CS241025B2 - Method of fussed pyrimidine-4-ons' dihalogenated derivatives production - Google Patents
Method of fussed pyrimidine-4-ons' dihalogenated derivatives production Download PDFInfo
- Publication number
- CS241025B2 CS241025B2 CS803258A CS325880A CS241025B2 CS 241025 B2 CS241025 B2 CS 241025B2 CS 803258 A CS803258 A CS 803258A CS 325880 A CS325880 A CS 325880A CS 241025 B2 CS241025 B2 CS 241025B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- hydrogen
- compounds
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
- C09B62/00—Reactive dyes, i.e. dyes which form covalent bonds with the substrates or which polymerise with themselves
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Způsob výroby dihalogenovaných derivátů kondenzovaných pyrimidin-4-onů obecného vzorce I
(I) kde substituenty mají význam uvedený v definici, jakož i opticky aktivních antipodů racemátů a solí těchto sloučenin, vyznačující se tím, že se uvede v reakci racemický nebo opticky aktivní derivát obecného vzorce JI
kde substituenty mají význam uvedený v definici, s halogenačním činidlem v množství až 2,5 molárního ekvivalentu za přítomnosti inertního organického rozpouštědla.
Vynález se týká způsobu výroby dihalogenovaných derivátů kondenzovaných pyrimidin-4-onů. Tyto sloučeniny mají léčebné účinky a je možno je včleňovat do farmaceutických přípravků. Mimoto jsou tyto látky cennými meziprodukty pro syntézu dalších sloučenin s antialergickými a/nebo antiastmatickými vlastnostmi, některé takto získané sloučeniny mají analgetický účinek, protizánětlivý účinek, působí proti shlukování krevních destiček, mají protisklerotický účinek, antiastmatický a/nebo antialergický účinek.
Je dobře známo, že některé kondenzované pyrimidlnové sloučeniny mají analgetický účinek i další účinky na centrální nervový systém^ jak bylo popsáno v britském patentovém spisu č. 1 209 946. Typickou sloučeninou tohoto typu je 3-(ethoxykarbonylj-l,6-dimethyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4Hpyridof 1,2-a jpyrimidiniummethosulfát (ProbonR, Rimazolium), který má výborné analgetické vlastnosti a je široce užíván v lékařství [Arzneimittelforschung 22 (1972) 815].
Způsobem podle vynálezu je možno získat sloučeniny obecného vzorce 1
kde
R znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
R1 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu o 2 až 5 atomech uhlíku, karbamoylovou skupinu, kyanoskupinu, fenylovou skupinu nebo atom bromu,
R2 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo fenyl,
X znamená atom chloru nebo bromu, n znamená celé číslo 0, 1 nebo 2, jakož i opticky aktivní antipody, racemáty a soli těchto sloučenin.
Alkylové skupiny nebo alkylové části jiných skupin, například alkoxyskupin o 1 až 4 atomech uhlíku v přímém nebo rozvětveném alifatickém nasyceném uhlovodíkovém řetězci, jde tedy o methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl,' n-butyl, sek.butyl, terc.butyl.
Pod pojem „atom halogenu“ spadají atomy chloru nebo bromu.
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou ty látky obecného vzorce I, v nichž jednotlivé substituenty mají následující význam:
R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methyl,
R1 karboxyskupinu, alkoxykarbonyl o 2 až 5 atomech uhlíku, s výhodou methoxykarbonyl nebo ethoxykarbonyl, kyanoskupinu, karbamoylovou skupinu; alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methyl nebo fenyl,
R2 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methyl,
X atom chloru nebo bromu, n celé číslo 0, 1 nebo 2.
Sloučeniny obecného vzorce I,- které obsahují karboxylovou skupinu, mohou tvořit soli s netoxickými zásadami, například soli s alkalickými kovy, jako soli sodné nebo draselné, soli s kovy alkalických zemin, jako soli vápenaté nebo horečnaté, amonné soli a soli s organickými aminy, například s triethylaminem, ethanolaminem a podobně. >Optické isomery sloučenin obecného vzorce I rovněž spadají do oboru vynálezu:
Nové sloučeniny obecného vzorce I, jejich soli, přijatelné z farmaceutického hlediska a jejich opticky aktivní isomery,vje možno získat například tak, že se uvede v reakci sloučenina obecného vzorce II
kde
Y znamená atom vodíku, chloru nebo bromu, .
R, R1, R2 a n mají svrchu uvedený význam, s halogenačním činidlem v množství 1 až 2,5 molárního ekvivalentu za přítomnosti inertního organického rozpouštědla a v případě potřeby se převede karboxylová skupina R1 v získané sloučenině, obecného vzorce I, v němž R, R2, X a n mají svrchu uvedený význam, na jinou skupinu R1 dekarboxylací a bromací nebo se podrobí bromáci sloučenina obecného vzorce I, v němž R1 znamená atom vodíku a R, R2, X a n mají svrchu uvedený význam.
Z halogenačních činidel je možno užít běžná známá halogenační činidla. Může jít o elementární halogeny, například brom nebo chlor, halogenované sloučeniny, například sloučeniny bromu a chloru i další halogenované deriváty jako sulfurylchlorid, chlorid fosforečný, N-chlorsukcinimid, N-bromsukcinmidi, l,3-dibrom-5,5-dimethylhydantoin, N-bromprolaktam, tribromacetofenon, trichlormethan, sulfurylbromid a sulfurylchlorid, terc.butylhypochlorit, hypobromit, 1,2,4,6-tetrachloracetamilid, 1,2-dibromtetrachlorethan, bromid měďhaťý a chlorid měďnatý a komplexy halogenů, například pyridiniumbromidperbromid, f enyltrimethylamoniumperbromid, tetranier thylamoniumtribromid, dioxandibromid, /
pyrrolidon-2-hydrobromid a podobně, popřípadě za přítomnosti katalyzátoru, například Lewisovy kyseliny, jako bromidu hlinitého, chloridu hlinitého, chloridu fosforitého, síry, kysličníku vápenatého·, dibenzoylperoxidu, popřípadě ozáření ultrafialovým zářením a podobně.
