Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych indolizyny o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym R oznacza prosty lub rozgaleziony rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, rodnik chlo- rofenylowy, a Rx i R2, które sa rózne, oznaczaja 5 atom wodoru lub grupe o wzorze 2, w którym R3 i R4 maja takie samo znaczenie i oznaczaja kazdy atom wodoru lub rodnik metylowy, Am oznacza grupe dwumetyloaminowa, dwuetyloaminowa, dwu -n-propyloaminowa, dwu-n-butyloiaminowa, morfoli- io nowa, piperydyinowa, pdrylidynowa lub 4-metylopi- perazynowa, a n oznacza liczbe calkowita 2 lub 3, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addy¬ cyjnych z kwasami, na przyklad takich jak szcza¬ wiany, chlorowodorki lub metanosulfoniany, Zwiazki o wzorze 1 znajduja zastosowanie jako skladniki preparatów farmaceutycznych lub wete¬ rynaryjnych zawierajacych jako skladnik aktywny co najmniej jedna pochodna iindolizyny o wzorze 1 lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyj¬ na z kwasem, oraz farmaceutycznie dopuszczalny nosnik lub zaróbke.Pochodne indolizyny o wzorze 1 poGiadaja uzy¬ teczne wlasciwosci farmakologiczne, nadajace im znaczna wartosc w leczeniu pewnych patologicznych i innych nienormalnych stanów serca, zwlaszcza w przypadku czestoskurczu zatokowego, wywolywane¬ go róznymi przyczynami.Zwiazki o wzorze 1 posiadaja równiez wlasciwos 15 20 25 30 ci, które czynia je bardzo przydatnymi do leczenia dusznicy bolesnej.Podobnie stwierdzono, ze zwiazki o wzorze 1 na¬ daja sie do leczenia niemiarowosci pracy serca róz¬ nego pochodzenia.Zwiazki o wzorze 1, wytwarzane sposobem wed¬ lug wynalazku nadaja sie do leczenia patologicz¬ nych stanów serca, a zwlaszcza czestoskurczu* du¬ sznicy bolesnej i niemiarowosci przez podawanie pacjentom skutecznie dzialajacej dawki co najmniej jednej pochodnej indolizyny o wzorze 1 lub jej far¬ maceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwa- serak Przy podawaniu doustnym korzystnie dzienna dawka podawana pacjentowi o ciezarze 60 kg wy¬ nosi 100—300 mg skladnika czynnego a przy poda¬ waniu pozajelitowym 2i—3 mg skladnika czynnego.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1, wytwarza sie poddajac kondensacji, korzystnie w aprotycznym rozpuszczalniku Itakim jak np. aceton lub metyioetyloketon, sól metalu alkalicznego, ko¬ rzystnie sól potasowa lub sodowa, podstawionej po¬ chodnej indolizyny o wzorze 3, w którym R ma ta¬ kie znaczenie jak we wzorze 1, a R5 i R6, które sa rózne, oznaczaja atom wodoru lub rodnik benzoilo- wy o wzorze 4, w którym Rg i R4 maja takie zna¬ czenie jak we wzorze 1 z pochodna aMloaminowa o wzorze Z-(CH2)nAm, w którym Z oznacza atom chlorowca lub grupe p-toluenosulfonylooksylowa, a Am ma znaczenie jak we wzorze 1:, lub jej sola ad¬ dycyjna z kwasem, wytwarzajac zadana pochodna 113 9043 indolizyny o wzorze 1, i ewentualnie przeprowadza sie ja w reakcji z kwasem organicznym lub nieor¬ ganicznym w farmaceutycznie dopuszczalna sól ad¬ dycyjna kwasu.Stosowany jako substancja wyjsciowa zwiazek o wzorze 3 -wyitwarza sie. przez hydirolize w srodowis¬ ku alkallicznym pochodnej indolizyny o wzorze 5, w kjbórym R ma znaczenie jak we wzorze 1, a R7 i R8, rózniace sie miedzy soba, oznaczaja atom wo¬ doru lub rodnik 4-tosyloksyliowy o wzorze 6, w którym iR3 i R4 maja znaczenie jak we wzorze 1, a Ts oznacza grupe p-toluenosulfonylowa.Zwiazki o wzorze 5, w zaleznosci od lich budowy chemicznej,.wyitwarza sie dwoma róznymi spocoba- liuii. , . .• » Pierwszy z nich dotyczy wytwarzania zwiazków o wzorze 5, w którym Rx oznacza rodnik o wzorze fitla R8 oznacza aitom wodoru i polega na reakcji w obecnosci chlorku gliniu 3-acetylo-i2-iR-indolizyny, w której (H ma znaczenie jak we wzorze li, z po¬ chodna chlorku benzolu o wzorze 7, w którym R3, R4 i Tsmaja poprzednio podane znaczenie, i hydro¬ lizie otrzymanego zwiazku prowadzacej do wytwo¬ rzenia odpowiadajacego mu dwuketonu z nastepnym usunieciem w sposób selektywny grupy acetylowej przez * dzialanie stezonym kwasem solnym, co pro¬ wadzi do otrzymania zadanego zwiazku o wzorze & iSposób ten jest opisany przez Rosseelsa i in, w Eur. J„ Med. Chem. 1197i5i, 10, 579.Drugi z