Opis patentowy opublikowano: 30.04.1982 112745 Int. Cl.2 C07D 471/04 CZYTELNIA Twórca wynalazku Uprawniony z patentu: Chinoin Gyógyszer es Vegyeszeti Tennckek Gyara R.T., Budapeszt (Wegry) Sposób wytwarzania nowych zwiazków pirymido[l,2-a] heterocyklicznych Piraedmiotem wynalazku jesit sposób wytwarza¬ nia - nowych zwiazków pi klicznych o wzorze 1, w którym m oznacza liczlbe 1, n oznacza liczbe 1, iR oiznacza altom wodoru lub rodnik alkilowy o 1^6 atomach wegla, R1 ozmaoza rodnik alkilowy o 1^6 atomach wegla, alkenylowyo2—6 atomach wegla, alkinidowyo2—6 aitoimaioh wegla luib aralikilowy o 7—1(2 atoimach wegla, R2 i R3 niezaleznie oid siebie oznaczaja a- tom wodoru, rodnik alki/Iowy o 1—6 atomach we¬ gla, ewentualnie podstawiony, rodnik aryiowy o 6—)10 atomach wegla, ewentualnie podstawiony, rodnik aralikilowy o 7—ili2 atoniach wegla, ewen¬ tualnie podistawiony,-cykioailfcilowy o 3—7 aitomach wegla lub acylowy o 1—6 atoimach wegla luib R* i R3 lacznie oznaczaja rodiniik —(CH2)P—, ewentu¬ alnie podstawiony, gdzie p oznacza liczbe calkowi¬ ta 4—7, z tym, ze jeden z rodników —OH*— mo¬ ze byc zastapiony griupa —(NH—, ewentualnie pod¬ stawiona, ioh optycznie czynnych izomerów oraz dopuszczalnych w farmacji soli.Zwiazki q wzorze 1 sa uzyiteczne jako czynniki przeciwbólowe, przeciwzapalne, pc-aotagonisityczne i przeciwdepresyjne i/luib wykazuja - czynnoisc od¬ dzialywania na centralny uklad nerwowy luib prze1- ciwliifemiczna.(Sposób wedlug wynalazku polega na reakcji zwiazku piryrhido[l,i2-a]hetea:ocylkljicizneigo o wzo-rze 2, w którym m, n, R, R2 i R3 maja wyzej poda- . / ne znaczenia luib jego optycznie czynnego izomerii luib dopuszczalnej w farmacji soli z halogenkiem o wzorze R1—X, ,w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca luib z siar¬ czanem o wizonze (R^gSO^ w "którym R1 ma wy¬ zej podane znaczenie lub z fosforanem o wzo/rze (R^sFO*, w którym R1 ma wyzej podane znacze- " nia, korzysitnie w obecnoisci czynnika wiazacego kwais i ewentualnie przeksztalcenie tak otrzyma¬ nego zwiazku o wzorze 1 w jego dopulszczalna w farmacji sól oraz, jezeli to jest pozadane, roz¬ dzielenie otrzymanego racemaitu o wzorze ogólnie znanymi sposobami. 15 W sposobie wedlug wynalazku na zwiazek _pi- rymido(l,2-a]heteirocyikliczny o wzorze 2 dziala sie odpowiednim oidiozynnikiem, wprowadzajacym do czasteczki rodnik R1. Odczynnikiem tym moze byc przykladowo halogenek o wzorze R1—X, korzyst- 20 nie chlorek, bromek luJb jodek. Reakcje mozna przeprowadzic równiez przy uzyciu siarczanu o wzorze (R1)2S04 lujb fosfoiranu o wzorze (R^aJFO* Reakcje sposobem wynalazku korzystnie prze¬ prowadza sie w temperaturze 20 do 250°lC, ko- 25 rzystnie w obecnosci odpowiedniego rozpuszczal¬ nika i korzystnie stosujac czynnik wiazacy kwas.Odpowiednimi czynnikami wiazacymi kwas sa wodorotlenki metali ailkalicznych, korzystnie wo¬ dorotlenek sodu luib wodorotlenek potasu, wegla- 30 ny metali