PL102199B1 - A process of producing 6-ethoxycarbonylo-8-ethylo-2-methoxy-5-keto-5,8-dihydropyrido/2,3-d/pyrimidine - Google Patents

Description

****ego Twórca wynalazku: Marcel Pesson, Suzanne Geiger Uprawniony z patentu: Laboratoire Roger Bellon S.A. (Francja) Sposób wytwarzania 6-etoksykarbonyIo-8-etylo-2-metoksy -5-keto- -5,8-dwuwodoropirydo [2, 3-d] pirymidyny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia '6^©tokBykartaonyLo-8-etyao-2-metoksy-6Hketo- H5y8Hdiwuwodorop(irydyno [2,3-d] pirymidyny. 6-eitoksykairtonylo-^etyto^ -dwuwodoropiirydo [2,3-d] pirymidyna o wzorze 1 i odpowiadajacy jej kwas sa pólproduktami w syntezie organicznej i moga byc stosowane zwla¬ szcza do wytwarzania kwasu piromidynowego o wizoinze 2a i kwasu pipamidynowego o wzorze 2b, które sa syntetycznymi srodkami przeciwbakteryj- nyimii.

W aktualnym stanie techniki uzycie 6-etoksykar- banyIo-8-etylo-2-,metoksy-5-keto-5y8-dwuiwodompi- rydo [2,3-d] pirymidyny lub odpowiadajacego kwa¬ su do przemyslowego otrzymywania zwiazków o wzorach 2a i 2b jest malo interesujace ekonomi¬ cznie, ze wzglledu na fakt, ze znane sposoby wy- tfwainzania zwiazku o wzorze 1 pozwalaja na o- tnzymiainie go z mierna wydajnoscia.

Obecnie znane sa tylko dwie metody wytwarza¬ nia 6-etoksykarbonylo-8-etylo-2-metOiksy-5-keto- -5,8-dwuwodoropirydo [2,3-d] pirymidyny o wzorze 1.

Wedlug pierwszej metody, przedstawionej sche¬ matem 1, surowiec, którym jest 4Hairnino-2-meto- ksypirymidyna o wzorze 3, kondensuje sie w pier¬ wszym etapie z etoksymetylenomalonianem etylu otrzymujac dwuester 4-pirymidylo-aminoeityleno- malenowy o wzorze 4, z wydajnoscia 59%. Cykli- zacja techniczna tego dwuestru w drugim etapie m prowadzi do 6-etoiksykarbonylo^5-Jketo-2Hmetoksy- -5,8^1wujwodoropirydo [3,3-d] pirymidyny o wzonze ) z wydajnoscia 65%. Alkilowanie zwiazku o wzorze 5 za pomoca jodku etylu w etapie trzecim daje ester o wzorze 1 z wydajnoscia 74%. Zatem sumaryczna wydajnosc estru o wzorze 1 jest rze¬ du 30% w przeliczeniu na wyjsciowa 4-arnino-2- -metoksypirymidyne o wzorze 3. Poza tym, ze wy¬ dajnosc jest mierna jako* taka, nalezy jeszcze miec na uwadze trudnosci zwiazane z otrzymaniem sub¬ stancji wyjsciowej o wzorze 3.

Istotnie, 4-amiino-2-metoksypirymidyna o wzorze 3 moze byc otrzymana wygodnie tylko sposobami a) i b) opisanymi ponizej.