tych sposobów polega na wytwarzaniu zwiazków o wzorze 5, w którym R7 oznacza atom wodoru, a R8 oznacza rodnik o wzorze 6 i polega na kondensacji w.srodowisku aprotycznym pochod¬ nej chlorku benzoilu o wzorze 7 z 2-R-indolizyna, w której R, ima znaczenie jak we wzorze 1, jak opi¬ sano w publikacji BJOjHollanda i JjM.C. Naylera w J. Chem. Soc. 1965, 150(4, Pochodna chlorku benzoilu o wzorze 7, w którym R3 i R4 oznaczaja atomy wodoru jest zwiazkiem znanym (patrz J. Am, Chem. iSoc. 78r 2)44^ (1956)).Inne zwiazki o wzorze 7, tar którym R3 i R4 ozna¬ czaja rodniki metylowe, mozna otrzymac sposobem opisanym w cytowanej publikacji.Wymienione poprzednio 3-acetylo-fc-iR-indolizyny mozna wytwarzac, poddajac reakcji odpowiednia 2-C-indoiizyne z bezwodnikiem 'octowym w obec¬ nosci octanu sodu, jak opisal E. T. Borrows i in., J. Chem Soc. 1©i4i6,, H0S9.Sposród wspomnianych poprzednio 2-R-dndolizyn pochodna fc-alkilowe sa zwiazkami znanymi, opisa¬ nymi zarówno przez Dainisa ilkk w Austr. J. Chem. 1972, 25, 1025 jak i przez Rosseelsa i in. w Eur. U.Med. Chem, 1975, 10,, 579. (Mozna je wytwarzac z chlorku 1-kar/boetoksyrtietylo^Hmetyilopdrydyniowe- go, odpowiedniej soli sodowej o wzorze R-OOONa i bezwodnika o wzorze (R-CO^O, w którym R "oz¬ nacza prosty lub rozgaleziony rodnik alkilowy o znaczeniu jak we (wzorze 1.Jesli chodzi o 2,-aryiloindolizyny, to niektóre z tych zwiazków sa znane z cytowanej publikacji Rosseelsa i in. w Eur. J. (MecL Chem, Inne wyitwa¬ rza sie w znany sposób1. Na przysklaA, 2-aryloindoli- zyny mozna wytwarzac^ poddajac reakcji 2npikoline z 1-R-toromoetanonem-B i nastepnie cyklizacje ot- 3 904 4 rzymanej pochodnej pikoliny .wodoroweglanem so¬ dowym.Wiadomo, ze zwiazki heterocyjdiczne-zawierajace lancuch ailkUoamlinoalkoksybeinzoilowy sa stosowane 5 do leczenia patologicznych stanów 'serca. Mozna tu przytoczyc brytyjskie opisy patentowe nr. nr 995 337 i lli3(5r72,l!2s dotyczace odpowiednio dwualkiloami- noailkoksybenzoiiobenzofuranów i dwualkiloamino- alkoksybenzoiloibenzotiofenów. Cecha charakterysty- 10 czna tych zwiazków jest to, ze zawieraja w czaste¬ czce podstawowy pierscien heterocykliczny, w któ¬ rym heteroatomem jest atom tlenu lub siarki. ©twierdzono, pondatO', ze dwualMloaiminoalkilo- benzoilo^ndole i pirydyny nie posiadaja zadnego dzialania farmakologicznego, które mogloby czynic je przydatnymii do leczenia chorób serca. Na przy¬ klad, próby farmakologiczne, prowadzone z ponad 75 pochodnymi indolu o omawianej budowie chemi- cznej wykazaly, ze sa one calkowicie pozbawione dzialania przeciw dusznicy bolesnej,. Wydawalo sie, ze zastapienie reszty benzofuranylowej lub nezotie- nylcwej w dwualkiloaminoalko^y^enzoiiobenzofu- ranach lub benzotiofenach przez powszechnie stoso¬ wany rodnik heterocykliczny 'zawierajacy azot, taki jak indol lub pirydyna nie moze prowadzic do zwia¬ zków o dzialaniu farmakologicznym, nadajacym sie do leczenia dusznicy bolesnej..Nieoczekiwanie stwierdzono, ze zastapienie reszty 30 heterocyklicznej dwualkiloaminoalkoksybenzoilo- benzofuranów i benzotiofenów reszta heterocykliczna zawierajaca azot, mianowicie reszte indolizynowa, daja zwiazki o silnych wlasciwosciach farmakolo¬ gicznych, nadajacych sie do leczenia wad serca. 33 Jest to tym bardziej nieoczekiwane, ze dotychczas uwazano reszte indolizynowa za praktycznie bezuzy¬ teczna w dziedzinie farmacji. Sposobu wytwarzania pochodnych indolizyny wedlug wynalazku ani ich dzialania farmakologicznego nie mozna bylo w zad- 40 nym razie wyprodukowac ze znanego stanu .techni¬ ki.Jak wspomniano poprzednio, piochodne indolizyny wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykazu¬ ja wlasciwosci farmakologiczne, które czynia je 45 przydatnymi do leczenia czestoskurczu zatokowego, dusznicy ibolesnej i niemiarowosci pracy serca.Czestoskurcz zatokowy wywolywany jest wzra¬ stajaca rytmicznoscia wezla zatokowego, powodowa¬ ne ogólnie przez zmniejszenie napiecia nerwu bled- 50 nego lub stymulowania nerwów ukladu wspólczul- nego. Wystepowanie takiego czestoskurczu zatoko¬ wego stwierdzono na przyklad w przypadku stanów nadczynnosci tarczycy i stanów hyposympatiokoto- nicznych, w których obnizenie szybkosci pracy ser- ?5 ca jest wysoce pozadane dla zdrowia pacjenta. Dla¬ tego oczywiste jest, ze zwiazki zdolne do skutecz¬ nego zwalczania czestoskurczu stanowia wartoscio¬ wy dodatek srodków leczniczych, stosowanych do leczenia patologicznych i innych nienormalnych sta- 60 nów serca. . w ¦ Sposród leków, zwykle stosowanych do zmniejsze¬ nia czesftoskurczu, mozna wymienic srocEkl bloku¬ jace receptory. Produkty te zmniejszaja1' jednak ilo¬ sc tlenu, dostarczona do miesnia sercowego i ha- 85 muja proces serca, co moze powodowac niepózada-113 904 6 ne efekty uboczne, takie jak niewydolnosc i obni¬ zenie pracy serca.