Halogenace se provádí běžným způsobem. Sloučeniny obecného vzorce II se obvykle uvádějí v reakci s příslušným halogenačním činidlem v inertním rozpouštědle, například v kyselině alkankarboxylové, v halogenovaném uhlovodíku a podobně, s výhodou v kyselině octové nebo v chloroformu. Popřípadě je možno užít také činidel, vážících kyselinu, například triethylaminu, acetamidu, octanu sodného a podobně.
Reakci je možno provádět při teplotě 0 až 160 °C, s výhodou 20 až 60 CC. Sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich soli se z reakční směsi vysráží a je možno je oddělit filtrací, nebo se z reakční směsi oddělí odpařením rozpouštědla. Sloučeniny obecného vzorce I je možno čistit běžným způsobem, například překrystalováním, chromatografií a podobně.
Sloučeniny obecného vzorce I, získané svrchu uvedeným způsobem, je možno popřípadě převést na jinou sloučeninu obecného vzorce I známým způsobem. Přeměna se týká zejména substituentu R1. Sloučenina··. obecného vzorce I, v níž R- znamená karboxylovou skupinu, může být dekarboxylována na organickou, například nižší alkankarboxylovou kyselinu, nižší alkanol nebo je možno v tomto případě užít anorganického rozpouštědla, například vody při teplotě 0 až 200 CC, popřípadě za přítomnosti anorganické kyseliny, například halogenovodíkové, sírové a podobně. Získané sloučeniny obecného vzorce I, v nichž R1 znamená atom vodíku a R, R2, X· a n mají svrchu . uvedený význam, je možno izolovat nebo uvést v reakci s molárním ekvivalentem halogenačního činidla. Tímto způsobem je možno získat sloučeniny obecného vzorce I, v němž Ri znamená atom halogenu.
Svrchu uvedené reakce · rovněž spadají do· · způsobu podle vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž R má odlišný význam od atomu vodíku, mají střed asymetrie. Opticky aktivní antipody sloučenin obecného vzorce I je možno získat tak, že se vychází z opticky aktivních sloučenin obecného vzorce II. Je také možno . rozdělit známým způsobem získanou racemickou sloučeninu obecného vzorce I. Sloučeniny, které jako · substituent Ri obsahují karboxylovou skupinu, je možno rozdělit tak, že se racenfát uvede v reakci s vhodnou opticky aktivní zásadou, například s opticky aktivním threo-l-(p-n.itrof enyl)-2-aminopropan-l,3-diolem · a získané diastereoisomery se rozdělí na základě svých odlišných fyzikálních vlastností, například krystalizací s uvolněním opticky aktivního antipodu ze získané soli, například reakcí se silnou zásadou. .
Výchozí látky obecného vzorce II · jsou známé [ArzneirnitteliOrschung (1972), 22, 815J jebo je možno je získat známým způsobem.
Některé sloučeniny obecného vzorce I mají analgetické a protizánětlivé účinky, mají inhibiční účinek na shlukování krevních destiček, protisklerotický účinek, antiastmatický a/nebo antialergický účinek, další z těchto sloučenin jsou cennými meziprodukty pro· výrobu jiných sloučenin s antialerglckým a/nebc- antiastmatickým účinkem.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno zpracovat na farmaceutické . přípravky tak, že se smísí s inertním pevným nebo kapalným nosičem. Přípravky. je možno získat známým způsobem.
Přípravky mohou být určeny pro perorální nebo parenterální podání nebo k · inhalaci, zejména jde o tablety, dražé, kapsle, práš. kované směsi, aerosoly, . vodné suspenze nebo roztoky, injekční roztoky nebo sirupy.
Farmaceutické přípravky · mohou, obsahovat pevná · ředidla nebo nosiče, sterilní vodná rozpouštědla nebo netoxická organická rozpouštědla. Frostředky pro perorální podání obsahují obvykle · sladidla nebo chuťové látky.
Vynález bude osvětlen následujícími . příklady. '
Přřkladl
1,4 g (0,005 molu) kyseliny 9-brom-6-methyl-4-oxo-6,7,3,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimldin-3-karboxylové se rozpustí v 15 ml chloroformu, vysušeného síranem sodným. Ke vzniklému roztoku se přidá roztok 0,3 ml (0,005 molu) bromu ve 5 ml chloroformu . po kapkách za stálého míchání při teplotě místnosti. Reakční směs se pak míchá 1/2 hodiny .při teplotě místnosti ' a pak se nechá stát · přes noc. Vysrážené krystaly se odfiltrují ’ a promyjí se malým množstvím chloroformu. . '
Ke sraženině se přidá 10 ml vódy a 10 ml chloroformu a pH vodné fáze se upraví na 2 přidáním hydrogenuhlíčitanu sodného o koncentraci 5 hmotnostních % za stálého míchání. Organická fáze se oddělí, vodná fáze se dvakrát protřepe vždy s 10 ml chloroformu. Organické fáze se -slijí, vysuší bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. 0,3 g takto získaného odparku se nechá překrystalovat z methanolu. Ve výtěžku 16,4 °/o se tímto způsobem získá kyselina 9,9-dibrom-6-methyl-4-οχο-6,7,8,9--6ίΓ3ΐιγάΐ’ o-áH-pyrido[ 1,2-a)pyrimidin-3-karboxylové o teplotě tání 165 až 166 °C.
Analýza pro· CioHioN203Br2: · vypočteno:
32,81 % C, 2,75 % H, 7,65 % N, 43,65 °/o Br, nalezeno:
33,22 % C, 2,78 % H, 7,65 % N, 43,58 % Br.
P ř í k 1 a d 2
1,4 g [0,055 molu · УуееИу у 9-Ггот-6-methyI-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,26a]pyrimidin-3-karboxylové se · rozpustí ve 30 ml ledové kyseliny octové. Ke vzniklému roztoku se přidá roztok 0,3 ml (0,005 molu) bromu ve 2 ml ledové kyseliny octové po kapkách za. stálého míchání při teplotě místnosti. Reakční směs se pak míchá 1/2 hodiny při teplotě 40 až 60 cc, načež se kyselina octová oddestiluje za sníženého tlaku. K odparku se přidá 10 ml vody a 10 ml chloroformu a pH vodné fáze se upraví · na hodnotu 2 přidáním roztoku hydrogenuhličitanu sodného o koncentraci 10 % hmotnostních za stálého míchání. Organická fáze se oddělí,, vodná fáze se dvakrát protřepe vždy s 10 ml chloroformu. Organické fáze se slijí, vysuší se rezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se oddtуtiluje za sníženého tlaku. Získaný odparek se nechá překrystalovat z methanolu.