Wedlug sposoibu a), przedstawionego schematem 2, ma surowiec którym jest uracyl o wzorze 6, dziala sie tlenochlorkiem fosforu otrzymujac 2,4- -dwuchloropirymidyne o wzorze 7 z wydajnoscia 80^90%. Dzialajac amoniakiem na zwiazek o wzo¬ rze 7 otrzymuje sie mieszanine 4-amino-2-chloro- pirymidyny o wzorze 8 i 2-amino-4-chloropirymi- dyny o wzorze 9. Na mieszanine te dziala sie me- tylanem sodu, otrzymujac mieszanine odpowied¬ nich pochodnych metoksylowych, z których moz¬ na wydzielic 4^ami,no-2-metoksypiryn:idyne o wzo¬ rze 3 z wydajnoscia, w przeliczeniu na dwuohlo- ropochodna, od 40% [G. E. Hilbert, T. B. Johnson, J. Am. Chem. Soc, 52, 1152—1157 (.1930)] do 60% ^ [Karlinskaya, K. Borison Zhur, Obschei Khim., 27 2113—^2114 (1957); Chem. Abstr., 51, 7379]. 102 1993 lóz ldd Wytwarzanie*6-etoksykarbonylo-8Hetylo-2-meto- ksy^-keto-5,8-dwuwodoropirydo [2,3-d] pirymidy¬ ny z 4-amino-2-metoksypirymidyny sporzadzonej wedlug podanego wyzej sposobu a) nie moze w tych warunkach osiagnac wydajnosci sumarycznej 5 wyzszej niz 15°/o w przeliczeniu na wyjsciowy ura¬ cyl. Z drugiej strony proces prowadzi sie w sumie az w.siedmiu etapach.

W sposobie b) wytwarzania 4Hamino-2-metoksy- pirymddyny o wzorze 3, przedstawionym schema- !• tern 3, surowcem jest 4-amtoo-S,6^wuhydroksypi- ryimdyna 6 wzorze 11, która w reakcji z tleno¬ chlorkiem fosforu przechodzi w 4-amino-2,6- dwu- chloropirymidyne o wzorze 12. Dzialaniem mety- lanu sodu na zwiazek o wzorze 12 otrzymuje sie i* 4Hamdjio-6-<^loro-2-meit6ksyrnryTnddyne o wzorze 13, która z kolei redukuje sie wodorem wobec pal¬ ladu uzyskujac 4-amino-2-metoksypiryrnidyne" o wzorze 3.

Wydajnosc sumaryczna obu operacji wynosi od 20 36f/e [G. Spiteller, M. BretschneiderJ Monatshefte fuV Chemie, S2, 183 — 102 (1061)] do Sl^/o [W.

Kloetzer, J. Schant, Monatshefte fttr Chemie,' 94, 1178— 1180 (1063)].

Tak wiec, przy stosowaniu 4-amincHz-metoksypi- 25 rymddyny sporzadzonej sposobem b) wytworzenie 6-etokByfcarbonylOH8^etylo-B-metoksy-6-keto-5,8- ^wuwodoroipfrycto [2,3-d] pirymidyny wymaga szes¬ ciu etapów, przy czym wydajnosc sumaryczna, w przeliczeniu na zwiazek o wzorze 11, nde przekra- 30 cza 15§/o.

Skadinad, druga znana metoda wytwarzania 6- ^toksykaribonylo^-etyilo-2-metoksy-6-keto^,8-dwu- wodorapirydo [2,3-d] pirymidyny o wzorze 1, przedstawiona schematem reakcji 4, jest warian- 36 tern metody pierwszej. Wedlug tego wariantu og¬ rzewa sie w temperaturze 140°C, pod cisniendem, 4^chioro-2-me1x)ksypiryTOddyTne o wzorze 14 z nad¬ miarem amiinometyleno-m-alonianu etylu, co pro¬ wadzi do N-(2-meft)iksy^-piromidylo) aminomety- *o lerKwnalooianu etylu, o wzorze 4. Dalszy przebieg operacji jest taki sam jak w metodzie pierwszej.

Wariant ten nie jest opisany w literaturze, a 4^1oro-2Hmetoiksypkymidyna o wzorze 14, któ¬ ra jest w nim zwiazkiem zasadniczym, jest wymie- 45 ndona tylko w pracy badaczy radzieckich [O. P.

Shkurko, S. G. Barani, V. P. Mamaev, Izv. Sib.