alkalicznych, korzystnie weglan sodu 112 745s 112 745 4 iub weglan potasu i wodoroweglany metali alka¬ licznych, korzystnie wodoroweglan sodu lub wo¬ doroweglan potasu.Jako rozpuszczalnik mozna za*stosowac nadmiar halogenku o wzorze R1—X, siarczanu o wzorze 5 (R1)2S04 lub fosforanu o wzorze (R^gPO^ Inny¬ mi odpowiednimi rozpuszczalnikami sa woda, al¬ kohole, ketony, dwumetyloformamid, aromatyczne Weglowodory, formamid, szesciometylotrójaimid kwasu fosforowego, acetonitryl i ich mieszaniny. 10 Po przerobieniu mieszaniny reakcyjnej konwen¬ cjonalnymi gpoisoibaimii, otrzymuje sie odpowiedni zwiazek pi)rymido![l,2^a]hete:rOcyikliazny o wzorze 1.Jako zwiazki wyjsciowe do wytwarzania zwiaz- 15 kaw o wzorze 1 mozna uizyc zwiazki pirymiido(l,2- -a]heterocykliczne o wzorze 2 w postaci racemicz- nej lub optycznie czynniej. Nie posiadaja one ak¬ tywnosci biologicznej.Materialy wyjsciowe o wzorach 2, sa pnzedmio- 20 tern wegierskich patentów nr 156119, 1158 085, 162 384, 162 373 i 166 577 oraz patentu holender¬ skiego rur 72 — 12286 lulb sa zwiazkami znanymi np. z Ariz. Forsch. 22, &15 (1972) lufo mozna je otrzymac znanymi sposobami. Zwiazki o wzorach 25 R1—X, (R1)2S04, (R1)»P04 sa produktami dostep¬ nymi w -handlu.Czynnosc farmakologiczna zwiazków wytwarza¬ nych sposobem wedlug wynalazku zilustrowano w próbach przeprowadzonych na typowym ich przed- 30 stawicielu, l,6^wumetylo-44ceto-l,6,7,8,9,9aHSze- sciowodoro-4Hnpirydofl^-alpirymMyno^Hkarfoo- ksyamiidzie (CH-il27).Wyniki badan toksykologicznych, wyrazone war¬ tosciami LDgo przedstawiono w tablicy 1. Uzyska- 35 ne dane mozna porównac z -przedstawionymi w tablicy 2, dotyczacymi standardowego zwiazku u- smierzajacego l,6Hdwumetylo-3-etoksykanbonylo-4- Jketo-4H^,7,8,9H02leiix)Wodoroipirydotl,2^alpiTymi- dynometylosiarezan PROBON11, przy podawaniu 40 dozylnym. W tablicy 2 podano v równiez ciezary czasteczkowe PROBON* i badanego zwiazku o wzorze 1.Tablica1 4* Dane toksykologiczne l,6ndwuimetyilo-44teito-l,6,7,8, 9,9a-szesciowodoro^H-piifydoi[l^Halpirymdidyno-S- Hkarfookisyamiidu (CH—127) Zwierze szczury myszy Sposób podawania doustnie dozylnie ipodskórnie doustnie' LD50 (mig/kg) 1370 1210 i280 360 1 Tablica 2 Dane toksykologiczne PROBONR i CH-h127 25wiazek PROBON* CH-^127 im|g/kg 1220 £10 Ciezar czastecz¬ kowy 1362,41 i223,27 Toksycz¬ nosc mo¬ lowa mg/kg i0,60 0,94 W tablicy 3 przedstawiono dane dotyczace czyn¬ nosci usmierzajacej zwiazku badanego (CH—127) i PROBONR, uzyskane w próbie „goracej plyty" (J. Pharm. E^p. Ther. 20, 130, (1944) Miserlett Orvoistudowany 2, 205 (1950)). Próby przeprowa¬ dzono na myszach.Tablica 3 Czynnosc usmierzajaca, wyniki uzyskane w pró¬ bie, „^goracej plylty" na myszach Zwiazek PROBON* CH-H127 Siposób podawania (dozylnie jpodiskórnie (dozylnie (podskórnie ED50 ((nig/kg) 52 166 (13 25 Molowa ED50 .