PL124035B1

PL124035B1 - Process for preparing novel,substituted halo derivatives of pyrido/1,2-a/pyrimidines,pyrrol/1,2-a/pyrimidines and pyrimido/1,2-a/azepines

Info

Publication number: PL124035B1
Application number: PL1980224163A
Authority: PL
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1979-05-11
Filing date: 1980-05-10
Publication date: 1982-12-31
Also published as: SU1151210A3; GR68518B; FI68825C; SE8003479L; GB2051048A; LU82437A1; DE3017564A1; FI801512A; AT377261B; HU179443B; PT71213A; IT8067719A0; NL8002678A; NO152607C; FR2456101A1; BE883217A; DD150605A5; IL59967A; IL59967A0; FI68825B

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych podstawionych chlorowcowych pocho*- dnych pirydo[l,2-a]pirymidyn. pirolq[l,2-a]pirymi- dyn i pirymidO)[l,2-a]azepin.Zwiazki te stanowia cenne zwiazki posrednie w procentach syntezy zwiazków o dzialaniu przeciw- uczuleniowym i/lub przeciwastmatycznym, przy czym niektóre z nich wykazuja dzialanie przeciw¬ bólowe, przeciwzapalemiowe, hamujace nagroma¬ dzanie sie plytek krwi, przeciwmiazdzycowe, prze- ciwastmatyczne i/lub przeciwuczuleniowe.Dzialanie przeciwbólowe i inne dzialania na o- srodkowy uklad nerwowy pewnych skondensowa¬ nych zwiazków pirymidyny sa dobrze znane, np. z brytyjskiego opisu patentowego nr 1209946. Ty¬ powym przedstawicielem takich zwiazków jest me- tylosiarczan 3-/etoksykarbonylo/-l,6-dwumetyio-4- -keto-6,7,8,9-tetrahydro-4H-piryda[l,2-a]pirymidy- niowy (ProbonR, Rimazolium), wykazujacy dosko¬ nale dzialanie przeciwbólowe i znajdujacy szerokie zastosowanie terapeutyczne. (Arzneimittel For- schung 22, (1972) 815).Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie zwia¬ zki o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, albo grupe C1_4-alkilowa, R1 oznacza atom wodoru, grupe Ci_4-alkilowa, grupe karboksylowa, grupe C2-5-alkoksykarbonylowa, grupe cyjanowa, grupe fenylowa, atom chloru, bromu, jodu albo grupe karbamylowa, R2 oznacza atom wodoru, gru¬ pe Ci_4 alkilowa lub grupe fenylowa, X oznacza 10 15 20 25 atom chloru, bromu lub jodu, a n oznacza liczbe calkowita zero, 1 lub 2, a takze optycznie czynne enancjomery tych zwiazków.Stosowane tu okreslenie „grupa Ci_4alkilowa" o- znacza w przypadku grup alkilowych lub grup za¬ wierajacych grupy alkilowe, np. grup alkoksylo- wych, prostolancuchowych lub rozgalezione nasyco¬ ne weglowodorowe grupy alifatyczne o 1—4 ato¬ mach wegla, takie jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, II-rz.buty- lowa, III-rz.butylowa, n-pentylowa, neopentylowa, n-heksylowa, itd.Korzystnymi zwiazkami wytwarzanymi sposobem wedlug wynalazku sa zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, korzystnie grupe metylowa, R1 oznacza grupe kar¬ boksylowa, nizsza grupe alkoksykarbonylowa, ko¬ rzystnie grupe metoksykarbonylowa lub etoksykar- bonylowa, grupe cyjanowa, grupe karbamoilowa, nizsza grupe alkilowa, korzystnie grupe metylowa lub grupe fenylowa, R2 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, korzystnie grupe metylowa, X oznacza atom chloru lub bromu, a n oznacza li¬ czbe calkowita zero, 1 lub 2.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 zawierajace grupy karboksylowe tworza sole z farmakologicznie dopu¬ szczalnymi zasadami, takie jak sole metali alka¬ licznych, np. sole sodowe lub potasowe, sole meta¬ li ziem alkalicznych, np. sole wapniowe lub magne¬ zowe, sole amonowe i sole z aminami organiczny- 124 0353 mi, takie jak sole trójetyloaminy, etanoloaminy, itd.Zakresem wynalazku objete sa równiez wytwa¬ rzane sposobem wedlug wynalazku optyczne izo¬ mery zwiazków o wzorze 1.Tak wiec sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1, ich farmako¬ logicznie dopuszczalne sole i ich optycznie czynne izomery, a cecha tego sposobu jest to, ze jedno- chlorowcowy zwiazek o ogólnym wzorze 2, w któ¬ rym R, R1, R2, X i n maja wyzej podane znacze¬ nie lub zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym R, R1, R2 i n maja wyzej podane znaczenie, poddaje sjg reakcji ze srodkiem chlorowcujacym, po czym ewentualnie postaly zwiazek o wzorze 1 poddaje $ie reakcji przemiany grupy R1 w inna grupe R1 i ewentualnie rozdziela sie racemiczny zwiazek o wzorze lf-.-ija optycznie czynne enancjomery.^Zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku zwiazek o wzorze~2, w~którym R, R1, R2, X i n maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z co naj¬ mniej równowaznikowa iloscia srodka chlorowcu¬ jacego, przy czym korzystnie stosuje sie 1—1,5 mo¬ lowego równowaznika tego srodka lub zwiazek o wzorze 3, w którym R, R1, R2 i n maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z co naj¬ mniej dwoma równowaznikami molowymi srodka chlorowcujacego, przy czym korzystnie stosuje sie 2—2,5 równowaznika molowego srodka chlorowcu¬ jacego w przeliczeniu na ilosc zwiazku o wzorze 3.Optycznie czynny zwiazek o wzorze 3 poddaje sie reakcji z 3—4 molowymi równowaznikami.Jako srodki chlorowcujace mozna stosowac do¬ wolne znane srodki tego typu. Korzystnie stosuje sie wolne chlorowce, takie jak brom, chlor lub jod, zwiazki chlorowców, takie jak chlorek bromu,. chlorek jodu, itd., halogenek kwasu nieorganicz¬ nego i inne chlorowcopochodne, takie jak chlorek sulfurylu, pieciotlenek fosforu, N-chlorosukcynimid, N-bromosukcynimid, N-jpdosukcynimid, 1,3-dwu- _bxomo-5,5-dwumetylohydantoina, N-bromokaprolak- tam, trójbromoacetofenon, bromek i chlorek trój- chlorometanosulfurylu, podchloryn III-rz.butylu, podbromin III-rz.butylu i podjodyn III-rz.butylu, 1,2,4,6-czterochloroacetanilid, 1,2-dwubromocztero- chloroetan, bromek i chlorek miedziowy oraz kom¬ pleksy z chlorowcami, takie jak perbromek brom¬ ku pirydyniowego, perbromek fenylotrójmetyloamo- niowy, trójbromek czterometyloamoniowy, dwu- bromek dioksanu, trójbrornowodorek pirolidonu-2, itd., ewentualnie w obecnosci katalizatora, np. kwa¬ su Lewisa, takiego jak bromek i chlorek glinowy, trójchlorku fosforu, siarki, tlenku wapniowego, promieniowania UV, nadtlenku dwubenzoilu, itd.Chlorowcowanie prowadzi sie znanymi metoda¬ mi. Zwiazek o wzorze 2 lub 3 poddaje sie reakcji z odpowiednim srodkiem chlorowcujacym na ogól w obojetnym rozpuszczalniku, np. w kwasie alka- nokarboksylowym lub chlorowcowanym weglowo¬ dorze, korzystnie w kwasie octowym lub chloro¬ formie. Ewentualnie mozna takze stosowac srodki wiazace kwas, takie jak trójetyloamina, acetamid, octan sodu, itd.Reakcje prowadzi sie w temperaturze 0—160°C, korzystnie 20—60°C. Zwiazki o ogólnym wzorze 1 lub ich sole wytracaja sie z mieszaniny reakcyjnej 035 4 i mozna je np. odsaczyc, badz tez wyodrebnia, sie je z mieszaniny reakcyjnej przez odparowanie roz¬ puszczalnika. Zwiazki o wzorze 1 mozna oczyszczac znanymi metodami, np. przez rekrystalizacje, chro- 5 matografie, itd.Tak otrzymany zwiazek o wzorze 1 mozna w ra¬ zie potrzeby przeprowadzac znanymi metodami w inny zwiazek o wzorze 1. Przemianie moze ulegac grupa R1. Tak wiec zwiazek o wzorze 1, w którym 10 R1 oznacza grupe karboksylowa mozna poddawac reakcji dekarboksylacji w rozpuszczalniku organi¬ cznym, np. w nizszych kwasach alkanokarboksylo- wych lub w nizszych alkanolach, itd., badz w nie¬ organicznym, np. w wodzie, w temperaturze 0— u 200°C, ewentualnie w obecnosci kwasu mineralne¬ go, takiego jak kwasy chlorowcowodorowe, kwas siarkowy, itd. Zwiazki o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, a R, R2, X i n maja wyzej podane znaczenie, wyodrebnia sie lub poddaje re- 20 akcji z jednym równowaznikiem molowym srodka chlorowcujacego, otrzymujac tym sposobem zwia¬ zki o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom chlo¬ rowca.Powyzsze ewentualne etapy reakcji objete sa 25 równiez zakresem wynalazku.Zwiazki o wzorze 1, w którym R ma inne zna¬ czenie niz atom wodoru zawieraja centrum asyme¬ trii. Optycznie czynne enancjomery zwiazków o wzorze 1 mozna otrzymac stosujac jako zwiazki 30 wyjsciowi? optycznie czynne zwiazki o wzorze 2 lub 3. Alternatywnie, otrzymany sposobem wedlug wynalazku racemiczny zwiazek o wzorze 1 mozna rozdzielic, poddajac racemat reakcji z odpowiednia "optycznie czynna zasada (np. z optycznie czynnym 35 treo-l-/p-nitrofenylo/-2-aminopropanodiolem-l,3/ i rozdzielajac pary diastereoizomerycznych soli z 'wykorzystaniem ich róznych wlasciwosci fizycz¬ nych, np. przez krystalizacje, a nastepnie przepro¬ wadzajac sól w optycznie czynny enancjomer przez 40 reakcje z mocna zasada.Zwiazki wyjsciowe o ogólnym wzorze 3, w którym R, R1, R2 i n maja wyzej podane znaczenie ujaw¬ niono w wegierskich opisach patentowych nr 156119, 158085, 162384 i 162373 oraz w holenderskim opisie 45 patentowym nr 7212286. Zwiazki te mozna wytwa¬ rzac sposobami podanymi w tych opisach.