Otd. Akademia Nauk SSR Khim. Nauk, 1973, 81— 85; Chem. Abstr., 80 59913 (1974)]. Z pewnoscia pro¬ dukt ten jest bardzo trudno dostepny. 50 Brzednijiotem wynalazku jest nowy sposób wy¬ twarzania 6-etoksyikarbonylo-8-etylo-2-metoiksy- -5-keto-5^-dwuiWOdoropirydo [2,3-d] pirymidyny pozwalajacy na uzyskanie wysokiej wydajnosci, ekonomiczny w skald przemyslowej. w Sposób wedlug wynalazku wytwarzania 6-etok- sykarbonyilo-8-etyloH2-meitoksy-5-keto--5J/8-dwuwo- doropirydo [2,3-d] pirymidyny obejmuje piec eta¬ pów,, przedstawionych schematem reakcji 5.

W etapie pierwszym (A) jako surowiec stosuje 60 sie sól O-metyloizomocznika z kwasem mineral¬ nym luib organicznym. Szczególnie pozadane jest tu stosowanie obojetnego siarczanu O-metyloizo¬ mocznika o wzorze 15, który jest produktem prze¬ myslowym, latwo dostepnym. Kondensacja tej soli 65 alkoksymetylenomalonianem alkdlu, np. z etoksyme-* tylenomalonianem etylu, w obecnosci nadmiaru wo¬ dorotlenku alkalicznego, prowadzi do odpowiedniej soli 5Halkoksyikarrbonylo-4-hydroksy-2-metoksypi¬ rymidyny, np. 5-etoksykarbonylo^4-hydroksy-2-m:e- toksypirymidyny o wzorze 16, która uwalnia sie przez neutralizacje za pomoca kwasu mineralnego lub organicznego, korzystnie kwasu octowego.

W drugim etapie (B), dzialaniem odpowiedniego czynnika chlorujacego na 5-etoksykarbonylo-4-hy- droksy-2-metoksypirymiidyny otrzymuje sie 4- -chloro-5^etol^ykarbonylo-2-meitoksypirymidyne o wzorze 17, posiadajaca bardzo reaktywny atom chlorowca.

W etapie trzecim (c), reakcja zwiazku o wzorze 17 z N-etylo-^-amdnopropionianem etylu prowadzi do 4^N-etyilo-N-^-etoksyikarbonyloetylo)amino-5- ^etoteykarbonylo^-metoksypiryinidyny o wzorze 18.

W etapie czwartym (D) prowadzi sie cyklizacje zwiazku o wzorze 18 metoda Ddeckmanna z uzyciem alkoholanu alkalicznego, otrzymujac 6-etoksykar- bonylo-e-etylo^-metoksy-S-keto-S^J^^czterowo- doropirydo[i2^3^d] pirymidyne o wzorze 10.

W etapie piatym (E) odwodornia sie zwiazek o wzorze 10 do &-etoksykarbonylo-8^tylo-2-metok- sy-5-keto-5y8-dwuwodoropirydo(2,3-d]pirymidyny o wzorze 1.

W poszczególnych etapach otrzymuje sie pfoduk- ty przejsciowe z wydajnoscia 7i5—05°/o, tak, ze wydajnosc sumaryczna zwiazku o wzorze 1 wy¬ nosi ©0—65?/o.

Etap. A. Kondensacja obojetnego siarczanu O- -metyloizomocznika z etoksymetylenomalonianem etylu byla badana juz wczesniej przez H. Koppela, R. Springera, R. Robinsa i C. C. Chenga, J^ Org.

Chem. 27, 3614 — 3617 (1062). Jednakze w warun¬ kach wskazanych przez wymienionych autorów, którzy prowadzili reakcje w srodowisku bezwod¬ nym, w metanolu, w obecnosci metylanu sodu, re-. akcja zasadnicza ulegala zaklóceniu wskutek trans- estryfikacji prowadzacej w koncu do estru me¬ tylowego zamiast estru etylowego o wzorze 16.