(mg/kg) 0,14 i0,,18 0,658 "0,111 W taiblicy 4 przedstawiono czynnosc usmierzaja¬ ca' w próbie „picia" (fed. Proc! 15, 494 (ili9i56), J.Pharm. Exp. Ther. 133, 400 (1961) obu zwiazków).Tablica 4 Czynnosc usmierzajaca w ipróbde „wicia" na myszy zwiazek PRO¬ BON11 CH-427 Siposób ipodawa- nia doujstmie dozylnie podskórnie doustnie dozylnie podskórnie ED50 (mg/kg) ,380 ,140 215 58 34 .43 Mollowa ED60 i(mig/|kg) 1^5 0,38 0^59 0,26 0,16 0,19 Wskaz¬ nik leczni¬ czy (LD50/ /ED50) 2,9 6,2 myszy doustnie 360 Z powyzszej taiblicy wynika, ze toksycznosc mo¬ lowa CH—.127 jest okolo 1,5 raza wieksza od od¬ powiedniej wartosci dla PROBON11, przy podawa¬ niu dozylnym, tj. zwiazek o wzonze 1 ma nizsza toksycznosc.W tablicy 5 porównano czynnosc przeciwzapal¬ na CH—127 i fenylobutanonu. Czynnosc przeciw¬ zapalna badano znanym sposobem „obrzeku lapy szczura", a leki podawano doustnie.W ponizszeij tablicy 6 wykazano, ze dzialanie inhiibitujace CH—127 jest nie zmienione uadre- / 5 10 1- 3- ir le r- 1- Le d y.L- ii :e r_ 15 - 20 ), i e _ tl 25 30 - 35 7 l 4° r 49 50 55 655 Tablica 5 Obrzek karagenowy (Proc. Soc. exp. Biol. 111 944 (1962)) Obrzek kaolinowy (Arch. Int. Pharmacodyn. 152, 16 (1901)) Obflzejk dekstranowy , (Arch. Int. Pharimacodyn. 102, 3i3, (1955)) EDso—-15 mg/kg CH-1127 ED30 = 60 mg/kg fenyloibulta- monu EDS0 = 33 mg/kg GH^127 ED3o = 915 mg/kg fenylobuta- nonu ED3<*=5il mg/kg j CH-^127 ED30 = 220 mg/kg fenyllobuta- nonu nalelktowizowanyicih szazurów tzn., ze w|plyw prze- ciwizapallny jest niezalezny od steroidów endogen¬ nych.Tablica 6 Dzialanie CH—1127 na norimallne i adrenailelktowi- zowane szczury (oibrzejk karagenowy, podawanie doulsltne) Dawka (wag/kg) 25 7,5 % hamowania obrzeku u sizczura normalnego 29 15.0 adrenalelktowi- zowanego 25 44 «Synergizm OH—127 z innymi czynnikami prze¬ ciwzapalnymi jest przedstawiony w tablicy 7.Tablica 7 Zwiazek CH-^12^ CH^127 indozetacyna suprophane CH^127 + indizetacyna CH—127 + indozetacyna CH^127 + suprophane - Dawka 6,25 25 2,5 1,25 6,25 2,5 25 2,5 25 1,25 }. } % bazowania obrzeku kara- genowego przy podawa¬ niu doustnym 18 , 30,40 24 26,4 41 83 65,7 Wyniki przedstawione w powyzszych tablicach wykazuja ze CH—127 jest 'u myszy skutWazniej¬ szy niz PROBONR, a przy podawaniu doustnie ma lepszy wskaznik leczniczy. t .65 745 Badany zwiazek (CH-^1E7) jeisit typowym przed- istawioieilem zwiajzków o wzorze 1. Inne zwiazki piryniidofl,2-alh€iterocylkliiczne o tyim wzorze maja podobnie konzystne wlasciwosci usmierzajajce i (przeciwzapalne.Zwiazki o wzonze 1, wyltwarzane stpoisobem we¬ dlug wynalazku ich optycznie czynne izomery i dopuszczalne w farmacji sole mozna z dopuszczal¬ nym w farmacji nosnikiem fommiuiowac w kompo¬ zycje fermaeeuityiczne. Nosnik moze byc staly lulb ciekly, a kompozycja moze miec postac stala, np. tabletek, kapsulek, drazetek itp. lub ciekla, roz¬ tworów zawiesin, emulsji itp. Jalko nosniki moz¬ na stosowac materialy konwencjonalne, np. talk, weglan wapnia, stearynian magnezu, wode, gililkol polietylenowy iltpt