl, tert.-Butoxyearbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-(Phenylazo)-benzyloxycarbonyl, 4-(4-Methoxyphenylazo)-benzyloxycarbonyl, Pyridin-1-oxid-2-yl-methoxycarbonyl, 2-Furyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, 1,1-Dimethylpropoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, 1-Cyclopropylethoxycarbonyl, Phthaloyl,
Succinyl, 1-Adaman- tyloxyzarbonyl, 8-Chinolyloxycarbonyl und dergleichen; ferner leicht entfernbare Gruppen, z.B. Trityl, 2-Nitrophenyl- thio, 2,4-Dinitrophenylthio, 2-Hydroxybenzyliden, 2-Hydroxy-5-chlor-benzyliden, 2-Hydroxy-1-naphthylmethylen, 3-Hydroxy-4-pyridylmethylen, 1-Methoxycarbonyl-2-propyliden, 1-Ethoxycarbonyl-2-propyliden, 3-Ethoxycarbonyl-2butyliden, 1-Acetyl-2-propyliden, 1-Benzoyl-2-propyliden, 1-[N-(2-Methoxyphenyl)-carbamoyl]-2-propyliden, 1-[N-(4 Methoxyphenyl)-carbamoyl]-2-propyliden, 2-Ethoxycarbo- nylcyclohexyliden, 2-Ethoxycarbonylcyclopentyliden,
2-Acetylcyclohexyliden, 3,3-Dimethyl-5-oxocyclohexyliden, 4-Nitrofurfuryliden und dergelichen; Di- oder Tri-alkylsilylgrup- pen; und dergelichen. Ferner umfassen die Carboxylschutzgruppen die Carboxylschutzgruppen, die in Bezug auf Rl genannt wurden.
Als Salze der Verbindungen der Formeln I und II seien Salze an den basischen Gruppen oder sauren Gruppen erwähnt, wobei diese Salze auf dem Gebiet der Penicillin- und Cephalosporinverbindungen bisher gut bekannt waren. Als Salze an den basischen Gruppen seien z.B. genannt: Salze mit Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und dergleichen; Salze mit organischen Carbonsäuren, wie Oxalsäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure und dergleichen; und Salze mit Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluol-2-sulfonsäure, Toluol-4-sulfonsäure, Mesitylensulfonsäure (2,4,6-Trimethylbenzolsulfonsäure) und dergleichen.
Als Salze an den sauren Gruppen seien z.B. genannt: Salze mit Alkalimetallen, wie Natrium, Kalium und dergleichen; Salze mit Erdalkalimetallen, wie Calcium, Magnesium und dergleichen; Ammoniumsalze; und Salze mit stickstoffhaltigen organischen Basen, wie Triethylamin, Trimethylamin, Anilin, N,N-Dimethylanilin, Pyridin, Dicyclohexylamin und dergleichen.
Die Erfindung umfasst auch alle optischen Isomeren (z.B. ein optisches Isomer, das deshalb existiert, weil das Kohlenstoffatom in der 4-Stellung des Thiazolinringes ein asymmetrisches Kohlenstoffatom ist, und dergleichen), Kristallformen und Hydrate der Verbindungen (syn-Isomere) der Formel I und die Salze davon.
Die Ausführungsformen der Erfindung werden im folgenden erläutert.
Verfahren zur Herstelluzçg einer Verbindung der Formel I oder eines Salzes davon (Wasserabspaltung)
Die Verbindungen der Formel I oder deren Salze werden erhalten, indem man eine Verbindung der Formel II oder ein Salz davon einer Wasserabspaltung unterwirft.
Diese Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel ausgeführt. Beliebige Lösungsmittel können verwendet werden, sofern sie die Reaktion nicht in nachteiliger Weise beeinflussen, und dazu gehören z.B. Wasser, Methanol, Ethanol, Aceton, Acetonitril, Nitromethan, Methylacetat, Ethylacetat, Chloroform, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und dergleichen und Gemische davon. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer Säure ausgeführt.
Als Säuren seien genannt: Protonensäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Mesitvlensulfonsäure und dergleichen; Lewissäuren, wie Bortrifluorid, Aluminiumchlorid, Zinkchlorid und dergleichen; Komplexverbindungen von Lewissäuren, wie Bortrifluorid-Diethylether und dergleichen; usw. Obgleich die verwendete Menge der Säure nicht kritisch ist, beträgt sie vorzugsweise 0,001 bis 1,5 Mol pro Mol der Verbindung der Formel II oder ihres Salzes.
Wenn das verwendete Lösungsmittel ein nicht wässri- ges Lösungsmittel ist, kann überdies ein geeignetes Wasser- abspaltungsmittel, z.B. wasserfreies Magnesiumsulfat, Mo lekularsiebe oder dergleichen, zu dem Reaktionssystem zugesetzt werden. Die Reaktion wird gewöhnlich bei 0 bis 40 C ausgeführt, und die Reaktionsdauer beträgt gewöhnlich 10 Minuten bis 48 Stunden.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I oder deren Salze können mittels üblicher Verfahren isoliert und abgetrennt werden.
Die Verbindungen der Formel I, worin R2 eine Carboxylschutzgruppe bedeutet, oder deren Salze können mittels eines üblichen Verfahrens leicht in eine Verbindung der Formel I, worin R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, oder ein Salz davon übergeführt werden. Ferner können die Verbindungen der Formel I, worin R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, oder deren Salze mittels eines üblichen Verfahrens leicht in eine Verbindung der Formel I, worin R2 eine Carboxylschutzgruppe bedeutet, oder ein Salz davon übergeführt werden.
Als nächstes wird ein Verfahren zur Herstellung des Aus gangsmaterials der Formel II erläutert. Diese Verbindung kann leicht mittels des unten wiedergegebenen Herstellungsverfahrens erhalten werden, in welchem R', R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben und R4 eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe bedeutet, und die Substituenten an der Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe umfassen diejenigen, die als Substituenten für die heterocyclischen Gruppen von R3 erläutert wurden. Von diesen Substituenten können die Hydroxylgruppe und die Aminogruppe durch Hydroxyl- bzw. Aminoschutzgruppen, wie sie im Zusammenhang mit R3 genannt wurden, geschützt sein, und die Carboxylgruppe kann durch die Carboxylschutzgruppen geschützt sein, die im Zusammenhang mit R genannt wurden.
X stellt ein Halogenatom dar und die gewellte Bindung < bedeutet, dass die Verbindung ein syn Isomere oder ein anti-Isomere oder eine Mischung derselben ist.
EMI5.1
(a) Herstellung der Thioloester der Formeln VI und VIII
Die Thioloester der Formel VI können aus Diketen nach dem in Bulletin of Chemical Society of Japan, 42, 1322-1324 (1969) beschriebenen Verfahren oder dergleichen erhalten werden.
Ferner können die Verbindungen der Formel VIII erhalten werden, indem man ein 4-Halogen-3-oxobutyrylhalogenid, das durch Reaktion von Diketen mit einem Halogen, wie Chlor, Brom oder dergleichen erhalten wurde [Journal ot the Chemical Society, 97, 1987 (1910)], mit einem Thiol umsetzt.
Die Reaktion wird in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie beispielsweise einer anorganischen Base, wie ein Alkalimetallcarbonat, ein Alkalimetallhydrogencarbonat oder dergleichen; einer organischen Base, wie ein Trialkylamin, Pyridin, N,N-Dimethylaminopyridin oder dergleichen, und ferner in Gegenwart eines Säure entfernenden Mittels, wie Propylenoxid oder dergleichen, ausgeführt.
Die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlen, bei Umgebungstemperatur oder unter Erhitzen ausgeführt und ist in 1 bis 10 Stunden beendet.
(b) Nitrosierung
Die Nitrosoverbindungen der Formel V oder VII können erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel VI bzw. VIII mit einem Nitrosierungsmittel umsetzt.
Die Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel ausgeführt. Als Lösungsmittel können solche verwendet werden, die in Bezug auf die Reaktion inert sind, wie Wasser, Essigsäure, Benzol, Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran und dergleichen. Als bevorzugte Beispiele von Nitrosierungsmitteln seien genannt: Salpetersäure und deren Derivate, z.B.
Nitrosylhalogenide, wie Nitrosylchlorid, Nitrosylbromid und dergleichen; Alkalimetallnitrite, wie Natriumnitrit, Kaliumnitrit und dergleichen; Salpetrigsäurealkylester, wie Butylnitrit, Pentylnitrit und dergleichen, usw. Wenn ein Alkalimetallsalz der salpetrigen Säure als Nitrosierungsmittel verwendet wird, erfolgt die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Ameisensäure, Essigsäure oder dergleichen. Wenn ein Salpetrigsäurealkylester als Nitrosierungsmittel verwendet wird, erfolgt die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer starken Base, wie eines Alkalimetallalkoholates.
Die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlen, bei Umgebungstemperatur oder unter Erhitzen ausgeführt und ist in 10 Minuten bis 10 Stunden beendet.
(c) Alkylierung
Um eine Verbindung der Formel IV bzw. III aus einer Verbindung der Formel V bzw. VII zu erhalten, wird die Verbindung der Formel V bzw. VII als nächstes einer Alkylierungsreaktion unterworfen. Die Alkylierungsreaktion kann wie gewöhnlich ausgeführt werden. Die Reaktion wird gewöhnlich bei -20 bis + 60 "C ausgeführt und ist in 5 Minuten bis 10 Stunden beendet.
Beliebige Lösungsmittel können verwendet werden, sofern sie die Reaktion nicht in nachteiliger Weise beeinflussen, und dazu gehören z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Methanol, Ethanol, Chloroform, Methylenchlorid, Ethylacetat, Butylacetat, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Wasser und dergleichen und Gemische davon.
Als Alkylierungsmittel werden z.B. Niederalkylhalogenide, wie Methyliodid, Methylbromid, Ethyliodid, Ethylbromid und dergleichen, Dimethylsulfat, Diethylsulfat, Diazomethan, Diazoethan, tert.-Butylchloracetat, Methyl-p-toluolsulfonat und dergleichen verwendet. Wenn ein von Diazomethan oder Diazoethan verschiedenes Alkylierungsmittel verwendet wird, erfolgt die Reaktion gewöhnlich in Gegenwart einer Base, z.B. eines Alkalimetallcarbonates, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder dergleichen; eines Alkalimetallhydroxides, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder dergleichen; von Triethylamin, Pyridin, N,N-Dimethylanilin oder dergleichen.
(d) Halogenierung
Die Verbindung der Formel III wird erhalten, indem man eine Verbindung der Formel IV mit einem Halogenierungsmittel umsetzt. Als Halogenierungsmittel seien genannt: Halogene, wie Brom, Chlor oder dergleichen; Sulfurylhalogenide, wie Sulfurylchlorid oder dergleichen; eine unterhalogenige Säure oder ein Salz davon, wie unterchlorige Säure, unterbromige Säure, Natriumhypochlorit oder dergleichen; eine N-halogenierte Imidverbindung, wie N-Bromsuccinimid, N-Chlorsuccinimid, N-Bromphthalimid oder dergleichen; eine Perbromidverbindung, wie Pyridiniumhydrobromid-perbromid, 2-Carboxyethyltriphenylphosphoniumperbromid oder dergleichen; usw.
Die Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel ausgeführt. Als Lösungsmittel kann ein solches verwendet werden, das die Reaktion nicht in nachteiliger Weise beeinflusst, z.B. eine halogenierter Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, Chloroform oder dergleichen; eine organische Säure, wie Essigsäure, Propionsäure oder dergleichen; ein Ether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder dergleichen; usw.
Die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlung, bei Umgebungstemperatur oder unter Erhitzen ausgeführt und ist in 30 Minuten bis 24 Stunden beendet.
Die mittels der oben erläuterten verschiedenen Reaktionen erhalten Verbindungen können mittels eines üblichen Verfahrens isoliert und abgetrennt werden,-und sie können auch ohne Isolierung oder Abtrennung für die anschliessende Reaktion verwendet werden.
Als Salze der Verbindungen der Formel X, XI und XII seien jene wie bei den Verbindungen I und II erwähnt.
Die Verbindungen der Formeln II, X und XI und ihre Salze sind neu und als Zwischenprodukte bei der Herstellung der Cephalosporine der Formel I und ihre Salze wertvoll.
(e) Verfahren zur Herstellung eines Thiazolinderivates der Forniel X oder eines Salzes davon (Ringsdilussreaktion)
Die Thiazolinderivate der Formel X oder deren Salze werden erhalten, indem man eine Verbindung der Formel III mit Thioharnstoff umsetzt.
Spezifisch kann ein Thiazolinderivat (syn-Isomer) der Formel X oder ein Salz davon selektiv in Form von Kristallen erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel III in dem folgenden Lösungsmittel unter den folgenden Reaktionsbedingungen mit Thioharnstoff umsetzt:
Als für diese Reaktion verwendbare Lösungsmittel seien genannt: Ethylacetat, Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Essigsäure, Methylenchlorid, Chloroform, Benzol und 1,2-Dimethoxylethan, und gewünschtenfalls können diese Lösungsmittel in Form von Gemischen miteinander verwendet werden.
Diese Reaktion wird gewöhnlich bei - 40 bis +30 "C, vorzugsweise bei -30 bis + 20 OC, ausgeführt, und die Reaktionsdauer beträgt gewöhnlich 30 Minuten bis 5 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 3 Stunden.
Wenn die Verbindung der Formel III ein syn-Isomer ist, genügt es, dass der Thioharnstoff in einer Menge von 1 Mol oder mehr pro Mol des syn-Isomeren verwendet wird. Wenn die Verbindung der Formel III ein Gemisch von syn- und anti-Isomeren ist, genügt es, dass die verwendete Menge an Thioharnstoff entsprechend den Komponentenverhältnissen des syn-Isomeren und des anti-lsomeren der Verbindung der Formel III in geeigneter Weise eingestellt wird. In diesem Fall wird die gebildete Verbindung (syn-Isomer) der Formel X selektiv als Kristalle aus dem Reaktionssystem ausgeschieden, und daher kann das nicht umgesetzte anti-Isomer der Verbindung der Formel III in dem System zurückgelassen werden. Dann wird eine Säure, wie trockener Chlorwasserstoff oder trockener Bromwasserstoff, zu dem zurückbleibenden anti-Isomeren zugesetzt, um es zum syn-Isomeren zu isomerisieren.
Wenn die Ringschlussreaktion anschliessend wiederholt wird, kann nur das syn-Isomere isoliert werden.
Auf diese Weise kann nur das syn-Isomere leicht hergestellt werden. Die Beendigung dieser Reaktion kann leicht mittels eines herkömmlichen Verfahrens, wie Dünnschichtchromatographie oder dergleichen, bestätigt werden.
Mit Hilfe von UV, NMR, l3C-NMR und dergleichen wurde bestätigt, dass die erhaltene Verbindung eine Thiazolinverbindung ist.
Andererseits wird in der japanischen Patentanmeldung Nr. 172 254/83, die bereits früher von den vorliegenden Erfindern angemeldet worden ist, ein Verfahren zur Herstellung einer Thiazolverbindung der Formel:
EMI7.1
worin Rl, R7 und die Bindung - die oben definierten Bedeutungen haben, beschrieben, indem man das gleiche Material wie beim erfindungsgemässen Verfahren, das heisst eine Verbindung der Formel III, mit Thioharnstoff umsetzt, Jedoch kann das gewünschte Thiazolinderivat (syn-Isomer) unter den erfindungsgemässen Bedingungen selektiv erhalten werden, ohne dass die oben genannte Thiazolverbindung gebildet wird.
(f) Verfahren zur Herstellung eines Säurehalogenides der Formel XI oder eines Sal=es davon
Die Verbindungen der Formel XI oder deren Salze können leicht erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel III oder ein Salz davon mit einem Halogenierungsmittel umsetzt, das gewöhnlich einen Thioloester in ein Säurehalogenid überzuführen vermag, vorzugsweise mit Chlor, Brom oder dergleichen. Diese Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel ausgeführt. Beliebige Lösungsmittel können verwendet werden, sofern sie die Reaktion nicht in nachteiliger Weise beeinflussen, und zu den Lösungsmitteln gehören z.B. Methylenchlorid, Chloroform, Ethylenchlorid, Ethylacetat und dergleichen, und Gemische davon.
