PL124035B1 - Process for preparing novel,substituted halo derivatives of pyrido/1,2-a/pyrimidines,pyrrol/1,2-a/pyrimidines and pyrimido/1,2-a/azepines - Google Patents
Process for preparing novel,substituted halo derivatives of pyrido/1,2-a/pyrimidines,pyrrol/1,2-a/pyrimidines and pyrimido/1,2-a/azepines Download PDFInfo
- Publication number
- PL124035B1 PL124035B1 PL1980224163A PL22416380A PL124035B1 PL 124035 B1 PL124035 B1 PL 124035B1 PL 1980224163 A PL1980224163 A PL 1980224163A PL 22416380 A PL22416380 A PL 22416380A PL 124035 B1 PL124035 B1 PL 124035B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- acid
- group
- pyrido
- Prior art date
Links
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 title description 5
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 2
- 150000001538 azepines Chemical class 0.000 title 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 title 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 56
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 37
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 26
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 22
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 21
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- -1 inorganic acid halide Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 claims description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 23
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 13
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 5
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 4
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 4
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical class NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L copper(ii) bromide Chemical compound [Cu+2].[Br-].[Br-] QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- WJUKOGPNGRUXMG-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromo-1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)(Br)C(Cl)(Cl)Br WJUKOGPNGRUXMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTLTUUJDCNTTSN-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;molecular bromine Chemical compound BrBr.C1COCCO1 DTLTUUJDCNTTSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJNCXCPHNRATIQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromoazepan-2-one Chemical compound BrN1CCCCCC1=O GJNCXCPHNRATIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHTZQYDVDPHTAM-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-tribromo-1-phenylethanone Chemical compound BrC(Br)(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 WHTZQYDVDPHTAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVBCFOQYDFKXJJ-UHFFFAOYSA-N 3-formyl-1h-indole-5-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=C2C(C=O)=CNC2=C1 NVBCFOQYDFKXJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-TEMPO Chemical compound CC1(C)CC(O)CC(C)(C)N1[O] UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021590 Copper(II) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N Iodochlorine Chemical compound ICl QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N ac1l2u0q Chemical compound Br[Br-]Br GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N bromine monochloride Chemical compound BrCl CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Substances Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- SEISMQVOJUJKGE-UHFFFAOYSA-M ethyl 1,6-dimethyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-1-ium-3-carboxylate;methyl sulfate Chemical compound COS([O-])(=O)=O.C1CCC(C)N2C(=O)C(C(=O)OCC)=C[N+](C)=C21 SEISMQVOJUJKGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-O hydron;pyrimidine Chemical compound C1=CN=C[NH+]=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001867 inorganic solvent Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003049 inorganic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- VDCLSGXZVUDARN-UHFFFAOYSA-N molecular bromine;pyridine;hydrobromide Chemical compound Br.BrBr.C1=CC=NC=C1 VDCLSGXZVUDARN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 229960000416 rimazolium Drugs 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-chloroacetyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(C(=O)CCl)CC1 PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNEOHLHCKGUAEB-UHFFFAOYSA-N trimethylphenylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C1=CC=CC=C1 ZNEOHLHCKGUAEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
- C09B62/00—Reactive dyes, i.e. dyes which form covalent bonds with the substrates or which polymerise with themselves
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych podstawionych chlorowcowych pocho*- dnych pirydo[l,2-a]pirymidyn. pirolq[l,2-a]pirymi- dyn i pirymidO)[l,2-a]azepin.Zwiazki te stanowia cenne zwiazki posrednie w procentach syntezy zwiazków o dzialaniu przeciw- uczuleniowym i/lub przeciwastmatycznym, przy czym niektóre z nich wykazuja dzialanie przeciw¬ bólowe, przeciwzapalemiowe, hamujace nagroma¬ dzanie sie plytek krwi, przeciwmiazdzycowe, prze- ciwastmatyczne i/lub przeciwuczuleniowe.Dzialanie przeciwbólowe i inne dzialania na o- srodkowy uklad nerwowy pewnych skondensowa¬ nych zwiazków pirymidyny sa dobrze znane, np. z brytyjskiego opisu patentowego nr 1209946. Ty¬ powym przedstawicielem takich zwiazków jest me- tylosiarczan 3-/etoksykarbonylo/-l,6-dwumetyio-4- -keto-6,7,8,9-tetrahydro-4H-piryda[l,2-a]pirymidy- niowy (ProbonR, Rimazolium), wykazujacy dosko¬ nale dzialanie przeciwbólowe i znajdujacy szerokie zastosowanie terapeutyczne. (Arzneimittel For- schung 22, (1972) 815).Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie zwia¬ zki o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, albo grupe C1_4-alkilowa, R1 oznacza atom wodoru, grupe Ci_4-alkilowa, grupe karboksylowa, grupe C2-5-alkoksykarbonylowa, grupe cyjanowa, grupe fenylowa, atom chloru, bromu, jodu albo grupe karbamylowa, R2 oznacza atom wodoru, gru¬ pe Ci_4 alkilowa lub grupe fenylowa, X oznacza 10 15 20 25 atom chloru, bromu lub jodu, a n oznacza liczbe calkowita zero, 1 lub 2, a takze optycznie czynne enancjomery tych zwiazków.Stosowane tu okreslenie „grupa Ci_4alkilowa" o- znacza w przypadku grup alkilowych lub grup za¬ wierajacych grupy alkilowe, np. grup alkoksylo- wych, prostolancuchowych lub rozgalezione nasyco¬ ne weglowodorowe grupy alifatyczne o 1—4 ato¬ mach wegla, takie jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, II-rz.buty- lowa, III-rz.butylowa, n-pentylowa, neopentylowa, n-heksylowa, itd.Korzystnymi zwiazkami wytwarzanymi sposobem wedlug wynalazku sa zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, korzystnie grupe metylowa, R1 oznacza grupe kar¬ boksylowa, nizsza grupe alkoksykarbonylowa, ko¬ rzystnie grupe metoksykarbonylowa lub etoksykar- bonylowa, grupe cyjanowa, grupe karbamoilowa, nizsza grupe alkilowa, korzystnie grupe metylowa lub grupe fenylowa, R2 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, korzystnie grupe metylowa, X oznacza atom chloru lub bromu, a n oznacza li¬ czbe calkowita zero, 1 lub 2.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 zawierajace grupy karboksylowe tworza sole z farmakologicznie dopu¬ szczalnymi zasadami, takie jak sole metali alka¬ licznych, np. sole sodowe lub potasowe, sole meta¬ li ziem alkalicznych, np. sole wapniowe lub magne¬ zowe, sole amonowe i sole z aminami organiczny- 124 0353 mi, takie jak sole trójetyloaminy, etanoloaminy, itd.Zakresem wynalazku objete sa równiez wytwa¬ rzane sposobem wedlug wynalazku optyczne izo¬ mery zwiazków o wzorze 1.Tak wiec sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1, ich farmako¬ logicznie dopuszczalne sole i ich optycznie czynne izomery, a cecha tego sposobu jest to, ze jedno- chlorowcowy zwiazek o ogólnym wzorze 2, w któ¬ rym R, R1, R2, X i n maja wyzej podane znacze¬ nie lub zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym R, R1, R2 i n maja wyzej podane znaczenie, poddaje sjg reakcji ze srodkiem chlorowcujacym, po czym ewentualnie postaly zwiazek o wzorze 1 poddaje $ie reakcji przemiany grupy R1 w inna grupe R1 i ewentualnie rozdziela sie racemiczny zwiazek o wzorze lf-.-ija optycznie czynne enancjomery.^Zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku zwiazek o wzorze~2, w~którym R, R1, R2, X i n maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z co naj¬ mniej równowaznikowa iloscia srodka chlorowcu¬ jacego, przy czym korzystnie stosuje sie 1—1,5 mo¬ lowego równowaznika tego srodka lub zwiazek o wzorze 3, w którym R, R1, R2 i n maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z co naj¬ mniej dwoma równowaznikami molowymi srodka chlorowcujacego, przy czym korzystnie stosuje sie 2—2,5 równowaznika molowego srodka chlorowcu¬ jacego w przeliczeniu na ilosc zwiazku o wzorze 3.Optycznie czynny zwiazek o wzorze 3 poddaje sie reakcji z 3—4 molowymi równowaznikami.Jako srodki chlorowcujace mozna stosowac do¬ wolne znane srodki tego typu. Korzystnie stosuje sie wolne chlorowce, takie jak brom, chlor lub jod, zwiazki chlorowców, takie jak chlorek bromu,. chlorek jodu, itd., halogenek kwasu nieorganicz¬ nego i inne chlorowcopochodne, takie jak chlorek sulfurylu, pieciotlenek fosforu, N-chlorosukcynimid, N-bromosukcynimid, N-jpdosukcynimid, 1,3-dwu- _bxomo-5,5-dwumetylohydantoina, N-bromokaprolak- tam, trójbromoacetofenon, bromek i chlorek trój- chlorometanosulfurylu, podchloryn III-rz.butylu, podbromin III-rz.butylu i podjodyn III-rz.butylu, 1,2,4,6-czterochloroacetanilid, 1,2-dwubromocztero- chloroetan, bromek i chlorek miedziowy oraz kom¬ pleksy z chlorowcami, takie jak perbromek brom¬ ku pirydyniowego, perbromek fenylotrójmetyloamo- niowy, trójbromek czterometyloamoniowy, dwu- bromek dioksanu, trójbrornowodorek pirolidonu-2, itd., ewentualnie w obecnosci katalizatora, np. kwa¬ su Lewisa, takiego jak bromek i chlorek glinowy, trójchlorku fosforu, siarki, tlenku wapniowego, promieniowania UV, nadtlenku dwubenzoilu, itd.Chlorowcowanie prowadzi sie znanymi metoda¬ mi. Zwiazek o wzorze 2 lub 3 poddaje sie reakcji z odpowiednim srodkiem chlorowcujacym na ogól w obojetnym rozpuszczalniku, np. w kwasie alka- nokarboksylowym lub chlorowcowanym weglowo¬ dorze, korzystnie w kwasie octowym lub chloro¬ formie. Ewentualnie mozna takze stosowac srodki wiazace kwas, takie jak trójetyloamina, acetamid, octan sodu, itd.Reakcje prowadzi sie w temperaturze 0—160°C, korzystnie 20—60°C. Zwiazki o ogólnym wzorze 1 lub ich sole wytracaja sie z mieszaniny reakcyjnej 035 4 i mozna je np. odsaczyc, badz tez wyodrebnia, sie je z mieszaniny reakcyjnej przez odparowanie roz¬ puszczalnika. Zwiazki o wzorze 1 mozna oczyszczac znanymi metodami, np. przez rekrystalizacje, chro- 5 matografie, itd.Tak otrzymany zwiazek o wzorze 1 mozna w ra¬ zie potrzeby przeprowadzac znanymi metodami w inny zwiazek o wzorze 1. Przemianie moze ulegac grupa R1. Tak wiec zwiazek o wzorze 1, w którym 10 R1 oznacza grupe karboksylowa mozna poddawac reakcji dekarboksylacji w rozpuszczalniku organi¬ cznym, np. w nizszych kwasach alkanokarboksylo- wych lub w nizszych alkanolach, itd., badz w nie¬ organicznym, np. w wodzie, w temperaturze 0— u 200°C, ewentualnie w obecnosci kwasu mineralne¬ go, takiego jak kwasy chlorowcowodorowe, kwas siarkowy, itd. Zwiazki o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, a R, R2, X i n maja wyzej podane znaczenie, wyodrebnia sie lub poddaje re- 20 akcji z jednym równowaznikiem molowym srodka chlorowcujacego, otrzymujac tym sposobem zwia¬ zki o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom chlo¬ rowca.Powyzsze ewentualne etapy reakcji objete sa 25 równiez zakresem wynalazku.Zwiazki o wzorze 1, w