Jezeli to jest pozadane, komipozycje moga za¬ wierac dodatkowe sklaidntiki, jak czynniki emuOgu- jace, zawiiesinotwórcze itp.Zwiazki o wzonze 1 mozna mieszac z innymi skladnikami czynnymi, mp. z innymi srodkami przeciwbólowymi, przeciwzapalnymi itp. Przykla¬ dowo, zwiazki o wzonze 1 wykazuja synergiizm z morfina, 1,4-diydiroksyazydomorfina, fentaniien, in- dometacyna, azydiomorfine, azydokodeina v itp. Ta barfdizo wazna wlasciwosc zwiazków o wzorze 1 jest sizczeg61nie uzyteczna w ^anestazilologii opera¬ cyjnej.Wynalazek jest ilustrowany ponizszymi przykla¬ dami. Indeksy ax oiznaezaja podstawniki aksjal- ne.Przyklad I. 10,2 g 6ax-metyao^-ikeito^l,6,7,8,9, 9aax^szeSciowodoa^^HHpiTydoi[iI,2-a]pirynii(dyno^3- ^kariboiksyajmidiu zawiesza sie w roztworze 2 g wodorotlenku sodu w 63 ml wody, a do roztworu wkrapla oddzielnie 9y5 g- siarczanu dwumetyfru i roztwór 4 g wodorotlenku sodu w 25 ml wody.Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu godziny, a nastepnie 10% kwasem solnym doprowadza do pH 7.Faze wodna wytrzasa sie z chloroformem. Po¬ laczone roztwory chloroformowe suszy sie nad siarczanem sodu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 10,8 g l,6ax^dwumetyao-4- HketoHl,6,7,«,9,9aaxHSzescioiwodoro-4H-pirydioi[jl,2- -a]pirymidyno-3^karboksyamidu który po dwiukrot- nej krystalizacji w etanolu topnieje w 185-^186°C.Analiza elementarna: wartosci obliczone: C 59,li8%, H 7,67%, N 18,32% wartosci znalezione: C 58,95%, H 7,69%, N 1885% Przyklad II. 10,2 g 6ax^metylo-4Hketo^l,6,7,8,- 9,9aax^szesioiowodoro-4H-pirydo[l,2-a]pirymadyno- -S^karbolksyamidu zawiesza sie w roztworze 2 g wodorotlenku sodu w 65 mil wody, a do roztworu wkrapla oddzielnie 11,155 g siarczanu dwuetylu i roztwór 4 g wodorotlenku sodu w 25 mi wody.Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu godziny, a nastepnie 10% kwasem solnym doprowadza do pH 7. Wodny roztwór wytrzasa sie z chlorofor¬ mem.(Chloroformowy ekstrakt odparowuje * sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 9,9 g l^ety- lo-6ax-metylo-4Hketo^,6,7y8y9,9aa^szesciowodoiro- -4Hnpirydoi[l,2-aJiyirymidyno-3^arboksyamid. Po* iiZ74S s krystalizacji z izopropanolu temperatura topnienia 162—a6i3°C.Analiza elementatrina: wartosci obliczone: C 60,74°/a, H 8,07%, N 17,71% wartosci znalezione: C 60,581%, H 8,09%, N 17,85% (Przyklad III. 10,2 g 6ax- 8,9,aaaxHSze;Sioiowodoiro^HipQjry^o/l,12a/|)ixydyniiidy- ny-3nkairiboksyamidu i 27,3 g fosforanu* trójety¬ lu miesza sie w 2315°C w obecnosci 6,4 g weglanu •potasu. Po wstaniu wydzielania gazu, mieszanine reakcyjna wylewa sie do 1/50 ml wody, a wodny roztwór wytrzasa z chloroformem.Polaczone ekstrakty chloroformowe odparowuje -sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 8,5 g lnetyilo-6ax^metylo-4Hketo^l,6,7,8,9,9aax-)Sizesciiowló- doro^HHpirydo/ly2a/pirydmddyn^-3^airboksyamijdu.Temperatura topnienia po krystalizacji z izo/pro- ipanolu: 163°C. Otrzymany