0,8 g (53,8 %) kyseliny 9,9-dirrom-6-methyÍ-4-oxo-6,7,8,8--rtrahydro-4H-pyrldo[l,2-a)pyгiоliciin-3-karboxylové o teplotě tání 164 až 166 cc nevykazuje žádnou depresi teploty tání při smíšení s výslednou látkou, získanou způsobem podle příkladu 1.
P ř í k 1 a d 3 g krystalického octanu sodného a 10,4 gramu (0,05 molu) kyseliny 6-methyl-4-oxo-6,7,8,8--rtrahydro-4H-pyrido [ 1,2-a ] pyrlmidin-3-karroxyIové se rozpustí ve 100 ml ledové kyseliny octové. K roztoku se přidá
5,4 oo 5 (0,1 то!· bromu porna! a po kapkách při teplotě místnosti za stálého míchání. Pak se reakční směs míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, načež se rozpouštědlo oddeуШuje za sníženého· tlaku. · K odparku se přidá 50 ml vody a 60 ml chloroformu a pH vodné fáze se upraví na 2 přidáním uhličitanu ' sodného o koncentraci 5 % hmotnostních za stálého míchání. Organická fáze se oddělí, vodná fáze se dvakrát protřepe vždy s 50 ml chloroformu. Organické fáze se slijí, vysuší rezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Odparek se nechá překrystalovat z methanolu.
Tímto způsobem se ve výtěžku 51,3 % získá 9,4 g kyseliny 9.9-d tůrom-O-methyl^-DXO-6,7,8,8--rtrahydro-4H-pyrido [ 1,2-a j pyrimidin-3-karroxylové o teplotě tání 165 až 166 °C. Při smísení s produktem, získaným způsohem podle příkladu 1 nero· 2 nedojde k žádnému snížení teploty tání. :
Přikládá
Postupuje se způsohem podle příkladu 2, avšak racemická kyselina (± )-9-Ьгош-6-merhyO-4-oxo-6,7,8,9--etrahydro-4H-pyridofl^^-aijl^lzrmiKin-^^-^^c^i^l^c^x^ylová se · nahradí opticky aktivní kyselinou ( + )-9-brom-6-Iоethyl-4oxo-6,7,8,9-tttrahydro-4H-pyrído[ 1,2-a ]pyrioidin-3-karroxylavou, čímž se získá kyselina ( + )-9,9-dibrom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,8--rtrahydro-4H-pyrido [ 1,2-a j -'· pyrimidin-O-karroxylcvá při teplotě tání 157 až 159 °C ve výtěžku 49,0 °/o.
[a']D 20 = +47,5° (c = 1, methan-olj.
Analýza pro CioHioNaOéBr vypočteno:
32,81 % C, 2,75 · %· H, 7,65 % N, 43,66 % Br, nalezeno:
33,11 % C, 2,60 % H, 7,56 % N, 43,44 % Br.
P ř í k 1 a d 5 ·
Postupuje se způsorem podle příkladu 3, avšak racemická kyselina ( ± )-6-methyl-4-oxo-6,7,8,8--rtrahydro-4H-pyrido [ 1,2-Ь ) pyrimidin-3-karroxylová se · nahradí opticky aktivní kyselinou ( — )-6-methyl-4 o'xo-6,7,8,e-tetrahydr o-4-H-pyridoJ 1,2-a jpyrimidin-3-karroxylovou, čímž se získá kyselina ( + )-9,Э-dirrom-6-merhyl-4-oxo-6,7,8,Э--etrahydro-4H-pyrido [1,2-a ] pyrimidin-3-karroxylová o teplotě tání 157 až 158 °C. Tento výsledný produkt při smísení s výsledným produktem z příkladu 4 není příčinou žádného snížení teploty tání. Výtěžek · je 51,2 %.
[a)o20 = +47,5°, (c = 1, methanolj.
P ř í k 1 a d 6
Postupuje se způsorem podle příkladu 2, avšak racemická kyselina ( ± )-9-rrom-6-merhyl-4-oxo-6,7,8,9--etrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimidin-3-karroxylová se nahradí opticky aktivní kyselinou ( — )-9-rrom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9--etrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a )pyrimidin-3-karroxylovou, čímž se získá kyselina (—) - 9,9-dibrom-6-merhyl-4-oxo-6,7,8,9--etrahydro-4H-pyrido [ 1,2-a j pyrimidin-3-karboxylová o teplotě · tání 157 až 159 C. Výtěžek je 49,5 °/o.
[«]d20 = —47,5°, (c = 1, methanDlj. .
Analýza pro CiDHiDNžOsBrj .
vypočteno:
32,81 % C, ·2,75 % H, 7,65 °/o N, 43,65 »/o Br, nalezeno:
33,21 % C, 2,72 % H, 7,60 0/o N, 43,62 % Br.
Příklad 7
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 3, avšak racemická kyselina (± ]-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a ]pyrimidin-3-karboxylová se nahradí opticky aktivní kyselinou ( + )-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9--etrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a jpyrimidin-3-karboxylovou, čímž se získá kyselina ( — )-9,9-dibrom-5-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a ] pyrimidin-3-karboxylová o teplotě tání 157 až 159 ’ Celsia. Výtěžek je 51,5 °/o.
(«Ιο20 = -447,5° (c = 1, methanol).
Při smísení s výsledným- produktem z příkladu 6 nedochází k žádnému snížení výsledné teploty tání.