którym R ma inne zna¬ czenie niz atom wodoru zawieraja centrum asyme¬ trii. Optycznie czynne enancjomery zwiazków o wzorze 1 mozna otrzymac stosujac jako zwiazki 30 wyjsciowi? optycznie czynne zwiazki o wzorze 2 lub 3. Alternatywnie, otrzymany sposobem wedlug wynalazku racemiczny zwiazek o wzorze 1 mozna rozdzielic, poddajac racemat reakcji z odpowiednia "optycznie czynna zasada (np. z optycznie czynnym 35 treo-l-/p-nitrofenylo/-2-aminopropanodiolem-l,3/ i rozdzielajac pary diastereoizomerycznych soli z 'wykorzystaniem ich róznych wlasciwosci fizycz¬ nych, np. przez krystalizacje, a nastepnie przepro¬ wadzajac sól w optycznie czynny enancjomer przez 40 reakcje z mocna zasada.Zwiazki wyjsciowe o ogólnym wzorze 3, w którym R, R1, R2 i n maja wyzej podane znaczenie ujaw¬ niono w wegierskich opisach patentowych nr 156119, 158085, 162384 i 162373 oraz w holenderskim opisie 45 patentowym nr 7212286. Zwiazki te mozna wytwa¬ rzac sposobami podanymi w tych opisach.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 sa znane (Arznei- mittel Forschung (1972) 22, 815) lub mozna je wy¬ twarzac znanymi metodami. 50 Niektóre zwiazki o wzorze 1 wykazuja dzialanie przeciwbólowe, przeciwzapaleniowe, hamujace na¬ gromadzanie sie plytek krwi, przeciwmiazdzycowe, przeciwastmatyczne i/lub przeciwuczuleniowe, pod¬ czas gdy inne stanowia cenne substancje posr-ed- 55 nie w procesach syntezy zwiazków o dzialaniu przeciwuczuleniowym i/lub przeciwastmatycznym.Zwiazki o wzorze 1 mozna stosowac w postaci preparatów farmaceutycznych zawierajacych sub¬ stancje czynna wespól z obojetnymi stalymi lub 60 cieklymi nosnikami. Preparaty takie sporzadza sie znanymi metodami.Preparatom mozna nadawac postac odpowiednia do podawania doustnego, pozajelitowego lub przez inhalacje, a zwlaszcza postac tabletek, drazetek, 65 kapsulek, tabletek do ssania, mieszanek proszko-124 035 wyeh, aerozoli, wodnych zawiesin lub roztworów, roztworów do wstrzykniec i syropów.Preparaty moga zawierac odpowiednie stale roz¬ cienczalniki lub nosniki, jalowe wodne rozpuszczal¬ niki lub nietoksyczne rozpuszczalniki organiczne, 5 Do preparatów odpowiednich dla podawania do¬ ustnego wprowadza sie zwykle srodki smakowe lub slodzace.Wynalazek ilustruja dokladniej podane nizej przyklady, ifl Przyklad I. 1,4 g (0,005 mola) kwasu 9-bro- mo-8-metylo-4-keta-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pirydo- [l,2-a]pirymidynokarboksylowego-3 rozpuszcza sie w 15 ml chloroformu wysuszonego nad siarczanem sodowym. Do roztworu mieszanego w temperatu- i* rze pokojowej wkrapla sie roztwór 0,3 ml (0,005 mola) bromu w 5 ml chloroformu, po czym miesza¬ nine reakcyjna miesza sie w temperaturze poko¬ jowej w ciagu Qt5 godziny i pozostawia na noc.Wytracane krysztaly odsacza sie i przemywa nie- 20 wielka iloscia chloroformu. Do krysztalów (Jodaje sie 10 ml wody i 1Q ,|ml chloroformu, po czym odczyn fazy wodnej doprowadza sie do wartosci pH Z dodajac w trakcie mieszania 5*/o wodorowe¬ glan sodowy. Faze organiczna oddziela ~sie, a faze 2* wodna wytrzasa z dwoma 10 ml porcjami chloro¬ formu. Polaczone fazy organiczne suszy sie nad bezwod¬ nym siarczanem sodowym, po czym pod zmniejszo¬ nym cisnieniem oddestylowuje sie rozpuszczalnik. 30 Pozostalosc rekrystaiizuje sie z metanolu, otrzy¬ mujac 0,3 g (JUB^/o wydajnosci teoretycznej) kwasu 9,9-dwubromo-6-metylo-4-keto-6,7,8,9-tetrahydro- -4H-pirydo,[l,2-aJpirymidynokarboksylowego-3 o temperaturze topnienia 165—166°C. 35 Analiza elementarna dla CioHioN203Br2 obliczono: C 32,81«V», H 2,75*/o, N 7,65*/o, Br 43,65Vo stwierdzono: C 33,22f°/a, H 2,781%, N 7,65*/o, Br 43,58°/o 40 Przyklad II. 1,4 g (0,005 mola) kwasu 9-bro- mo-6-metylo-4-keto-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pirydo- [l,2-a]pirymidynokarboksylowego-3 rozpuszcza sie w 30 ml lodowatego kwasu octowego. Do roztworu mieszanego w temperaturze pokojowej wkrapla sie « roztwór 0,3 ml i(0,05 mola) bromu w 2 ml lodowa¬ tego kwasu octowego, po czym mieszanine reakcyj¬ na miesza sie w temperaturze 40—60°C w ciagu 0,5 godziny. Po oddestylowaniu kwasu octowego pod zmniejszonym cisnieniem do pozostalosci do- 50 daje sie 10 ml wody i 10 ml chloroformu, po czym odczyn fazy wodnej doprowadza sie do wartosci pH 2 dodajac w trakcie mieszania 10p/© wodoro¬ weglan . Bodowy. Faze organiczna oddziela sie, a faze wodna wytrzasa z dwoma 10 ml porcjami 55 chloroformu.Polaczone fazy organiczne suszy sie nad bezwod¬ nym siarczanem sodowym, po czym oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem rozpuszczalnik.Pozostalosc rekrystaiizuje sie z metanolu, otrzy- w mujac 0,8 g (53,8*/§ wydajnosci teoretycznej) kwasu 9,9-dwubromo-6-metylo-4-keto-6,7,8,9-tetrahydro- -4H-pirydo(l,2-alpirymidyinokarboksylowego-3 o teWp*rattirze topnienia 164—166°C. Po zmieszaniu produktu z produktem z przykladu I wartosc tern- «5 peratury topnienia nie ulega jakiemukolwiek obni¬ zeniu.Przyklad III. 14 g krystalicznego octanu sodu i 10,4 g (0,05 mola) kwasu 6-metylo-4-keto-6,7,8,9- -tetrahydro-4H-pirydoi[l,2-alpirymidynokarboksylo- wego-3 rozpuszcza sie w 100 ml lodowatego kwasu octowego. Do roztworu mieszanego w temperatu¬ rze pokojowej wkrapla sie powoli roztwór 5,4 ml (0,1 mola) bromu, po czym mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 2 godzin.Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniej¬ szonym cisnieniem do pozostalosci dodaje sie 50 ml wody i 50 ml chloroformu, po czym odczyn fazy wodnej doprowadza sie do wartosci pH 2 dodajac w trakcie mieszania 5°/o weglan sodowy. Faze or¬ ganiczna oddziela sie, a faze wodna wytrzasa z dwoma 50 ml porcjami chloroformu. Polaczone fazy organicznie suszy sie nad bezwodnym siarczanem sodowym, po czym pod zmniejszonym cisnieniem oddestylowuje sie rozpuszczalnik. Pozostalosc re¬ krystaiizuje sie z metanolu, otrzymujac 9,4 g (81,9/t wydajnosci teoretycznej) kwasu 9,9-dwubromo-fl- -metyk)-4-keto-6,7,8,9-tetrahydro-4H-p4rydoi[l,2-aI- pirymidynokarboksylowego-3 o temperaturze top¬ nienia 165—166°C. PO zmieszaniu tego produktu z produktem 2 przykladu I lub II wartosc tempera¬ tury topnienia nie ulega jakiemukolwiek obnize¬ niu.