produkt nie obniza temperatury topnienia produktu z przykladu II.Przyklad IV. 10,2 g 6-axnme(tyilo-4HkeltCHl,6,7, 8,9y9aaXHsaesoiowodoro^Hipirydoi[l,2-a]pirymidyno- -3Mkarfooksyamidu w 1,25 ml etanolu 25 g broniku nnbutylu i 7,5 g weglanu potasu ogrzewa sie w ciagu 30 godzin do wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na. Miesizanine reakcyjna przesacza sie i odparo¬ wuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 8,5 g l-n^buitylo^6axHmetylo-4-lketo^l,6,7,8,9,9aax- -iszesciowodoiro^H^pirydotil^^alpirymiidyno-S-kar- boksyamidu o temperaturze topnienia 160i—16)2°C.Analiza elementarna: wartosci obliczone: C 63,13:7%, H 8,74%, N 15,84% wartosci znalezione: C 63,0i8%, H 8,831%, N 15,78%.Zastrzezenia (paltem to we 1. Sposób wytwarzania nowych zwiazków piry- mkio[l,2^a]heteiroicykliiaznyah o wizorze 1, w którym ni oznacza (liczbe 1, n oznacza liczbe 1, R ozna¬ cza atom wodoru lufo rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, R1 oznacza rodirjk alkilowy o 10 15 20 25 30 40 1—6 atomach wegla, alkenylowy o 2^6 atomach wegla, 'allkinilowy o 2—6 atomach wegla lub aral- kilowy o 7—12 atomach wegla, R2 i R3 nieza¬ leznie od siebie oznaczaja atom wodoru, rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, ewentualniie pod¬ stawiony, rodnik arylowy o 6—tlO atomach wegla, ewentua)lnie podstawiony,' rodnik aradlkilowy o 7—-12 atomach wegla, ewentualnie podstawiony cykloalikilowy o 3—7 atomach wegla lujb acylowy o 1—6 atomach wegla lub R2 i R3 lacznie oz¬ naczaja rodnik —(OH2)p—, ewentualnie podstawio¬ ny, gdzie p oznacza liczbe calkowita 4—7, z tym, ze jeden z iroidników —CH2— moze byc zasta¬ piony grupa —NH—, ewenjtualnie podstawiona, ich optycznie czynnych izomerów oraz dopuszczal¬ nych w farmacji soli, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji zwiazek pirymiidoi[ly2^a]he(terocylkliczny o wzorze 2, w którym m, n, R, R2, R3 maja wyzej podane znaczenia lub jego optycznie czynny izo¬ mer lub dopuszczalna w farmacji sól z halogen¬ kiem o wzorze R1—X, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca lub z siarczanem o wzotrze (R1)aS04, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie lufo z fosforanem o wzorze (R1)^P04, w którym R1 ma wyzej po¬ dane znaczenie, korzystnie w obecnosci czynnika wiazacego kwas w temperaturze 20—250°C -i ewen¬ tualnie przeksztalca tak otrzymany zwiazek o wzorze 1 w jego dopuszczalna w farmacji sól oraz, jezeli ito Jest pozadane, rozdziela otrzymany racemat o wzorze 1, ogólnie znanymi sposoba¬ mi. 2. Sposób wedlug zaistrz. 1, znamienny tym, ze jako czynnik wiazacy kwas stosuje sie wo¬ dorotlenek metalu alkalicznego, korzystnie wo¬ dorotlenek sodu lufo woidorotlenek potasu, we¬ glan metalu alkalicznego', korzystnie weglan so¬ du lujb weglan potasu lub wodoroweglan meftalu alkalicznego, korzystnie wodoroweglan sodu lub wodoroweglan potasu.WZÓR 1 (CH ) -CON 0 ^R3 WZ0R 2 DDN-tf, izam, 35/82 PL