Das Ha logenierungsmittel wird in einer Menge von 1 bis mehreren Aquivalenten pro Äquivalent der Verbindung der Formel X oder des Salzes davon verwendet. Die Reaktion wird gewöhnlich bei -30 bis + 30 C ausgeführt. Die Reaktionsdauer beträgt 5 Minuten bis 5 Stunden, vorzugsweise 15 Minuten bis 2 Stunden.
(g) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel II oder eines Salzes davon (Acylierung)
Die Verbindungen der Formel II oder deren Salze kön nen erhalten werden, indem man eine Verbindung der For mel XI oder ein Salz davon mit einer Verbindung der For mel XII oder einem Salz davon umsetzt, gewöhnlich in ei nem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart oder Abwesen heit einer Base. Beliebige Lösungsmittel können verwendet werden, sofern sie die Reaktion nicht in nachteiliger Weise beeinflussen, und dazu gehören z.B. Wasser, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Tetrahydrofuran, Methylacetat, Ethylacetat, N,N Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, 1,2-Dimethoxyethan, Dimethylsulfoxid, Sulfolan und dergleichen und Gemische davon.
Als für diese Reaktion verwendbare Basen seien genannt: anorganische Basen, wie ein Alkalihydroxid, ein Alkalihydrogencarbonat, ein Alkalicarbonat, ein Alkaliacetat und dergleichen; tertiäre Amine, wie Trimethylamin, Triethylamin, Tributylamin, Pyridin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, Lutidin, Collidin und dergleichen; und sekundäre Amine, wie Dicyclohexylamin, Diethylamin und dergleichen.
Die Verbindung der Formel XII oder ein Salz davon kann z.B. leicht erhalten werden, indem man eine 7-Aminocephalosporansäure einer herkömmlichen Umsetzung an der 3-Stellung unterwirft [japanische Kokai-Patentanmeldungen (Offenlegungsschriften) Nr. 99 592/82, 93 085/84, 98 089/84 und 193 893/84, japanische Patentanmeldungen Nr.
113 565/83, 114 313/83 und dergleichen] und dann erforderlichenfalls eine Schutzgruppe in die Carboxylgruppe in der 4-Stellung einführt.
Überdies können die Verbindungen der Formel XII oder deren Salze in Form von reaktionsfähigen Derivaten an der Aminogruppe verwendet werden. Zu den reaktionsfähigen Derivaten gehören diejenigen, die oft bei Acylierungen verwendet werden, z.B. Silylderivate, Phosphorderivate und Zinnderivate, die hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XII bzw. eines Salzes davon mit einer Silylverbindung, wie Bis-(trimethylsilyl)-acetamid, Trimethylsilylacetamid, Trimethylsilylchlorid oder dergleichen; einer Phosphorverbindung, wie Phosphortrichlorid,
EMI7.2
(CH3CH2O)2PCl, (CH,CH2)2PCl oder dergleichen; bzw. einer Zinnverbindung, wie (C4Hg)3SnCl oder dergleichen.
Die verwendete Menge der Verbindung der Formel XI oder eines Salzes davon ist nicht spezifisch beschränkt, aber es handelt sich gewöhnlich mn eine Menge von ca. 0.8 bis 2,0 Mol, vorzugsweise ca. 1,0 bis 1,5 Mol, pro Mol der Verbindung der Formel XII oder eines Salzes davon. Die Reaktion wird gewöhnlich bei -50 bis + 50 C. vorzugsweise bei -35 bis +25 C, ausgeführt, und die Reaktionsdauer beträgt gewöhnlich 10 Minuten bis 10 Stunden.
Bezitgsbeispiel I (1) 20,0 g 2-Hydroxyimino-3-oxothiobuttersäure-S-methylester wurden in 100 ml N,N-Dimethylformamid gelöst, und 17,1 g Kaliumcarbonat sowie 22,4 g tert.-Butylchloracetat wurden bei 0 bis 5 C hinzugegeben. Dann wurde das Gemisch 3 Stunden lang bei Raumtemperatur umgesetzt. Die Reaktionslösung wurde in ein Mischlösungsmittel aus 400 ml Ethylacetat und 200 ml Wasser eingeführt. Anschliessend wurde die organische Schicht abgetrennt, mit 200 ml Wasser, 200 ml 1-normaler Salzsäure und 200 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt.
Zu dem erhaltenen Rückstand wurden
100 ml Diisopropylether zugesetzt, und die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wobei 14,4 g (Ausbeute 42,2%) 2-tert.-Butoxycarbonylmethoxyimino-3-oxothiobuttersäure S-methylester mit einem Schmelzpunkt von 75 bis 77 C erhalten wurden.
IR (KBr), cm 1: v c=o 1732, 1700, 1664
NMR (CDC13), 6-Wert:
1,50 [9H, s, -C(CH3)3],
2,39 (3H, s, -CH3),
2,46 (3H, s, -CH3),
4,63 (2H, s, -OCH2CO-).
(2) 10,0 g 2-tert.-Butoxycarbonylmethoxyimino-3-oxo thiobuttersäure-S-methylester wurden innerhalb eines Zeitraums von 10 Minuten zu 50 ml Trifluoressigsäure, die auf 0 bis 5 C gekühlt waren, zugegeben. Nachdem das Gemisch eine Stunde lang bei 0 bis 5 C umgesetzt worden war, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem erhaltenen Rückstand wurden 50 ml Diisopropylether zugesetzt, und die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wobei 7,2 g (Ausbeute 90,5%) 2-Carboxymethoxyimino-3-oxothiobuttersäure-S-methylester mit einem Schmelzpunkt von 154 bis 157 C erhalten wurden.
IR (KBr). cm-1: v c=o 1734, 1700, 1660
NMR (d6-DMSO), #-Wert:
2,36 (3H, s, -CH3),
2,45 (3H, s, -CH3),
4,85 (2H, s,-OCH2CO-).
Beugsbeispiel 2 (1)38,0 g Natriumnitrit und 66,1 g 3-Oxothiobuttersäure-S-methylester wurden zu 330 ml Wasser zugesetzt, und innerhalb eines Zeitraums von 30 Minuten wurden unter Rühren bei 5 bis 8 C 210 ml 4-normale Schwefelsäure tropfenweise zugesetzt. Nach dem Zutropfen wurde das Gemisch bei der gleichen Temperatur 30 Minuten lang umgesetzt, und dann wurde die Reaktionslösung in 500 ml Ethylacetat eingeführt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit 500 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde in 650 ml einer wässrigen Lösung, die 106 g Natriumcarbonat enthielten, gelöst, und dann wurden 150 ml Methanol zugegeben.
Zu der Lösung wurden bei 15 bis 20 C tropfenweise 75,7 g Dimethylsulfat zugesetzt, und dann wurde das Reaktionsgemisch bei der gleichen Temperatur 2 Stunden lang umgesetzt. Anschliessend wurde das Reaktionsgemisch in 1 Liter Ethylacetat eingeführt, und dann wurde die organische Schicht abgetrennt, mit 300 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der erhaltene Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert, wobei 60,4 g (Ausbeute 68,9%) 2-Methoxyimino-3-oxothiobuttersäure-S-methylester (Gemisch aus syn- und anti-Isomeren) mit einem Siedepunkt von 80 bis 86 - C/2 mm Quecksilbersäule erhalten wurden.
Das Gemisch wurde durch Säulenchromatographie (WAKO SILICA GEL C-200, Eluierungsmittel: n-Hexan Benzol) getrennt und gereinigt, wobei 2-(syn)-Methoxyimino-3-oxothiobuttersäure-S-methylester und 2-(anti)-Methoxyimino-3-oxothiobuttersäure-S-methylester als ölige Produkte erhalten wurden.
2-(syn)-Methoxyimino-3-oxothiobuttersäure-S-methylester IR (rein), cm-l: v c=o 1720, 1690, 1670
NMR (CDCl3), 6Wert:
2,42 (3H, s), 2,48 (3H, s), 4.18 (3H, s); 7-( anti)-M ethoxyimino -3-oxothiobuttersäure-S-methyl- ester
IR (rein), cm - |: v c=o 1750, 1680
NMR (CDC13), 6-Wert: 9,41 (3H, s),
2,42 (3H, s),
4,16 (3H, s).
(2) 10,0 g 2-Methoxyimino-3-oxothiobuttersäure-S-methylester (Gemisch von syn- und anti-Isomeren) wurden in 150 ml 1,4-Dioxan gelöst, 20,1 g Pyridiniumhydrobromidperbromid wurden zu der Lösung zugesetzt, und das Gemisch wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur umgesetzt.
Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, und 100 ml Ethylacetat sowie 100 ml Wasser wurden zu dem erhaltenen Rückstand zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt. mit 100 ml 5-%iger wässriger Natriunhydrogensulfitlösung, 100 ml Wasser und 100 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösun% in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei 11,6 g (Ausbeute 80,0%) 4-Brom-2-methoxyimino-3-oxothiobuttersäure-Smethylester (Gemisch von syn- und anti-Isomeren) erhalten wurden.
Das Gemisch wurde durch Säulenchromatographie (WAKO SILICA GEL C-200, Eluierungsmittel: n-Hexan Benzol) getrennt und gereinigt, wobei 4-Brom-2-(syn)-methoxyimino-3-oxothiobuttersäure-S-methylester und 4-Brom 2-(anti)-methoxyimino-3-oxothiobuttersäure-S-methylester als ölige Produkte erhalten wurden.
4-Brom-2-(syn)-methoxyimino-3-oxothiobuttersäure-S methylester
IR (rein), cm-': vc=o 1705, 1665
NMR (CDCl3), 6-Wert:
2,52 (3H, s, -SCH3), 4,21 (3H, s, -OCH3),
4,42 (2H, s, BrCH2-);
13C-NMR (CDCl3), 8-Wert:
11,30 (-SCH3),
29,76 (BrCH,-),
64,97 (-OCH3),
EMI8.1
4-Brom-2-(anti)-methoxyimino-3-oxothiobuttersäure-Smethylester
IR (rein), cm-': v c=o 1720, 1655
NMR (CDCl3), 8-Wert: 2,41 (3H, s, -SCH3),
4,21 (3H, s,-OCH3), 4,23 (2H, s, BrCH2-).
In ähnlicher Weise wurde die folgende Verbindung erhalten:
4-Brom-2-carboxymethoxyimino-3-oxothiobuttersäure S-methylester (Gemisch von syn- und anti-Isomeren)
Schmelzpunkt: 110-114 C
IR (KBr), cm-l: v c=o 1724, 1652
NMR (d6-DMSO), 8-Wert:
2,50 (sH, s, -SCH3),
4,61 (2H, s, BrCH2CO-), 4,93 (2EI, s, -OCH2CO-),
9,27 (1H, bs, -COOH).
Ferner wurde die folgende Verbindung erhalten, indem der oben genannte 4-Brom-2-carboxymethoxyimino-3 -oxothiobuttersäure-S-methylester nach einem üblichen Verfahren mit Diphenyldiazomethan umgesetzt wurde und die Produkte dann auf einer Säule getrennt wurden:
4-Brom-3-oxo-2-(syn)-diphenylmethoxycarbonyl-methoxyiminothiobuttersäure-S-methylester
Schmelzpunkt:
87-89 C
IR (KBr), cm': v c=o 1750, 1714, 1680, 1660
NMR (CDCl3), 8-Wert:
2,46 (3H, s,-SCH3),
4,08 (2H, s, BrCH2CO-),
4,87 (2H, s, -OCH2CO),
6,95 (1H, s, -CH ), 7,29 (10H, s,
EMI9.1
Bezugsbeispiel 3 (1) (i) 25,4 g 4-Brom-2-(syn)-methoxyimino-3-oxothiobuttersäure-S-methylester wurden in 200 ml Ethylacetat gelöst, und 7,6 g Thioharnstoff wurden im Verlauf von 10 Minuten bei 15 bis 20 C zugesetzt. Nachdem das Gemisch bei der gleichen Temperatur eine Stunde lang umgesetzt worden war, wurden die abgeschiedenen Kristalle durch Filtration gesammelt, wobei 30,2 g (Ausbeute 91,5%) des Bromwasserstoffsäuresalzes von 2-(2-Amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl)2-(syn)-methoxyiminothioessigsäure-S-methylester erhalten wurden.
IR (KBr), cm-': v c=o 1670, 1640.
(ii) Wenn die oben erwähnte Reaktion mit Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Essigsäure, Methylenchlorid, Chloroform, Benzol oder 1,2-Dimethoxy-ethan anstelle des unter (i) verwendeten Ethylacetats wiederholt wurde, wurden ähnliche Resultate erhalten.
(iii) Die folgende Verbindung wurde in gleicher Weise wie unter (i) erhalten:
Das Bromwasserstoffsäuresalz von 2-(2-Amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-diphenylmethoxycarbonylmethoxyiminothioessigsäure-S-methylester
IR (KBr), cm-l: v c=o 1760, 1740, 1650 (2) 8,0 g des Bromwasserstoffsäuresalzes von 2- (2-Amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl) -2- (syn) -methoxyiminothioessigsäure-S-methylester wurden unter Eiskühlung in ein Mischlösungsmittel aus 200 ml Ethylacetat und 100 ml Wasser suspendiert, und 4,0 g Natriumhydrogencarbonat wurden zu der Suspension zugesetzt. Das Gemisch wurde 5 Minuten lang gerührt. Dann wurde die organische Schicht abgetrennt, mit 100 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und 30 ml Benzol wurden zu dem erhaltenen Rückstand zugegeben. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wobei 5,2 g (Ausbeute 86,7%) 2-(2-Amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl)-2-(syn)methoxy-iminothioessigsäure-S-methylester mit einem Schmelzpunkt von 127 bis 130 C erhalten wurden.
IR (KBr), cm-': v c=o 1640 NMR (d6-DMSO), 8-Wert:
2,36 (3H, s, -SCH3) 3,21, 3,84 (2H, ABq, J= 12 Hz, 3,78 (3H, s,-OCH3), 6,16 (1H, bs, -OH),
EMI9.2
6,82 (2H, bs, -NH2); '3C-NMR (d6-DMSO), wert: 11,10 (-SCH3),
43,51 (C-5),
62,19 (-OCH3),
102,43 (C-4),
157,34 (-C-),
N-O
161,85 (C-2),
190,26 (-C -S-),
0
MS (m/e): 250 (M++1) UV (C2H5oH): man 232 (S) (e = 8167).
In ähnlicher Weise wurde die folgende Verbindung erhalten:
2-(2-Amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-diphe 1lylmethoxycarbonylmethoxyiminothioessigsäure-S-methyl- ester
Schmelzpunkt: 140-142 C
IR (KBr), cm-': vc=o 1728, 1652 NMR (d6-DMSO), 6-Wert:
2,36 (3H, s, -SCH3), 3,18, 3,77 (2H, ABq, J=12H5 4,79(211,s, -OCH2CO-), 6,17 (1H. bs, -OH),
EMI9.3
6,84 (3H, bs,-NHz,-CH ), 7,32 (1OH, s,
EMI9.4
Bezugsbeispiel 4 (1) 50,8 g 4-Brom-2-methoxyimino-3-oxothiobuttersäure-S-methylester (Gemisch von syn- und anti-Isomeren) 30 wurden in 400 ml Ethylacetat gelöst, und 7,6 g Thioharnstoff wurden im Verlauf von 30 Minuten bei 15 bis 20 C zu der Lösung zugesetzt.
Nachdem das Gemisch bei der glei çhen Temperatur eine Stunde lang umgesetzt worden war, wurden die abgeschiedenen Kristalle durch Filtration gesam melt und mit 50 ml Ethylacetat gewaschen, wobei 31,4 g [Ausbeute 47,5%) des Bromwasserstoffsäuresalzes von 2-(2-Amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yD-2-(syn)-methoxy- :minothioessigsäure-S-methylester erhalten wurden. Das IR Spektrum dieser Verbindung war identisch mit demjenigen, das in Bezugsbeispiel 3 (1) (i) erhalten wurde.
(2) Das unter (1) erhaltene Filtrat wurde mit zwei Portio aen von je 300 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Anschliessend wurden unter Eiskühlung 5,0 g trockener Chlorwasserstoff hineingeleitet, md man liess das Gemisch 5 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit zwei Portionen von je 300 ml Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und 3,9 g Thioharnstoff wurden im Verlauf von 30 Minuten bei 15 bis 20 C zugesetzt.