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku w przeciwienstwie do zwiazków znanych nie posia¬ daja dzialania hamujacego prace serca i nie wy¬ woluja takich efektów uibocizinych, stanowia wiec postep w stosunku do wymienionych srodków blo¬ kujacych.Jesli chodzi o dusznice bolesna to stwierdzono (P. Charlier, (Nouvelle Presse iMedicals, 1974, 3, str. 2407—241)0) klinicznie, ze uklad miesnia sercowego u pacjentów cierpiacych na dusznice wykazuje na¬ stepujace wady: miesien sercowy podczas ataku dusznicy bolesnej zuzywa zbyt duzo tlenu w porów¬ naniu z pacjentami nie cierpiacymi na to schorze¬ nie, doplyw krwi do miesnia sercowego w .porówna¬ niu z osobami zdrowymi jest zmniejszony, atak dusznicy bolesnej w ponad 9i5i°/o wywolywany jest przez bodzce dzialajace na wstpólczulny uklad ner¬ wowy, a praca miesnia sercowego jest hamowana, jesli chodzi o role, jaka spelnia w krwioobiegu, to znaczy wydajnosc jego jest obnizona zarówno w podczas ataku jak i podczas odpoczynku, W swietle przedstawionych wyników badan kli¬ nicznych logiczne jest zadanie, aby srodki przeciw- dusznicowe zdolne byly do usuniecia luib co najm¬ niej lagodzenia tych zaburzen w dzialaniu serca w ukladzie krwionosnym, które -sa charakterystycz¬ nymi objawami dusznicy.Stwierdzono, ze kryterium tym odpowiadaja zwiazki, otrzymane sposobem wedlug wynalazku Naleza one do najbardziej skutecznych w zwalcza¬ niu dusznicy bolesnej i w dlugotrwalych leczeniach stanów dusznicowych.Do zwiazków o najsilniejszym dzialaniu przeciw- dusznicowym, wytworzonych sposobem wedlug wy¬ nalazku, nalezy zwlaszcza 2-etylo-3-(4-)i3-dwu-n-bu- tyloamiinopropoksy (benzoilo) indolizyna w postaci wodnej zasady lub farmaceutycznie dojpuszczalnej soli addycyjnej z kwasem, takiej jak np. chlorowo¬ dorek lub metasulfonian. Zwiazek ten, zwany dalej zwiazkiem A, w próbach fainmakoiogicznych wyka¬ zuje calkowita game wlasciwosci, zadanych dla usu¬ wania lub lagodzenia czterech zasadniczych niewy¬ dolnosci stanowiacych charakterystyczne objawy dusznicy. Zwiazek A zdolny jest do: zmniejszenia zuzycia tlenu przez miesien sercowy, poniewaz Jed¬ noczesnie obniza czestotliwosc bicia serca i cisnie¬ nie tetnicze krwi, zwieksza doplyw krwi do mies¬ nia sercowego, wywiera dzialanie przeciwadrenergi¬ czne, charakteryzujace sie czesciowym zapobiega¬ niem zaklóceniom w krwioobiegu, wywolywanym przez stymulacje; a i /? -receptorów,, to,iznaczy nadcis¬ nieniu, czestoskurczowo i zwiekszaniu zapotrzebowa-, nia miesnia sercpwego na, tlen, i nie powoduje obnize¬ nia dzialania piracy serca, lecz przeciwnie, tymcza¬ sowo ja"stymuiLuje, (Sposród srodków, stonowanych obecnie, posiada¬ jacych '-wlasciwosci, wymagane przy zwalczaniu dusznicy bolesnej i dlugotrwalych kuracjach stanów dusznicowych, mozna wymienic 2-n-butyil'0-3-'(3,5- dwujodo^4-^-iN;-dwiuetyloaiminoetokisybenzoilo) ben- zofuran, znany tez jako amiodaron. Zwiazek ten wykazuje niezaprzeczalna waritosc do leczenia dusznicy bolesnej.Badania porównawcze zwiazku A z amiodaronem wykazaly, ze pod pewnymi wzgledami zwiazek A mozna uznac za lepszy niz amiodaron, na przyklad jesli chodzi o zmniejszenie zuzycia tlenu przez mie- 5 sien sercowy.Jak wspomniano poprzednio, stwierdzono, ze zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku stanowia cenne srodki prczeciw niemdairowosci. pra¬ cy- serca. io iPróby farmakologiczne wskazuja, ze zwiazki te sa zdolne do tlumienia lub zapobiegania róznym eksperymentalnym rodzajom niemiarowosci pracy serca, na przyklad: a) wieloogniskowym komorowym skurczom do- 15 datkowym (pozazatokowy), wywolywanym przez dozylna