Příklady 8 až 11
1,4 g krystalického octanu sodného a 0,005 molu výchozí sloučeniny, uvedené v tabulce I se rozpustí v 10 ml ledové kyseliny octové. K získanému roztoku se pomalu po kapkách a za stálého míchání přidá 0,54 ml (0,01 molu) bromu při teplotě místnosti. Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se kyselina octová oddestiluje za sníženého· tlaku. K získanému odparku se přidá 10 ml chloroformu a vzniklá ' suspenze se míchá ještě 15 minut při teplotě místnosti. Vyloučené krystaly se oddělí filtrací a promyjí se chloroformem. Filtrát se odpaří a odparek se nechá překrystalovat z rozpouštědla, uvedeného v tabulce I.
Příklady 12 až 17 ,
1,4 g krystalického- octanu sodného· a 0,005 molu výchozí sloučeniny, uvedené v tabulce II se rozpustí v 10 ml ledové kyseliny octové. K získanému roztoku se po částech přidá roztok 3,2 g (9,01 molu) pyridiniumbromiduperbromidu za stálého míchání při teplotě místnosti. Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, načež se kyselina octová oddestiluje za sníženého tlaku. K výslednému odparku se přidá 10 ml vody a roztok se protřepe. třikrát vždy s 10 ml chloroformu. Organické fáze se slijí, vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpous^t^ť^dk·· se odpaří ve vakuu. Takto získaný odparek se nechá prekrystalovat z methanolu.
Příklady 18 až 20
0,05 molu výchozí sloučeniny, . uvedené v tabulce III se rozpustí nebo uvede v suspenzi v 80 ml - dichlormethanu a k získanému ‘ roztoku nebo suspenzi se přidá roztok 13,5 gramu (0,1 molu) sulfurylchloridu ve 20 ml dichlormethanu při teplotě místnosti. Reakční směs se víří tak dlouho, až se přestane vyvíjet plyn, což trvá obvykle 3 až 4 hodiny. -Pak se rozpouštědlo odpaří destilací a odparek se nechá prtkrysealovat z ethanolu. Tímto způsobem se ve výtěžku 70 až 80 % získají sloučeniny, uvedené - v tabulce III.
хп сч | Ш 00 | 00 00 | ш |
со со_ | Ш СП | с*г°о. | сэ |
СП* СП* | сГ о* | СП СП | со* |
Ч4 Ч* | Ч< ТГ | ’Г Ч< | Ч* |
из о | 00 Ч4 | СП гЧ |
(> ч. | ю ю | CD СМ |
сч* сч* | СП СП | СП СП |
гЧ СЧ | XJ1 | о СП |
°°. п. | ИЗ 00 | 03 О |
СЧ* СП* | со со* | СЧ* СП* |
СП СП | СП СП | СП СП |
со | | Сх | | ю | |
1 - | ’аГ | 1 | 1 |
ш со | о | со 1Л | 1 ч< |
г-1 | гЧ | со | |
гЧ | |||
°° 00* | о о* | СЧ~ СМ* | а |
СП | 03 | 00 | гЧ 00 |
co id со^чу | o o Чу CĎ^ | CD 03 со^чу | co in Ю 1Л |
co* co* | id* id* | co* on | on on |
4i 4* | Ч< Ч4 | 4< 4* | 4« 4* |
Příklad Výchozí látka Produkt Výtěžek Teplota Vzorec Analýza (%) číslo (%) (°C) vypočteno, nalezeno ld oo cd s o.* t<
id CM cq^>
ID CM
ССучу t>* [>*
CD CO
CO CD oo*
ID O* co t>* !<
ID CM co
K* o.*
ID o | ID o | ID | 03 CD | ID | o | ID т-Ч |
r>. co | oo | см чу | ts | °0_ | ||
CM* CM* | CM* CM* | 0<Г CM* | CM* CM* | CM* | CM* | CM* CM* |
r4 03 | r4 O | гЧ оз | r-Ч on | гЧ CM |
CO^CO | <xy ccy | O ID | cCy | <xy t>. |
CM* CM* | см* ем* | о* с* | CM* CM* | CM* CM* |
on on | cn on | on on | on on | on on |
00 | 00 | oo | ID | o |
ID | ID | СП | CD | on |
г—1 I | гЧ i | гЧ 1 | CM | | CM 1 |
1 t>4 | 1 o | 1 CD | .1 4^ | 1 ID |
ID | ID | СП | CD | on |
r4 | r4 | гЧ | CM | CM |
iry | IDy | co |
ID* | LD* | Ч4* |
4» | CD | CD |
=? | .^4 1 Рч СП Ž* A | cú a |
F—< kť СЛ 9 | X Ή | Έ) ω |
Й*Ч< i | *S | >4 |
CM | co | |
гЧ | r4 |
din-3-karboxylová [l,2-a]pyrimidin-3-karboxylová
т-Ч ID r-f CD o o*
O LD co~ co_ co co a φ o N >
cd
Φ *241025 co co ю co ιό ιό CM CM co co ΙΌ τΗ
CO co CM CM to oo
ID U?
CCJ CM
co co ^cd cd cd
см^со
ΙΌ uo
CM LD H CM
ÍO CD CO <O
Φ o CO CM 00 OCO CM CM~ O_ ^(N co co t< o co co j Tf 'ф ’Ф Tt·
CM to o
OJ z
OJ
OJ o yb
Z
Tfi
CD
X
OJ o
TJ1
CM
OM <
□ ffl <
OM co
□ Сч cm
о s >V cm i Tfl • . ó' >4 Рч Λ Ό _ тз П <<—< « s Рн £ 4-» Рч Ά >>
I co
I α
Φ s I CD cd a 'cd > о
А а οο ? X) c K 5 T
Φ s t
CD C tí *7* •ÍC —t -M >s φ Φ CLí ω V «— cd ca ·
CO OM рч r
Φ C\ r-l 1 tí ? θ' Φ O Xj Ьо’2' X ? >T φΤ <?'