Nach Umsetzung bei der gleichen Temperatur während einer Stunde wurden die abgeschiedenen Kristalle durch Filtration gesammelt und mit 20 ml Ethylacetat gewaschen, wobei 10,1 g (Ausbeute 15,3%) des Bromwasserstoffsäuresalzes von 2-(2-Amino-4 hydroxy-2-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminothioessigsäu- re-S-methylester erhalten wurden.
Das IR-Spektrum dieser Verbindung war identisch mit demjenigen, das in Bezugsbeispiel 3 (1) (i) erhalten wurde.
Bezugsheispiel 5 (1) 50,0 g 4-Brom-2-methoxyimino-3-oxothiobuttersäu re-S-methylester (Gemisch von syn- und anti-Isomeren) wurden in 250 ml Aceton gelöst, und 7,5 g Thioharnstoff wur den im Verlauf von einer Stunde bei -25 bis -20 C zu der Lösung zugesetzt. Bei der gleichen Temperatur wurde das Gemisch 2 Stunden lang umgesetzt, und die ausgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit 50 ml Aceton gewaschen, wobei 30,9 g (Ausbeute 47,5%) des Bromwasserstoffsäuresalzes von 2-(2-Amino-4-hydroxy2-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminothioessigsäure-S-methylester erhalten wurden.
IR (KBr), com¯': v c=o 1650 (2) Das unter (1) erhaltene Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, und der erhaltene Rückstand wurde in 200 ml Ethylacetat gelöst. Nach Waschen mit 200 ml Wasser wurde die Lösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Bei 0 bis 5 C wurden 2,0 g trockener Chlorwasserstoff in die Lösung eingeführt, das Gemisch wurde 5 Stunden lang bei Raumtemperatur umgesetzt, mit zwei Portionen von je 100 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, der erhaltene Rückstand wurde in 120 ml Aceton gelöst, und 3,0 g Thioharnstoff wurden innerhalb von einer Stunde bei -25 bis - 20 C zugesetzt.
Das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur 2 Stunden lang umgesetzt, und die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit 20 ml Aceton gewaschen, wobei 10,1 g (Ausbeute 15,5%) des Bromwasserstoffsäuresalzes von 2-(2-Amino-4-hydroxy2-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminothioessigsäure-S-methylester erhalten wurden
IR (KBr), cm-': v c=o 1650 (3) Das Bromwasserstoffsäuresalz von 2-(2-Amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminothioessigsäure S-methylester, das unter (1) und (2) erhalten worden war, wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 1 (2) behandelt, wobei 2-(2-Amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminothioessigsäure-S-methylester mit einem Schmelzpunkt von 127 bis 130 C erhalten wurde.
Die physikalischen Eigenschaften (IR, NMR, 13C-NMR, MS und UV) dieser Verbindung waren identisch mit denjenigen, die in Bezugsbeispiel 3 (2) erhalten wurden.
Bezugsbeispiel 6
20,0 g des Bromwasserstoffsäuresalzes von 2-(2-Amino 4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminothioessig- säure-S-methylester wurden in 100 ml wasserfreiem Methylenchlorid suspendiert, und 100 ml wasserfreie Methylenchloridlösung, die 8,6 g Chlor enthielten, wurden innerhalb von 10 Minuten bei 0 bis 5 "C tropfenweise zu der Suspension zugesetzt.
Nachdem das Gemisch bei der gleichen Temperatur 30 Minuten lang umgesetzt worden war, wurden die abgeschiedenen Kristalle durch Filtration gesammelt und mit zwei Portionen von je 20 ml wasserfreiem Methylenchlorid gewaschen, wobei 14,6 g (Ausbeute 75,7%) des Bromwasserstoffsäuresalzes von 2-(2-Amino-4-hydroxy-2-thiazo lin-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoessigsäurechlorid mit einem Schmelzpunkt 120 bis 122 "C (Zersetzung) erhalten wurden.
IR (KBr), cm-1: v c=o 1780
Unter Verwendung des Hydrobromids des entsprechenden Diphenylmethoxycarbonylmethoxyiminoessigsäure-Smethylesters wurde die folgende Verbindung unter Verwendung von Ethylacetat anstelle des wasserfreien Methylenchlorids in der gleichen Weise wie oben erhalten:
Das Bromwasserstoffsäuresalz von 2-(2-Amino-4-hy droxy-2-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-diphenylmethoxyCarbonyl- methoxyiminoessigsäurechlorid.
Schmelzpunkt: 118-120 C (Zersetzung)
IR (KBr), cm-l: v c=o 1764, 1740, 1642
Bezugsbeispiel 7
20,0 g des Bromwasserstoffsäuresalzes von 2-(2-Amino 4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminothioessig- säure-S-methylester wurden in 200 ml wasserfreiem Methylenchlorid suspendiert, und 10,6 g Brom wurden innerhalb von 20 Minuten bei 0 bis 5 C tropfenweise zu der Suspension zugesetzt.
Nachdem das Gemisch bei der gleichen Temperatur 30 Minuten lang umgesetzt worden war, wurden die abgeschiedenen Kristalle durch Filtration gesammelt und mit zwei Portionen von je 20 ml wasserfreiem Methylenchlorid gewaschen, wobei 17,p g (Ausbeute 77,4%) des Bromwasserstoffsäuresalzes von 2-(2-Amino-4-hydroxy-2-thiazo lin-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoessigsäurebromid mit einem Schmelzpunkt von 88 C (Zersetzung) erhalten wurden.
IR (KBr), cm-l: v c=o 1818
Bezugsbeispiel 8
4,1 g Pivaloyloxymethyl-7-amino-3-(5-methyl- 1,2,3,4-tetrazol-2-yl)-methyl- A 3-cephem-4-carboxylat wurden in einem Mischlösungsmittel aus 32 ml Ethylacetat und 8 ml N,N-Dimethylacetamid gelöst, und das Gemisch wurde auf - 30 "C abgekühlt. Anschliessend wurden 3,50 g des Bromwasserstoffsäuresalzes von 2-(2-Amino-4-hydroxy-2-thiazo lin-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoessigsäurechlorid zu dem Gemisch zugesetzt und bei -30 bis -20 C 2 Stunden lang umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in ein Mischlösungsmittel aus 50 ml Ethylacetat und 10 ml gesättigterwässriger Natriumhydrogencarbonatlösung eingeführt.
Dann wurde die organische Schicht abgetrennt, mit 50 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem erhaltenen Rückstand wurden 50 ml Diethylether zugesetzt, und die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wobei 4,8 g (Ausbeute 78,4%) Pivaloyloxymethyl-7-[2-(2-amino-4-hydroxy-2-thlazolin4 yl)-2-(syn)-methoxy-iminoacetamidol]-3-(5-methyl-1,2,3,4- tetrazol-2-yl)-methyl- A 3-cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 85 bis 87 C (Zersetzung) erhalten wurden.
IR (KBr), cm-': v c=o 1790, 1750, 1670
NMR (CDCl3), wert:
1,19 (9H, s, -C(CH3)3, 2,50 (3H, s,
EMI10.1
3,29 (2H, s, C2-H), 3,39 4,07 oder 4,13 (2H, ABq, J=12Hz, 3,41, 4,07 oder 4,13 3,93 (3H, s, -OCH1),
EMI10.2
5,00 (1/2dz d, J= 5Hz, CsH), 5,05 ('/2H, d, J=5Hz, CsH), 5,53, 5,67 (2H, ABq, J= 15Hz,
EMI10.3
5,73 - 6,03 (3H, m, C7H, -OCH2CO-) UV (C2H5OH):
max 260 (± = 9375)
In ähnlicher Weise wurden die in Tabelle 1 dargestellten Verbindungen erhalten: Tabelle 1
EMI11.1
(syn-Isomer)
EMI11.2
RÚ <SEP> Rê <SEP> R <SEP> Schmelz- <SEP> IR <SEP> (KBr), <SEP> NMR <SEP> (CDCl3), <SEP> #-Wert:
<tb> <SEP> punkt <SEP> ( C) <SEP> cm-1:
:#C=O
<tb> <SEP> 1,20 <SEP> (9H, <SEP> s, <SEP> -C(CH3)3), <SEP> 1,58 <SEP> (3H,
<tb> <SEP> d, <SEP> J=7Hz, <SEP> =#H-), <SEP> 2,55 <SEP> (3H, <SEP> s,
<tb> <SEP> 1785, <SEP> #-CH3), <SEP> 3,35 <SEP> (2H, <SEP> bs, <SEP> C2-H),
<tb> -CH3 <SEP> -#HOCOC(CH3)3 <SEP> # <SEP> 104 <SEP> 1750, <SEP> 3,09-3,59, <SEP> 3,77-4,28 <SEP> (2H, <SEP> m,
<tb> <SEP> 1670 <SEP> #), <SEP> 3,97 <SEP> (3H, <SEP> s, <SEP> -OCH3),
<tb> <SEP> 4,91-5,16 <SEP> (1H, <SEP> M, <SEP> C6-H), <SEP> 5,63
<tb> <SEP> (2H, <SEP> bs, <SEP> #-CH2-), <SEP> 5,75-6,01 <SEP> (1H,
<tb> <SEP> m, <SEP> C7-H), <SEP> 6,71-7,24 <SEP> (1H, <SEP> m, <SEP> -#-)
<tb> Tabelle 1 (Forsetzung)
EMI12.1
(syn-Isomer)
EMI12.2
RÚ <SEP> Rê <SEP> R <SEP> Schmelz- <SEP> IR <SEP> (KBr), <SEP> NMR <SEP> (CDCl3), <SEP> #-Wert:
<tb> <SEP> punkt <SEP> ( C) <SEP> cm-1:
:#C=O
<tb> <SEP> 1,23(9H, <SEP> s, <SEP> -C(CH3)3), <SEP> 3,32 <SEP> (2H,
<tb> <SEP> bs, <SEP> C2-H), <SEP> 3,16-3,61, <SEP> 3,75 <SEP> 4,29 <SEP> (2H, <SEP> m, <SEP> #), <SEP> 3,91 <SEP> (3H,
<tb> <SEP> 1780, <SEP> s, <SEP> -OCH3), <SEP> 4,85-5,58 <SEP> (3H, <SEP> m,
<tb> -CH3 <SEP> -CH2OCOC(CH3)3 <SEP> # <SEP> 102-104 <SEP> 1745, <SEP> #-CH2-, <SEP> C6-H), <SEP> 5,57-6,18(3H,
<tb> <SEP> (Zers.) <SEP> 1670 <SEP> m, <SEP> C7-H, <SEP> -OCH2O-), <SEP> 7,86(1H, <SEP> s,
<tb> *1 <SEP> #),
<tb> <SEP> 2,47 <SEP> (3H, <SEP> s, <SEP> #-CH3), <SEP> 3,26 <SEP> (2H,
<tb> <SEP> bs, <SEP> C2-H), <SEP> 3,13-3,57, <SEP> 3,76-4,20
<tb> <SEP> 1780, <SEP> (2H, <SEP> m, <SEP> #), <SEP> 4,86-5,09 <SEP> (1H,
<tb> -CH3 <SEP> # <SEP> # <SEP> 125-130 <SEP> 1725,
<tb> <SEP> (Zers.) <SEP> 1660 <SEP> m, <SEP> C6-H), <SEP> 3,88(3H, <SEP> S, <SEP> -OCH3),
<tb> <SEP> 5,39, <SEP> 5,71 <SEP> (2H, <SEP> ABq,
<SEP> J=15Hz,
<tb> <SEP> #-CH2-), <SEP> 5,72-6,10 <SEP> (1H, <SEP> m,
<tb> Tabelle 1 (Fortsetzung)
EMI13.1
(syn-Isomer)
EMI13.2
RÚ <SEP> Rê <SEP> R <SEP> Schmelz- <SEP> IR <SEP> (KBr), <SEP> NMR <SEP> (CDCl3), <SEP> #-Wert:
<tb> <SEP> punkt <SEP> ( C) <SEP> cm-1:
:#C=O
<tb> <SEP> C7-H), <SEP> 6,96(1H, <SEP> S, <SEP> -CH#),
<tb> <SEP> 7,09-7,52(10H, <SEP> m, <SEP> # <SEP> x <SEP> 2)
<tb> <SEP> 1,22(2H, <SEP> t, <SEP> J=7Hz, <SEP> -CH2CH3),
<tb> <SEP> 3,41(2H, <SEP> bs, <SEP> C2-H), <SEP> 3,10-3,59,
<tb> <SEP> 3,70-4,30(2H, <SEP> m, <SEP> #),
<tb> <SEP> 1780, <SEP> 3,60-4,20(2H, <SEP> m, <SEP> -CH2CH3)
<tb> -CH3 <SEP> # <SEP> #-CH2CH3 <SEP> 160 <SEP> 1720, <SEP> 3,85(3H, <SEP> s, <SEP> -OCH3), <SEP> 4,45,
<tb> <SEP> 1682,
<tb> <SEP> (Zers.) <SEP> 1640 <SEP> 4,95(2H, <SEP> ABq, <SEP> J=15Hz, <SEP> #-CH2-),
<tb> <SEP> 4,90-5,25(1H, <SEP> m, <SEP> C6-H), <SEP> 5,65 <SEP> 6,15(1H, <SEP> m, <SEP> C7-H), <SEP> 6,24, <SEP> 6,44
<tb> <SEP> (2H, <SEP> ABq, <SEP> J=5Hz, <SEP> #),
<tb> <SEP> 6,86(1H, <SEP> s, <SEP> -CH#), <SEP> 6,97-7,54
<tb> *2 <SEP> (10H, <SEP> m,
<SEP> # <SEP> x <SEP> 2)
<tb> Tabelle 1 (Forsetzung)
EMI14.1
(syn-Isomer)
EMI14.2
<SEP> RÚ <SEP> Rê <SEP> R <SEP> Schmelz- <SEP> IR <SEP> (KBr), <SEP> NMR <SEP> (CDCl3), <SEP> #-Wert:
<tb> <SEP> punkt <SEP> ( C) <SEP> cm-1:#C=O
<tb> <SEP> 2,42(3H, <SEP> s, <SEP> #-CH3), <SEP> 3,01-3,51,
<tb> <SEP> 3,60-4,15(2H, <SEP> m, <SEP> #),
<tb> <SEP> 4,79(2H, <SEP> s, <SEP> -OCH2CO-), <SEP> 4,96-5,30
<tb> 8 <SEP> (1H, <SEP> m, <SEP> C6-H), <SEP> 5,55(2H, <SEP> bs,
<tb> <SEP> 1780,
<tb> <SEP> -CH2COOCH-(#)2 <SEP> -CH-(#)2 <SEP> # <SEP> 103-105 <SEP> 1730,
<tb> <SEP> (Zers.) <SEP> 1674, <SEP> #-CH2-), <SEP> 5,90-6,0(1H, <SEP> m,
<tb> <SEP> C7-H), <SEP> 6,87(1H, <SEP> s, <SEP> -CH#),
<tb> <SEP> 6,97(1H, <SEP> S, <SEP> -CH#), <SEP> 7,05-7,60
<tb> <SEP> (20H, <SEP> m,
<SEP> -# <SEP> x <SEP> 4)
<tb> <SEP> *2 <SEP> (gemessen <SEP> in <SEP> d6-DMSO)
<tb> *1 Das Oxalsäuresalz von Pivaloyloxymethyl-7-amino-3-(5 chlor-1,2,4-triazol-1-yl)methyl-# -cephem-4-carboxylat wurde als Ausgangsmaterial verwendet.
*2 Wasserfreies Methylenchlorid wurde anstelle des Mischlö sungsmittels aus Ethylacetat und N,N-Dimethylacetamid verwendet, und Triethylamin wurde als säurebindendes
Mittel verwendet.
Unter Verwendung des Bromwasserstoffsäuresalzes von 2-(2-Amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-2-methoxy- iminoessigsäurebromid anstelle des Bromwasserstoffsäuresalzes von 2-(2-Amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-2 methoxyiininoessigsäurechlorid wurde die Reaktion in gleicher Weise wie oben wiederholt, wobei Pivaloyloxymethyl-7 [2-(2-amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-methoxyimi noacetamido]-3-(5-methyl- 1 ,2,3,4-tetrazol-2-yl)-methyl- A 3 cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 85 bis 87 C (Zersetzung) erhalten wurde.