Wydajnosc byla mierna (31°/«).

Obecnie stwierdzono, ze etap ten korzystniej jest prowadzic w wodzie: do wodnego roztworu 1 mola obojetnego siarczanu Onmetyloizomoicznika, o ste¬ zeniu 5^10%, nalezy dodac odpowiednia ilosc (2 mole) etoksymetylenomalonianu etylu. Mieszanine miesza sie gwaltownie, tak, aby drugi reagent u- trzymac w postaci emulsji, a nastepnie dodaje sie wodny roztwór wodorotlenku alkalicznego z szyb¬ koscia umozliwiajaca utrzymanie temperatury mie¬ szaniny w zakresie 20—30°C.

Mieszanine miesza sie jeszcze w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Jesli czynnikiem alka¬ licznym jest wodorotlenek sodu, w trakcie reakcji wytraca sie sól sodowa estru o wzorze 16, która przeprowadza sie do roztworu przez zakwaszenie go do pH za pomoca kwasu .mineralnego lub or¬ ganicznego.

Otrzymany roztwór, po ewentualnym odsacze¬ niu dla usuniecia niewielkiego osadu, ekstrahuje sie dogodnym rozpuszczalnikiem, korzystnie poli- chlorowcowegiLowodorem alifatycznym, zwlaszcza5 chloroformem. Po przemyciu roztworu organiczne¬ go, wysuszeniu go i odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymuje sie prak¬ tycznie czysta 5-efoksykarbonylo-4-hydroksy-2-me- toksypirydyne o wzorze 16, z wydajnoscia blisko 90*/o. Produkt moze byc jeszcze oczyszczony przez krystalizacje, z dogodnego rozpuszczalnika, zwla¬ szcza izoprapanolu.

Etap B przeksztalcanda pochodnej 4-hydroksy o wzorze 16 w odpowiedni zwiazek 4-chloro o wzo¬ rze 17 jest operacja klasyczna w serii pirymidy- howej. Istnieje dosc duza liczba sposobów dla przeprowadzania takiego przeksztalcenia. Zazwy¬ czaj stosuje sie ogrzewanie hydropochodnej z tleno¬ chlorkiem fosforu samym, lub w obecnosci kata¬ lizatorów zasadowych, takich jak dwuetyloanilina, dwumetyloainilina lub trójetyloamkna. Niekiedy stosuje sie równiez mieszanine tlenochlorku i pie- ciochlorku. Reakcje mozna prowadzic ewentualnie w temperaturze podwyzszonej w zatopionej rurze.

Przytoczone wyzej^ metody nie nadaja sie do otrzymywania zwiazku o "wzorze 16, badz dlatego, ze ich wydajnosc jest zbyt niska aby mogly byc zastosowane w przemysle, badz dlatego, ze prowa¬ dza do zlozonych' produktów ubocznych, lub tez dlatego, ze reakcja wogóle me zachodzi (odzysk produktu wyjsciowego lub produktów jego hydro¬ lizy przy prowadzeniu tej reakcji zwyklymi spo¬ sobami).

Sposobem wedlug wynalazku, 4-chloro-5-etoksy- -kajrbonylo^2-metoksypirymidyne o wzorze 17 mo¬ zna latwo otrzymac z odpowiedniego zwiazku 4- ^hydroksy o wzorze 16 przez dzialanie chlorku tio- nylu w temperaturze pokojowej na zawiesine zwiazku o wzorze 16 w DMF. Korzystnie jest sto¬ sowac stezona zawiesine otrzymana, na przyklad przez zmieszanie jednej czesci wagowej zwiazku o wzorze 16 w okolo dwóch objetosciach DMF. Do zawiesiny tej dodaje sie szybko chlorek tionylu, który mozna uzyc w ilosci mol na mol pochodnej hydroksylowej. Jednakze dla zapewnienia pelnego i szybkiego przebiegu reakcji korzystnie jest uzyc nadmiar tego odczynnika, na przyklad 1,5 mola.