I 01 .Λ í5
T о
Рч
Ό . >>
ca
Рч 4-* Φ r TM
F 6
Ό
Г X á
co* cm C3 e^t-T §
CO ~
I □
X o >»
4—1
Ф e ώ ο-ε Ξ <β
Рч ДЙ >> ' z .S тз* Т5
О S
ТО >4
Рч >4 cm
СО CD о т-Ч т-Ч ОМ 11
Příklad 21
Příklad 24
2,2 g krystalického octanu sodného a 0,8 gramu (0,005 molu) 6-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a ]pyrimidin-4-onu se rozpustí v 10 ml ledové kyseliny octové. Ke vzniklému roztoku se přidá po kapkách 1,0 ml (0,018 molu) bromu za stálého míchání při teplotě místnosti. Reakční směs se pak míchá 1/2 hodiny při teplotě 50 až' 60 CC, pak se kyselina octová oddestiluje za sníženého tlaku. К odparku se přidá 10 ml chloroformu a suspenze se míchá 15 minut při teplotě místnosti. Vzniklé krystaly se odfiltrují a promyjí se chloroformem, filtrát· se odpaří ve vakuu. Po překrystalování odparku z rozpouštědla se ve výtěžku 74,8 % získá 1,5 g 3,9,9-tribrom-6-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H pyrido[ 1,2-a ]pyrimidin-3-onu o teplotě tání 157 až 159 °C.
Analýza pro CiHoNxOBrj vypočteno:
26,96 % C, 2,26 % H, 6,98 % N, 59,79 % Br, .nalezeno:
26,80 % C, 2,06 % H, 7,00 % N, 59,00 % Br.
P ř í к 1 a d 22
Postupuje se způsobem podle příkladu 8, avšak jako výchozí látka se užije 3,6-dimethyl-6.7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [ 1,2-a ] pyrimidin-4-on, čímž se získá 9,9-dibrom3,6-dimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrldo[ 1,2-aJpyrimidin-4-on o teplotě tání 114 až 115 °C.
Výtěžek je 30.0 %.
.Analýza pro CíoHižN-ОВгг vypočteno:
35,74 o/o c, 3,59 % H, 8,34 % N, 47,56. % Br, '1^ д] ПO * '35,74 % C, 3,72 O/o H, 8,22 % N, 47,85 % Br.
P. ř íк 1 a d 23
К roztoku 2,1 g. (0,01 molu) kyseliny 6-niethyl-4-o:O-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridoí 1,2-a ]pyrimidin-3-karboxylové ve 20 ml chloroformu se po částech za stálého míchání přidá 3,6 g (0,02 molu) N-bromsukcinimidu. Reakční směs se 5 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se chloroform oddestiluje za sníženého tlaku. К odparku se přidá 20 ml vody a vzniklá suspenze se míchá 15 minut při teplotě místnosti. Nerozpustné krystaly se oddělí filtrací, usuší se a nechají se překrystalovat z methanolu. Tímto způsobem . se ve výtěžku 41,0 % získá 1,5 g kyseliny
9,9-dibrom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-py rido [ 1,2-a ] pyr imidin-3-karboxylové o teplotě tání 163 až 164 °C.
Tento produkt při smísení s produktem z příkladu 1 nezpůsobí snížení teploty tání.
К roztoku 1,04 g (0,005 molu) kyseliny 6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridoi 1,2-a ]pyrimidin-3-karboxylové v 10 ml chloroformu se po malých částech za stálého míchání přidá 1,33 g (0,01 moluJ.N-chlorsukcinimidu. Reakční směs se 5 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se chloroform oddestiluje za sníženého tlaku. К cdparku se přidá 10 mililitrů vody a vzniklá suspenze se míchá 15 minut při teplotě místnosti. Krystaly se odfiltrují, usuší a nechají překrystalovat z methanolu. Tímto způsobem se ve výtěžku 50,5 % získá 0,7 g kyseliny 9,9-dichlor-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a ipyrimldin-3-karbO'Xylové o teplotě tání 190 až 191 гС. Tento produkt při smísení s produktem z příkladu 18 nezpůsobí žádné snížení teploty tání. _
P ř í к 1 a d 25 _____
Postupuje se způsobem, uvedeným v příkladu 8. avšak místo kyseliny 6-methyl-4- oso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a jpyrimidin-3-karbo:<ylové se užije 3-ethyl-2,6-dimethyl-6,7,8.9-tetrahydrO-4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimidin-4-cn a surový produkt se nechá překrystalovat z 50% vodného ethanolu. Tímto způsobem se získá 9,9 dibrom-3-ethyl-2,6-dimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridol 1,2-a]pyrimidin-4-on o teplotě tání 90 až 92 °C.
Výtěžek je 57,2 %.
Analýza pro CííHteNiOBr^ vypočteno:
39,59 % Č,. 4,43 % H, 7,69 % nalezeno:
39,21 % C, 4,25 % H, 7,59 %
N, 43,90 % Br,
N, 43,76 % Br.
P ř i к 1 a d 26
Postupuje se způsobem, uvedeným v příkladu 8, avšak místo kyseliny 6-methyl-4o :o-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido;1.2-a]pyrimidtn-3-karboxylové se užije 3-fenyl 6-methvl 6:7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido( 1,2-a Jpyrinňdin-4-on a surový produkt se nechá překrystalovat z ethanolu, čímž se získá 9,9-dibrom-3-fenyl-6-methyl-6,7,8.9-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a 1 pyrimidin-4 on o teplotě tání 154 až 156 CC.
Výtěžek je 70,4 %.
Analýza pro Culí: :№ОВгг vypočteno:
45,26 % C, 3,54 % H, 7,04 % N, 40,14 % Br, nalezeno*
45,26 % Č, 3,54 % H, 7,21 % N, 40,25 % Br.
241023
Příklad 27
2,08 g (O,U1 moiuj ethyl-4-o.’<o-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo [ 1,2-a ] pyrimidin-3-karboxylátu se rozpustí v 10 ml vodného roztoku kyseliny octové o koncentraci 75 objemových °/o a přidá se 2,72 g (0,02 molu) octanu sodného. Pak se přidá roztok 3,2 g (0,02 molu) bromu v 10 ml kyseliny octové o koncentraci 75 objemových % po kapkách za stálého míchání. Směs se míchá při 60 ’C ještě 1/2 hodiny a pak se zředí 150 ml vody a třikrát se protřepe vždy se 4 ml chloroformu. Chloroformové fáze se slijí, vysuší síranem sodným a odpaří. Žlutý olejovitý odparek stáním vykrystalizuje. Surový produkt se nechá překrystalovat z ethanolu, čímž se ve výtěžku 60 % získá 2,2 g ethyl-8,8-dlbrom-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydropyrrolo[ 1,2-a jpyrimidin-3-karboxylátu o teplotě tání 97 až 100 °C.