Beispiel 1 (1) 6,12 g Pivaloyloxymethyl-7-[2-(2-amino-4.hydroxy- 2-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-(5-me- thyl- 1 ,2,3,4-tetrazol-2-yl)-methyl- A 3-cephem-4-carboxylat wurden in 60 ml einer Acetonitrillösung, die 0,1 ml konzentrierte Salzsäure enthielten, gelöst, und das Gemisch wurde 5 Stunden lang bei Raumtemperatur umgesetzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem erhaltenen Rückstand wurden 100 ml Ethylacetat und 100 ml Wasser zugesetzt, und dann wurde der pH-Wert unter Verwendung von Natriumhydrogencarbonat auf 6,0 eingestellt.
Anschliessend wurde die organische Schicht abgetrennt, mit 100 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem erhaltenen Rückstand wurden 30 ml Diethylether zugesetzt, und die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wobei 5,63 g (Ausbeute 94,8%) Pivaloyloxymethyl-7-[2-(2-amino- thiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-(5-methyl1 ,2,3,4-tetrazol-2-yl)-methyl- A 3-cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 127 bis 128 C (Zersetzung) erhalten wurden.
IR (KBr), cm-': v c=o 1780, 1743, 1675
NMR (d6-DMSO), 6-Wert:
1,15(9H, s, -C(CH3)3), 2,43 (3H, s,
EMI15.1
3,47 (2H, bs, C2-H), 3,80 (3H, s, -OCH3).
5,15(111, d, J=511z, C6-H), 5,55 (2H, bs,
EMI15.2
5,63-5,98(311, m, CH, -OCH2O-) 6,69 (111, s.
EMI15.3
7.14 (2H, bs, NH2-),
9,58 (1H, d, J=8Hz, -CONH-)
UV (C2H5OH): #max 235 (± = 19394) #max 260 (# = 16061)
In ähnlicher Weise wurden die in Tabelle 2 dargestellten Verbindungen erhalten: Tabelle 2
EMI15.4
(syn-Isomer)
EMI15.5
<tb> <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> Schmelz- <SEP> IR(KBr),
<tb> <SEP> punkt <SEP> (0C) <SEP> cm <SEP> :
<SEP> 9C=o
<tb> <SEP> 1780, <SEP> 127-130 <SEP> 1780,
<tb> <SEP> -CH3 <SEP> -CHOCOC(CH3)3 <SEP> N\N <SEP> N <SEP> 4 <SEP> (Zers.) <SEP> 1740,
<tb> <SEP> C3 <SEP> CH3 <SEP> 1675
<tb> <SEP> 1780,
<tb> <SEP> -CH3 <SEP> -CH2OCOC(CH3)3 <SEP> N <SEP> w <SEP> 118-122 <SEP> 1745,
<tb> (Zers.) <SEP> 1670
<tb> <SEP> C1
<tb> Tabelle 2 (Fortsetzung)
EMI16.1
(syn-Isomer)
EMI16.2
RÚ <SEP> Rê <SEP> R <SEP> Schmelz- <SEP> IR <SEP> (KBr),
<tb> <SEP> punkt <SEP> ( C) <SEP> cm-1:#C=O
<tb> <SEP> 1778,
<tb> -CH3 <SEP> -CH-(#)2 <SEP> # <SEP> 102-105 <SEP> 1720,
<tb> <SEP> (Zers.) <SEP> 1660
<tb> RÚ <SEP> Rê <SEP> R <SEP> Schmelz- <SEP> IR <SEP> (KBr), <SEP> NMR <SEP> (d6-DMSO), <SEP> #-Wert:
<tb> <SEP> punkt <SEP> ( C) <SEP> cm-1:
:#C=O
<tb> <SEP> 1,18(3H, <SEP> t, <SEP> J=7Hz, <SEP> -CH2CH3),
<tb> <SEP> 3,55(2H, <SEP> bs, <SEP> C2-H), <SEP> 3,75(2H, <SEP> q,
<tb> <SEP> J=7Hz, <SEP> -CH2CH3), <SEP> 3,90(3H, <SEP> s,
<tb> <SEP> -OCH3), <SEP> 4,41, <SEP> 5,02(2H, <SEP> ABq, <SEP> J=
<tb> <SEP> 1780, <SEP> 15Hz, <SEP> #-CH2-), <SEP> 5,26(1H, <SEP> d,
<tb> -CH3 <SEP> -CH-(#)2 <SEP> #-CH2CH3 <SEP> 165-167 <SEP> 1720,
<tb> <SEP> 1680, <SEP> J=5Hz, <SEP> C6-H), <SEP> 6,01(1H, <SEP> dd, <SEP> J=
<tb> <SEP> 1640 <SEP> 5Hz) <SEP> J=8Hz, <SEP> C7-H), <SEP> 6,52, <SEP> 6,65
<tb> <SEP> (2H, <SEP> ABq, <SEP> J=6Hz, <SEP> #), <SEP> 6,88
<tb> <SEP> (1H, <SEP> s, <SEP> #), <SEP> 7,07(1H, <SEP> S, <SEP> -CH#),
<tb> Tabelle 2 (Fortsetzung)
EMI17.1
(syn-Isomer)
EMI17.2
RÚ <SEP> Rê <SEP> R <SEP> Schmelz- <SEP> IR <SEP> (KBr), <SEP> NMR <SEP> (d6-DMSO),
<SEP> #-Wert:
<tb> <SEP> punkt <SEP> ( C) <SEP> cm-1:#C=O
<tb> <SEP> 7,15-7,84(10H, <SEP> m, <SEP> # <SEP> x <SEP> 2),
<tb> <SEP> 9,81(1H, <SEP> d, <SEP> J=8Hz, <SEP> -CONH-)
<tb> <SEP> 2,42(3H, <SEP> s, <SEP> #-CH3), <SEP> 3,36(2H,
<tb> <SEP> bs, <SEP> C2-H), <SEP> 4,85(2H <SEP> s, <SEP> -OCH2CO-),
<tb> <SEP> 5,23(1H, <SEP> d, <SEP> J=5Hz, <SEP> C6-H), <SEP> 5,53(2H,
<tb> <SEP> 1780,
<tb> -CH2COOCH-(#)2 <SEP> -CH-(#)2 <SEP> # <SEP> 111-115 <SEP> 1728, <SEP> bs, <SEP> #-CH2-), <SEP> 5,97(1H, <SEP> dd, <SEP> J=5Hz,
<tb> <SEP> (Zers.) <SEP> 1682
<tb> <SEP> J=8HZ, <SEP> C7-H), <SEP> 6,80(1H, <SEP> s), <SEP> 6,88
<tb> <SEP> (1H, <SEP> s), <SEP> 6,94(1H, <SEP> s), <SEP> 7,02-7,68
<tb> <SEP> (20H, <SEP> m, <SEP> # <SEP> x <SEP> 4), <SEP> 9,72 <SEP> (1H, <SEP> d,
<tb> <SEP> J=8Hz,
<SEP> -CONH-)
<tb> *1
<tb> * 1 Die Wasserabspaltung wurde in Ethylacetat unter Ver wendung von p-Toluolsulfonsäure in einer Menge, die dem 7-[2-(2-Amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl)-2-(syn) alkoxyiminoacetamido]-3-methyl- A 3-cephem-4-carbon säureester mit substituierter Methylgruppe in 3-Stellung äquimolar war.
Wenn das obige Reaktionsgemisch ohne Zusatz von konzentrierter Salzsäure 24 Stunden lang bei Raumtemperatur umgesetzt wurde, wurde Pivaloyloxymethyl-7-[2-(2-amino thiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamino]-3-(5-methyl- 1 ,2,3,4-tetrazol-2-yl)-methyl- A 3-cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 127 bis 128 C (Zersetzung) erhalten.
(2) 1,45 g Diphenylmethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2 (syn)-methoxyiminoacetamido]-3-(5-methyl- 1 ,2,3,4-tetrazol- 2-yl)-methyl- a 3-cephem-4-carboxylat wurden in einem Mischlösungsmittel aus 7 ml Trifluoressigsäure und 3,5 ml Anisol gelöst, und das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur umgesetzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem erhaltenen Rückstand wurden 10 ml Diethylether zugegeben, und die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt.
Die gesammelten Kristalle wurden genügend mit Diethylether gewaschen, wobei 1,17 g (Ausbeute 91%) des Trifluoressigsäuresalzes von 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-(5-methyl- 1,2,3 ,4-tetrazol-2-yl)-methyl- A 3-cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 123 bis 125 "C (Zersetzung) erhalten wurden.
IR (KBr), cm-': v c=o 1790, 1720-1635
In ähnlicher Weise werden die in Tabelle 3 wiedergegebenen Verbindungen erhalten: Tabelle 3
EMI19.1
(syn-Isomer)
EMI19.2
RÚ <SEP> R <SEP> Schmelz- <SEP> IR <SEP> (KBr), <SEP> NMR <SEP> (d6-DMSO), <SEP> #-Wert:
<tb> <SEP> punkt <SEP> ( C) <SEP> cm-1:
:#C=O
<tb> <SEP> 1,21(3H, <SEP> t, <SEP> J=7Hz, <SEP> -CH2CH3), <SEP> 3,52(2H, <SEP> bs,
<tb> <SEP> C2-H), <SEP> 3,73(2H, <SEP> q, <SEP> J=7Hz, <SEP> -CH2CH3), <SEP> 3,96(3H,
<tb> <SEP> 1775, <SEP> s, <SEP> -OCH3), <SEP> 4,44, <SEP> 5,12(2H, <SEP> ABq, <SEP> J=15Hz,
<tb> -CH3 <SEP> #-CH2CH3 <SEP> 155-157 <SEP> 1710
<tb> <SEP> (Zers.) <SEP> #
<tb> <SEP> 1630 <SEP> #-CH2-), <SEP> 5,21(1H, <SEP> d, <SEP> J=5Hz, <SEP> C6-H), <SEP> 5,83(1H,
<tb> <SEP> dd, <SEP> J=5Hz, <SEP> J=8Hz, <SEP> C7-H), <SEP> 5,86(3H, <SEP> bs, <SEP> -#H3),
<tb> <SEP> 6,71(2H, <SEP> bs, <SEP> #), <SEP> 6,95(1H, <SEP> s, <SEP> #),
<tb> <SEP> 9,90(1H, <SEP> d, <SEP> J=8Hz, <SEP> -CONH-)
<tb> <SEP> 2,45(3H, <SEP> s, <SEP> #-CH3), <SEP> 3,42(2H, <SEP> bs, <SEP> C2-H),
<tb> <SEP> 4,61(2H, <SEP> bs, <SEP> -OCH2CO-), <SEP> 5,15(1H, <SEP> d, <SEP> J=5Hz),
<tb> <SEP> 1784, <SEP> C6-H), <SEP> 5,66(2H, <SEP> bs,
<SEP> #-CH2-), <SEP> 5,86(1H, <SEP> dd,
<tb> -CH2COOH <SEP> # <SEP> 123-125 <SEP> 1730,
<tb> <SEP> (Zers.) <SEP> 1675 <SEP> J=5Hz, <SEP> J=8Hz, <SEP> C7-H), <SEP> 6,80(1H, <SEP> s, <SEP> #),
<tb> <SEP> 7,55(3H, <SEP> bs, <SEP> -#H3), <SEP> 9,53(1H, <SEP> d, <SEP> J=8Hz,
<tb> <SEP> -CONH-)
<tb>
Beispiel 2
6,12 g Pivaloyloxymethyl-7-[2-(2-amino-4-hydroxy-2.
thiazolin-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-(5-methyl- 1,2,3 ,4-tetrazol-2-yl)-methyl- A 3-cephem-4-carboxylat wurden in 60 ml Ethylacetat gelöst, 2,42 g Mesitylensulfonsäure-dihydrat wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 5 Stunden lang umgesetzt. Danach wurden die abgeschiedenen Kristalle durch Filtration gesammelt, wobei 6,42 g (Ausbeute 80,9%) des Mesitylensulfonsäuresalzes von Pivaloyloxymethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4 yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-(5-methyl-1,2,3,4- tetrazol-2-yl)-methyl- A 3-cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 218 bis 220 "C (Zersetzung) erhalten wurden.
IR (KBr), cm-l: v c=o 1782, 1745, 1680
DESCRIPTION
The present invention relates to new processes for the production of cephalosporins, which are defined in claims 1 and 5.
It has previously been found that cephalosporins of the formula I given below or their salts are very useful compounds which are described in Japanese Kokai Patent Applications (Laid-Open) Nos. 99 592/82, 93 085/84 and 193 893/84 and Japanese Patent Application Nos. 113 565/83 and 114 313/83.
Thereafter, as a result of extensive studies on a new process for the preparation of compounds of formula I below or their salts, it was found that the useful compounds of formula I below or their salts can be easily obtained by the process described below.
The object of the invention is to provide a new process for the industrial and easy production of useful cephalosporins of the formula I given below or their salts.
The invention is explained in more detail below.
The cephalosporins of formula I or their salts are obtained by means of the new production process shown below:
EMI1.5
(syn isomer) (II) or a salt thereof
EMI2.1
(syn-isomer) (I) or a salt thereof in which Rl denotes a lower alkyl group which may optionally be substituted by a carboxyl group or protected carboxyl group, R2 denotes a hydrogen atom or a carboxyl protecting group, R3 denotes a substituted or unsubstituted heterocyclic group which has a Carbon-nitrogen bond is bound to the exomethylene group in the 3-position of the cephem ring.
The invention relates to a process for the preparation of cephalosporins of the formula:
EMI2.2
(syn-isomer) or their salts or hydrates, in which R ', R2 and R3 have the meanings defined above, which is characterized in that a compound of the formula:
EMI2.3
(syn-isomer) or a salt thereof, in which R 1, R 2 and R 3 are as defined above, subject to the elimination of water and optionally removing the carboxyl protecting group and / or converting the product into a salt or hydrate.
A structural feature of the compounds of formula II and the salts thereof which are used according to the invention is that they are a group of the formula:
EMI2.4
Contain (syn isomer), wherein Rl has the meanings defined above.
Furthermore, the cephalosporins (syn isomers) of the above formula I and their salts have a broad antibacterial spectrum and show not only an excellent antibacterial activity against gram-positive and gram-negative bacteria, but also resistance to the ss-lactamase produced by the bacteria, and therefore show they have an excellent therapeutic effect on human and animal diseases when administered orally and parenterally.
The invention is explained in more detail below.
In this specification, unless otherwise stated, alkyl means an unbranched or branched alkyl group having 1 to 14 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, Pentyl, hexyl, heptyl, octyl, dodecyl or the like; Alkenyl means an alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms such as vinyl, allyl, isopropenyl, 2-pentenyl, butenyl or the like; Aryl means e.g. Phenyl, tolyl, naphthyl, indanyl or the like; Aralkyl means e.g.
Benzyl, phenylethyl, 4-methylbenzyl, naphthylmethyl or the like; Acyl means an acyl group having 1 to 12 carbon atoms, such as acetyl, propionyl, butyryl, pivaloyl, pentancarbonyl, cyclohexane carbonyl, benzoyl, naphthoyl, furoyl, thenoyl or the like; and a halogen atom means e.g. Fluorine, chlorine, bromine, iodine or the like. The term lower means 1 to 5 carbon atoms.
Furthermore, terms such as alkyl, alkenyl, aryl, aralkyl, acyl and the like in various terms used in this specification have the above meanings unless otherwise stated.
In each formula, R1 represents a lower alkyl group which may optionally be substituted by a carboxyl group or a protected carboxyl group, and R2 represents a hydrogen atom or a carboxyl protecting group.
The carboxyl protecting group includes those protecting groups conventionally used in the field of penicillins and cephalosporins, e.g. an ester-forming group that can be removed by catalytic hydrogenation, chemical reduction or treatment under other mild conditions; an ester-forming group that can be easily removed in a living body; or an organic silyl-containing group, an organic phosphorus-containing group or an organic tin-containing group or the like which can be easily removed by treatment with water or an alcohol; and various other well-known ester-forming groups.