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 sa znane (Arznei- mittel Forschung (1972) 22, 815) lub mozna je wy¬ twarzac znanymi metodami. 50 Niektóre zwiazki o wzorze 1 wykazuja dzialanie przeciwbólowe, przeciwzapaleniowe, hamujace na¬ gromadzanie sie plytek krwi, przeciwmiazdzycowe, przeciwastmatyczne i/lub przeciwuczuleniowe, pod¬ czas gdy inne stanowia cenne substancje posr-ed- 55 nie w procesach syntezy zwiazków o dzialaniu przeciwuczuleniowym i/lub przeciwastmatycznym.Zwiazki o wzorze 1 mozna stosowac w postaci preparatów farmaceutycznych zawierajacych sub¬ stancje czynna wespól z obojetnymi stalymi lub 60 cieklymi nosnikami. Preparaty takie sporzadza sie znanymi metodami.Preparatom mozna nadawac postac odpowiednia do podawania doustnego, pozajelitowego lub przez inhalacje, a zwlaszcza postac tabletek, drazetek, 65 kapsulek, tabletek do ssania, mieszanek proszko-124 035 wyeh, aerozoli, wodnych zawiesin lub roztworów, roztworów do wstrzykniec i syropów.Preparaty moga zawierac odpowiednie stale roz¬ cienczalniki lub nosniki, jalowe wodne rozpuszczal¬ niki lub nietoksyczne rozpuszczalniki organiczne, 5 Do preparatów odpowiednich dla podawania do¬ ustnego wprowadza sie zwykle srodki smakowe lub slodzace.Wynalazek ilustruja dokladniej podane nizej przyklady, ifl Przyklad I. 1,4 g (0,005 mola) kwasu 9-bro- mo-8-metylo-4-keta-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pirydo- [l,2-a]pirymidynokarboksylowego-3 rozpuszcza sie w 15 ml chloroformu wysuszonego nad siarczanem sodowym. Do roztworu mieszanego w temperatu- i* rze pokojowej wkrapla sie roztwór 0,3 ml (0,005 mola) bromu w 5 ml chloroformu, po czym miesza¬ nine reakcyjna miesza sie w temperaturze poko¬ jowej w ciagu Qt5 godziny i pozostawia na noc.Wytracane krysztaly odsacza sie i przemywa nie- 20 wielka iloscia chloroformu. Do krysztalów (Jodaje sie 10 ml wody i 1Q ,|ml chloroformu, po czym odczyn fazy wodnej doprowadza sie do wartosci pH Z dodajac w trakcie mieszania 5*/o wodorowe¬ glan sodowy. Faze organiczna oddziela ~sie, a faze 2* wodna wytrzasa z dwoma 10 ml porcjami chloro¬ formu. Polaczone fazy organiczne suszy sie nad bezwod¬ nym siarczanem sodowym, po czym pod zmniejszo¬ nym cisnieniem oddestylowuje sie rozpuszczalnik. 30 Pozostalosc rekrystaiizuje sie z metanolu, otrzy¬ mujac 0,3 g (JUB^/o wydajnosci teoretycznej) kwasu 9,9-dwubromo-6-metylo-4-keto-6,7,8,9-tetrahydro- -4H-pirydo,[l,2-aJpirymidynokarboksylowego-3 o temperaturze topnienia 165—166°C. 35 Analiza elementarna dla CioHioN203Br2 obliczono: C 32,81«V», H 2,75*/o, N 7,65*/o, Br 43,65Vo stwierdzono: C 33,22f°/a, H 2,781%, N 7,65*/o, Br 43,58°/o 40 Przyklad II. 1,4 g (0,005 mola) kwasu 9-bro- mo-6-metylo-4-keto-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pirydo- [l,2-a]pirymidynokarboksylowego-3 rozpuszcza sie w 30 ml lodowatego kwasu octowego. Do roztworu mieszanego w temperaturze pokojowej wkrapla sie « roztwór 0,3 ml i(0,05 mola) bromu w 2 ml lodowa¬ tego kwasu octowego, po czym mieszanine reakcyj¬ na miesza sie w temperaturze 40—60°C w ciagu 0,5 godziny. Po oddestylowaniu kwasu octowego pod zmniejszonym cisnieniem do pozostalosci do- 50 daje sie 10 ml wody i 10 ml chloroformu, po czym odczyn fazy wodnej doprowadza sie do wartosci pH 2 dodajac w trakcie mieszania 10p/© wodoro¬ weglan . Bodowy. Faze organiczna oddziela sie, a faze wodna wytrzasa z dwoma 10 ml porcjami 55 chloroformu.Polaczone fazy organiczne suszy sie nad bezwod¬ nym siarczanem sodowym, po czym oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem rozpuszczalnik.Pozostalosc rekrystaiizuje sie z metanolu, otrzy- w mujac 0,8 g (53,8*/§ wydajnosci teoretycznej) kwasu 9,9-dwubromo-6-metylo-4-keto-6,7,8,9-tetrahydro- -4H-pirydo(l,2-alpirymidyinokarboksylowego-3 o teWp*rattirze topnienia 164—166°C. Po zmieszaniu produktu z produktem z przykladu I wartosc tern- «5 peratury topnienia nie ulega jakiemukolwiek obni¬ zeniu.Przyklad III. 14 g krystalicznego octanu sodu i 10,4 g (0,05 mola) kwasu 6-metylo-4-keto-6,7,8,9- -tetrahydro-4H-pirydoi[l,2-alpirymidynokarboksylo- wego-3 rozpuszcza sie w 100 ml lodowatego kwasu octowego. Do roztworu mieszanego w temperatu¬ rze pokojowej wkrapla sie powoli roztwór 5,4 ml (0,1 mola) bromu, po czym mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 2 godzin.Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniej¬ szonym cisnieniem do pozostalosci dodaje sie 50 ml wody i 50 ml chloroformu, po czym odczyn fazy wodnej doprowadza sie do wartosci pH 2 dodajac w trakcie mieszania 5°/o weglan sodowy. Faze or¬ ganiczna oddziela sie, a faze wodna wytrzasa z dwoma 50 ml porcjami chloroformu. Polaczone fazy organicznie suszy sie nad bezwodnym siarczanem sodowym, po czym pod zmniejszonym cisnieniem oddestylowuje sie rozpuszczalnik. Pozostalosc re¬ krystaiizuje sie z metanolu, otrzymujac 9,4 g (81,9/t wydajnosci teoretycznej) kwasu 9,9-dwubromo-fl- -metyk)-4-keto-6,7,8,9-tetrahydro-4H-p4rydoi[l,2-aI- pirymidynokarboksylowego-3 o temperaturze top¬ nienia 165—166°C. PO zmieszaniu tego produktu z produktem 2 przykladu I lub II wartosc tempera¬ tury topnienia nie ulega jakiemukolwiek obnize¬ niu.^Przyklad IV. Stosujac tok postepowania z przykladu It, lecz zastepujac racemiczny kwas (±)-9-bromo-6-metylo-4-keto-6,7,8,9-tetrahydro-4H- -pirydoJl,2-a]pirymidynokarboksylowy-3 optycznie czynnym kwasem {+)-9-bromo-6Hmetylo-4-k'eto-6,7- 8,9-tetrahydro-4H-pirydoIl,2-alpirymidokarboksylo- wym-3, otrzymuje sie (49,0% wydajnosci teoretycz* nej) kwas (+)-9,9-dwubromo-6-metylo-4-keto-6,7,8- 9-tetrahydro-4H-pirydo(l,2-a]pirymidynokarboksylo- wy-3 o temperaturze topnienia 157—159°C. lal 20 = +47,5° (c= l, metanol).Analiza elementarna dla CjoH^NjPaBr obliczono: C 32,8lM, H 2,75i%, N 7,65"/o, Br 43,60Vi stwierdzono: C 33,llP/o, H 2,60P/o, N 7,56Vo, Br 43,44*/* Przyklad V. Stosujac tok postepowania z przykladu III, lecz zastepujac recemiczny kwas <±)-6-metylo-4-keto-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pirydo- [l,2-alpirymidynokarboksylowy-3 optycznie czynnym kwasem (—)-6-metylo-4-keto-6,3,8,9-tetrafcyclro-4H- -pirydo{l,2-aJpirymidynokarbok«ylowym-3 otrzymuj* sie (51,2P/« wy4ajnosci teoretycznej) kwas <+)-9,9- -dwubromo-6-metylo-4-keto-(5,7,8,9-tetrahydro-4H- -pirydo(l,?-alpirymidyinokarboksylowy-3 o tempera¬ turze topnienia 157—158°C. /a/£° =+47,5° (c=l, metanol). Po zmieszaniu tego produktu z produk¬ tem z przykladu IV wartosc temperatury topnienia nie ulega jakiemukolwiek obnizeniu.Przyklad VI. Stosujac tok postepowania z przykladu II, lecz zastepujac racemiczny kwas (±)- -9-broi9W-a-n^tylo-4-keto-6,7,8l9-tetra]iydro-4H-pi- rydo(l,2raJpirymidynokarboksylowy-3 optycznie czynnym kwasem (—)-9-bromo-6-metylo-4-keto-6,7,- 8,9-tetrahydro-4H-pirydo;[l,2-a]pirymidynokarl)oksy- lowym-3 otrzymuje sie (wydajnosc odpowiadajaca124 035 8 49,5% wydajnosci teoretycznej) kwas (—)-9,9-dwu- bromo-6-metylo-4-keto-4H-pirydo[l,2-a]pirymidyno- karboksylowy-3 o temperaturze topnienia 157— 159°. /a/g =—47,5° (c= l, metanol).Analiza elementarna dla CioHio^OaB^ obliczono: C 32,81%, H 2,75%, N 7,65%, Br 43,65% stwierdzono: C 33,21%, H 2,72%, N 7,60%, Br 43,62% Przyklad VII. Stosujac tok postepowania z przykladu III, lecz zastepujac racemiczny kwas <±)-6-metylo-4-keto-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pirydo- (l,2-a]pirymidynokarboksylowy-3 optycznie czynnym kwasem (+)-6-metylo-4-keto-6,7,8,9-tetrahydro-4H- -pirydo[l,2-a]pirymidynokarboksylowym-3, otrzymu¬ je sie kwas (—)-9,9-dwubromo-6-metylo-4-keto-6,7,- 8,9-tetrahydro-4H-pirydoi[l,2-a]pirymidynokarboksy- lpwy-3 o temperaturze topnienia 157—159°C (51,5% wydajnosci teoretycznej), /al™ =—47,5° (c=l, me¬ tanol). Po zmieszaniu tego produktu z produktem z przykladu VI wartosc temperatury topnienia nie ulega jakiemukolwiek obnizeniu.Przyklady VIII—XI. 1,4 g krystalicznego oc¬ tanu sodu i 0,005 mola zwiazku wyjsciowego poda¬ nego w tablicy 1 rozpuszcza sie w 10 ml lodowa¬ tego kwasu octowego. Do roztworu dodaje sie kro¬ plami 0,54 ml (0,01 mola) bromu, prowadzac wkra- planie powoli, w temperaturze pokojowej i w trak¬ cie mieszania. Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 2 godzin, po czym pod zmniejszonym cisnieniem oddestylowuje sie rozpuszczalnik, to jest kwas octowy. Do pozostalo¬ sci dodaje sie 10 ml chloroformu i powstala za- 10 15 20 25 30 wiesine miesza w temperaturze pokojowej w cia¬ gu 15 minut. Po odsaczeniu krysztalów przemywa sie je chloroformem. Przesacz odparowywuje sie, a pozostalosc rekrystalizuje z rozpuszczalnika po¬ danego w tablicy 1.Przyklady XII—XVII. 1,4 g krystalicznego octanu sodu i 0,005 mola wyjsciowego zwiazku po¬ danego w tablicy 2 rozpuszcza sie w 10 ml lodowa¬ tego kwasu octowego, po czym w trakcie miesza¬ nia w temperaturze pokojowej dodaje sie porcjami 3,2 g (0,01 mola) perbromku bromku pirydyrafowe¬ go. Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperatu¬ rze pokojowej w ciagu 2 godzin, po czym kwas octowy oddestylowujie sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Do pozostalosci dodaje sie 10 ml wody, po czym wytrzasa sie ja z trziema 10 ml porcjami chloroformu. Polaczone fazy organiczne suszy sie nad bezwodnym siarczanem sodowym, po czym pod zmniejszonym cisnieniem oddestylowuje sie rozpuszczalnik. Pozostalosc rekrystalizuje sie z me¬ tanolu.Przyklady XVIII—XX. 0,05 mola zwiazku Wyjsciowego podanego w tablicy 3 rozpuszcza sie lub dysperguje w 80 ml dwuchlorometanu, po czym do roztworu (zawiesiny) dodaje sie w temperatu¬ rze pokojowej roztwór 13,5 g (0,1 mola) chlorku sulfurylu w 20 ml dwuchlorometanu. Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w stanie wrzenia do za¬ konczenia wydzielania sie gazu (w ciagu 3—4 go¬ dzin). Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pozosta¬ losc rekrystalizuje sie z etanolu. Otrzymuje sie zwiazki podane w tabeli 3 (70—80% wydajnosci teoretycznej).Tabela 1 Nu- jmer przy¬ kladu 1 VIII IX Zwiazek wyjsciowy 2 Kwas 6-imetylio-4- ^keto-6,7,8,9-tetra- [1,2-a]|pirymidymo- karboksylowy-3 6-metylo-4^keto-617,- 8,9-tetrahydro-4H-pi- rydo{l,2^a]ipirymidy- n'okarbokisylan-3 ety¬ lu Produkt 3 Kwas 9,9-dwubro- mo-6-metylo-4-ke- to-6,7,8,9-tetrahy- dro-4H-pirydo- (1,2-aJpirymidyno- karboksylowy-3 9,9-dwubromo-6- -m'ei;ylo-4-keto-6,7,- 8,9-tetrahydro-4H- -pirydo![l,2-aJpiry- midynokarboksy- lan-3 etylu Wydaj¬ nosc «%) 4 38,8 90,0 Tempe¬ ratura topnie¬ nia (°C) 5 165—166 olej Roz- pusz- czal- fnik :do 'krys¬ tali¬ zacji 6 meta¬ nol Wzór 7 CioHl0N203Br2 Ci2H14N203Br2 Analiza elementarna m C H 1 N Br 8 Obliczono: 32,81 2,75 7,65 43,65 Stwier¬ dzono: 33,12 2,60 7,59 43,62 Obliczono: 36,57 3,58 7,10 40,55 Stwier¬ dzono: 36,84 3,54 7,06 40,78124 035 | 1 | 2 | 3 X XI Amid kwasu 6-miety- lo-4-keto-6,7,8,9-te- trahydro-4H-pirydo- [l,2-a]pirymidynokar- boksylowego-3 Nitryl kwasu 6-me- tylo-4-keto-6,7,8,9- -tetrahydro- -piry- da[l,2-a]pirymidyno- karboksylowego-3 Amid kwasu 9,9- -dwubromo-6-me- tylo-4-keto-6,7,8,9- -tetrahydro-4H-pi- rydo[l,2-a]pirymi- dynokarboksylowe- go-3 Nitryl kwasu 6- -metylo-4-keto-6,7,- 8,9-fcetrahydro-4H- -pirydo{l,2-a]piry- midynokarboksylo- wego-3 4 82,2 81,0 5 156—157 164—165 6 meta¬ nol meta¬ nol 7 CinHn^OaBrz C10H9N3OBr2 8 Obliczono: 32,90 3,03 11,51 43,78 Stwier¬ dzono : 33,03 3,21 11,40 43,88 Obliczono: 34,61 2,61 12,11 46,05 Stwier¬ dzono : 34,77 2,86 12,09 46,26 Tabela 2 Numer przykla¬ du | 1 XII XIII XIV XV Zwiazek wyjsciowy 2 i i Kwas (+)-6-metylo- -4-keto-6,7,8,9-te- trahydro-4H-piry- do|l,2-a]pirymidy- nokarboksylowy-3 Kwas (+)-6-mety- lo-4-keto-6,7,8,9- -tetrahydro-4-pi- rydoj[l,2-a]pirymi- dynokarboksylowy- -3 Kwas 4-keto-6,7,8,- 9-tetrahydro-4H- -pirydo[l,2-a]piry- midynokarboksylo- wy-3 Produkt 3 Kwas (±)-9,9-dwu- bromo-6-metylo-4- -keto-6,7,8,9-tetrahy- d,ro-4H-pirydo[l,2-a]- pirymidynokarboksy- lowy-3 Kwas (—)-9,9-dwu- bromo-6-metylo-4- keto-6,7,8,9-tetrahy- dro-4H-pirydoi[l,2-a]- pirymidynokarboksy- lowy-3 lal™ = = +47,5° tanol) Kwas (—)-9,9-dwu- bromo-6-mietylo-4- -keto-6,7,8,9-tetrahy- dro-4H-pirydO([l,2-a]- pirymidynokarboksy- lowy-3 /a/£? =^47,5° (c=l, metanol) kwas 9,9-dwubromo- -4-keto-6,7,8,9-tetra- hydro-4H-pirydo- [l,2-a]pirymidynokar- boksylowy-3 Wydaj- mosc 4 50,7 50,0 50,1 45,5 1 Tempera¬ tura topnienia (°C) 5 165—166 157—158 157—158 136—138 1 Wzór 6 CioH10N203Br2 C:0H1QN2OzBt2 CioHioN203Br2 C9H8N203Br2 Analiza elementarna <¦/•) C H- N Br 7 Obliczono: 32,81 2,75 7,65 43,66 Stwier¬ dzono : 32,71 2,60 7,78 43,72 Obliczono: i 32,81 2,75 7,65 43,66 Stwier¬ dzono: 32,99" 2,80 7,72 43,79 l Obliczono: 32,81 2,75 7,65 43,66 Stwier¬ dzono: 32,60 2,67 7,42 43,45 Obliczono: 30,71 2,29 7,96 45,40 Stwier¬ dzono: 30,59 2,46 8,06 45,60 1 •124 035 11 12 c.d. tabeli 2 - 1 XVI XVII 2 Kwas 7-metylo-4- -keto-6,7,8,9-tetra- hydro-4H-pirydo- [l,2-a]pirymidyno- karboksylowy-3 Kwas 8-metylo-4- -keto-6,7,8,9-tetra- - hydro-4H-pirydo- tl,2-a]pirymidyno- karboksylowy-3 | 3 Kwas 9,9-dwubromo- -7-metylo-4-keto-6,- 7,8,9-tetrahydro-4H- -pirydo|[l,2-a]pirymi- dynokarboksylowy-3 Kwas 9,9-dwubromo- -8-metylo-4-keto-6,- 7,8,9-tetrahydro-4H- -pirydo[l,2-a]-pirymi- dynokarboksylowy-3 1 4 65,5 64,9 5 264—265 235—237 1 . 