Analýza pro СгоНюЫгОзВг vypočteno:
32,81 % C, 2,75 % H, 7,65 % N, 43,66 % Br, nalezeno:
33,28 % C, 2,62 % Ií, 7,52 »/o N, 43,27 % Br.
P ř í к 1 a d 28
Postupuje se způsobem, uvedeným v příkladu 27, avšak místo ethyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[l,2-a]pyrimidin-3-karboxylátu se užije ethyl-4-oxo-5,6,7,9,10-hexahydro-4H-pyrimido · 1,2-a ] azepin-3-karboxylátu a reakce se provádí hodinu při teplotě 90 CC, čímž se ve výtěžku 53 % získá
2,1 g ethyl-10,10-dibrom-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4H-pyrido [ 1,2-a ] azepin-3 karboxylátu.
Rf = 0,8 při použití směsi benzenu a methanolu v poměru 4:1 a silikagelu Kieselgel 60 Fvj:).
Analýza pro C^HiiNiChBrj vypočteno:
36,57 % C, 3,58 % H, 7,10 % N, 40,55 % Br, nalezeno*
36,32 % C, 3,49 % H, 7,02 % N, 41,02 % Br.
Příklad 29
Postupuje se způsobem, popsaným v příkladu 21 s tím rozdílem, že se místo 6-methyi-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4 onu užije 2-fenyl-6-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [ l,2.-a ] pyrimidin-4-onu. Tímto způsobem se ve výtěžku 54,5 % jako výsledný produkt získá 3,9,9-tribrom-2-fényl-6-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on. Teplota tání je 164 až 166 °C.
Elementární analýza pro: CisHisNzOBrs vypočteno:
37,77 % C, 2,75 % H, 5,87 % N, 50,26 % Br, nalezeno:
38,04 % C, 2,88 %,H, 5,95 % N, 49,80 % Br.
P ř í к 1 a d 30
1,0 g (0,005 molu) kyseliny 6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido( 1,2-a Jpyrimidin-3-karboxylové, 0,3 g (0,005 mol) hydroxidu draselného a 2,7 g (0,02 mol) octanu sodného se uvede do suspenze v 10 mililitrech bezvodého ethanolu. Získaná suspenze se míchá při teplotě místnosti a současně se po kapkách přidá 1,0 ml (0,02 mol) bromu. Výsledná směs se ještě hodinu míchá a pak se odpaří ve vakuu. К Odparku se přidá 10 ml vody a pak se roztok třikrát protřepe vždy s 5 ml chloroformu. Organické fáze se spojí, vysuší se síranem sodným a pak se rozpouštědlo odstraní destilací za sníženého tlaku. Odparek se nechá překrystalovat z methanolu. Tímto způsobem se ve výtěžku 20,0 % získá 0,4 g 3,9,9-tribrom-6-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a ]pyrlmidin-4-onu o teplotě tání 156 až 157’0. V případě, že se tato výsledná látka smísí se sloučeninou, získanou způsobem podle příkladu 21, nedojde к žádnému snížení teploty tání.
Příklad 31
1,6 g (0,01 mol) 6-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a Jpyrimidin-4-onu a 2,8 g (0,02 mol] octanu sodného se rozpustí ve 20 ml ledové kyseliny octové. Pak se za stálého míchání při teplotě místnosti přidá
6,4 g (0,02 mol) komplexu pyridiniumbromidu a bromu o jednotlivých podílech. Výsledná směs se míchá při teplotě místnosti ještě 30 minut a pak se rozpouštědlo odstraní destilací za sníženého tlaku. К odparku se přidá 10 ml vody a suspenze se míchá při teplotě místnosti ještě 30 minut. Krystalky se oddělí filtrací za odsávání a promyji se malým množstvím vody, čímž se získá ve výtěžku 15,6 % jako výsledný produkt 0,5 g 9,9 dlbrom-6-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido (1,2-a ] pyrimidin-4-onu o teplotě tání 130 až 132 ’C.
Elementární analýza: pro СэНюМгОВгг vypočteno:
33,57 % C, 3,13 % H, 8,70 % N, 49,63 % Br, nalezeno:
33,76 % C, 3,09 «/o H, 8,67 % N, 49,49 0/o Br.
Příklad 32
3,2 g· (0,01 mol) 9,9-dibrom-6-methyl-5,7,-
8,9-tetrahydro-4H-pyrido [ 1,2-a ] pyrimidin- , -4-onu a 1,4 g (0,01 mol) octanu sodného se rozpustí ve 20 ml ledové kyseliny octové. Za stálého míchání při teplotě místnosti se po kapkách přidá 0,54 g (0,01 mol) bromu. Směs se míchá při teplotě místnosti ještě 30 minut a pak se rozpouštědlo · oddestiluje za sníženého tlaku. K odparku se přidá ml vody a směs se třikrát protřepe vždy s 5 ml chloroformu. Organické fáze se spojí, vysuší síranem sodným a odpaří ve· vakuu. Odparek se nechá překrystalovat z methanolu. Tímto způsobem se ve výtěžku 55 proč, získá 22 g 3,9,9-tribrom-6-methyl-6,7,-
8,9-tetrahydro-4H-pyrido( 1,2-a ] pyrimidin-4-onu o teplotě 156 až 159 °C. Ve směsi se sloučeninou z příkladu 21 nedochází ke snížení teploty tání.