Reakcja jest egzotermiczna i zwiazek o wzorze 16 przechodzi do roztworu. Reakcje konczy sie przez pozostawienie masy reakcyjnej w tempera¬ turze pokojowej na. przeciag 0,6—1 godziny. Mase reakcyjna wylewa sie do wody z lodem; produkt reakcji oddziela sie > przez ekstrakcje za pomoca dogodnego rozpuszczalnika, który moze byc wybra¬ ny zwlaszcza sposród polichlorowcoweglowodorów lub nizszych weglowodorów lub nizszych weglowo¬ dorów aromatycznych, takich jak benzen lub to¬ luen.

Po przemyciu roztworów organicznych woda i ich wysuszeniu, a nastepnie odparowaniu rozpuszczal¬ nika otrzymuje sie chloropochodna o wzorze 17 w postaci oleju, który moze byc ewentualnie o- czyszczony przez destylacje pod dobra próznia.

Wówczas produkt krystalizuje; temperatura topnie¬ nia 28^29°C. W tych warunkach wydajnosc prze¬ ksztalcenia zwiazku o wzorze 16 w zwiazek o wzo¬ rze 17 siega 96^/t.

Etap C reakcji pomiedzy chloropochodna o' wzo¬ rze 17 a N-etylo-^naminopropiciniianem etylu pro- 12 199 6 wadzi sie przy uzyciu równomolowych ilosci rea¬ gentów, w obecnosci niewielkiego nadmiaru akcep¬ tora chlorowodoru utworzonego w reakcji. Mozna stosowac akceptory mineralne lub organiczne. Ko- * rzystnie jest prowadzic reakcje w rozpuszczalniku takim jak weglowodór poh*chlorowcowany lub a- romatyczny, korzystnie benzen, w obecnosci trCj- etyloaminy. Reakcje konczy sie przez ogrzewanie w temperaturze 50°C w ciagu 1^2 godain. Dwuester. i° o wzorae 18 oddziela sie z wydajnoscia teorety¬ czna zwyklymi metodami. Ma on postac oleju, który nie moze byc destylowany bez rozkladu i jest stosowany bezposrednio do nastepnej opera¬ cji.

Etap D cyklizacji dwuestcu o wzorze 18 mozna prowadzic za pomoca Ill-rzed. -butylanu potasu w rozpuszczalniku aromatycznym. Stwierdzono jednak, ze korzystniej jest stosowac etylan sodu w roztworze w DMF. Uzywa sie niewielki nadmiar to tego czynnika alkalicznego np. 1,1 mola na mol uzytego dwuestru. Korzystnie jest stosowac ety¬ lan swiezo sporzadzony przez rozpuszczenie odpo¬ wiedniej ilosci sodu w etanolu, a nastepnie odpa¬ rowanie nadmiaru tego ostatniego. Rozpuszcza sie ** go w takiej objetosci DMF, aby stezenie etylami wynosilo 1$—Q&h. Dwuester o wzorze 18, rozcien¬ czony taka sama objetoscia DMF, dodaje sie do roztworu etylanu z taka szybkoscia aby tempera¬ tura mieszaniny reakcyjnej wynosila 15—25°C.

Calosc miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 1—2 godzin. Reakcje konczy sie przez ogrze¬ wanie W ciagu 1 godziny w temperaturze 50°C pod zmniejszonym cisnieniem, aby usunac etanol u- tworzony w reakcji. Po oziebieniu roztwór zóbojet- nia sie przez dodanie obliczonej ilosci kwasu mi¬ neralnego lub organicznego, korzystnie kwasu oc¬ towego. Wytracona e-etoksykarbonylo-S-etylo^- -metoksy-5-keto-5,6,7,8-czterowodoTOpirydo [2,3^d] pirymidyne o wzorze 10 odwirowuje sie, przemy¬ lo wa woda i krystalizuje z dogodnego rozpuszczal¬ nika. Wydajnosc etapu 80—00*/e.