^Przyklad IV. Stosujac tok postepowania z przykladu It, lecz zastepujac racemiczny kwas (±)-9-bromo-6-metylo-4-keto-6,7,8,9-tetrahydro-4H- -pirydoJl,2-a]pirymidynokarboksylowy-3 optycznie czynnym kwasem {+)-9-bromo-6Hmetylo-4-k'eto-6,7- 8,9-tetrahydro-4H-pirydoIl,2-alpirymidokarboksylo- wym-3, otrzymuje sie (49,0% wydajnosci teoretycz* nej) kwas (+)-9,9-dwubromo-6-metylo-4-keto-6,7,8- 9-tetrahydro-4H-pirydo(l,2-a]pirymidynokarboksylo- wy-3 o temperaturze topnienia 157—159°C. lal 20 = +47,5° (c= l, metanol).Analiza elementarna dla CjoH^NjPaBr obliczono: C 32,8lM, H 2,75i%, N 7,65"/o, Br 43,60Vi stwierdzono: C 33,llP/o, H 2,60P/o, N 7,56Vo, Br 43,44*/* Przyklad V. Stosujac tok postepowania z przykladu III, lecz zastepujac recemiczny kwas <±)-6-metylo-4-keto-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pirydo- [l,2-alpirymidynokarboksylowy-3 optycznie czynnym kwasem (—)-6-metylo-4-keto-6,3,8,9-tetrafcyclro-4H- -pirydo{l,2-aJpirymidynokarbok«ylowym-3 otrzymuj* sie (51,2P/« wy4ajnosci teoretycznej) kwas <+)-9,9- -dwubromo-6-metylo-4-keto-(5,7,8,9-tetrahydro-4H- -pirydo(l,?-alpirymidyinokarboksylowy-3 o tempera¬ turze topnienia 157—158°C. /a/£° =+47,5° (c=l, metanol). Po zmieszaniu tego produktu z produk¬ tem z przykladu IV wartosc temperatury topnienia nie ulega jakiemukolwiek obnizeniu.Przyklad VI. Stosujac tok postepowania z przykladu II, lecz zastepujac racemiczny kwas (±)- -9-broi9W-a-n^tylo-4-keto-6,7,8l9-tetra]iydro-4H-pi- rydo(l,2raJpirymidynokarboksylowy-3 optycznie czynnym kwasem (—)-9-bromo-6-metylo-4-keto-6,7,- 8,9-tetrahydro-4H-pirydo;[l,2-a]pirymidynokarl)oksy- lowym-3 otrzymuje sie (wydajnosc odpowiadajaca124 035 8 49,5% wydajnosci teoretycznej) kwas (—)-9,9-dwu- bromo-6-metylo-4-keto-4H-pirydo[l,2-a]pirymidyno- karboksylowy-3 o temperaturze topnienia 157— 159°. /a/g =—47,5° (c= l, metanol).Analiza elementarna dla CioHio^OaB^ obliczono: C 32,81%, H 2,75%, N 7,65%, Br 43,65% stwierdzono: C 33,21%, H 2,72%, N 7,60%, Br 43,62% Przyklad VII. Stosujac tok postepowania z przykladu III, lecz zastepujac racemiczny kwas <±)-6-metylo-4-keto-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pirydo- (l,2-a]pirymidynokarboksylowy-3 optycznie czynnym kwasem (+)-6-metylo-4-keto-6,7,8,9-tetrahydro-4H- -pirydo[l,2-a]pirymidynokarboksylowym-3, otrzymu¬ je sie kwas (—)-9,9-dwubromo-6-metylo-4-keto-6,7,- 8,9-tetrahydro-4H-pirydoi[l,2-a]pirymidynokarboksy- lpwy-3 o temperaturze topnienia 157—159°C (51,5% wydajnosci teoretycznej), /al™ =—47,5° (c=l, me¬ tanol). Po zmieszaniu tego produktu z produktem z przykladu VI wartosc temperatury topnienia nie ulega jakiemukolwiek obnizeniu.Przyklady VIII—XI. 1,4 g krystalicznego oc¬ tanu sodu i 0,005 mola zwiazku wyjsciowego poda¬ nego w tablicy 1 rozpuszcza sie w 10 ml lodowa¬ tego kwasu octowego. Do roztworu dodaje sie kro¬ plami 0,54 ml (0,01 mola) bromu, prowadzac wkra- planie powoli, w temperaturze pokojowej i w trak¬ cie mieszania. Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 2 godzin, po czym pod zmniejszonym cisnieniem oddestylowuje sie rozpuszczalnik, to jest kwas octowy. Do pozostalo¬ sci dodaje sie 10 ml chloroformu i powstala za- 10 15 20 25 30 wiesine miesza w temperaturze pokojowej w cia¬ gu 15 minut. Po odsaczeniu krysztalów przemywa sie je chloroformem. Przesacz odparowywuje sie, a pozostalosc rekrystalizuje z rozpuszczalnika po¬ danego w tablicy 1.Przyklady XII—XVII. 1,4 g krystalicznego octanu sodu i 0,005 mola wyjsciowego zwiazku po¬ danego w tablicy 2 rozpuszcza sie w 10 ml lodowa¬ tego kwasu octowego, po czym w trakcie miesza¬ nia w temperaturze pokojowej dodaje sie porcjami 3,2 g (0,01 mola) perbromku bromku pirydyrafowe¬ go. Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperatu¬ rze pokojowej w ciagu 2 godzin, po czym kwas octowy oddestylowujie sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Do pozostalosci dodaje sie 10 ml wody, po czym wytrzasa sie ja z trziema 10 ml porcjami chloroformu. Polaczone fazy organiczne suszy sie nad bezwodnym siarczanem sodowym, po czym pod zmniejszonym cisnieniem oddestylowuje sie rozpuszczalnik. Pozostalosc rekrystalizuje sie z me¬ tanolu.Przyklady XVIII—XX. 0,05 mola zwiazku Wyjsciowego podanego w tablicy 3 rozpuszcza sie lub dysperguje w 80 ml dwuchlorometanu, po czym do roztworu (zawiesiny) dodaje sie w temperatu¬ rze pokojowej roztwór 13,5 g (0,1 mola) chlorku sulfurylu w 20 ml dwuchlorometanu. Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w stanie wrzenia do za¬ konczenia wydzielania sie gazu (w ciagu 3—4 go¬ dzin). Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pozosta¬ losc rekrystalizuje sie z etanolu. Otrzymuje sie zwiazki podane w tabeli 3 (70—80% wydajnosci teoretycznej).Tabela 1 Nu- jmer przy¬ kladu 1 VIII IX Zwiazek wyjsciowy 2 Kwas 6-imetylio-4- ^keto-6,7,8,9-tetra- [1,2-a]|pirymidymo- karboksylowy-3 6-metylo-4^keto-617,- 8,9-tetrahydro-4H-pi- rydo{l,2^a]ipirymidy- n'okarbokisylan-3 ety¬ lu Produkt 3 Kwas 9,9-dwubro- mo-6-metylo-4-ke- to-6,7,8,9-tetrahy- dro-4H-pirydo- (1,2-aJpirymidyno- karboksylowy-3 9,9-dwubromo-6- -m'ei;ylo-4-keto-6,7,- 8,9-tetrahydro-4H- -pirydo![l,2-aJpiry- midynokarboksy- lan-3 etylu Wydaj¬ nosc «%) 4 38,8 90,0 Tempe¬ ratura topnie¬ nia (°C) 5 165—166 olej Roz- pusz- czal- fnik :do 'krys¬ tali¬ zacji 6 meta¬ nol Wzór 7 CioHl0N203Br2 Ci2H14N203Br2 Analiza elementarna m C H 1 N Br 8 Obliczono: 32,81 2,75 7,65 43,65 Stwier¬ dzono: 33,12 2,60 7,59 43,62 Obliczono: 36,57 3,58 7,10 40,55 Stwier¬ dzono: 36,84 3,54 7,06 40,78124 035 | 1 | 2 | 3 X XI Amid kwasu 