Of these protecting groups, the following groups are preferred: (a) alkyl groups, e.g. Alkyl with 1 to 4 carbon atoms, (b) substituted lower alkyl groups in which at least one of the substituents is selected from halogen atoms or nitro, acyl, alkoxy, oxo, cyano, hydroxyl, cycloalkyl, aryl, alkylthio , Alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkoxycarbonyl, 5-alkyl-2-oxo-1, 3-dioxol-4-yl, l-indanyl, 2-indanyl, furyl, pyridyl, 4-imidazolyl, Phthalimido, succinimido, azetidino, aziridino, l-pyrrolidinyl, piperidino, morpholino, thiomorpholino, N-lower alkylpiperazinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, isoxazolyl, isoxazolyl -, oxadiazolyl, thiatriazolyl, oxatriazolyl, triazolyl, tetrazolyl, quinolyl, phenazinyl, benzofuryl, benzothienyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, coumarinyl,
2,5-dimethylpyrrolidinyl-, 1,4,5,6-tetrahydripyrimidinyl-, 4-methylpiperdino-, 2,6-dimethylpiperidino-, 4- (5-methyl-2-pyrrolinyl) -, 4- (2-pyrrolinyl) -, N-methylpiperidinyl, 1,3-benzodioxolanyl, alkyl amino, dialkylamino, acyloxy, acylthio, acylamino, dialkylaminocarbonyl, alkoxycarbonylamino, alkenyloxy, aryloxy, aralkyloxy, cycloalkyloxy, cycloalkenyloxy , Heterocycleoxy, alkoxycarbonyloxy, alkenyloxycarbonyloxy, aryloxycarbonyloxy, aralkyloxycarbonyloxy, heterocycleoxycarbonyloxy, alkenyloxycarbonyl, aryloxycarbonyl, aralkyloxycarbonyl, cycloalkyloxycarbonyl, cycloalkenyloxycarbonyl or hetero-cyclooxyilylilino groupiloxynyluryl groups, or hetero-cyclooxyililyluryluryl group, Lower alkoxy groups are substituted, (c) cycloalkyl groups,
lower alkyl-substituted cycloalkyl groups or (2,2-di-lower alkyl-1,3-dioxol-4-yl) methyl groups, (d) alkenyl groups, (e) alkynyl groups.
(f) phenyl groups; substituted phenyl groups, wherein at least one of the substituents is selected from the substituents specifically mentioned in paragraph (b) above; or aryl groups, such as groups of the Fonnel:
EMI3.1
where -Y'- for -CH = CH-0-, -CH = CH-S-, -CH? CH-S-, -CH = N-CH = N-, -CH = CH-CH = CH-, -CO-CH = CH-CO- or -CO-CO-CH = CH-, or substituted derivatives thereof, in which the substituents are selected from those specifically mentioned under (b) above, or groups of the formula:
:
EMI3.2
wherein -Y2- represents a lower alkylene group, such as - (CH2) 3- or - (CH2) 4-, or substituted derivatives thereof, in which the substituents are selected from those specifically mentioned under (b) above, (g) Aralkyl groups, such as benzyl groups or substituted benzyl groups, in which at least one of the substituents is selected from those specifically mentioned under (b) above.
(h) heterocyclic groups or substituted heterocyclic groups, wherein at least one of the substituents is selected from those specifically mentioned under (b) above, (i) indanyl or phthalidyl groups or substituted derivatives thereof, wherein the substituents are methyl or halogen atoms; Tetrahydronaphthyl groups or substituted derivatives thereof, wherein the substituents are methyl or halogen atoms; Trityl, cholesteryl, bicyclo [4,4,0] decyl; or the like, t) phthalidylidene lower alkyl groups or substituted derivatives thereof, wherein the substituents are halogen atoms or lower alkyl groups.
The above carboxyl protecting groups are typical examples, and the carboxyl protecting groups can also be selected from other protecting groups described in the following literature: US Pat. Nos. 3,499,909, 3,573,296 and 3,641,018; DE-OS No. 23 01 014, 22 53 287 and 23 37 105.
Of these carboxyl protecting groups, the following are particularly preferred: diphenylmethyl groups, 5-Nie deralkyl-2-oxo-1, 3-dioxol-4-yl-lower alkyl groups, acyloxyalkyl groups, acylthioalkyl groups, phthalidyl groups, in danyl groups, phenyl groups, substituted or unsubstituted phthalidylidene lower alkyl groups or those groups which are in can be easily removed from a living body, like groups of formulas:
:
EMI3.3
wherein R4 represents a known substituted or unsubstituted alkyl, alkenyl, aryl, aralkyl, alicyclic or heterocyclic group, R5 represents a hydrogen atom or a known substituted or unsubstituted alkyl, alkenyl, aryl, aralkyl, alicyclic or heterocyclic group , R6 represents a hydrogen atom, a halogen atom or a known substituted or unsubstituted alkyl, cycloalkyl, aryl or heterocyclic group or - (CH2) nCOORs (where R5 has the meaning defined above and n represents 0, 1 or 2) and m stands for 0, 1 or 2.
More specifically, 5-lower alkyl-2 oxo-1,3-dioxol-4-ylmethyl groups such as 5-methyl-2-oxo-1,3 dioxol-4-ylmethyl, 5-ethyl-2-oxo-1, 3-dioxol-4-ylmethyl, 5-propyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-ylmethyl and the like; Acyloxyalkyl groups such as acetoxymethyl.
Pivaloyloxymethyl, propionyloxymethyl, butyryloxymethyl, isobutyryloxymethyl, valeryloxymethyl, l-acetoxyethyl, l-acetoxy-n-propyl, l-pivaloyloxyethyl, l-pivaloyloxy-n-propyl and the like; Acylthioalkyl groups such as acetylthiomethyl, pivaloylthiomethyl, benzoylthiomethyl, p-chloro-benzoylthiomethyl, l-acetylthioethyl, l-pivaloylthioethyl, l-benzoylthioethyl, l- (p-chlorobenzoylthio) ethyl and the like; Alkoxymethyl groups such as methoxymethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl, isopropoxymethyl, n-butoxymethyl and the like;
Alkoxycarbonyloxyalkyl groups such as methoxycarbonyloxymethyl, ethoxycarbonyloxymethyl, propoxycarbonyloxymethyl, isopropoxycarbonyloxymethyl. n-butoxycarbonyloxymethyl, tert-butoxycarbonylmethyl, I-methoxycarbonyloxyethyl, l-ethoxycarbonyloxyethyl, I-propoxycarbonyloxyethyl, I-isopropoxycarbonyloxyethyl, I-tert-butoxycarbonyloxyethyl, l-n-butoxycarbonyloxyethyl and the like; Alkoxycarbonylmethyl groups such as methoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylmethyl and the like; Phthalidyl groups; Indanyl groups; Phenyl groups; Phthalidyli denalkylgruppen. such as 2- (phthalidylidene) ethyl, 2- (5-fluorophthalidylidene) ethyl, 2- (6-chlorophthalidylidene) ethyl, 2- (6 methoxyphthalidylidene) ethyl and the like; etc.
In each formula, R3 represents a substituted or unsubstituted heterocyclic group which is bonded to the exomethylene group in the 3-position of the cephem ring via a carbon-nitrogen bond. As a heterocyclic group e.g. called: tetrazolyl, triazolyl, pyrazinyl, and pyrimidinyl groups and groups of the formula:
EMI3.4
(where W represents a divalent group which together with the adjacent nitrogen atom and the adjacent sulfonyl group forms a 5- or 6-membered ring), e.g.
5- or 6-membered heterocyclic groups containing one or more nitrogen atoms, such as 1,2,6-thiadiazine-l, l-dioxide, isothiazolidine-l, l-dioxide and the like
More specific may be mentioned: l- (l, 2,3,4-tetrazolyl), 2- (l, 2,3,4-tetrazolyl), l - (l, 2,3-triazolyl), 2- (1,2 , 3-triazolyl), 1- (1, 2,4-triazolyl), 4- (1, 2,4-triazolyl), 2, 3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl, 3, 6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropyridazinyl, 6-oxo-1,6-dihydropyridazinyl, 2-oxo-1,2-dihydropyrazinyl, 6-oxo-1,6-dihydropyrimidinyl,
2-oxo-1, 2-dihydropyrimidinyl, 1, 2,6-thiadiazin-1, 1-dioxide-2-yl, isothiazolidin-1, 1-dioxid-2-yl and the like.
Examples of substituents on the heterocyclic group are mentioned: halogen atoms, nitro groups, alkyl groups, aralkyl groups, aryl groups, alkenyl groups, hydroxyl groups, alkoxy groups, cyano groups, amino groups, alkylamino groups, dialkylamino groups, acylamino groups, acyl groups, acyloxy groups, acylakyl groups, carboxyl groups, alkoxycarbonyl groups, carboxyaminoalkyl groups, carboxyaminoalkyl groups, alkoxyaminoalkyl groups, alkoxyaminoalkyl groups, N-dialkylaminoalkyl groups, hydroxyalkyl groups, hydroxyiminoalkyl groups, alkoxyalkyl groups, carboxyalkyl groups, sulfoalkyl groups, sulfo groups, sulfamoylalkyl groups, sulfamoyl groups, carbamoylalkyl groups, carbamoylalkenyl groups, N-hydroxycarbamoylalkyl groups and the like. Said heterocyclic group can be substituted by one or more of these substituents.
Among the above-mentioned substituents, the hydroxyl group, the amino group and the carboxyl group can be protected by a suitable protecting group which is usually used in the art. Hydroxyl protecting groups include all hydroxyl protecting groups that can be commonly used, such as easily removable acyl groups, e.g.
Benzyloxycarbonyl, 4-nitrobenzyloxycarbonyl, 4-bromobenzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-dimethoxybenzyloxyzarbonyl, 4- (phenylazo) benzyloxycarbonyl, 4- (4-methoxyphenylazo) benzyloxycarbonyl, tert.-butoxycarbonyl, 1,1-dimethyl-propoxy , Isopropoxycarbonyl. Diphenylmethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, 2,2,2-tribromoethoxycarbonyl, 2-furfuryloxycarbonyl, 1-adamantyloxycarbonyl, 1-cyclopropylethoxycarbonyl, 8-quinolyloxycarbonyl, formyl, acetyl, chloroacetyl, benzoyl. Trifluoroacetyl and the like; Alkanesulfonyl groups, e.g. Methanesulfonyl, ethanesulfonyl and the like; Arylsulfonyl groups, e.g.
Phenylsulfonyl, toluenesulfonyl and the like; Benzyl groups; Diphenylmethyl groups; Trityl groups; Methoxymethyl groups; Tetrahydropyranyl groups; Tetrahydrofuranyl groups; 2-nitro-phenylthio groups; 2,4-dinitrophenylthio groups; and the same.
In addition, the amino protecting groups include all commonly used amino protecting groups, such as easily removable acyl groups, e.g. 2,2,2-trichloroethoxycar 2,2,2-tribromoethoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, p-toluenesulfonyl, -nitrobenzyloxycarbonyl, 4-bromobenzyloxycarbonyl, acetyl, mono-, di- or tri-chloroacetyl, trifluoroacetyl, formyl, tert.-amyloxycarbonyl , tert-butoxyearbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4- (phenylazo) benzyloxycarbonyl, 4- (4-methoxyphenylazo) benzyloxycarbonyl, pyridin-1-oxid-2-yl-methoxycarbonyl, 2-furyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, 1,1-dimethylpropoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, 1-cyclopropylethoxycarbonyl, phthaloyl,
Succinyl, 1-adamantyloxyzarbonyl, 8-quinolyloxycarbonyl and the like; easily removable groups, e.g. Trityl, 2-nitrophenylthio, 2,4-dinitrophenylthio, 2-hydroxybenzylidene, 2-hydroxy-5-chloro-benzylidene, 2-hydroxy-1-naphthylmethylene, 3-hydroxy-4-pyridylmethylene, 1-methoxycarbonyl-2- propylidene, 1-ethoxycarbonyl-2-propylidene, 3-ethoxycarbonyl-2-butylidene, 1-acetyl-2-propylidene, 1-benzoyl-2-propylidene, 1- [N- (2-methoxyphenyl) carbamoyl] -2-propylidene, 1- [N- (4 methoxyphenyl) carbamoyl] -2-propylidene, 2-ethoxycarbonylcyclohexylidene, 2-ethoxycarbonylcyclopentylidene,
2-acetylcyclohexylidene, 3,3-dimethyl-5-oxocyclohexylidene, 4-nitrofurfurylidene and the like; Di- or tri-alkylsilyl groups; and the like. Furthermore, the carboxyl protecting groups include the carboxyl protecting groups mentioned in relation to R1.
Salts of the compounds of the formulas I and II may be mentioned as salts on the basic groups or acidic groups, these salts being well known in the field of penicillin and cephalosporin compounds. As salts on the basic groups, e.g. called: salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, sulfuric acid and the like; Salts with organic carboxylic acids such as oxalic acid, succinic acid, formic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid and the like; and salts with sulfonic acids such as methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluene-2-sulfonic acid, toluene-4-sulfonic acid, mesitylenesulfonic acid (2,4,6-trimethylbenzenesulfonic acid) and the like.
As salts on the acidic groups, e.g. called: salts with alkali metals such as sodium, potassium and the like; Salts with alkaline earth metals such as calcium, magnesium and the like; Ammonium salts; and salts with nitrogen-containing organic bases such as triethylamine, trimethylamine, aniline, N, N-dimethylaniline, pyridine, dicyclohexylamine and the like.
The invention also encompasses all optical isomers (e.g. an optical isomer which exists because the carbon atom in the 4-position of the thiazoline ring is an asymmetric carbon atom and the like), crystal forms and hydrates of the compounds (syn isomers) of the formula I and the salts of it.
The embodiments of the invention are explained below.
Process for the preparation of a compound of formula I or a salt thereof (elimination of water)
The compounds of formula I or their salts are obtained by subjecting a compound of formula II or a salt thereof to water elimination.
This reaction is preferably carried out in a solvent. Any solvents can be used so long as they do not adversely affect the reaction, and include e.g. Water, methanol, ethanol, acetone, acetonitrile, nitromethane, methyl acetate, ethyl acetate, chloroform, methylene chloride, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and the like and mixtures thereof. The reaction is preferably carried out in the presence of an acid.
The following may be mentioned as acids: protonic acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid, mesitlenesulfonic acid and the like; Lewis acids such as boron trifluoride, aluminum chloride, zinc chloride and the like; Complex compounds of Lewis acids such as boron trifluoride diethyl ether and the like; etc. Although the amount of acid used is not critical, it is preferably 0.001 to 1.5 moles per mole of the compound of formula II or its salt.
If the solvent used is a non-aqueous solvent, a suitable water elimination agent, e.g. anhydrous magnesium sulfate, molecular sieves or the like may be added to the reaction system. The reaction is usually carried out at 0 to 40 ° C, and the reaction time is usually 10 minutes to 48 hours.
The compounds of formula I or their salts obtained in this way can be isolated and separated off by means of customary processes.
The compounds of the formula I in which R2 represents a carboxyl protecting group or their salts can be easily converted into a compound of the formula I in which R2 represents a hydrogen atom or a salt thereof by a conventional method. Further, the compounds of the formula I in which R2 represents a hydrogen atom or their salts can be easily converted into a compound of the formula I in which R2 represents a carboxyl protecting group or a salt thereof by a conventional method.
Next, a process for producing the starting material of the formula II will be explained. This compound can be easily obtained by the preparation process set out below, in which R ', R2 and R3 have the meanings given above and R4 represents a substituted or unsubstituted alkyl, aralkyl or aryl group, and the substituents on the alkyl, aralkyl or or aryl group include those discussed as substituents for the heterocyclic groups of R3. Of these substituents, the hydroxyl group and the amino group can be protected by hydroxyl or amino protecting groups, as mentioned in connection with R3, and the carboxyl group can be protected by the carboxyl protecting groups mentioned in connection with R.
X represents a halogen atom and the wavy bond <means that the compound is a syn isomer or an anti isomer or a mixture thereof.
EMI5.1
(a) Preparation of the thioloesters of the formulas VI and VIII
The thioloesters of formula VI can be obtained from diketene by the method or the like described in Bulletin of Chemical Society of Japan, 42, 1322-1324 (1969).