infekcje uspionemu psu apinefryny lub chlorku baru b) przedwczesnym skurczom komorowym wyste¬ pujacym u uspionego psa po podwiazaniu wewna- 20 trzkomorowej tetnicy wiencowej, c) migotaniu przedsionków wywolywanemu u us¬ pionego psa dzialaniem roztworu acetylochiliny na przednia scianke prawego przedsionka, d) czestoskurczowi komorowemu, wywolanemu 25 przez umieszczenie krysztalu azotanu akonityny na przedniej sciance prawej "komory serca uspionego psa lub dozylna infekcje uspionemu lub znieczulone¬ mu morfina psu duzej dawki sitrofantyny,.Korzystnym zwiazkiem wytworzonym sposobem 30 wedlug wynalazku, wykazujacym dzialanie przeciw niemiarowosci pracy serca jest zwiazek A w po¬ staci wolnej zasady lub farmaceutycznie dopusz¬ czalnej soli addycyjnej z kwasem.Przeprowadzono farmakologiczne próby porów- 35 nawcze zwiazku A z amiodaronem, który jak: wia¬ domo znany jefct ze swych wlasciwosci przeciwdzia¬ lajacych niemiarowosci pracy serca. Wyniki tych prób, przeprowadzonych na psach wskazuja, ze sku¬ teczna dawka zwiazku A zapobiegajaca niemiaro- 40 wosci wywolanej pnzez strofantyne, chlorek baru, azotan akonityny, acetylocholine lub przez.podwia¬ zanie przedniej wewnatrzkomórkoiwej tetnicy wien¬ cowej wynosi 5—10 mg,/kg przy podawaniu dozyl¬ nym, podczas gdy skuteczna dawka amiodaronu wy- 45 nosi 10 mg/kg.Podobnie w przypadku przedwczesnych skurczów komorowych, wywolywanych u psów epddepforina skuteczna dawka izwiazkiu A wynosi 2 mg/kg przy podawaniu dozylnym, a skuteczna dawka amioda- 50 ronu 3—5 mg/kg.UNizej podano wyniki badan farmakollogicznych, przeprowadzonych w celu okreslenia wlasciwosci zwalniania czynnosci serca wlasciwosci przeciw- dusznicowych i wlasciwosci zapobiegania niemiaro¬ wosci pracy serca.!Badanie wlasciwosci zwalniania czynnosci serca.Uzywajac poprzednio uspionel psy, wykazuje «ie dzialanie zwalniajace czynnosci serca po podaniu dozylnym dawki 10 mg/kg badanego zwiazku i no¬ tuje sie zmiane czestotliwosci uderzen serca, wyra¬ zona w procentach poczatkowej szybkosci bicia ser¬ ca. Badano nastepujace zwiazki o wzorze 8, w ^któ¬ rym R, R3, lR4 n i Am maja znaczenie podane w tablicy I, korzystnie w postaci chlorowodorku lub ¦szczawianu. 55 61113 904 1 8.Tablico I DaWka: RR 10 mg/kg '^~ metyl metylo etyl etyl n-propyl n-propyl n-propyl n-propyl izopropyl n-butyl n-fouityl n-butyl n-pentyl etyl etyl fenylo fenyl 4-fluorofenyl 4-fluorofenyl 4-metoksyfenyl 4-bromofenyl 4-metoksyfenyl 4-metoksyfenyl 2-bromofenyl 3„ 4-dwucihlorofenyl metyl metyl metyl etyl etyl etyl n-propyli n-propyl n-ibutyl Dawka: 8,8 mg/kg fenyl Dawka: 8,2 mg/kg 4-chloTofenyl Dawka: 6,7 mg/kg 4-chlorofenyl Dawka: 6,4 mg/kg 4-ihroimC'fenyl Dawka: 5 mg/kg fenyl 4-met'O'ksyfenyl 3,4-dwuchlorofenyl Dawka: 4,6 mg/kg 4-bromofenyl Dawka. 4,1 mg/kg 4-chlorofenyl Dawka: 2,5 mg/kg 4-fluorofenyl R3 i R4 2 wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór metyl metyl metyl metyl metyl metyl metyl metyl metyl wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór n 3~ 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 2 2 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 Grupa Am *~~ dwu-n-propyiloaminowa dwu-n-touityiloaminowa dwu-n -propyiloaminowa dwu-n-tatyHoamiinowa dwumetyloaim-inowa dwuetyloacm inowa diwu-n-propyloaminowa dwu-n-butyloaminowa dwumetyloamincwa diwraetyloaminowa dwu-n-piropy:loaminowa dwu-n-but yio dwu-n-propyloaminowa dwu-n-propyloa-minowa dwu-n-butyloaminowa dwu-n-piropyloaminowa dwu-n-bultyloaminowa dwumetyloaiminowa diwuimetyloaminowa dwu -n-propyloaminowa dwumetyloamdnowa idiwumetyloaminowa diwu-n-bultyloaminowa dwuimetyloaminowa dwu-n-propyloaminowa dwuetyloamiinowa dwu-n-propyloaminowa dwu-n-butyloaminowa dwueityloaminowa dwu-n - propyloaminowa dwu-n-butyloaminowa dwu-n-propyloaminowa dwu-n-butyloaminowa dwu-n-propyloaminowa dwuetyfloamdnowa dwu-n-butyloaminowa dwuetyiloamiinowa dwu-n-butyloaminowa dwumetyloaminowa dwu-n-propyloaminowa dwuetyloaminowa dwu-n-propyloaminowa dwu-n-propyloaminowa dwu-n-butyloaminowa Zmniejszenie czestotliwosci bicia serca (w %) _ ^ 1 31 33 29 37 12 35 ¦¦¦ 23 34 20 2*7 32 28 30 27 12 1 35 43 15 33 27 29 30 3,5 3(5 43 23 18 30 18 28 32 29 37 29 34 37 34 24 17 27 