6-miety- lo-4-keto-6,7,8,9-te- trahydro-4H-pirydo- [l,2-a]pirymidynokar- boksylowego-3 Nitryl kwasu 6-me- tylo-4-keto-6,7,8,9- -tetrahydro- -piry- da[l,2-a]pirymidyno- karboksylowego-3 Amid kwasu 9,9- -dwubromo-6-me- tylo-4-keto-6,7,8,9- -tetrahydro-4H-pi- rydo[l,2-a]pirymi- dynokarboksylowe- go-3 Nitryl kwasu 6- -metylo-4-keto-6,7,- 8,9-fcetrahydro-4H- -pirydo{l,2-a]piry- midynokarboksylo- wego-3 4 82,2 81,0 5 156—157 164—165 6 meta¬ nol meta¬ nol 7 CinHn^OaBrz C10H9N3OBr2 8 Obliczono: 32,90 3,03 11,51 43,78 Stwier¬ dzono : 33,03 3,21 11,40 43,88 Obliczono: 34,61 2,61 12,11 46,05 Stwier¬ dzono : 34,77 2,86 12,09 46,26 Tabela 2 Numer przykla¬ du | 1 XII XIII XIV XV Zwiazek wyjsciowy 2 i i Kwas (+)-6-metylo- -4-keto-6,7,8,9-te- trahydro-4H-piry- do|l,2-a]pirymidy- nokarboksylowy-3 Kwas (+)-6-mety- lo-4-keto-6,7,8,9- -tetrahydro-4-pi- rydoj[l,2-a]pirymi- dynokarboksylowy- -3 Kwas 4-keto-6,7,8,- 9-tetrahydro-4H- -pirydo[l,2-a]piry- midynokarboksylo- wy-3 Produkt 3 Kwas (±)-9,9-dwu- bromo-6-metylo-4- -keto-6,7,8,9-tetrahy- d,ro-4H-pirydo[l,2-a]- pirymidynokarboksy- lowy-3 Kwas (—)-9,9-dwu- bromo-6-metylo-4- keto-6,7,8,9-tetrahy- dro-4H-pirydoi[l,2-a]- pirymidynokarboksy- lowy-3 lal™ = = +47,5° tanol) Kwas (—)-9,9-dwu- bromo-6-mietylo-4- -keto-6,7,8,9-tetrahy- dro-4H-pirydO([l,2-a]- pirymidynokarboksy- lowy-3 /a/£? =^47,5° (c=l, metanol) kwas 9,9-dwubromo- -4-keto-6,7,8,9-tetra- hydro-4H-pirydo- [l,2-a]pirymidynokar- boksylowy-3 Wydaj- mosc 4 50,7 50,0 50,1 45,5 1 Tempera¬ tura topnienia (°C) 5 165—166 157—158 157—158 136—138 1 Wzór 6 CioH10N203Br2 C:0H1QN2OzBt2 CioHioN203Br2 C9H8N203Br2 Analiza elementarna <¦/•) C H- N Br 7 Obliczono: 32,81 2,75 7,65 43,66 Stwier¬ dzono : 32,71 2,60 7,78 43,72 Obliczono: i 32,81 2,75 7,65 43,66 Stwier¬ dzono: 32,99" 2,80 7,72 43,79 l Obliczono: 32,81 2,75 7,65 43,66 Stwier¬ dzono: 32,60 2,67 7,42 43,45 Obliczono: 30,71 2,29 7,96 45,40 Stwier¬ dzono: 30,59 2,46 8,06 45,60 1 •124 035 11 12 c.d. tabeli 2 - 1 XVI XVII 2 Kwas 7-metylo-4- -keto-6,7,8,9-tetra- hydro-4H-pirydo- [l,2-a]pirymidyno- karboksylowy-3 Kwas 8-metylo-4- -keto-6,7,8,9-tetra- - hydro-4H-pirydo- tl,2-a]pirymidyno- karboksylowy-3 | 3 Kwas 9,9-dwubromo- -7-metylo-4-keto-6,- 7,8,9-tetrahydro-4H- -pirydo|[l,2-a]pirymi- dynokarboksylowy-3 Kwas 9,9-dwubromo- -8-metylo-4-keto-6,- 7,8,9-tetrahydro-4H- -pirydo[l,2-a]-pirymi- dynokarboksylowy-3 1 4 65,5 64,9 5 264—265 235—237 1 . 1 6 CioHioN203Br2 CioHi0N203Br2 7 Obliczono: 32,81 2,75 7,65 43,66 Stwier¬ dzono: 32,73 2,80 7,77 43,49 Obliczono: 32,81 2,75 | 7,65 43,66 Stwier¬ dzono: 32,72 2,81 7,72 43,55 | Tabela 3 Numer ptrzykla- )du XVIII XIX XX Zwiazek wyjsciowy Kwas 6-metylo-4-ke- to-6,7,8,9-tetrahydro- -4H-pirydo{l,2-a]piry - midynpkarboksylowy-3 6-metylo-4-keto-6,7,8,- 9-tetrahydro-4H-piry- dol[l,2-a]pirymidyno- karboksylan-3 etylu Amid kwasu 6-mety- lo-4-keto-6,7,8,9-tetra- hydro-4H-pirydo[l,2- -a]pirymidynokarbo- ksylowego-3 rProdukt Kwas 9,9-dwuchloro- -6-metylo-4-keto-6,7,- 8,9-tetrahydro-4H-pi- rydo[},2-a]pirymidyno- karboksylowy-3 9,9-dwuchloro-6-mety- lo-4-keto-6,7,8,9-tetra- hydro-4H-pirydo[l,2-a]- pirymidynokarboksy- lan-3 etylu Amid kwasu 9,9-dwu- chloro-6-metylo-4-ke- to-6,7,8,9-tetrahydro- i -4H-pirydo[l,2-a]piry- midynokarboksylowe- go-3 Tempera¬ tura topnienia (°C) 194 82—84 122 Wzór CioHioN203C12 Ci2H14N203Cl2 CioHi^OaClz Analiza elementarna ¦(•/•) C H N Cl Obliczono: 43,34 3,60 10,11 25,58 Stwier¬ dzono: 43,20 3,65 10,05 25,63 | Obliczono: 47,23 4,62 9,18 23,58 Stwier¬ dzono: 47,02 4,65 9,08 23,16 | Obliczono: 43,48 4,01 15,21 25,67 Stwier¬ dzono : 43,27 4,02 15,31 25,78 | Przyklad XXI. 2,2 g krystalicznego octanu sodu i 0,8 g (0,005 mola) 6-metylo-6,7,8,9-tetrahy- dro-4H-pirydo|[l,2-a]-pirymQldyiiio-nu-4 rozpuszcza sie wlO ml lodowatego kwasu octowego. Do roztwo¬ ru mieszanego w temperaturze pokojowej wkrap- la sie 1,0 ml (0,'018 mola) bromu, po czym mie¬ szanine reakcyjna miesza isie w temperaturze 50— —60°C, a nastepnie oddestylowuje pod zmniejszo¬ nym, cisnieniem kwas octowy. Do pozostalosci do¬ daje sie 10 ml chloroformu i powstala zawiesine miesza w temperaturze pokojowej w ciagu 15 mi¬ nut.Krysztaly odsacza sie i przemywa chloroformem, a przesacz odparowywuje pod zmniejszonym ci¬ so snieniem. Po rekrystalizacji pozostalosci z meta¬ nolu otrzymuje sie 1,5 g (74,8Vd wydajnosci teore¬ tycznej) 3,9,9-trójbromo-6-metylo-6,7,8,9-tetrahydro- -4H-pirydoi[l,2-a]pirymidynonu-4 o temepraturze topnienia 157—159°C. 65 Analiza elementarna dla CQH9N2OBr3 V13 124 035 - 14 Obliczono: C 26,96%, H 2,26%, N 6,98%, Br 59,79% stwierdzono: C 26,80%, H 2,06%, N 7,00%, Br 59,00% Przyklad XXII. Stosujac tok postepowania z przykladu VIII, lecz z uzyciem 3,6-dwumetylo-6,7, 5 8,9-tetrahydro-4H-pirydO([l ,2^a]pirymidynonu-4, o- trzymuje sie (30,0% wydajnosci teoretycznej) 9,9- -dwubronKH3,6-dwumetyio-6,7,8,9TtetrahydroT4H"-pi- rydo![l,2-a] pirymidynon-4 o temperaturze topnie¬ nia 114—155°C. io Analiza elementarna dla CioH12N2OBr2 obliczono: C 37,74%, H 3,50%, N 8,34%, Br 47,56% stwierdzono: C 35,741%, H 3,72%, N 8,22%, Br 47,85% Przyklad XXIII. Do poddawanego mieszaniu roztworu 2,1 g (0,01 mola) kwasu 6-metylo-4-kieto- *5 -6,7,8,9-tetrahydxo-4H-pliirydo(l,2-a]pirynndynokar- boksylowego-3 w 20 ml chloroformu dodaje sie porcjami 3,6 g (0,02 mola) N-bromosukcynimidu.Mieszanine ogrzewa sie w temperaiturze wrzenia pod'chlodnica zwrotna w Ciagu 5 godzin, po czym 20 pod zmniejszonym cisnieniem oddestylowuje sie chloroform.Do pozostalosci dodaje sie 20 ml wody i pow¬ stala zawiesine miesza w temperaturze poko¬ jowej w ciagu 15 minut. Nierozpuszczalne kryszta- 25 ly odsacza stie, suszy i rekrystalizuje z metanolu, otrzymujac 1,5 g (41,i0% wydajnosci teoretycznej) kwasu 9,9-dwubromo-6-metylo-4-keto-6,7,i8,9-tetra - hydro-4H-pirydotl,2Ha]pirymidynokiarboksylowego-3 o temperaturze topnienia 163—164°C. Po zmiesza- 30 niu tego produktu z produktem z przykladu I wartosc temperatury topnienia nie ulega jakiemu¬ kolwiek obnizeniu.Przyklad XXIV. Do poddawanego mieszaniu roztworu 1,04 g (0,005 mola) kwasu 6-metylo-4-ke- 35 to-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pirydoi[l,2-a]pirym,idynokar- boksylowegoi-3 w 10 ml chloroformu dodaje sie malymi porcjami 1,33 g 00,01 mola) N-chlorosukcy- nimidu. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w tem¬ peraturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 40 5 godzin, po czym oddestylowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem chloroform. Do pozostalosci do¬ daje sie 10 ml wody i powstala zawiesine miesza w temperaiturze pokojowej w ciagu 15 minut. Kry¬ sztaly odsacza sie, suszy i rekrystalizuje z metano- 45 lu, otrzymujac 0,7 g (5)0,6% wydajnosci teoretycz¬ nej) kwasu 9,9-dwuchloiro-6-metylo-4-keto-6,7,8,9-te- trahydro-4H-pirydo![l,2-a]pirymMynokarboksylowe- go-3 o temperaturze topnienia 190—191°C. Po zmie¬ szaniu tego produktu z produktem z przykladu 50 XVIII wartosc temperatury topnienia nie ulega ja¬ kiemukolwiek obnizeniu.Przyklad XXV. Stosujac tok postepowania z przylkladu VIII, lecz zastepujac kwas 6-metylo-4- -keto-6,7,i8,9-tetoahy karboksylowy-3 3-etylo-2,6-dwumetylo-6,7,8,9-tetra- hydro^ffl-pirydojtil^^Jpirymfljdyinonem^ i rekrystali- zujac surowy produkt z 50% wodnego roztworu etanolu, otrzymuje sie (57,2% wydajnosci teorety¬ cznej) 9^-dwubromo-3-etylo-2,6-dwumetylo-6,7,8,9- 60 -tetrahydro-4H-pirydo;[l,2-a]pirymidynon-4 o tem¬ peraturze topnienia 90—92°C.Analiza 'elementarna dla Ci5Hi6N2OBr2 obliczono: C 30;59%, H 4,43%, N 7,69%, Br 43,9% stwierdzono: C 39,21%, H 4,25%, N 7,59%, Br 43,76% 65 Przyklad XXVI. Stosujac tok postepowania z przykladu VIII, lecz zastepujac kwas 6-metylo- -4-keto-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pirydo[l,2^a}pirymidy- nokarboksylowy^3 3-fenylo-6-metyio-6,7,8,9-tetrahy- dro-4H-pirydo(l,2-a}pirymidynonem-4 ii rekrystali- zujac surowy produkt z etanolu, otrzymuje sie (7i0,4% wydajnosci teoretycznej) 9,9-dwubromo-3-fe- nylo-6-metylo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pixydo[l,2^a]pi- rymidynon^4 o temperaturze topnienia 1154—156°C.Analiza elementarna dla Ci5Hi^N2OBr2 obliczono: C 45,261%, H 13,54%, N 7,04%, Br 40,14% stwierdzono: C 45,261%, H 3,54%, N 7,21%, Br 40,25% Przyklad XXVII. 2,08 g (OjOil mola) 4-keto- -4,6,7,8-tetrahydro-piroloi[l,2-a]pirymidynokarboksy- lanu-3 etylu rozpuszcza sie w 10 ml 75% (objeto¬ sciowo) wodnego aroztworu kwasu octowego, po czym dodaje slie 2,72 g (0,02 mola) octanu sody, a nastepnie wkrapla roztwór 3,2 g (0,02 mola) bro¬ mu w 10 ml 7i5|% (objetosciowo) wodnego roztwo¬ ru kwasu octowego. Mieszanine reakcyjna miesza sie w teniperaturze 60°C w ciagu 0,5 godziny, a nastepnie rozciencza 15i0 ml wody i wytrzasa z trzema 4 ml porcjami chloroformu. Polaczone fazy chloroformowe suzy sie nad siarczanem sodowym i odparowywuje. Oleista pozostalosc zóltej barwy ulega krystalizacji podczas stania. Po rekrystalzlza- cji surowego produktu z etanolu otrzymuje sie 2,2 g (60% wydajnosci iteoretycznej) 8,8-dwubromo-4- -keto-6,7,8,9-tetrahydro^pirplo[l,2-a]pirymidynokar- boksylainu-3 etylu o temperaturze topnienia 97— —ilOO°C.Analiza elementarna dla CioHjo^OaB^ obliczono: C 32,81%, H 2,751%, N 7,65%, Br 43,66% stwierdzono: C 33,29%, H 2,62%, N 7,52%, Br 43,27% Przyklad XXVIII. Stosujac tok postepowania z przykladu XXVII, lecz .zastepujac 4-keto-4,6,7,8- -tetrahydro-pirolo[l,2-a]piryraildynokarboiksylan-3 etylu 4-ket0^5,6,7,8,9,10-heksahydro-4H-pirymido[l,2- -a]a!zepinokarbokisylainem-3 etylu i prowadzac re¬ akcje w temperaturze ®0PC w ciagu 1 godziny, 0- trzymuje ,sie 24 g (53% wydajnosci teoretycznej) 10,10-dwubromo-5,6,7,8,9,10-heksahydro-4H-pirydo- i[l,2-a]azepinokarboksylanu-3 etylu.Rf = iO^I8 (mieszanina benzenu i metanolu, 4:1, Kieselgel 60 F254).Analiza elementarna dla C^Hm^OsB^ obliczono: C 36,57%, H 3,58%, N 7,10%, Br 40,55% stwierdzono: C 36,32%, H 3,49%, N 7,02%, Br 41,02% , Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych podstawionych chlorowcowych pochodnych pirydo[l,2-alpirymidyn pirolo[l,2-a] piryinidyn i pirymidoIl,2-alazepin o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wo¬ doru, albo grupe Ci_4-alkilowa, Ri oznacza atom wodoru, grupe Ci_4-alkilowa, grupe karboksylowa, grupe C2-5-alkoksykarbonylowa, grupe cyjanowa, grupe fenyIowa atom chloru, bromu, jodu albo grupe karbanylowa, R2 oznacza atom wodoru, gru¬ pe Ci_4-alkilowa lub grupe fenylowa, X oznacza atom chloru, bromu lub jodu a n oznacza liczbe calkowita zero, 1 lub 2, a takze soli i optycznie czynnych enancjomerów tych zwiazków, znamien¬ ny tym, ze racemiczny lub optycznie czynny jed-124 035 15 16 nochlorowcowy zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R, R1, R2, X i n maja wyzej podane zna¬ czenie lub zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym R, R1, R2 i n maja wyzej podane znaczenie, pod¬ daje sie reakcji ze srodkiem chlorowcujacym, w o- bojetnym rozpuszczalniku, w temperaturze 0—160°C ewentualnie powstaly zwiazek o wzorze 1, w któ¬ rym R1 oznacza grupe karboksylowa poddaje sie reakcji chlorowcowania lub dekarboksylacji i ewen¬ tualnie rozdziela sie racemiczny zwiazek o wzo¬ rze 1 na optycznie czynne enancjomery. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2 poddaje sie reakcji z 1—1,5 molowym równowaznikiem srodka chlorowcujace¬ go. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3 poddaje sie reakcji z 2—2,5 molowymi równowaznikami srodka chlorowcujace¬ go. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze optycznie czynny zwiazek o wzorze 3 poddaje sie 10 20 reakcji z 3—4 molowymi równowaznikami srod¬ ka chlorowcujacego. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodek chlorowcujacy w reakcji ze zwiaz¬ kiem o wzorze 2 lub 3 stosuje sie wolny chloro¬ wiec, chlorowcowany imid kwasowy lub halogenek kwasu nieorganicznego. 6. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, te jako srodek chlorowcujacy stosuje sie brom, N-bro- mosukcynimid lub chlorek sulfurylu. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje zwiazku o wzorze 2 lub 3 ze srodkiem chlorowcujacym prowadzi sie w obojetnym rozpu¬ szczalniku organicznym, korzystnie w kwasie al- kanokarboksylowym lub chlorowcowanym weglo¬ wodorze. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje zwiazku o wzorze 2 lub 3 ze srodkiem chlorowcujacym prowadzi sie w obecnosci srodka wiazacego kwas, korzystnie w obecnosci octanu me¬ talu alkalicznego. 0 WZÓR 1 „-^yy 0 WZÓR 2 -CrNr2 o WZÓR 3 Dn-3, z. 226/84 Cena 100 zl PL PL PL