Furthermore, the compounds of formula VIII can be obtained by using a 4-halo-3-oxobutyryl halide obtained by reacting diketene with a halogen such as chlorine, bromine or the like [Journal ot the Chemical Society, 97, 1987 (1910 )], with a thiol.
The reaction is carried out in the presence or absence of a solvent, in the presence of an acid binding agent such as an inorganic base such as an alkali metal carbonate, an alkali metal bicarbonate or the like; an organic base such as a trialkylamine, pyridine, N, N-dimethylaminopyridine or the like, and further in the presence of an acid removing agent such as propylene oxide or the like.
The reaction is usually carried out under cooling, at ambient temperature or under heating and is completed in 1 to 10 hours.
(b) Nitrosation
The nitroso compounds of the formula V or VII can be obtained by reacting a compound of the formula VI or VIII with a nitrosating agent.
The reaction is usually carried out in a solvent. As the solvent, those which are inert to the reaction such as water, acetic acid, benzene, methanol, ethanol, tetrahydrofuran and the like can be used. The following may be mentioned as preferred examples of nitrosating agents: nitric acid and its derivatives, e.g.
Nitrosyl halides such as nitrosyl chloride, nitrosyl bromide and the like; Alkali metal nitrites such as sodium nitrite, potassium nitrite and the like; Alkyl nitric acid esters such as butyl nitrite, pentyl nitrite and the like, etc. When an alkali metal salt of nitrous acid is used as the nitrosating agent, the reaction is preferably carried out in the presence of an inorganic or organic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, formic acid, acetic acid or the like. When an alkyl nitrous acid ester is used as the nitrosating agent, the reaction is preferably carried out in the presence of a strong base such as an alkali metal alcoholate.
The reaction is usually carried out under cooling, at ambient temperature or under heating and is completed in 10 minutes to 10 hours.
(c) alkylation
In order to obtain a compound of formula IV or III from a compound of formula V or VII, the compound of formula V or VII is next subjected to an alkylation reaction. The alkylation reaction can be carried out as usual. The reaction is usually carried out at -20 to + 60 "C and is completed in 5 minutes to 10 hours.
Any solvents can be used so long as they do not adversely affect the reaction, and include e.g. Tetrahydrofuran, dioxane, methanol, ethanol, chloroform, methylene chloride, ethyl acetate, butyl acetate, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, water and the like and mixtures thereof.
As alkylating agents e.g. Lower alkyl halides such as methyl iodide, methyl bromide, ethyl iodide, ethyl bromide and the like, dimethyl sulfate, diethyl sulfate, diazomethane, diazoethane, tert-butyl chloroacetate, methyl p-toluenesulfonate and the like are used. When an alkylating agent other than diazomethane or diazoethane is used, the reaction usually takes place in the presence of a base, e.g. an alkali metal carbonate such as sodium carbonate, potassium carbonate or the like; an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide, potassium hydroxide or the like; of triethylamine, pyridine, N, N-dimethylaniline or the like.
(d) Halogenation
The compound of formula III is obtained by reacting a compound of formula IV with a halogenating agent. The following may be mentioned as halogenating agents: halogens, such as bromine, chlorine or the like; Sulfuryl halides such as sulfuryl chloride or the like; a sub-halogen acid or a salt thereof such as hypochlorous acid, sub-bromine acid, sodium hypochlorite or the like; an N-halogenated imide compound such as N-bromosuccinimide, N-chlorosuccinimide, N-bromophthalimide or the like; a perbromide compound such as pyridinium hydrobromide perbromide, 2-carboxyethyltriphenylphosphonium perbromide or the like; etc.
The reaction is usually carried out in a solvent. As the solvent, there can be used one which does not adversely affect the reaction, e.g. a halogenated hydrocarbon such as methylene chloride, chloroform or the like; an organic acid such as acetic acid, propionic acid or the like; an ether such as tetrahydrofuran, dioxane or the like; etc.
The reaction is usually carried out under cooling, at ambient temperature or under heating and is completed in 30 minutes to 24 hours.
The compounds obtained by means of the various reactions explained above can be isolated and separated using a customary method, and they can also be used for the subsequent reaction without isolation or separation.
Salts of the compounds of the formulas X, XI and XII are those as mentioned for the compounds I and II.
The compounds of the formulas II, X and XI and their salts are new and valuable as intermediates in the preparation of the cephalosporins of the formula I and their salts.
(e) Process for the preparation of a thiazoline derivative of Forniel X or a salt thereof (ring dilusion reaction)
The thiazoline derivatives of the formula X or their salts are obtained by reacting a compound of the formula III with thiourea.
Specifically, a thiazoline derivative (syn isomer) of the formula X or a salt thereof can be selectively obtained in the form of crystals by reacting a compound of the formula III with thiourea in the following solvent under the following reaction conditions:
Examples of solvents which can be used for this reaction are: ethyl acetate, acetone, dioxane, tetrahydrofuran, acetonitrile, acetic acid, methylene chloride, chloroform, benzene and 1,2-dimethoxylethane, and if desired these solvents can be used in the form of mixtures with one another.
This reaction is usually carried out at -40 to +30 "C, preferably at -30 to + 20 ° C, and the reaction time is usually 30 minutes to 5 hours, preferably 30 minutes to 3 hours.
When the compound of formula III is a syn isomer, it suffices that the thiourea is used in an amount of 1 mole or more per mole of the syn isomer. When the compound of the formula III is a mixture of syn and anti isomers, it suffices that the amount of thiourea used is appropriately adjusted according to the component ratios of the syn isomer and the anti-isomer of the compound of formula III. In this case, the compound (syn isomer) of the formula X formed is selectively excreted as crystals from the reaction system, and therefore the unreacted anti isomer of the compound of the formula III can be left in the system. Then an acid, such as dry hydrogen chloride or dry bromide, is added to the remaining anti-isomer to isomerize it to the syn isomer.
If the ring closure reaction is then repeated, only the syn isomer can be isolated.
In this way, only the syn isomer can be easily prepared. The completion of this reaction can be easily confirmed by a conventional method such as thin layer chromatography or the like.
It was confirmed by UV, NMR, 13C-NMR and the like that the compound obtained was a thiazoline compound.
On the other hand, Japanese Patent Application No. 172 254/83, which has been previously filed by the present inventors, discloses a process for producing a thiazole compound of the formula:
EMI7.1
wherein Rl, R7 and the bond - have the meanings defined above, by reacting the same material as in the process according to the invention, that is to say a compound of the formula III, with thiourea. However, the desired thiazoline derivative (syn isomer) can be used among the conditions according to the invention can be obtained selectively without the above-mentioned thiazole compound being formed.
(f) Process for the preparation of an acid halide of formula XI or a salt thereof
The compounds of formula XI or their salts can be easily obtained by reacting a compound of formula III or a salt thereof with a halogenating agent which is usually capable of converting a thioloester into an acid halide, preferably with chlorine, bromine or the like. This reaction is usually carried out in a solvent. Any solvents can be used so long as they do not adversely affect the reaction, and the solvents include e.g. Methylene chloride, chloroform, ethylene chloride, ethyl acetate and the like, and mixtures thereof.
The halogenating agent is used in an amount of 1 to several equivalents per equivalent of the compound of formula X or the salt thereof. The reaction is usually carried out at -30 to + 30 ° C. The reaction time is 5 minutes to 5 hours, preferably 15 minutes to 2 hours.
(g) Process for the preparation of a compound of formula II or a salt thereof (acylation)
The compounds of formula II or their salts can be obtained by reacting a compound of formula XI or a salt thereof with a compound of formula XII or a salt thereof, usually in a suitable solvent in the presence or absence of one Base. Any solvents can be used so long as they do not adversely affect the reaction, and include e.g. Water, acetone, dioxane, acetonitrile, chloroform, methylene chloride, ethylene chloride, tetrahydrofuran, methyl acetate, ethyl acetate, N, N dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, 1,2-dimethoxyethane, dimethyl sulfoxide, sulfolane and the like and mixtures thereof.
Bases which can be used for this reaction are: inorganic bases such as an alkali hydroxide, an alkali hydrogen carbonate, an alkali carbonate, an alkali acetate and the like; tertiary amines such as trimethylamine, triethylamine, tributylamine, pyridine, N-methylpiperidine, N-methylmorpholine, lutidine, collidine and the like; and secondary amines such as dicyclohexylamine, diethylamine and the like.
The compound of formula XII or a salt thereof can e.g. can be easily obtained by subjecting a 7-aminocephalosporanic acid to a conventional reaction at the 3-position [Japanese Kokai Patent Application (Laid-Open) Nos. 99 592/82, 93 085/84, 98 089/84 and 193 893/84, Japanese Patent applications no.
113 565/83, 114 313/83 and the like] and then, if necessary, introducing a protecting group into the carboxyl group in the 4-position.
In addition, the compounds of formula XII or their salts can be used in the form of reactive derivatives on the amino group. The reactive derivatives include those that are often used in acylations, e.g. Silyl derivatives, phosphorus derivatives and tin derivatives which are prepared by reacting a compound of formula XII or a salt thereof with a silyl compound such as bis- (trimethylsilyl) acetamide, trimethylsilylacetamide, trimethylsilyl chloride or the like; a phosphorus compound, such as phosphorus trichloride,
EMI7.2
(CH3CH2O) 2PCl, (CH, CH2) 2PCl or the like; or a tin compound such as (C4Hg) 3SnCl or the like.
The amount of the compound of formula XI or a salt thereof used is not specifically limited, but it is usually in an amount of about 0.8 to 2.0 moles, preferably about 1.0 to 1.5 moles, per mole of Compound of formula XII or a salt thereof. The reaction is usually carried out at -50 to + 50 ° C, preferably at -35 to +25 ° C, and the reaction time is usually 10 minutes to 10 hours.
Bezitgsbeispiel I (1) 20.0 g of 2-hydroxyimino-3-oxothiobutyric acid S-methyl ester were dissolved in 100 ml of N, N-dimethylformamide, and 17.1 g of potassium carbonate and 22.4 g of tert-butyl chloroacetate were dissolved at 0 to 5 C added. Then the mixture was reacted for 3 hours at room temperature. The reaction solution was introduced into a mixed solvent of 400 ml of ethyl acetate and 200 ml of water. The organic layer was then separated, washed with 200 ml of water, 200 ml of 1N hydrochloric acid and 200 ml of saturated aqueous sodium chloride solution in the order given and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure.
To the residue obtained
100 ml of diisopropyl ether was added, and the crystals were collected by filtration, whereby 14.4 g (yield 42.2%) of 2-tert-butoxycarbonylmethoxyimino-3-oxothiobutyric acid S-methyl ester with a melting point of 75 to 77 C were obtained.
IR (KBr), cm 1: v c = o 1732, 1700, 1664
NMR (CDC13), 6 value:
1.50 [9H, s, -C (CH3) 3],
2.39 (3H, s, -CH3),
2.46 (3H, s, -CH3),
4.63 (2H, s, -OCH2CO-).
(2) 10.0 g of 2-tert-butoxycarbonylmethoxyimino-3-oxothiobutyric acid S-methyl ester was added to 50 ml of trifluoroacetic acid cooled to 0 to 5 C over a period of 10 minutes. After the mixture was reacted at 0 to 5 C for one hour, the solvent was removed under reduced pressure. To the residue obtained, 50 ml of diisopropyl ether was added and the crystals were collected by filtration, whereby 7.2 g (yield 90.5%) of 2-carboxymethoxyimino-3-oxothiobutyric acid S-methyl ester with a melting point of 154 to 157 ° C. was obtained were.
IR (KBr). cm-1: v c = o 1734, 1700, 1660
NMR (d6-DMSO), # value:
2.36 (3H, s, -CH3),
2.45 (3H, s, -CH3),
4.85 (2H, s, -OCH2CO-).
Example 2 (1) 38.0 g of sodium nitrite and 66.1 g of 3-oxothiobutyric acid S-methyl ester were added to 330 ml of water, and over a period of 30 minutes, 210 ml of 4-normal sulfuric acid were added with stirring at 5 to 8 ° C added dropwise. After dropping, the mixture was reacted at the same temperature for 30 minutes, and then the reaction solution was introduced into 500 ml of ethyl acetate. The organic layer was separated, washed with 500 ml of water and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The residue obtained was dissolved in 650 ml of an aqueous solution containing 106 g of sodium carbonate, and then 150 ml of methanol was added.
To the solution was added dropwise 75.7 g of dimethyl sulfate at 15 to 20 ° C, and then the reaction mixture was reacted at the same temperature for 2 hours. The reaction mixture was then introduced into 1 liter of ethyl acetate, and then the organic layer was separated, washed with 300 ml of water and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure and the residue obtained was distilled under reduced pressure to give 60.4 g (yield 68.9%) of 2-methoxyimino-3-oxothiobutyric acid S-methyl ester (mixture of syn and anti isomers ) with a boiling point of 80 to 86 - C / 2 mm column of mercury.
The mixture was separated and purified by column chromatography (WAKO SILICA GEL C-200, eluent: n-hexane benzene), with 2- (syn) -methoxyimino-3-oxothiobutyric acid S-methyl ester and 2- (anti) -methoxyimino-3 -oxothiobutyric acid S-methyl ester were obtained as oily products.
2- (syn) -methoxyimino-3-oxothiobutyric acid S-methyl ester IR (neat), cm-1: v c = o 1720, 1690, 1670
NMR (CDCl3), 6 value:
2.42 (3H, s), 2.48 (3H, s), 4.18 (3H, s); 7- (anti) -M ethoxyimino -3-oxothiobutyric acid S-methyl ester
IR (neat), cm - |: v c = o 1750, 1680
NMR (CDC13), 6 value: 9.41 (3H, s),
2.42 (3H, s),
4.16 (3H, s).
(2) 10.0 g of 2-methoxyimino-3-oxothiobutyric acid S-methyl ester (mixture of syn and anti isomers) was dissolved in 150 ml of 1,4-dioxane, 20.1 g of pyridinium hydrobromide perbromide were added to the solution, and the mixture was reacted at room temperature for 4 hours.
Then the solvent was removed under reduced pressure, and 100 ml of ethyl acetate and 100 ml of water were added to the obtained residue. The organic layer was separated. washed with 100 ml of 5% aqueous sodium hydrogen sulfite solution, 100 ml of water and 100 ml of saturated aqueous sodium chloride solution in the order given and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure to give 11.6 g (yield 80.0%) of 4-bromo-2-methoxyimino-3-oxothiobutyric acid, methyl ester (mixture of syn and anti isomers).
The mixture was separated and purified by column chromatography (WAKO SILICA GEL C-200, eluent: n-hexane benzene), 4-bromo-2- (syn) -methoxyimino-3-oxothiobutyric acid S-methyl ester and 4-bromo 2- (anti) -methoxyimino-3-oxothiobutyric acid S-methyl ester were obtained as oily products.
4-Bromo-2- (syn) -methoxyimino-3-oxothiobutyric acid S methyl ester
IR (neat), cm- ': vc = o 1705, 1665
NMR (CDCl3), 6 value:
2.52 (3H, s, -SCH3), 4.21 (3H, s, -OCH3),
4.42 (2H, s, BrCH2-);
13C-NMR (CDCl3), 8-value:
11.30 (-SCH3),
29.76 (BrCH, -),
64.97 (-OCH3),
EMI8.1
4-Bromo-2- (anti) -methoxyimino-3-oxothiobutyric acid, methyl ester
IR (neat), cm- ': v c = o 1720, 1655
NMR (CDCl3), 8 value: 2.41 (3H, s, -SCH3),
4.21 (3H, s, -OCH3), 4.23 (2H, s, BrCH2-).
Similarly, the following compound was obtained:
4-bromo-2-carboxymethoxyimino-3-oxothiobutyric acid S-methyl ester (mixture of syn and anti isomers)
Melting point: 110-114 C
IR (KBr), cm-l: v c = o 1724, 1652
NMR (d6-DMSO), 8 value:
2.50 (sH, s, -SCH3),
4.61 (2H, s, BrCH2CO-), 4.93 (2EI, s, -OCH2CO-),
9.27 (1H, bs, -COOH).
Further, the following compound was obtained by reacting the above-mentioned 4-bromo-2-carboxymethoxyimino-3-oxothiobutyric acid S-methyl ester with diphenyldiazomethane by a conventional method and then separating the products on a column:
4-Bromo-3-oxo-2- (syn) -diphenylmethoxycarbonyl-methoxyiminothiobutyric acid S-methyl ester
Melting point:
87-89 C.