1 6 CioHioN203Br2 CioHi0N203Br2 7 Obliczono: 32,81 2,75 7,65 43,66 Stwier¬ dzono: 32,73 2,80 7,77 43,49 Obliczono: 32,81 2,75 | 7,65 43,66 Stwier¬ dzono: 32,72 2,81 7,72 43,55 | Tabela 3 Numer ptrzykla- )du XVIII XIX XX Zwiazek wyjsciowy Kwas 6-metylo-4-ke- to-6,7,8,9-tetrahydro- -4H-pirydo{l,2-a]piry - midynpkarboksylowy-3 6-metylo-4-keto-6,7,8,- 9-tetrahydro-4H-piry- dol[l,2-a]pirymidyno- karboksylan-3 etylu Amid kwasu 6-mety- lo-4-keto-6,7,8,9-tetra- hydro-4H-pirydo[l,2- -a]pirymidynokarbo- ksylowego-3 rProdukt Kwas 9,9-dwuchloro- -6-metylo-4-keto-6,7,- 8,9-tetrahydro-4H-pi- rydo[},2-a]pirymidyno- karboksylowy-3 9,9-dwuchloro-6-mety- lo-4-keto-6,7,8,9-tetra- hydro-4H-pirydo[l,2-a]- pirymidynokarboksy- lan-3 etylu Amid kwasu 9,9-dwu- chloro-6-metylo-4-ke- to-6,7,8,9-tetrahydro- i -4H-pirydo[l,2-a]piry- midynokarboksylowe- go-3 Tempera¬ tura topnienia (°C) 194 82—84 122 Wzór CioHioN203C12 Ci2H14N203Cl2 CioHi^OaClz Analiza elementarna ¦(•/•) C H N Cl Obliczono: 43,34 3,60 10,11 25,58 Stwier¬ dzono: 43,20 3,65 10,05 25,63 | Obliczono: 47,23 4,62 9,18 23,58 Stwier¬ dzono: 47,02 4,65 9,08 23,16 | Obliczono: 43,48 4,01 15,21 25,67 Stwier¬ dzono : 43,27 4,02 15,31 25,78 | Przyklad XXI. 2,2 g krystalicznego octanu sodu i 0,8 g (0,005 mola) 6-metylo-6,7,8,9-tetrahy- dro-4H-pirydo|[l,2-a]-pirymQldyiiio-nu-4 rozpuszcza sie wlO ml lodowatego kwasu octowego. Do roztwo¬ ru mieszanego w temperaturze pokojowej wkrap- la sie 1,0 ml (0,'018 mola) bromu, po czym mie¬ szanine reakcyjna miesza isie w temperaturze 50— —60°C, a nastepnie oddestylowuje pod zmniejszo¬ nym, cisnieniem kwas octowy. Do pozostalosci do¬ daje sie 10 ml chloroformu i powstala zawiesine miesza w temperaturze pokojowej w ciagu 15 mi¬ nut.Krysztaly odsacza sie i przemywa chloroformem, a przesacz odparowywuje pod zmniejszonym ci¬ so snieniem. Po rekrystalizacji pozostalosci z meta¬ nolu otrzymuje sie 1,5 g (74,8Vd wydajnosci teore¬ tycznej) 3,9,9-trójbromo-6-metylo-6,7,8,9-tetrahydro- -4H-pirydoi[l,2-a]pirymidynonu-4 o temepraturze topnienia 157—159°C. 65 Analiza elementarna dla CQH9N2OBr3 V13 124 035 - 14 Obliczono: C 26,96%, H 2,26%, N 6,98%, Br 59,79% stwierdzono: C 26,80%, H 2,06%, N 7,00%, Br 59,00% Przyklad XXII. Stosujac tok postepowania z przykladu VIII, lecz z uzyciem 3,6-dwumetylo-6,7, 5 8,9-tetrahydro-4H-pirydO([l ,2^a]pirymidynonu-4, o- trzymuje sie (30,0% wydajnosci teoretycznej) 9,9- -dwubronKH3,6-dwumetyio-6,7,8,9TtetrahydroT4H"-pi- rydo![l,2-a] pirymidynon-4 o temperaturze topnie¬ nia 114—155°C. io Analiza elementarna dla CioH12N2OBr2 obliczono: C 37,74%, H 3,50%, N 8,34%, Br 47,56% stwierdzono: C 35,741%, H 3,72%, N 8,22%, Br 47,85% Przyklad XXIII. Do poddawanego mieszaniu roztworu 2,1 g (0,01 mola) kwasu 6-metylo-4-kieto- *5 -6,7,8,9-tetrahydxo-4H-pliirydo(l,2-a]pirynndynokar- boksylowego-3 w 20 ml chloroformu dodaje sie porcjami 3,6 g (0,02 mola) N-bromosukcynimidu.Mieszanine ogrzewa sie w temperaiturze wrzenia pod'chlodnica zwrotna w Ciagu 5 godzin, po czym 20 pod zmniejszonym cisnieniem oddestylowuje sie chloroform.Do pozostalosci dodaje sie 20 ml wody i pow¬ stala zawiesine miesza w temperaturze poko¬ jowej w ciagu 15 minut. Nierozpuszczalne kryszta- 25 ly odsacza stie, suszy i rekrystalizuje z metanolu, otrzymujac 1,5 g (41,i0% wydajnosci teoretycznej) kwasu 9,9-dwubromo-6-metylo-4-keto-6,7,i8,9-tetra - hydro-4H-pirydotl,2Ha]pirymidynokiarboksylowego-3 o temperaturze topnienia 163—164°C. Po zmiesza- 30 niu tego produktu z produktem z przykladu I wartosc temperatury topnienia nie ulega jakiemu¬ kolwiek obnizeniu.Przyklad XXIV. Do poddawanego mieszaniu roztworu 1,04 g (0,005 mola) kwasu 6-metylo-4-ke- 35 to-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pirydoi[l,2-a]pirym,idynokar- boksylowegoi-3 w 10 ml chloroformu dodaje sie malymi porcjami 1,33 g 00,01 mola) N-chlorosukcy- nimidu. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w tem¬ peraturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 40 5 godzin, po czym oddestylowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem chloroform. Do pozostalosci do¬ daje sie 10 ml wody i powstala zawiesine miesza w temperaiturze pokojowej w ciagu 15 minut. Kry¬ sztaly odsacza sie, suszy i rekrystalizuje z metano- 45 lu, otrzymujac 0,7 g (5)0,6% wydajnosci teoretycz¬ nej) kwasu 9,9-dwuchloiro-6-metylo-4-keto-6,7,8,9-te- trahydro-4H-pirydo![l,2-a]pirymMynokarboksylowe- go-3 o temperaturze topnienia 190—191°C. Po zmie¬ szaniu tego produktu z produktem z przykladu 50 XVIII wartosc temperatury topnienia nie ulega ja¬ kiemukolwiek obnizeniu.Przyklad XXV. Stosujac tok postepowania z przylkladu VIII, lecz zastepujac kwas 6-metylo-4- -keto-6,7,i8,9-tetoahy karboksylowy-3 3-etylo-2,6-dwumetylo-6,7,8,9-tetra- hydro^ffl-pirydojtil^^Jpirymfljdyinonem^ i rekrystali- zujac surowy produkt z 50% wodnego roztworu etanolu, otrzymuje sie (57,2% wydajnosci teorety¬ cznej) 9^-dwubromo-3-etylo-2,6-dwumetylo-6,7,8,9- 60 -tetrahydro-4H-pirydo;[l,2-a]pirymidynon-4 o tem¬ peraturze topnienia 90—92°C.Analiza 'elementarna dla Ci5Hi6N2OBr2 obliczono: C 30;59%, H 4,43%, N 7,69%, Br 43,9% stwierdzono: C 39,21%, H 4,25%, N 7,59%, Br 43,76% 65 Przyklad XXVI. Stosujac tok postepowania z przykladu VIII, lecz zastepujac kwas 6-metylo- -4-keto-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pirydo[l,2^a}pirymidy- nokarboksylowy^3 3-fenylo-6-metyio-6,7,8,9-tetrahy- dro-4H-pirydo(l,2-a}pirymidynonem-4 ii rekrystali- zujac surowy produkt z etanolu, otrzymuje sie (7i0,4% wydajnosci teoretycznej) 9,9-dwubromo-3-fe- nylo-6-metylo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pixydo[l,2^a]pi- rymidynon^4 o temperaturze topnienia 1154—156°C.Analiza elementarna dla Ci5Hi^N2OBr2 obliczono: C 45,261%, H 13,54%, N 7,04%, Br 40,14% stwierdzono: C 45,261%, H 3,54%, N 7,21%, Br 40,25% Przyklad XXVII. 2,08 g (OjOil mola) 4-keto- -4,6,7,8-tetrahydro-piroloi[l,2-a]pirymidynokarboksy- lanu-3 etylu rozpuszcza sie w 10 ml 75% (objeto¬ sciowo) wodnego aroztworu kwasu octowego, po czym dodaje slie 2,72 g (0,02 mola) octanu sody, a nastepnie wkrapla roztwór 3,2 g (0,02 mola) bro¬ mu w 10 ml 7i5|% (objetosciowo) wodnego roztwo¬ ru kwasu octowego. Mieszanine reakcyjna miesza sie w teniperaturze 60°C w ciagu 0,5 godziny, a nastepnie rozciencza 15i0 ml wody i wytrzasa z trzema 4 ml porcjami chloroformu. Polaczone fazy chloroformowe suzy sie nad siarczanem sodowym i odparowywuje. Oleista pozostalosc zóltej barwy ulega krystalizacji podczas stania. Po rekrystalzlza- cji surowego produktu z etanolu otrzymuje sie 2,2 g (60% wydajnosci iteoretycznej) 8,8-dwubromo-4- -keto-6,7,8,9-tetrahydro^pirplo[l,2-a]pirymidynokar- boksylainu-3 etylu o temperaturze topnienia 97— —ilOO°C.Analiza elementarna dla CioHjo^OaB^ obliczono: C 32,81%, H 2,751%, N 7,65%, Br 43,66% stwierdzono: C 33,29%, H 2,62%, N 7,52%, Br 43,27% Przyklad XXVIII. Stosujac tok postepowania z przykladu XXVII, lecz .zastepujac 4-keto-4,6,7,8- -tetrahydro-pirolo[l,2-a]piryraildynokarboiksylan-3 etylu 4-ket0^5,6,7,8,9,10-heksahydro-4H-pirymido[l,2- -a]a!zepinokarbokisylainem-3 etylu i prowadzac re¬ akcje w temperaturze ®0PC w ciagu 1 godziny, 0- trzymuje ,sie 24 g (53% wydajnosci teoretycznej) 10,10-dwubromo-5,6,7,8,9,10-heksahydro-4H-pirydo- i[l,2-a]azepinokarboksylanu-3 etylu.Rf = iO^I8 (mieszanina benzenu i metanolu, 4:1, Kieselgel 60 F254).Analiza elementarna dla C^Hm^OsB^ obliczono: C 36,57%, H 3,58%, N 7,10%, Br 40,55% stwierdzono: C 36,32%, H 3,49%, N 7,02%, Br 41,02% , Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych podstawionych chlorowcowych pochodnych pirydo[l,2-alpirymidyn pirolo[l,2-a] piryinidyn i pirymidoIl,2-alazepin o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wo¬ doru, albo grupe Ci_4-alkilowa, Ri oznacza atom wodoru, grupe Ci_4-alkilowa, grupe karboksylowa, grupe C2-5-alkoksykarbonylowa, grupe cyjanowa, grupe fenyIowa atom chloru, bromu, jodu albo grupe karbanylowa, R2 oznacza atom wodoru, gru¬ pe Ci_4-alkilowa lub grupe fenylowa, X oznacza atom chloru, bromu lub jodu a n oznacza liczbe calkowita zero, 1 lub 2, a takze soli i optycznie czynnych enancjomerów tych zwiazków, znamien¬ ny tym, ze racemiczny lub optycznie czynny jed-124 035 15 16 nochlorowcowy zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R, R1, R2, X i n maja wyzej podane zna¬ czenie lub zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym R, R1, R2 i n maja wyzej podane znaczenie, pod¬ daje sie reakcji ze srodkiem chlorowcujacym, w o- bojetnym rozpuszczalniku, w temperaturze 0—160°C ewentualnie powstaly zwiazek o wzorze 1, w któ¬ rym R1 oznacza grupe karboksylowa poddaje sie reakcji chlorowcowania lub dekarboksylacji i ewen¬ tualnie rozdziela sie racemiczny zwiazek o wzo¬ rze 1 na optycznie czynne enancjomery. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2 poddaje sie reakcji z 1—1,5 molowym równowaznikiem srodka chlorowcujace¬ go. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3 poddaje sie reakcji z 2—2,5 molowymi równowaznikami srodka chlorowcujace¬ go. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze optycznie czynny zwiazek o wzorze 3 poddaje sie 10 20 reakcji z 3—4 molowymi równowaznikami srod¬ ka chlorowcujacego. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodek chlorowcujacy w reakcji ze zwiaz¬ kiem o wzorze 2 lub 3 stosuje sie wolny chloro¬ wiec, chlorowcowany imid kwasowy lub halogenek kwasu nieorganicznego. 6. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, te jako srodek chlorowcujacy stosuje sie brom, N-bro- mosukcynimid lub chlorek sulfurylu. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje zwiazku o wzorze 2 lub 3 ze srodkiem chlorowcujacym prowadzi sie w obojetnym rozpu¬ szczalniku organicznym, korzystnie w kwasie al- kanokarboksylowym lub chlorowcowanym weglo¬ wodorze. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje zwiazku o wzorze 2 lub 3 ze srodkiem chlorowcujacym prowadzi sie w obecnosci srodka wiazacego kwas, korzystnie w obecnosci octanu me¬ talu alkalicznego. 0 WZÓR 1 „-^yy 0 WZÓR 2 -CrNr2 o WZÓR 3 Dn-3, z. 226/84 Cena 100 zl PL PL PL

Claims

1.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych podstawionych chlorowcowych pochodnych pirydo[l,2-alpirymidyn pirolo[l,2-a] piryinidyn i pirymidoIl,2-alazepin o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wo¬ doru, albo grupe Ci_4-alkilowa, Ri oznacza atom wodoru, grupe Ci_4-alkilowa, grupe karboksylowa, grupe C2-5-alkoksykarbonylowa, grupe cyjanowa, grupe fenyIowa atom chloru, bromu, jodu albo grupe karbanylowa, R2 oznacza atom wodoru, gru¬ pe Ci_4-alkilowa lub grupe fenylowa, X oznacza atom chloru, bromu lub jodu a n oznacza liczbe calkowita zero, 1 lub 2, a takze soli i optycznie czynnych enancjomerów tych zwiazków, znamien¬ ny tym, ze racemiczny lub optycznie czynny jed-124 035 15 16 nochlorowcowy zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R, R1, R2, X i n maja wyzej podane zna¬ czenie lub zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym R, R1, R2 i n maja wyzej podane znaczenie, pod¬ daje sie reakcji ze srodkiem chlorowcujacym, w o- bojetnym rozpuszczalniku, w temperaturze 0—160°C ewentualnie powstaly zwiazek o wzorze 1, w któ¬ rym R1 oznacza grupe karboksylowa poddaje sie reakcji chlorowcowania lub dekarboksylacji i ewen¬ tualnie rozdziela sie racemiczny zwiazek o wzo¬ rze 1 na optycznie czynne enancjomery.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2 poddaje sie reakcji z 1—1,5 molowym równowaznikiem srodka chlorowcujace¬ go.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3 poddaje sie reakcji z 2—2,5 molowymi równowaznikami srodka chlorowcujace¬ go.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze optycznie czynny zwiazek o wzorze 3 poddaje sie 10 20 reakcji z 3—4 molowymi równowaznikami srod¬ ka chlorowcujacego.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodek chlorowcujacy w reakcji ze zwiaz¬ kiem o wzorze 2 lub 3 stosuje sie wolny chloro¬ wiec, chlorowcowany imid kwasowy lub halogenek kwasu nieorganicznego.

6. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, te jako srodek chlorowcujacy stosuje sie brom, N-bro- mosukcynimid lub chlorek sulfurylu.

7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje zwiazku o wzorze 2 lub 3 ze srodkiem chlorowcujacym prowadzi sie w obojetnym rozpu¬ szczalniku organicznym, korzystnie w kwasie al- kanokarboksylowym lub chlorowcowanym weglo¬ wodorze.

8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje zwiazku o wzorze 2 lub 3 ze srodkiem chlorowcujacym prowadzi sie w obecnosci srodka wiazacego kwas, korzystnie w obecnosci octanu me¬ talu alkalicznego. 0 WZÓR 1 „-^yy 0 WZÓR 2 -CrNr2 o WZÓR 3 Dn-3, z. 226/84 Cena 100 zl PL PL PL