Claims (8)
1.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych podstawionych chlorowcowych pochodnych pirydo[l,2-alpirymidyn pirolo[l,2-a] piryinidyn i pirymidoIl,2-alazepin o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wo¬ doru, albo grupe Ci_4-alkilowa, Ri oznacza atom wodoru, grupe Ci_4-alkilowa, grupe karboksylowa, grupe C2-5-alkoksykarbonylowa, grupe cyjanowa, grupe fenyIowa atom chloru, bromu, jodu albo grupe karbanylowa, R2 oznacza atom wodoru, gru¬ pe Ci_4-alkilowa lub grupe fenylowa, X oznacza atom chloru, bromu lub jodu a n oznacza liczbe calkowita zero, 1 lub 2, a takze soli i optycznie czynnych enancjomerów tych zwiazków, znamien¬ ny tym, ze racemiczny lub optycznie czynny jed-124 035 15 16 nochlorowcowy zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R, R1, R2, X i n maja wyzej podane zna¬ czenie lub zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym R, R1, R2 i n maja wyzej podane znaczenie, pod¬ daje sie reakcji ze srodkiem chlorowcujacym, w o- bojetnym rozpuszczalniku, w temperaturze 0—160°C ewentualnie powstaly zwiazek o wzorze 1, w któ¬ rym R1 oznacza grupe karboksylowa poddaje sie reakcji chlorowcowania lub dekarboksylacji i ewen¬ tualnie rozdziela sie racemiczny zwiazek o wzo¬ rze 1 na optycznie czynne enancjomery.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2 poddaje sie reakcji z 1—1,5 molowym równowaznikiem srodka chlorowcujace¬ go.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3 poddaje sie reakcji z 2—2,5 molowymi równowaznikami srodka chlorowcujace¬ go.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze optycznie czynny zwiazek o wzorze 3 poddaje sie 10 20 reakcji z 3—4 molowymi równowaznikami srod¬ ka chlorowcujacego.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodek chlorowcujacy w reakcji ze zwiaz¬ kiem o wzorze 2 lub 3 stosuje sie wolny chloro¬ wiec, chlorowcowany imid kwasowy lub halogenek kwasu nieorganicznego.
6. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, te jako srodek chlorowcujacy stosuje sie brom, N-bro- mosukcynimid lub chlorek sulfurylu.
7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje zwiazku o wzorze 2 lub 3 ze srodkiem chlorowcujacym prowadzi sie w obojetnym rozpu¬ szczalniku organicznym, korzystnie w kwasie al- kanokarboksylowym lub chlorowcowanym weglo¬ wodorze.
8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje zwiazku o wzorze 2 lub 3 ze srodkiem chlorowcujacym prowadzi sie w obecnosci srodka wiazacego kwas, korzystnie w obecnosci octanu me¬ talu alkalicznego. 0 WZÓR 1 „-^yy 0 WZÓR 2 -CrNr2 o WZÓR 3 Dn-3, z. 226/84 Cena 100 zl PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU79CI1932A HU179443B (en) | 1979-05-11 | 1979-05-11 | Process for producing substituted geminal dihalogeno-derivatives of pyrido-square bracket-1,2-a-square closed-pyrimidines,pyrrolo-square bracket-1,2-a-square bracket closed-pyrimidines and pyrimido-square bracket-1,2,-a-square bracket closed-asepines |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL224163A1 PL224163A1 (pl) | 1981-02-13 |
PL124035B1 true PL124035B1 (en) | 1982-12-31 |
Family
ID=10994747
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1980224163A PL124035B1 (en) | 1979-05-11 | 1980-05-10 | Process for preparing novel,substituted halo derivatives of pyrido/1,2-a/pyrimidines,pyrrol/1,2-a/pyrimidines and pyrimido/1,2-a/azepines |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5615286A (pl) |
AT (1) | AT377261B (pl) |
BE (1) | BE883217A (pl) |
CA (1) | CA1141379A (pl) |
CH (1) | CH646971A5 (pl) |
CS (1) | CS241025B2 (pl) |
DD (1) | DD150605A5 (pl) |
DE (1) | DE3017564A1 (pl) |
DK (1) | DK204680A (pl) |
ES (1) | ES491896A0 (pl) |
FI (1) | FI68825C (pl) |
FR (1) | FR2456101A1 (pl) |
GB (1) | GB2051048B (pl) |
GR (1) | GR68518B (pl) |
HU (1) | HU179443B (pl) |
IL (1) | IL59967A (pl) |
IT (1) | IT1133085B (pl) |
LU (1) | LU82437A1 (pl) |
NL (1) | NL8002678A (pl) |
NO (1) | NO152607C (pl) |
PL (1) | PL124035B1 (pl) |
PT (1) | PT71213A (pl) |
SE (1) | SE441747B (pl) |
SU (1) | SU1151210A3 (pl) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU178453B (en) * | 1979-05-11 | 1982-05-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing 9-hydrazino-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4h-p-pyrido-square bracket-1,2-a-square bracket closed-pyrimidine derivatives |
US4395549A (en) | 1981-10-02 | 1983-07-26 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. | 6-Hydrazono-pyrido[2,1-b] quinazoline-11 ones |
IL69274A (en) * | 1982-08-05 | 1986-08-31 | Erba Farmitalia | (substituted amino)derivatives of 3-benzylidene-pyrrolo(2,1-b)quinazolin-9-ones and 6-benzylidene-pyrido(2,1-b)quinazolin-11-ones,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US5158952A (en) * | 1988-11-07 | 1992-10-27 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxozol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9 tetrahydro-9-hydroxy-2-methyl-4H-pyrido [1,2-a]pyrimidin-4-one, compositions and method of use |