Claims (11)
- pRedmEt1. Způsob výroby dihalogenovaných derivátů kondenzovaných pyrimidin-4-onů obecného vzorce IXX i . o kdeR znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až4 atomech uhlíku,R1 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu o 2 až 5 atomech uhlíku, karbamoylovou skupinu, kyanoskupinu, fenylovou skupinu nebo atom bromu,R2 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo fenyl, . X znamená atom chloru nebo bromu, n znamená celé číslo 0, 1 nebo 2, jakož i opticky · aktivních antipodů, racemátů, a solí těchto· sloučenin, vyznačující se tím, že se uvede v reakci racemický nebo opticky aktivní derivát obecného vzorce II kdeY znamená atom vodíku, chloru nebo bromu,R, R1, R2 a n mají svrchu uvedený význam, s halogenačním · činidlem v · množství 1 až 2,5 molárního ekvivalentu za přítomnosti Inertního organického rozpouštědla a v případě potřeby se převede karboxylová skupina R1 v získané sloučenině obecného vzorce I, v němž R, R2, X a n mají svrchu uvedený význam, na jinou skupinu R1 dekarboxylací nebo bromací nebo se podrobí bromaci sloučenina obecného vzorce I, v vynalezu němž R1 znamená atom vodíku a R, R2, X a n mají svrchu uvedený význam.
- 2. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se užije alespoň jednoho molárního ekvivalentu halogenačního činidla.
- 3. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se užije jako halogenačního činidla elementárního halogenu, · halogenovaného imidu kyseliny nebo halogenidu anorganické kyseliny.
- 4. Způsob podle bodu 3 vyznačující se tím, že se jako halogenačního činidla užije bromu, N-bromsukcinimidu nebo sulfurylchloridu.
- 5. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se reakce uskuteční v kyselině · alkankarboxylové nebo v halogenovaném uhlovodíku.
- 6. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se provádí za přítomnosti činidla, které váže · kyselinu, s výhodou za přítomnosti octanu alkalického kovu.
- 7. Způsob podle bodů 1 až 6 vyznačující se tím, že se dekarboxyluje · sloučenina obecného vzorce I, v němž R1 znamená karboxylovou skupinu a R, R2, X a n mají význam, uvedený v bodu 1 za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, v němž R1 znamená atom vodíku.
- 8. Způsob podle bodů 1 až 6 vyznačující se tím, že . se uvede v reakci sloučenina obecného vzorce · I, v němž R1 znamená karboxylovou skupinu a R, R2, X a n . mají význam uvedený v bodu 1, s bromačním _ činidlem za vzniku · sloučeniny obecného vzorce I, v němž R1 znamená· atom bromu.
- 9. Způsob podle bodu 8 vyznačující se tím, že se jako bromačního činidla užije · elementárního bromu.
- 10. Způsob podle ' bodů 1 až 6 vyznačující se tím, že se uvede v reakci sloučenina, obecného vzorce I, v němž Rl znamená atom vodíku a R,,R2, X a n mají význam uvedený v bodu 1 s bromačním činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, v němž· R1 znamená· atom bromu.
- 11. Způsob podle bcdu 1 vyznačující se tím, že se jako· výchozích látek užije sloučenin obecného vzorce II, v nichž . R1 znamená karboxylovou skupinu, R, R2, X a n mají význam, uvedený v bodu 1 za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v němž R1 znamená karboxylovou skupinu.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU79CI1932A HU179443B (en) | 1979-05-11 | 1979-05-11 | Process for producing substituted geminal dihalogeno-derivatives of pyrido-square bracket-1,2-a-square closed-pyrimidines,pyrrolo-square bracket-1,2-a-square bracket closed-pyrimidines and pyrimido-square bracket-1,2,-a-square bracket closed-asepines |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS325880A2 CS325880A2 (en) | 1985-06-13 |
CS241025B2 true CS241025B2 (en) | 1986-03-13 |
Family
ID=10994747
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS803258A CS241025B2 (en) | 1979-05-11 | 1980-05-08 | Method of fussed pyrimidine-4-ons' dihalogenated derivatives production |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5615286A (cs) |
AT (1) | AT377261B (cs) |
BE (1) | BE883217A (cs) |
CA (1) | CA1141379A (cs) |
CH (1) | CH646971A5 (cs) |
CS (1) | CS241025B2 (cs) |
DD (1) | DD150605A5 (cs) |
DE (1) | DE3017564A1 (cs) |
DK (1) | DK204680A (cs) |
ES (1) | ES491896A0 (cs) |
FI (1) | FI68825C (cs) |
FR (1) | FR2456101A1 (cs) |
GB (1) | GB2051048B (cs) |
GR (1) | GR68518B (cs) |
HU (1) | HU179443B (cs) |
IL (1) | IL59967A (cs) |
IT (1) | IT1133085B (cs) |
LU (1) | LU82437A1 (cs) |
NL (1) | NL8002678A (cs) |
NO (1) | NO152607C (cs) |
PL (1) | PL124035B1 (cs) |
PT (1) | PT71213A (cs) |
SE (1) | SE441747B (cs) |
SU (1) | SU1151210A3 (cs) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU178453B (en) * | 1979-05-11 | 1982-05-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing 9-hydrazino-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4h-p-pyrido-square bracket-1,2-a-square bracket closed-pyrimidine derivatives |
US4395549A (en) | 1981-10-02 | 1983-07-26 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. | 6-Hydrazono-pyrido[2,1-b] quinazoline-11 ones |
IL69274A (en) * | 1982-08-05 | 1986-08-31 | Erba Farmitalia | (substituted amino)derivatives of 3-benzylidene-pyrrolo(2,1-b)quinazolin-9-ones and 6-benzylidene-pyrido(2,1-b)quinazolin-11-ones,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US5158952A (en) * | 1988-11-07 | 1992-10-27 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxozol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9 tetrahydro-9-hydroxy-2-methyl-4H-pyrido [1,2-a]pyrimidin-4-one, compositions and method of use |