27 29 27 31113 904 10 ciag dalszy tablicy I Dawka: 10 mg/kg RR 1 ll Zwiazek o wzorze 9 Dawka: 10 mg/kg etyl etyl in-propyl n-butyl etyl etyl R3 i R4 2 aaaaaa n 3 3 3 3 3 3 3 Grupa Am i4 diwu-n^propyloaminowa dwu-n-butyloaminowa dwu-n-propyloaminowa dwui-n-fautyloaminowa dwu-n-propyioaminowa dwu-n-butyloaminowa Zmniiejsizenie czejstotliwosci • bicia serca (w •/*) 5 19 30 29 12 20 25 Badanie wlasciwosci przeciwdusznicowych. Wlas¬ ciwosci istotne i przeciwadrenergiczne. Przepirowa- dza sie pierwsza serie czterech prób wystarczaja¬ ca do dokonania selekcji zwiazków, które przypusz¬ czalnie beda uzyteczne do leczenia stanów patolo¬ gicznych serca, a zwlaszcza dusznicy bolesnej. Pró¬ by te opisano dalej jako próby A, B, C i D. Próby A i B umozliwiaja okreslenie istotnych wlasciwosci badanego zwiazku w odniesieniu do normalnego serca zwierzat, a próby C i D sa pomocne do oceny przeciwadrenergicznych, wlasciwosci bada¬ nych zwiazków.Próba A. Dawke badanego zwiazku podaje sie dozylnie normalnemu psu w celu obnizenia czesto¬ tliwosci bicia serca. Obnizenie to wyraza sie w pro¬ centach poczatkowej czestotliwosci.Próba B. Celem tej próby jest okreslenie obnize¬ nia cisnienia tetniczego krwi, uzyskanego po poda¬ niu dozylnie normalnemu jpsu dawki badanego zwia¬ zku. Zmniejszenie tetniczego cisnienia krwi wyraza sie w procentach poczatkowej wartosci cisnienia.Próba C. Celem tej próby jest okreslenie procen¬ towej wartosci, o jaka dawke badanego zwiazku zmniejsza szybkosc pracy serca przyspieszona izo- prenalina u psa, któremu wczesniej podano dozyl¬ nie dawke 1 mg/kg siarczanu stropiny. Róznica po¬ miedzy maksymalna przyspieszona szybkoscia bicia serca a szybkoscia poczatkowa wyraza sie w pro¬ centach szybkosci [poczatkowej, która to wartosc oznacza sie jako X. Po zaniku dzialania izoprenali- ny dozylnie podaje sie dawke badanego zwiazku.Nastepnie zwierze otrzymuje te sama co poprzednio dawke izoprenaliny i stwierdza siey ze stopien ma¬ ksymalnego przyspieszenia czestotliwosci bicia ser¬ ca jest mniejszy, niz zanotowano poprzednio. Te no¬ wa róznice okresla sie jako procent czestotliwosci bicia serca jprzed powtórnym podaniem izoprenali¬ ny. Te wartosc oznacza sie jako Y. Wreszcie war¬ tosc Y odejmuje sie od wartosci X w wyniku reje¬ struje sie jako procentowa wartosc tej róznicy w odniesieniu do wartosci X.Próba O. Celem tej próby jest okreslenie zdolno¬ sci badanego zwiazku do zmniejszenia cisnienia kr¬ wi podwyzszonego epinefryna u pisa który poprze¬ dnio otrzymal dozylnie dawke 1 mg/kg siarczanu 25 30 40 50 55 60 65 atropiny. Jesli chodzi o okreslenie wyników,, poste¬ puje sie jak w próbie C.Postepujac jak "opisano wyzej bada sie nastepuja¬ ce zwiazki, korzystnie w postaci chlorowodorku lub szczawianu, a otrzymane wyniki przedstawiono w tablicy II: 2-etylo-3- [4-(3-dwu-n-butyloaminopropoksy) ben- zoilo] indolizyna (Zwiazek A), 2-n-propylo-3- [4-(3ndwu-nipropyioaminopropok- sy) benzoiio] -indolizyna (Zwiazek B), 2-n-propylo-0 [4-(3-dwru-n-bultyiloammop(ropoksy) benzoiio] indolizyna (Zwiazek C), B-n-butylo-3- [4- benzoiio] indolizyna (Zwiazek D), 2-n-ibutylo-3"- [4- benzoiio] indolizyna (Zwiazek E), 2-etylo-3- [4-(3-dwni-n^butyaoaimiinopropoksy)-3,5- dwumetylobenzoiio] indolizyna (Zwiazek F), B-etylo-1- [4-(3-dwu-n-ibuitydoaminojpiropoksy)H3,5- dwumetylobenzoilo] indolizyna (Zwiazek G), 2-n-pentylo-3- [4-(3-dwu-n^butyloamdnopropoksy) benzoiio] indolizyna (Zwiazek H), 2-(4-chiorofenyl)-3- [4-(3-dwu-nHpropyloaminopiro- poksy)benzoiio] indolizyna (zwiazek I), 2-(4-bromofenylo)-3l- [4-(3-dwu-n-butyloaminopro- poksy) benzoiio] indolizyna (Zwiazek J), 2-(-4-bromofenylo)-3- [4-(3-dwuetyloaminopropok- sy) benzoiio] indolizyna (Zwiazek K), 2-4-fluorofenylo-3- [4-(3-dwii-n^opyloaniinopro- poksy) benzoiio] indolizyna (Zwiazek La, 2-(2^bromofenylo)-Ó- [4-(3-dwunn-ibutyloaminopro- poksy) benzoiio] indolizyna (Zwiazek M\ 2-(2-bromofenylo)-3- [4-(3-dwu-n-propyloamino- propoksy) benzoiio] indolizyna (^Wiazek N), |2-(2-bromo(fenylo-3- [4-(3-dwiuety]oaminopa:opok- sy) benzoiio] indoliizyna (Zwiazek P), 2-(3v4-dwuchlorofenylo)-3- [4-<3-dwu-n-baityloami- nopropoksy) -benzoiio] indolizyna (Zwiazek O), 0-*(3,4-dwuchlorofeny11o)-3- [4-(3-dwumetyloaniiirKK