IR (KBr), cm ': v c = o 1750, 1714, 1680, 1660
NMR (CDCl3), 8 value:
2.46 (3H, s, -SCH3),
4.08 (2H, s, BrCH2CO-),
4.87 (2H, s, -OCH2CO),
6.95 (1H, s, -CH), 7.29 (10H, s,
EMI9.1
Reference Example 3 (1) (i) 25.4 g of 4-bromo-2- (syn) -methoxyimino-3-oxothiobutyric acid S-methyl ester was dissolved in 200 ml of ethyl acetate, and 7.6 g of thiourea were added over 10 minutes added at 15 to 20 C. After the mixture was reacted at the same temperature for one hour, the deposited crystals were collected by filtration, whereby 30.2 g (yield 91.5%) of the hydrobromic acid salt of 2- (2-amino-4-hydroxy-2- thiazolin-4-yl) 2- (syn) -methoxyiminothioacetic acid S-methyl ester were obtained.
IR (KBr), cm- ': v c = o 1670, 1640.
(ii) When the above-mentioned reaction was repeated with acetone, dioxane, tetrahydrofuran, acetonitrile, acetic acid, methylene chloride, chloroform, benzene or 1,2-dimethoxyethane instead of the ethyl acetate used in (i), similar results were obtained.
(iii) The following compound was obtained in the same manner as in (i):
The hydrobromic acid salt of 2- (2-amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl) -2- (syn) -diphenylmethoxycarbonylmethoxyiminothioacetic acid S-methyl ester
IR (KBr), cm-l: vc = o 1760, 1740, 1650 (2) 8.0 g of the hydrobromic acid salt of 2- (2-amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl) -2- ( S-methyl methoxyiminothioacetic acid was suspended in a mixed solvent of 200 ml of ethyl acetate and 100 ml of water with ice cooling, and 4.0 g of sodium hydrogen carbonate was added to the suspension. The mixture was stirred for 5 minutes. Then the organic layer was separated, washed with 100 ml of water and dried over anhydrous magnesium sulfate.
The solvent was removed under reduced pressure and 30 ml of benzene was added to the residue obtained. The crystals were collected by filtration, whereby 5.2 g (yield 86.7%) of 2- (2-amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl) -2- (syn) methoxy-iminothioacetic acid-S- methyl ester with a melting point of 127 to 130 C were obtained.
IR (KBr), cm- ': v c = o 1640 NMR (d6-DMSO), 8-value:
2.36 (3H, s, -SCH3) 3.21, 3.84 (2H, ABq, J = 12 Hz, 3.78 (3H, s, -OCH3), 6.16 (1H, bs, -OH ),
EMI9.2
6.82 (2H, bs, -NH2); '3C-NMR (d6-DMSO), value: 11.10 (-SCH3),
43.51 (C-5),
62.19 (-OCH3),
102.43 (C-4),
157.34 (-C-),
N-O
161.85 (C-2),
190.26 (-C -S-),
0
MS (m / e): 250 (M ++ 1) UV (C2H5oH): man 232 (S) (e = 8167).
Similarly, the following compound was obtained:
2- (2-Amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl) -2- (syn) -diphe 1lylmethoxycarbonylmethoxyiminothioacetic acid S-methyl ester
Melting point: 140-142 C
IR (KBr), cm- ': vc = o 1728, 1652 NMR (d6-DMSO), 6-value:
2.36 (3H, s, -SCH3), 3.18, 3.77 (2H, ABq, J = 12H5 4.79 (211, s, -OCH2CO-), 6.17 (1H. Bs, -OH ),
EMI9.3
6.84 (3H, bs, -NHz, -CH), 7.32 (1OH, s,
EMI9.4
Reference Example 4 (1) 50.8 g of 4-bromo-2-methoxyimino-3-oxothiobutyric acid S-methyl ester (mixture of syn and anti isomers) 30 were dissolved in 400 ml of ethyl acetate and 7.6 g of thiourea were dissolved in Added to the solution over 30 minutes at 15 to 20 ° C.
After the mixture was reacted at the same temperature for one hour, the deposited crystals were collected by filtration and washed with 50 ml of ethyl acetate, whereby 31.4 g [yield 47.5%) of the hydrobromic acid salt of 2- (2- Amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yD-2- (syn) -methoxy-: minothioacetic acid-S-methyl ester The IR spectrum of this compound was identical to that shown in Reference Example 3 (1) (i ) was obtained.
(2) The filtrate obtained in (1) was washed with two portions of 300 ml of water each and dried over anhydrous magnesium sulfate. Subsequently, 5.0 g of dry hydrogen chloride were passed in with ice cooling, and the mixture was left to stand at room temperature for 5 hours. Then the reaction mixture was washed with two portions of 300 ml of water each. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and 3.9 g of thiourea was added at 15 to 20 C over 30 minutes.
After reacting at the same temperature for one hour, the deposited crystals were collected by filtration and washed with 20 ml of ethyl acetate, whereby 10.1 g (yield 15.3%) of the hydrobromic acid salt of 2- (2-amino-4 hydroxy-2- thiazolin-4-yl) -2- (syn) -methoxyiminothioacetic acid-S-methyl ester were obtained.
The IR spectrum of this compound was identical to that obtained in Reference Example 3 (1) (i).
Reference Example 5 (1) 50.0 g of 4-bromo-2-methoxyimino-3-oxothiobutyric acid re-S-methyl ester (mixture of syn and anti isomers) was dissolved in 250 ml of acetone, and 7.5 g of thiourea were added added to the solution over a period of one hour at -25 to -20 ° C. At the same temperature, the mixture was reacted for 2 hours, and the separated crystals were collected by filtration and washed with 50 ml of acetone, whereby 30.9 g (yield 47.5%) of the hydrobromic acid salt of 2- (2-amino-4 -hydroxy2-thiazolin-4-yl) -2- (syn) -methoxyiminothioacetic acid S-methyl ester were obtained.
IR (KBr), com¯ ': v c = o 1650 (2) The filtrate obtained in (1) was concentrated under reduced pressure and the residue obtained was dissolved in 200 ml of ethyl acetate. After washing with 200 ml of water, the solution was dried over anhydrous magnesium sulfate. At 0 to 5 C, 2.0 g of dry hydrogen chloride were introduced into the solution, the mixture was reacted for 5 hours at room temperature, washed with two portions of 100 ml of water and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure, the residue obtained was dissolved in 120 ml of acetone, and 3.0 g of thiourea were added at -25 to -20 ° C. over an hour.
The mixture was reacted at the same temperature for 2 hours, and the deposited crystals were collected by filtration and washed with 20 ml of acetone, whereby 10.1 g (yield 15.5%) of the hydrobromic acid salt of 2- (2-amino-4 -hydroxy2-thiazolin-4-yl) -2- (syn) -methoxyiminothioacetic acid S-methyl ester were obtained
IR (KBr), cm- ': vc = o 1650 (3) The hydrobromic acid salt of 2- (2-amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl) -2- (syn) -methoxyiminothioacetic acid S-methyl ester, obtained under (1) and (2) was treated in the same manner as in Example 1 (2), whereby 2- (2-amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl) -2- ( syn) -methoxyiminothioacetic acid-S-methyl ester with a melting point of 127 to 130 C was obtained.
The physical properties (IR, NMR, 13C-NMR, MS and UV) of this compound were identical to those obtained in Reference Example 3 (2).
Reference example 6
20.0 g of the hydrobromic acid salt of 2- (2-amino 4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl) -2- (syn) -methoxyiminothioacetic acid S-methyl ester were suspended in 100 ml of anhydrous methylene chloride, and 100 ml anhydrous methylene chloride solution containing 8.6 g of chlorine was added dropwise to the suspension over 10 minutes at 0 to 5 "C.
After the mixture was reacted at the same temperature for 30 minutes, the deposited crystals were collected by filtration and washed with two portions of 20 ml of anhydrous methylene chloride, whereby 14.6 g (yield 75.7%) of the hydrobromic acid salt of 2- (2-Amino-4-hydroxy-2-thiazo lin-4-yl) -2- (syn) -methoxyiminoacetic acid chloride with a melting point of 120 to 122 "C (decomposition) were obtained.
IR (KBr), cm-1: v c = o 1780
Using the hydrobromide of the corresponding diphenylmethoxycarbonylmethoxyiminoacetic acid, methyl ester, the following compound was obtained using ethyl acetate instead of the anhydrous methylene chloride in the same manner as above:
The hydrobromic acid salt of 2- (2-amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl) -2- (syn) -diphenylmethoxycarbonyl-methoxyiminoacetic acid chloride.
Melting point: 118-120 C (decomposition)
IR (KBr), cm-l: v c = o 1764, 1740, 1642
Reference Example 7
20.0 g of the hydrobromic acid salt of 2- (2-amino 4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl) -2- (syn) -methoxyiminothioacetic acid S-methyl ester were suspended in 200 ml of anhydrous methylene chloride, and 10. 6 g of bromine were added dropwise to the suspension at 0 to 5 C over 20 minutes.
After the mixture was reacted at the same temperature for 30 minutes, the deposited crystals were collected by filtration and washed with two portions of 20 ml of anhydrous methylene chloride, whereby 17, pg (yield 77.4%) of the hydrobromic acid salt of 2- ( 2-Amino-4-hydroxy-2-thiazo lin-4-yl) -2- (syn) -methoxyiminoacetic acid bromide with a melting point of 88 C (decomposition) were obtained.
IR (KBr), cm-l: v c = o 1818
Reference Example 8
4.1 g of pivaloyloxymethyl-7-amino-3- (5-methyl-1,2,3,4-tetrazol-2-yl) methyl-A 3-cephem-4-carboxylate were dissolved in a mixed solvent of 32 ml of ethyl acetate and 8 ml of N, N-dimethylacetamide were dissolved and the mixture was cooled to −30 ° C. Then 3.50 g of the hydrobromic acid salt of 2- (2-amino-4-hydroxy-2-thiazo lin-4-yl) -2- (syn) -methoxyiminoacetic acid chloride was added to the mixture and reacted for 2 hours at -30 to -20 C. The reaction mixture was introduced into a mixed solvent of 50 ml of ethyl acetate and 10 ml of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution.
Then the organic layer was separated, washed with 50 ml of water and dried over anhydrous magnesium sulfate.
The solvent was removed under reduced pressure. To the residue obtained, 50 ml of diethyl ether was added and the resulting crystals were collected by filtration, whereby 4.8 g (yield 78.4%) of pivaloyloxymethyl-7- [2- (2-amino-4-hydroxy-2-thlazoline4 yl) -2- (syn) -methoxy-iminoacetamidol] -3- (5-methyl-1,2,3,4-tetrazol-2-yl) -methyl- A 3-cephem-4-carboxylate with a melting point of 85 to 87 C (decomposition) were obtained.
IR (KBr), cm- ': v c = o 1790, 1750, 1670
NMR (CDCl3), worth:
1.19 (9H, s, -C (CH3) 3, 2.50 (3H, s,
EMI10.1
3.29 (2H, s, C2-H), 3.39 4.07 or 4.13 (2H, ABq, J = 12Hz, 3.41, 4.07 or 4.13 3.93 (3H, s , -OCH1),
EMI10.2
5.00 (1 / 2dz d, J = 5Hz, CsH), 5.05 ('/ 2H, d, J = 5Hz, CsH), 5.53, 5.67 (2H, ABq, J = 15Hz,
EMI10.3
5.73 - 6.03 (3H, m, C7H, -OCH2CO-) UV (C2H5OH):
max 260 (± = 9375)
The compounds shown in Table 1 were obtained in a similar manner: Table 1
EMI11.1
(syn isomer)
EMI11.2
RÚ <SEP> Rê <SEP> R <SEP> melting <SEP> IR <SEP> (KBr), <SEP> NMR <SEP> (CDCl3), <SEP> # value:
<tb> <SEP> point <SEP> (C) <SEP> cm-1:
: # C = O
<tb> <SEP> 1.20 <SEP> (9H, <SEP> s, <SEP> -C (CH3) 3), <SEP> 1.58 <SEP> (3H,
<tb> <SEP> d, <SEP> J = 7Hz, <SEP> = # H-), <SEP> 2.55 <SEP> (3H, <SEP> s,
<tb> <SEP> 1785, <SEP> # -CH3), <SEP> 3.35 <SEP> (2H, <SEP> bs, <SEP> C2-H),
<tb> -CH3 <SEP> - # HOCOC (CH3) 3 <SEP> # <SEP> 104 <SEP> 1750, <SEP> 3.09-3.59, <SEP> 3.77-4.28 <SEP> (2H, <SEP> m,
<tb> <SEP> 1670 <SEP> #), <SEP> 3.97 <SEP> (3H, <SEP> s, <SEP> -OCH3),
<tb> <SEP> 4.91-5.16 <SEP> (1H, <SEP> M, <SEP> C6-H), <SEP> 5.63
<tb> <SEP> (2H, <SEP> bs, <SEP> # -CH2-), <SEP> 5.75-6.01 <SEP> (1H,
<tb> <SEP> m, <SEP> C7-H), <SEP> 6.71-7.24 <SEP> (1H, <SEP> m, <SEP> - # -)
<tb> Table 1 (continued)
EMI12.1
(syn isomer)
EMI12.2
RÚ <SEP> Rê <SEP> R <SEP> melting <SEP> IR <SEP> (KBr), <SEP> NMR <SEP> (CDCl3), <SEP> # value:
<tb> <SEP> point <SEP> (C) <SEP> cm-1:
: # C = O
<tb> <SEP> 1.23 (9H, <SEP> s, <SEP> -C (CH3) 3), <SEP> 3.32 <SEP> (2H,
<tb> <SEP> bs, <SEP> C2-H), <SEP> 3.16-3.61, <SEP> 3.75 <SEP> 4.29 <SEP> (2H, <SEP> m, <SEP> #), <SEP> 3.91 <SEP> (3H,
<tb> <SEP> 1780, <SEP> s, <SEP> -OCH3), <SEP> 4.85-5.58 <SEP> (3H, <SEP> m,
<tb> -CH3 <SEP> -CH2OCOC (CH3) 3 <SEP> # <SEP> 102-104 <SEP> 1745, <SEP> # -CH2-, <SEP> C6-H), <SEP> 5.57-6.18 (3H,
<tb> <SEP> (dec.) <SEP> 1670 <SEP> m, <SEP> C7-H, <SEP> -OCH2O-), <SEP> 7.86 (1H, <SEP> s,
<tb> * 1 <SEP> #),
<tb> <SEP> 2.47 <SEP> (3H, <SEP> s, <SEP> # -CH3), <SEP> 3.26 <SEP> (2H,
<tb> <SEP> bs, <SEP> C2-H), <SEP> 3.13-3.57, <SEP> 3.76-4.20
<tb> <SEP> 1780, <SEP> (2H, <SEP> m, <SEP> #), <SEP> 4.86-5.09 <SEP> (1H,
<tb> -CH3 <SEP> # <SEP> # <SEP> 125-130 <SEP> 1725,
<tb> <SEP> (dec.) <SEP> 1660 <SEP> m, <SEP> C6-H), <SEP> 3.88 (3H, <SEP> S, <SEP> -OCH3),
<tb> <SEP> 5.39, <SEP> 5.71 <SEP> (2H, <SEP> ABq,
<SEP> J = 15Hz,
<tb> <SEP> # -CH2-), <SEP> 5.72-6.10 <SEP> (1H, <SEP> m,
<tb> Table 1 (continued)
EMI13.1
(syn isomer)
EMI13.2
RÚ <SEP> Rê <SEP> R <SEP> melting <SEP> IR <SEP> (KBr), <SEP> NMR <SEP> (CDCl3), <SEP> # value:
<tb> <SEP> point <SEP> (C) <SEP> cm-1:
: # C = O
<tb> <SEP> C7-H), <SEP> 6.96 (1H, <SEP> S, <SEP> -CH #),
<tb> <SEP> 7.09-7.52 (10H, <SEP> m, <SEP> # <SEP> x <SEP> 2)
<tb> <SEP> 1.22 (2H, <SEP> t, <SEP> J = 7Hz, <SEP> -CH2CH3),
<tb> <SEP> 3.41 (2H, <SEP> bs, <SEP> C2-H), <SEP> 3.10-3.59,
<tb> <SEP> 3.70-4.30 (2H, <SEP> m, <SEP> #),
<tb> <SEP> 1780, <SEP> 3.60-4.20 (2H, <SEP> m, <SEP> -CH2CH3)
<tb> -CH3 <SEP> # <SEP> # -CH2CH3 <SEP> 160 <SEP> 1720, <SEP> 3.85 (3H, <SEP> s, <SEP> -OCH3), <SEP> 4.45,
<tb> <SEP> 1682,
<tb> <SEP> (dec.) <SEP> 1640 <SEP> 4.95 (2H, <SEP> ABq, <SEP> J = 15Hz, <SEP> # -CH2-),
<tb> <SEP> 4.90-5.25 (1H, <SEP> m, <SEP> C6-H), <SEP> 5.65 <SEP> 6.15 (1H, <SEP> m, <SEP> C7-H), <SEP> 6.24, <SEP> 6.44
<tb> <SEP> (2H, <SEP> ABq, <SEP> J = 5Hz, <SEP> #),
<tb> <SEP> 6.86 (1H, <SEP> s, <SEP> -CH #), <SEP> 6.97-7.54
<tb> * 2 <SEP> (10H, <SEP> m,
<SEP> # <SEP> x <SEP> 2)
<tb> Table 1 (continued)
EMI14.1
(syn isomer)
EMI14.2
<SEP> RÚ <SEP> Rê <SEP> R <SEP> melting <SEP> IR <SEP> (KBr), <SEP> NMR <SEP> (CDCl3), <SEP> # value:
<tb> <SEP> point <SEP> (C) <SEP> cm-1: # C = O
<tb> <SEP> 2.42 (3H, <SEP> s, <SEP> # -CH3), <SEP> 3.01-3.51,
<tb> <SEP> 3.60-4.15 (2H, <SEP> m, <SEP> #),
<tb> <SEP> 4.79 (2H, <SEP> s, <SEP> -OCH2CO-), <SEP> 4.96-5.30
<tb> 8 <SEP> (1H, <SEP> m, <SEP> C6-H), <SEP> 5.55 (2H, <SEP> bs,
<tb> <SEP> 1780,
<tb> <SEP> -CH2COOCH - (#) 2 <SEP> -CH - (#) 2 <SEP> # <SEP> 103-105 <SEP> 1730,
<tb> <SEP> (dec.) <SEP> 1674, <SEP> # -CH2-), <SEP> 5.90-6.0 (1H, <SEP> m,
<tb> <SEP> C7-H), <SEP> 6.87 (1H, <SEP> s, <SEP> -CH #),
<tb> <SEP> 6.97 (1H, <SEP> S, <SEP> -CH #), <SEP> 7.05-7.60
<tb> <SEP> (20H, <SEP> m,
<SEP> - # <SEP> x <SEP> 4)
<tb> <SEP> * 2 <SEP> (measured <SEP> in <SEP> d6-DMSO)
<tb> * 1 The oxalic acid salt of pivaloyloxymethyl-7-amino-3- (5 chloro-1,2,4-triazol-1-yl) methyl- # -cephem-4-carboxylate was used as a starting material.