UA72189C2 (uk) | 1997-11-17 | 2005-02-15 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Фармацевтична композиція, що містить водну суспензію субмікронних ефірів 9-гідроксирисперидон жирних кислот |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH538494A (de) * | 1966-11-02 | 1973-06-30 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Verfahren zur Herstellung neuer Homopyrimidazol-Derivate |
HU178496B (en) * | 1977-12-29 | 1982-05-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing 6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyrido/1,2-a/pyrimidine derivatives with antiallergic activity |
-
1979
- 1979-05-11 HU HU79CI1932A patent/HU179443B/hu unknown
-
1980
- 1980-05-01 IL IL59967A patent/IL59967A/xx unknown
- 1980-05-03 GR GR61852A patent/GR68518B/el unknown
- 1980-05-08 SU SU802920002A patent/SU1151210A3/ru active
- 1980-05-08 CS CS803258A patent/CS241025B2/cs unknown
- 1980-05-08 SE SE8003479A patent/SE441747B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-05-08 DE DE19803017564 patent/DE3017564A1/de not_active Withdrawn
- 1980-05-09 CA CA000351662A patent/CA1141379A/en not_active Expired
- 1980-05-09 PT PT71213A patent/PT71213A/pt unknown
- 1980-05-09 LU LU82437A patent/LU82437A1/fr unknown
- 1980-05-09 JP JP6161680A patent/JPS5615286A/ja active Pending
- 1980-05-09 DK DK204680A patent/DK204680A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-05-09 NL NL8002678A patent/NL8002678A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-05-09 BE BE0/200550A patent/BE883217A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-05-09 NO NO801378A patent/NO152607C/no unknown
- 1980-05-09 IT IT67719/80A patent/IT1133085B/it active
- 1980-05-09 FI FI801512A patent/FI68825C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-05-09 AT AT0247580A patent/AT377261B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-05-09 FR FR8010481A patent/FR2456101A1/fr active Granted
- 1980-05-09 GB GB8015469A patent/GB2051048B/en not_active Expired
- 1980-05-09 CH CH366380A patent/CH646971A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-05-10 PL PL1980224163A patent/PL124035B1/pl unknown
- 1980-05-12 ES ES491896A patent/ES491896A0/es active Granted
- 1980-05-12 DD DD80221053A patent/DD150605A5/de unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SU1151210A3 (ru) | 1985-04-15 |
GR68518B (cs) | 1982-01-11 |
FI68825C (fi) | 1985-11-11 |
SE8003479L (sv) | 1980-11-12 |
GB2051048A (en) | 1981-01-14 |
LU82437A1 (fr) | 1980-07-31 |
DE3017564A1 (de) | 1980-11-13 |
FI801512A (fi) | 1980-11-12 |
AT377261B (de) | 1985-02-25 |
HU179443B (en) | 1982-10-28 |
PT71213A (en) | 1980-06-01 |
IT8067719A0 (it) | 1980-05-09 |
NL8002678A (nl) | 1980-11-13 |
NO152607C (no) | 1985-10-23 |
FR2456101A1 (fr) | 1980-12-05 |
BE883217A (fr) | 1980-09-01 |
DD150605A5 (de) | 1981-09-09 |
PL124035B1 (en) | 1982-12-31 |
IL59967A (en) | 1984-05-31 |
IL59967A0 (en) | 1980-07-31 |
FI68825B (fi) | 1985-07-31 |
FR2456101B1 (cs) | 1985-04-05 |
CH646971A5 (de) | 1984-12-28 |
CA1141379A (en) | 1983-02-15 |
ES8102570A1 (es) | 1981-02-16 |
CS325880A2 (en) | 1985-06-13 |
ATA247580A (de) | 1984-07-15 |
DK204680A (da) | 1980-11-12 |
SE441747B (sv) | 1985-11-04 |
PL224163A1 (cs) | 1981-02-13 |
NO801378L (no) | 1980-11-12 |
IT1133085B (it) | 1986-07-09 |
JPS5615286A (en) | 1981-02-14 |
ES491896A0 (es) | 1981-02-16 |
GB2051048B (en) | 1983-01-19 |
NO152607B (no) | 1985-07-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7786304B2 (en) | Process for the preparation of eszopiclone | |
MXPA96003091A (en) | Cloropirimid intermediaries | |
NO314456B1 (no) | Fremgangsmåter og mellomprodukter nyttige for å fremstille antifolater | |
CS241025B2 (en) | Method of fussed pyrimidine-4-ons' dihalogenated derivatives production | |
CS198297B2 (en) | Method of producing derivatives of urea | |
JPH01316379A (ja) | 縮合複素環類の製造方法 | |
JPH08503224A (ja) | β−カルボリンの新規製造方法 | |
JP2000504352A (ja) | ハロアルコキシ基を含有するピロロ[3,2―c]キノリン誘導体及び薬学的に許容されるその塩 | |
JPS61225183A (ja) | β−カルボリンの製造法 | |
IE52422B1 (en) | 4-aroylimidazol-2-ones | |
EP0273321B1 (en) | 7-bromo-beta-carboline compound and method for producing same | |
SU1024007A3 (ru) | Способ получени производных пиридо/1,2-а/пиримидина или их солей с щелочными металлами или их оптических изомеров | |
JPH0227994B2 (cs) | ||
NO882085L (no) | Cyklobutenmellomprodukt. | |
JPS63290849A (ja) | 芳香族化合物のヨウ素化剤及びそれを用いたヨウ素化方法 | |
US5283332A (en) | 2-amino(fluoroalkoxy)pyrimidines and the preparation thereof | |
CS207610B2 (en) | Method of preparation of the 5-alcylsulfonylbarbiturate acids and 5-alcenylsulphonylbarbiturate acid and the derivates thereof | |
KR830001543B1 (ko) | 세파로스포린 항생물질의 제조방법 | |
JPH06329640A (ja) | 2−(ベンズイミダゾール−2−イル)−1,3−ジアミノプロパンの薬理学的に活性な誘導体 | |
JP3376481B2 (ja) | ヘキサヒドロピリダジンの製造法 | |
WO1995021828A1 (fr) | Procede de production de derives de l'hexahydropyridazine et de l'hexahydropyridazine-1,2-dicarboxylate | |
JP2009532508A (ja) | クロピドグレルの改良された調製方法 | |
CZ154999A3 (cs) | Způsob výroby nafthyridinových sloučenin a nové meziprodukty pro tuto výrobu | |
JPS63112580A (ja) | テトラヒドロピリド〔2,3−d〕ピリミジン誘導体 | |
JPS62175438A (ja) | マロン酸誘導体の製造方法 |