propoksy) benzoiio] indolizyna (Zwiazek R),11 Tablica II 113 904 12 Tablica III Zwiazek | 1 A B 1 c 1 D E F G H I J K L M N O P Q Dawka (mg/kg) 2 10 10 10 10 10 10 10 5 4,1 2 10 10 10 2,5 5 10 10 Próba A 3 40 40 35 40 40 30 30 30 30 35 40 20 30 40 35 40 2l5 Próba B 4 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 Próba C 5 50 50 40 40 40 40 40 40 40 30 15 40 50 50 | 50 50 15 Próba D 6 | 50 50 50 40 50 40 40 50 30 30 50 50 50 15 50 50 15 Dalsze próby podjeto ze zwiazkiem A, porównu¬ jac go z aarnodaronemi. Podczas tych prób, zarówno zwiazek A jak i amiodaron podawano dozylnie w dawce 10 mg/kg. W obu przypadkach stosuje sie 5% wodny roztwór chlorowodorku badanego zwia¬ zku a iniekcje prowadzono w ciagu 2 minut.Wplyw na zuzycie tlenu przez miesien sercowy.Wlasciwosci te okresla sie metoda posrednia, znana jako „metoda podwójnego iloczynu". Ten „podwój¬ ny iloczyn"1 uzyskuje sie, mnozac srednie skurczowe cisnienie tetnicze krwi przez liczbe uderzen serca w ciagu minuty. Daje to wskaznik calkowitej ilosci tlenu zuzywanego przez miesien sercowy w ciagu jednej minuty. Poniewaz wskaznik ten przedstawia dokladny wskaznik zuzycia tlemu przez miesien ser¬ cowy, kazde zmniejszenie /wartosci tego „podwój¬ nego iloczynu" wskazuje odpowiedni spadek tlenu przez miesien sercowy.Wartosc tego sposobu pomiarów badal Monrowe (Circul. Ses. 14, 204 (1064)). Kitamura i in. Circula- tion, 42', 173 (1070)) i Robinson {Circulation, 35, 1073 (1967)). Próbe prowadzi sie na psach, poprzednio uspionych dawka /30 mg/kg penitobarbitalu podana dozylnie i intubowanych rurka tehawiczna.(Sposób stosowany do pomiaru zadanych paramet¬ rów opisanow puiblikacji R. Charlier di J,. Beuthier w Arzneimittel-FoTscihlun6,^Drug Research" 23 nr 10, 1305-13lll(li973). Wyniki otrzymane w tej próbie ws¬ kazuja, ze zwiazek A wywiera znacznie wyzsze dzialanie jako srodek zmniejszajacy zuzycie tlenu przez miesien sercowy niz amiodaron. Wyniki prób porównawczych podano- w tablicy IDL Wplyw na doplfrw krwi do miesnia sercowego.Próbe te prowadzi sie w celu okreslenia zdolnosci zwiazku A i amiodaronu na zwiekszenie doplywu krwi do miesnia sercowego i tym samym zwieksze¬ nie dostarczana do niego tHenu. Postepuje sie Jak opisano w publikacji R. Chairliera i J. Bauthiera we wspomnianym pismie ATzneimititel-Forsclhung „Drug Researche". Próbe prowadzi sie n« psach, 10 7.0 35 49 45 55 6G W Czas pomiaru Przed ,jodaniem produktu i3,5 min. po podaniu prod. 5 " " " 0 " " " 15 20 " " " 215 " " " 30 " " " 35 40 min. po podaniu prod. 45 " " " 50 " " " 55 " " " 60 " " " Zuzycie tlenu Zwiazek A 1000 32,5 40,3 53,3 56,6 50,2 60,6 61,7 62,8 63,6 64,8 66rl 66,0 67,7 Amioda-j ron 100 80,9 ' 79,1 81,7 79,7 79,6 80,4 80,2 79,6 79,6 79,6 80,9 80,0 - 79,1 którym podaje sie dozylnie dawke badanego zwiaz¬ ku ilO mg/kg. Stwierdzono, ze po jednej minucie od chwili podania, zwiazek A wywiera znacznie wiekszy wplyw niz amiodaron, zwiekszajac doplyw krwi do miesnia sercowego o 123fVoi, podczas gdy wartosc ta dla amiodaronu wynosi 3SJ°/ft.Badanie dzialania oslabiajacego czynnosc serca.Próby przeprowadzone na psach wskazuja, ze po 90 sek. od chwili dozylnej iniekcji 10 mg/ kg zwiaz¬ ku A, pojemnosc minutowa serca wzrasta o 74?/o, podczas gdy ta sama dawka amiodaronu w podob¬ nych warunkach zwieksza pojemnosc minutowa serca tylko o 25%. Jesli chodzi o pojemnosc minuto¬ wa skurczowa, po 90 sekundach od chwili dozylne¬ go podania dawki zwiazku A wynoszacej 10 mg/kg obserwuje sie jej wzrost o 1i60M, podczas gdy ta sama dawka amiodironu w tych samych warunkach powoduje wzrost pojemnosci minutowej skurczowej serca o 48|tyo. Wynikitewskazuja, ze and zwiazek A ani amiodaron nie .posiadaja wlasciwosci oslabiania czynnosci serca, przy czym zwiazek A jest nawet lepszy niz amiodaron pod wzgledem zwiekszenia pojemnosci minutowej,, serca i pojemnosci minuto¬ wej skurczowej serca. 