UA72189C2 (uk) | 1997-11-17 | 2005-02-15 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Фармацевтична композиція, що містить водну суспензію субмікронних ефірів 9-гідроксирисперидон жирних кислот |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH538494A (de) * | 1966-11-02 | 1973-06-30 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Verfahren zur Herstellung neuer Homopyrimidazol-Derivate |
HU178496B (en) * | 1977-12-29 | 1982-05-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing 6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyrido/1,2-a/pyrimidine derivatives with antiallergic activity |
-
1979
- 1979-05-11 HU HU79CI1932A patent/HU179443B/hu unknown
-
1980
- 1980-05-01 IL IL59967A patent/IL59967A/xx unknown
- 1980-05-03 GR GR61852A patent/GR68518B/el unknown
- 1980-05-08 SU SU802920002A patent/SU1151210A3/ru active
- 1980-05-08 CS CS803258A patent/CS241025B2/cs unknown
- 1980-05-08 SE SE8003479A patent/SE441747B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-05-08 DE DE19803017564 patent/DE3017564A1/de not_active Withdrawn
- 1980-05-09 CA CA000351662A patent/CA1141379A/en not_active Expired
- 1980-05-09 PT PT71213A patent/PT71213A/pt unknown
- 1980-05-09 LU LU82437A patent/LU82437A1/fr unknown
- 1980-05-09 JP JP6161680A patent/JPS5615286A/ja active Pending
- 1980-05-09 DK DK204680A patent/DK204680A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-05-09 NL NL8002678A patent/NL8002678A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-05-09 BE BE0/200550A patent/BE883217A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-05-09 NO NO801378A patent/NO152607C/no unknown
- 1980-05-09 IT IT67719/80A patent/IT1133085B/it active
- 1980-05-09 FI FI801512A patent/FI68825C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-05-09 AT AT0247580A patent/AT377261B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-05-09 FR FR8010481A patent/FR2456101A1/fr active Granted
- 1980-05-09 GB GB8015469A patent/GB2051048B/en not_active Expired
- 1980-05-09 CH CH366380A patent/CH646971A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-05-10 PL PL1980224163A patent/PL124035B1/pl unknown
- 1980-05-12 ES ES491896A patent/ES491896A0/es active Granted
- 1980-05-12 DD DD80221053A patent/DD150605A5/de unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SU1151210A3 (ru) | 1985-04-15 |
GR68518B (pl) | 1982-01-11 |
FI68825C (fi) | 1985-11-11 |
SE8003479L (sv) | 1980-11-12 |
GB2051048A (en) | 1981-01-14 |
LU82437A1 (fr) | 1980-07-31 |
DE3017564A1 (de) | 1980-11-13 |
FI801512A (fi) | 1980-11-12 |
AT377261B (de) | 1985-02-25 |
HU179443B (en) | 1982-10-28 |
PT71213A (en) | 1980-06-01 |
IT8067719A0 (it) | 1980-05-09 |
NL8002678A (nl) | 1980-11-13 |
NO152607C (no) | 1985-10-23 |
FR2456101A1 (fr) | 1980-12-05 |
BE883217A (fr) | 1980-09-01 |
DD150605A5 (de) | 1981-09-09 |
IL59967A (en) | 1984-05-31 |
IL59967A0 (en) | 1980-07-31 |
FI68825B (fi) | 1985-07-31 |
FR2456101B1 (pl) | 1985-04-05 |
CH646971A5 (de) | 1984-12-28 |
CA1141379A (en) | 1983-02-15 |
ES8102570A1 (es) | 1981-02-16 |
CS325880A2 (en) | 1985-06-13 |
ATA247580A (de) | 1984-07-15 |
DK204680A (da) | 1980-11-12 |
SE441747B (sv) | 1985-11-04 |
PL224163A1 (pl) | 1981-02-13 |
CS241025B2 (en) | 1986-03-13 |
NO801378L (no) | 1980-11-12 |
IT1133085B (it) | 1986-07-09 |
JPS5615286A (en) | 1981-02-14 |
ES491896A0 (es) | 1981-02-16 |
GB2051048B (en) | 1983-01-19 |
NO152607B (no) | 1985-07-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0028834B1 (en) | Imidazole-5-acetic acid derivatives, their production and use | |
IE58005B1 (en) | New 6-vinyl-furo-(3,4-c)-pyridine derivatives | |
CN113234077B (zh) | 2-氨基-6-氯嘌呤的合成方法 | |
EP0053021B1 (en) | Process for 5-aroylation of 1,2-dihydro-3h-pyrrolo(1,2-a)pyrrole-1-carboxylic esters and nitriles | |
BE1003699A3 (fr) | Derives de la thieno-triazolo-diazepine, un procede pour leur preparation et compositions therapeutiques en contenant. | |
SU568366A3 (ru) | Способ получени производных бензодиазепина или их 5-окисей или солей | |
PL124035B1 (en) | Process for preparing novel,substituted halo derivatives of pyrido/1,2-a/pyrimidines,pyrrol/1,2-a/pyrimidines and pyrimido/1,2-a/azepines | |
FR2646851A1 (fr) | Derives de la thieno-triazolo-diazepine, ainsi qu'un procede de preparation desdits composes | |
Vega et al. | Thiophene isosteres: synthesis and pharmacological study of 3-(azol-1-yl) thieno isothiazole-1, 1-dioxides | |
Schweizer et al. | Reactions of azines. 12. Preparation and reactions of triphenyl [2-([phenyl (methoxycarbonyl) methylene] hydrazono) propyl] phosphonium bromide | |
AU676413B2 (en) | 5-alkoxy-1,2,4-triazolo(4,3-C)pyrimidine-3(2H)-thione compounds and their use in the preparation of 5-alkoxy(1,2,4)triazolo(1,5-C)pyrimidine-2(3H)-thione and 3-hydrocarbylthio-5-alkoxy-1,2,4-triazolo(4,3-C)pyrimidine compounds | |
EP0008446B1 (en) | Process for the preparation of carbazoles and novel carbazole derivatives utilized therein | |
US4352931A (en) | Lin-benzoaminopurinols | |
US4628109A (en) | 2-ketosulfonamides and process for their preparation | |
BE1003697A3 (fr) | Procede de preparation des nouveaux derives de la thieno-triazolo-diazepine. | |
AU1085395A (en) | 2-alkoxy-4-hydrazinopyrimidine compounds and their use in the preparation of 5-alkoxy-1,2-4-triazolo(4,3-C)pyrimidine-3(2H)-thione compounds | |
BE1004123A3 (fr) | Procede de preparation de derives de la thieno-triazolo-diazepine. | |
US3959282A (en) | 10-Piperazino-4H-thieno[2,3-c] [1]benzazepines | |
CA1221976A (en) | Process for the manufacture of novel dioxaheterocyclic compounds | |
CA1172630A (en) | Benzazepine derivatives | |
FR2660311A1 (fr) | Procede de preparation des nouveaux derives de la thieno-triazolo-diazepine. | |
JPH0613478B2 (ja) | 5−ヒドラジノ−1h−ピラゾ−ル系化合物 | |
US5223622A (en) | Quinazolin-2-ones | |
PL123691B1 (en) | Process for preparing derivatives of pyrimido/1,2-a/azepines | |
JPS6379874A (ja) | イソインド−ル誘導体 |