* 2 Anhydrous methylene chloride was used in place of the mixed solvent of ethyl acetate and N, N-dimethylacetamide, and triethylamine was used as the acid-binding agent
Means used.
Using the hydrobromic acid salt of 2- (2-amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl) -2- (syn) -2-methoxy-iminoacetic acid bromide instead of the hydrobromic acid salt of 2- (2-amino-4-hydroxy -2-thiazolin-4-yl) -2- (syn) -2 methoxyiininoacetic acid chloride, the reaction was repeated in the same manner as above, with pivaloyloxymethyl-7 [2- (2-amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4- yl) -2- (syn) -methoxyimi noacetamido] -3- (5-methyl-1, 2,3,4-tetrazol-2-yl) -methyl- A 3 cephem-4-carboxylate with a melting point of 85 to 87 C (decomposition) was obtained.
Example 1 (1) 6.12 g pivaloyloxymethyl-7- [2- (2-amino-4.hydroxy-2-thiazolin-4-yl) -2- (syn) -methoxyiminoacetamido] -3- (5-me- ethyl 1, 2,3,4-tetrazol-2-yl) methyl A 3-cephem-4-carboxylate was dissolved in 60 ml of an acetonitrile solution containing 0.1 ml of concentrated hydrochloric acid and the mixture was 5 Reacted for hours at room temperature. The solvent was removed under reduced pressure. To the residue obtained, 100 ml of ethyl acetate and 100 ml of water were added, and then the pH was adjusted to 6.0 using sodium hydrogen carbonate.
The organic layer was then separated, washed with 100 ml of water and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was removed under reduced pressure. 30 ml of diethyl ether was added to the residue obtained, and the resulting crystals were collected by filtration, whereby 5.63 g (yield 94.8%) of pivaloyloxymethyl-7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) - 2- (syn) -methoxyiminoacetamido] -3- (5-methyl1, 2,3,4-tetrazol-2-yl) methyl-A 3-cephem-4-carboxylate with a melting point of 127 to 128 C (decomposition) were obtained.
IR (KBr), cm- ': v c = o 1780, 1743, 1675
NMR (d6-DMSO), 6 value:
1.15 (9H, s, -C (CH3) 3), 2.43 (3H, s,
EMI15.1
3.47 (2H, bs, C2-H), 3.80 (3H, s, -OCH3).
5.15 (111, d, J = 511z, C6-H), 5.55 (2H, bs,
EMI15.2
5.63-5.98 (311, m, CH, -OCH2O-) 6.69 (111, s.
EMI 15.3
7.14 (2H, bs, NH2-),
9.58 (1H, d, J = 8Hz, -CONH-)
UV (C2H5OH): #max 235 (± = 19394) #max 260 (# = 16061)
The compounds shown in Table 2 were obtained in a similar manner: Table 2
EMI 15.4
(syn isomer)
EMI15.5
<tb> <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> melting <SEP> IR (KBr),
<tb> <SEP> point <SEP> (0C) <SEP> cm <SEP>:
<SEP> 9C = o
<tb> <SEP> 1780, <SEP> 127-130 <SEP> 1780,
<tb> <SEP> -CH3 <SEP> -CHOCOC (CH3) 3 <SEP> N \ N <SEP> N <SEP> 4 <SEP> (dec.) <SEP> 1740,
<tb> <SEP> C3 <SEP> CH3 <SEP> 1675
<tb> <SEP> 1780,
<tb> <SEP> -CH3 <SEP> -CH2OCOC (CH3) 3 <SEP> N <SEP> w <SEP> 118-122 <SEP> 1745,
<tb> (dec.) <SEP> 1670
<tb> <SEP> C1
<tb> Table 2 (continued)
EMI16.1
(syn isomer)
EMI16.2
RÚ <SEP> Rê <SEP> R <SEP> melting <SEP> IR <SEP> (KBr),
<tb> <SEP> point <SEP> (C) <SEP> cm-1: # C = O
<tb> <SEP> 1778,
<tb> -CH3 <SEP> -CH - (#) 2 <SEP> # <SEP> 102-105 <SEP> 1720,
<tb> <SEP> (dec.) <SEP> 1660
<tb> RÚ <SEP> Rê <SEP> R <SEP> melting <SEP> IR <SEP> (KBr), <SEP> NMR <SEP> (d6-DMSO), <SEP> # value:
<tb> <SEP> point <SEP> (C) <SEP> cm-1:
: # C = O
<tb> <SEP> 1.18 (3H, <SEP> t, <SEP> J = 7Hz, <SEP> -CH2CH3),
<tb> <SEP> 3.55 (2H, <SEP> bs, <SEP> C2-H), <SEP> 3.75 (2H, <SEP> q,
<tb> <SEP> J = 7Hz, <SEP> -CH2CH3), <SEP> 3.90 (3H, <SEP> s,
<tb> <SEP> -OCH3), <SEP> 4.41, <SEP> 5.02 (2H, <SEP> ABq, <SEP> J =
<tb> <SEP> 1780, <SEP> 15Hz, <SEP> # -CH2-), <SEP> 5.26 (1H, <SEP> d,
<tb> -CH3 <SEP> -CH - (#) 2 <SEP> # -CH2CH3 <SEP> 165-167 <SEP> 1720,
<tb> <SEP> 1680, <SEP> J = 5Hz, <SEP> C6-H), <SEP> 6.01 (1H, <SEP> dd, <SEP> J =
<tb> <SEP> 1640 <SEP> 5Hz) <SEP> J = 8Hz, <SEP> C7-H), <SEP> 6.52, <SEP> 6.65
<tb> <SEP> (2H, <SEP> ABq, <SEP> J = 6Hz, <SEP> #), <SEP> 6.88
<tb> <SEP> (1H, <SEP> s, <SEP> #), <SEP> 7.07 (1H, <SEP> S, <SEP> -CH #),
<tb> Table 2 (continued)
EMI17.1
(syn isomer)
EMI17.2
RÚ <SEP> Rê <SEP> R <SEP> melting <SEP> IR <SEP> (KBr), <SEP> NMR <SEP> (d6-DMSO),
<SEP> # value:
<tb> <SEP> point <SEP> (C) <SEP> cm-1: # C = O
<tb> <SEP> 7.15-7.84 (10H, <SEP> m, <SEP> # <SEP> x <SEP> 2),
<tb> <SEP> 9.81 (1H, <SEP> d, <SEP> J = 8Hz, <SEP> -CONH-)
<tb> <SEP> 2.42 (3H, <SEP> s, <SEP> # -CH3), <SEP> 3.36 (2H,
<tb> <SEP> bs, <SEP> C2-H), <SEP> 4.85 (2H <SEP> s, <SEP> -OCH2CO-),
<tb> <SEP> 5.23 (1H, <SEP> d, <SEP> J = 5Hz, <SEP> C6-H), <SEP> 5.53 (2H,
<tb> <SEP> 1780,
<tb> -CH2COOCH - (#) 2 <SEP> -CH - (#) 2 <SEP> # <SEP> 111-115 <SEP> 1728, <SEP> bs, <SEP> # -CH2-), <SEP> 5.97 (1H, <SEP> dd, <SEP> J = 5Hz,
<tb> <SEP> (dec.) <SEP> 1682
<tb> <SEP> J = 8HZ, <SEP> C7-H), <SEP> 6.80 (1H, <SEP> s), <SEP> 6.88
<tb> <SEP> (1H, <SEP> s), <SEP> 6.94 (1H, <SEP> s), <SEP> 7.02-7.68
<tb> <SEP> (20H, <SEP> m, <SEP> # <SEP> x <SEP> 4), <SEP> 9.72 <SEP> (1H, <SEP> d,
<tb> <SEP> J = 8Hz,
<SEP> -CONH-)
<tb> * 1
<tb> * 1 The elimination of water was carried out in ethyl acetate using p-toluenesulfonic acid in an amount corresponding to 7- [2- (2-amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl) -2- (syn ) alkoxyiminoacetamido] -3-methyl-A 3-cephem-4-carbon acid ester with substituted methyl group in the 3-position was equimolar.
When the above reaction mixture was reacted for 24 hours at room temperature without the addition of concentrated hydrochloric acid, pivaloyloxymethyl-7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (syn) methoxyiminoacetamino] -3- (5- methyl 1, 2,3,4-tetrazol-2-yl) methyl A 3-cephem-4-carboxylate with a melting point of 127 to 128 C (decomposition).
(2) 1.45 g diphenylmethyl-7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) -2 (syn) methoxyiminoacetamido] -3- (5-methyl-1, 2,3,4-tetrazole-2 -yl) -methyl-a 3-cephem-4-carboxylate was dissolved in a mixed solvent of 7 ml of trifluoroacetic acid and 3.5 ml of anisole, and the mixture was reacted at room temperature for 2 hours. The solvent was removed under reduced pressure. To the residue obtained, 10 ml of diethyl ether was added, and the resulting crystals were collected by filtration.
The collected crystals were washed sufficiently with diethyl ether, whereby 1.17 g (yield 91%) of the trifluoroacetic acid salt of 7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (syn) -methoxyiminoacetamido] -3- (5 -methyl- 1,2,3, 4-tetrazol-2-yl) -methyl- A 3-cephem-4-carboxylic acid with a melting point of 123 to 125 "C (decomposition) were obtained.
IR (KBr), cm- ': v c = o 1790, 1720-1635
The compounds shown in Table 3 are obtained in a similar manner: Table 3
EMI19.1
(syn isomer)
EMI19.2
RÚ <SEP> R <SEP> melting <SEP> IR <SEP> (KBr), <SEP> NMR <SEP> (d6-DMSO), <SEP> # value:
<tb> <SEP> point <SEP> (C) <SEP> cm-1:
: # C = O
<tb> <SEP> 1.21 (3H, <SEP> t, <SEP> J = 7Hz, <SEP> -CH2CH3), <SEP> 3.52 (2H, <SEP> bs,
<tb> <SEP> C2-H), <SEP> 3.73 (2H, <SEP> q, <SEP> J = 7Hz, <SEP> -CH2CH3), <SEP> 3.96 (3H,
<tb> <SEP> 1775, <SEP> s, <SEP> -OCH3), <SEP> 4.44, <SEP> 5.12 (2H, <SEP> ABq, <SEP> J = 15Hz,
<tb> -CH3 <SEP> # -CH2CH3 <SEP> 155-157 <SEP> 1710
<tb> <SEP> (dec.) <SEP> #
<tb> <SEP> 1630 <SEP> # -CH2-), <SEP> 5.21 (1H, <SEP> d, <SEP> J = 5Hz, <SEP> C6-H), <SEP> 5.83 (1H,
<tb> <SEP> dd, <SEP> J = 5Hz, <SEP> J = 8Hz, <SEP> C7-H), <SEP> 5.86 (3H, <SEP> bs, <SEP> - # H3),
<tb> <SEP> 6.71 (2H, <SEP> bs, <SEP> #), <SEP> 6.95 (1H, <SEP> s, <SEP> #),
<tb> <SEP> 9.90 (1H, <SEP> d, <SEP> J = 8Hz, <SEP> -CONH-)
<tb> <SEP> 2.45 (3H, <SEP> s, <SEP> # -CH3), <SEP> 3.42 (2H, <SEP> bs, <SEP> C2-H),
<tb> <SEP> 4.61 (2H, <SEP> bs, <SEP> -OCH2CO-), <SEP> 5.15 (1H, <SEP> d, <SEP> J = 5Hz),
<tb> <SEP> 1784, <SEP> C6-H), <SEP> 5.66 (2H, <SEP> bs,
<SEP> # -CH2-), <SEP> 5.86 (1H, <SEP> dd,
<tb> -CH2COOH <SEP> # <SEP> 123-125 <SEP> 1730,
<tb> <SEP> (dec.) <SEP> 1675 <SEP> J = 5Hz, <SEP> J = 8Hz, <SEP> C7-H), <SEP> 6.80 (1H, <SEP> s, <SEP> #),
<tb> <SEP> 7.55 (3H, <SEP> bs, <SEP> - # H3), <SEP> 9.53 (1H, <SEP> d, <SEP> J = 8Hz,
<tb> <SEP> -CONH-)
<tb>
Example 2
6.12 g pivaloyloxymethyl-7- [2- (2-amino-4-hydroxy-2.
thiazolin-4-yl) -2- (syn) -methoxyiminoacetamido] -3- (5-methyl-1,2,3, 4-tetrazol-2-yl) -methyl- A 3-cephem-4-carboxylate were found in 60 ml of ethyl acetate dissolved, 2.42 g of mesitylenesulfonic acid dihydrate were added, and the mixture was reacted at room temperature for 5 hours. Thereafter, the deposited crystals were collected by filtration, whereby 6.42 g (yield 80.9%) of the mesitylenesulfonic acid salt of pivaloyloxymethyl-7- [2- (2-aminothiazol-4 yl) -2- (syn) -methoxyiminoacetamido] -3 - (5-Methyl-1,2,3,4-tetrazol-2-yl) methyl A 3-cephem-4-carboxylate with a melting point of 218 to 220 "C (decomposition) were obtained.
IR (KBr), cm-l: v c = o 1782, 1745, 1680