50 Wlasciwosc przeciwdzialania niemiarowosci pracy, serca. Wlasciwosc przeciwdzialania niemiarowosci pracy serca zwiazku A badane w nastepujacych róznych próbach.Jako srodek wywolujacy niemiarowosc pracy ser¬ ca stosuje sie chlorek baru, norepinefryne, stafan- tyne i acetylocholine. U uspionego psa wywoluje sie przedwczesne iskurcze komorowe, wprowadzajac na drodze iniekcji dozylnej 5 mg/kg chlorku baru sposobem opisanym w puiblikacji Van iDongen Arch.Int. Phamnacodyn, IB®©, 53, 80^*8. Po 90 sekundach od chwili iniekcji podaje sie psu dozylnie w ciagu 60 sekund dawke 5 mg/kg zwiazku A,. Obserwuje sie, ze pod koniec iniekcji rytm serca jest znowu normalny i pozostaje taki w ciagu co najmniej 3 godzin.13 Znaczna poprawe obserwuje sie równiez po iniek¬ cji dawki zwiazku A wynoszacej zaledwie 2,5 mg/kg. Porównanie z amiodaironem wykazuje, ze pod koniec iniekcji dawki tego zwiazku, wynoszacej 10 5 mg/kg powraca prawidlowy rytma pracy serca, efekt ten jednak mija po 4 minutach.Prowadzi sie równiez próby, stosujac zamiast chlorku baru 0,0il mg/lkg norepineifiryny. Dawka ta wywoluje przedwczesne skurcze komorowe w ciagu io 3 minut. Gdy miarowosc pracy serca powraca sa¬ morzutnie do stanu normalnego, w ciagu 30 sekund na drodze iniekcji dozylnej podaje sie 2 mg/kg zwiazku A. Nastepnie podaje sie ta sama dawke norepinefryny po 10, 20, 30 i 60 minutach od chwili is podania zwiazku A. Dzialanie ochronne zwiazku A jest calkowite, poniewaz norepdnefryna nie wywolu¬ je juz zmian w normalnym rytmie pracy serca.Te sama próbe przeprowadza sie z dawka 0,005 mg/kg norepinefryny i 12 mg/kg amiodaronu. W 10 ?o minut po iniekcji amiodaron podaje sie druga daw¬ ke 0,005 mg/kg norepinefryny. Miarowosc pracy serca, normalna przed podaniem drugiej dawki no¬ repinefryny, ponownie ulega zaklóceniu po 45 se¬ kundach od chwili drugiej iniekcji. Gdy rytm pracy 25 serca powraca do normalnego, podaje sie dodatko¬ wa dawke 5 mg/kg amliodaronu a w 10 minut póz¬ niej nastepna dawke norepinefryny. Dawka ta nie powoduje zmiany miarowosci pracy serca w ciagu 10 minut obserwacji. Wywoluje sie czestoskurcz ko- 30 morowy, na drodze dozylnej iniekcji 0,1 mg/kg stro- fantyny nieuspionerciu 'psu, któremu poprzednio podano podskórnie 5 mg/kg morfiny, w sposób opi¬ sany przez Harrisa, Circulation,, 1954, 9f 8& W pró¬ bie tej czestoskurcz komorowy (tlumi sie, podajac 35 dozylna dawke zwiazku A wynoszaca 5 mg/kg, po¬ niewaz prawidlowy rytm zatokowy powraca po 12 minutach od chwili zakonczenia iniekcji i jpozosta- je niezmieniony w ciagu ponad 4 godzin.Bada sie takze migotanie przedsionków, wywola- 40 ne u uspionego psa dzialaniem 5i°/o roztworu acety¬ locholiny na przednia scianke prawego przedsionka, sposobem opisanym przez "Scherfe i in., Proc. Soc.Exp. Biol and Med., Il9i50 a, 75„ 050. Dozylna inie¬ kcja zwiazku A w dawce 10 mg/kg w ciagu 2 mi- 45 nut przywraca rytm zatokowy po 6 minutach, przy czym rytm ten pozostaje niezmienny w ciagu co najmniej 20 minut nawet po podaniu dalszych da¬ wek acetylocholiny po 15 i 17 minutach od chwili iniekcji zwiazkuA, 50 IW podobnej próbie, prowadzonej z dawka amio¬ daronu 10 mg/kg normalny rytm pracy serca nie powraca az do 8 minut po iniekcji.Wszystkie przeprowadzane próby razem wskazu¬ ja, ze zwiazek A mozna uznac za lepszy srodek 55 przeciwdzialajacy niemiarowosci pracy serca niz amiodaronu.Toksycznosc. Porównuje sie dawki zwiazku A i amiodaronu, przeciwdzialajace niemiarowosci pracy serca, stwierdzajac, ze dawki zwiazku A, podawa- w nego dozylnie psom, zapobiegajaca niemiarowosci pracy serca wynosi 63 mg/kg, a dawka amiodaronu 83 mg/kg. Zwiazek A jest jednak lepszy niz amioda¬ ron pod wzgledem marginesu bezpieczenstwa po¬ miedzy dawkami i przeciwdzialajacymi,, i wywolu- 85 14; jacymi niemiarowosc pracy serca. Dawka zwiazku A, skutecznie przeciwdzialajaca przedwczesnemu skurczowi komorowemu u psów; wywolanemu epi- nefryna, podawana dozylnie, wynosi w rzeczywisto¬ sci 2 mg/kg, podczas gdy srednia dawka amiodaro¬ nu wynosi w tym przypadku 4 mg/kg.Porównanie pomiedzy dawkami przeciwdzialaja¬ cymi niemiarowosci pracy serca a dawkami wywo¬ lujacymi niemiarowosc pracy serca dla obu bada¬ nych zwiazków wskazuje, ze w przypadku Zwiazku A dawka wywolujaca niemiarowosc pracy serca jest^ 31 razy wieksza od dawki przeciwdzialajacej niemiarowosci pracy serca^ podczas gdy w przypad¬ ku amiodaronu jest ona wieksza tylko 20,7 raza.Jesli chodzi o srednia dawke zwiazku A, przeciw¬ dzialajaca niemiarowosci pracy serca wywolanej strofantyna, chlorkiem baru, azotanem akonityny, acetylocholina lub przez podwiazanie przedniej wewnatrzkomórkowej aorty, wynoszaca 7,5 mg/kg gdy zwiazek A podaje sie psom dozylnie, jest ona 8,4 raza wieksza niz dawka wywolujaca niemiaro¬ wosc pracy serca, podczas gdy w przypadku amio¬ daronu dawka ta jest 8,3 razy wieksza od .dawki przeciwdzialajacej niemiarowosci pracy serca wyno¬ szacej 10 mg/kg.W zastosowaniach leczniczych zwiazki iwytiworzo- ne sposobem wedlug wynalazku podaje sie zwykle w postaci srodków farmaceutycznych lub leków we¬ terynaryjnych, które moga stanowic postac dawek jednostkowych, odpowiednich do sposobu podawa¬ nia. Mozna je stosowac w postaci dawek jednostko¬ wych nadajacych sie do podawania doustnego, hp. powleczonych lub niepowleczonych tabletek, twar¬ dych lub miekkich kalpsulek zelatynowych, opako¬ wanego proszkut zawiesiny lub syropu. Alternatyw¬ nie, moga one miec postac nadajaca sie do podawa¬ nia doodbytniczo lub postac roztworów badz zawie¬ sin nadajacych sie do podawania pozajelitowego.W postaci dawki jednostkowej srodki te moga zawierac np. 10-—SOp/o (wagowych skladnika aktyw¬ nego na dawke jednostkowa do podawania doust¬ nego, 3-ll5p/o wagowych skladnika aktywnego na dawke jednostkowa do podawania doodbytniczo i 3—5?/o skladnika aktywnego na dawke jednostko¬ wa do podawania pozajelitowego.Niezaleznie od postaci, srodki te sporzadza sie zwykle przez polaczenie co najmniej jednego zwia¬ zku o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopusz¬ czalnej soli addycyjnej z kwasem i odpowiedniego stosowanego w farmacji nosnika lub zarobki laku, npj, jednej lub wiecej sposród nastepujacych subs¬ tancji: cukru mlecznego, skrobi, talku, stearynianu magnezu, poliwinylopirolidonu, kwasu alginowego, krzemionki koloidalnej, wody destylowanej, alkoho¬ lu benzylowego lub srodków smakowo-zapacho- wych.W celu uzyskania mozliwie najilepszej resorpcji w leczeniu pacjentów, zwiazki otrzymywanie'sposo¬ bem wedlug wynalazku podawane doustnie, korzy¬ stnie podaje sie wraz ze srodkiem zdolnym do mo¬ dyfikowania wydzielin zoladkowych, np. przez sty¬ mulowanie ich wydzielania i/lufo rozcienczajac kwa¬ sy zoladkowe. Srodkiem takim moze byc pozywie¬ nie, np. tluste mieso, weglowodany lub nawet samo emulgujace siej oleje lub tluszcze za wyjatkiem1IJ904 1S 16 tych, w których wlasciwosc rozpuszczania sie w tluszczu lufo w wodzie jest znacznie wyzsza niz dru¬ ga z tych wlasciwosci. Do uzyltecznych olejów sa- moemulgujacych naleza np. polioksyetylenowane trójglicerydy kwasu olejowego, Sposób wedlug wynalazku jest bilzej wyjasniony w przykladach wykonania.Przyklad L Wytwarzanie chlorowodorku 2-n- propylo-3-[4-i(3-dwu-n-!bu1;yloaiminoproipoiksy) ben¬ zoilo] indolizyny.' W kolfoie o pojemnosci 260 ml miesza sie w ciagu 30 minut zawiesine 10 g (0,036 moli) 2-n-propylo-3- (4-hydroksyfoenzoilo) indolizyny i 9,9 g ,(0,072 mola) weglanu potasu w '50 ml acetonu, po czym do sro¬ dowiska reakcji dodaje sie S,8 g (0,,040 moli) 1-chlo- ró-3-dwu-n-bultyloamiinoipropanu i calosc - ogrzewa sie w ciagu- 20 minut w warunkach wrzenia pod chlodnica' zwrotna. Po ochlodzeniu odisacza sie sól organiczna i odparowuje rozpuszczalnik. Nadmiar chlorcwcoaminy óddestylowuje sie pod cisnieniem, 0,2 tora. Otrzymana zasade oczyszcza sie na dro¬ dze chromatografii i kolumnowej, po czym" rozpu¬ szcza sie ja w eterze f tworzy chlorowodorek, doda¬ jac roztwór kwasu chlorowodorowego w eterze. Po przekrystalizowaniu z mieszaniny * octanu etylu i eteru, otrzymuje sie 1,52 g chlorowodorku 2-n-paro- pyio-3^[4-<3-dwu-n-bu/tyloaminopropGiksy) benzoilo] indolizyny o temperaturze topnienia 78—80°C (wy¬ dajnosc 661%)."Postepujac jak cpiisano wyzej, wytwarza sie chlo¬ rowodorek 2-ei;'ylo-3-t4-(3*dwu-n-'butytloaminoproipo- ksy) benzoilo] indolizyny o temperaturze topnienia 113°C i kwasny szczawian ^2-ri^burtyio-iH4H(3-dwu- n-butyloaniinopropoksy) benzoilo] indolizyny o tem¬ peraturze topnienia 8)l/^8i30C (foenzen/dwuchloroe- tan).B r z y.klad II. Wytwarzanie kwasnego, szcza¬ wianu 2-{4-chloirofenylo-)i3-[4-i(3-dwu-h-bu(tyloami- nopropoksy) benzoilo] indolizyny.Zawiesine 4,1 g (0,0112 moli) 2^4-Ghlorofenylo)- 2-/4-hyfteoteybenzbti