Etap E przeksztalcenia pochodnej o wzorze 19 w 6-etotesykaaibonylo-8Heityilo-2-metoksy-6-fceto-5,8- -dwuwodoropirydo [2,3-d] pirymidyne dzialaniem 45 sukcesywnym bromu i aminy trzeciorzedowej pro¬ wadzi sie, wedlug podanej wyzej zasady, za pomo¬ ca" chlorowcowania w sroodwisku poilichloirowcowe- glowodoru alifatycznego, korzystnie chloroformu.

OdchlOTówcowywanie prowadza sie korzystnie w 50 srodowisku alkoholowym. 6-etok$ykarbonyl0H8-etylo-2-metoksy-^ketO75,8- -dwuwodoropirydo [2,4-d] pirymidyna charaktery¬ zuje sie reaktywnoscia grupy metoksylowej pod wplywem odczynników nukleofilowych, zwlaszcza w amin drugorzedowych. Tak otrzymane produkty moga nastepnie byc zmydlone i dla otrzymania od¬ powiednich kwasów, z których niektóre sa znane ze swoich wlasnosci przeciwbakteryjnych.

Reakcje pomiedzy 6^toksykarbonylo-8-etylo-2- «° -metotey-S-keto-S^-dwuwodorbpirydo [2,3-d] pary- . midyna i amina dnugorzedowa prowadzi sie w temperaturze 50-^100bC. Mozna stosowac równo- molowe stosunki reagentów; jednakze czesto ko¬ rzystniej jest stosowac nadmiar 2—5 moli aminy •w drugorzedowej, zwlaszcza, ze mozna ja latwo usu-7 na£ po zakonczeniu reakcji. Proces mozna prowa¬ dzic bez rozpuszczalnika, ogrzewajac w dogodnej temperaturze mieszanine obu reagentów, ujedno- rodniona przez mieszanie. Mozna takze prowadzic reakcje w srodowisku rozpuszczalnika w tempera¬ turze wrzenia równej lub wyzszej od pozadanej temperatury reakcji. Jako rozpuszczalniki mozna stosowac nizsze alkohole, weglowodory arorciatycz- . ne, dwualkiloamidy nizszych kwasów, takie jak DMF lub dwumetyloacetamid. Mozna takze stoso¬ wac dwumetylosulfotlenek (DMSO), lecz nalezy tego unikac ze wzgledu na nadawanie produktom zapachu pochodzacego od produktów ubocznych powstalych przy rozkladzie DMSO w warunkach reakcji.

Przyklad II ilustruje reakcje tego rodzaju z pd- rolidyna. Po zmydleniu .uzyskanego estru otrzy¬ muje sie kwas piromidynowy o wzorze 2a z do¬ skonala wydajnoscia.

Szczególnie korzystnym zastosowaniem estru o wzorze 1 jest jego uzycie do wytwarzania kwasu pipemidynowego o wzorze 2b dzialaniem nadmiaru szesciowodzianu piperazyny (3 mole), bez rozpusz¬ czalnika, w temperaturze 80°C, tak, jak to opi¬ sano w przykladzie III. W tych warunkach two¬ rzenie sie produktu dwupodstawiania piperazyny jest znacznie ograniczone. Zmydlenie surowego produktu reakcji, a nastepnie zakwaszenie kwa¬ sem octowym prowadzi do kwasu pipemidynowe- go, którego wydajnosc po oczyszczeniu wynosi 80— 90%.

Przyklad I. Etap A otrzymywania 5-etoksy- karbonylo-4-hydroksy-2-rnetoksypirymidyny. Do roztworu 185 g (0,75 mola) obojetnego siarczanu O-metyloizomocznika w 2,25 1 wody, utrzymywa¬ nego w stanie energicznego mieszania, dodano 324 g (1,5 mola) etoksymetylenomalonianu etylu. Do otrzymanej zawiesiny dodano powoli, stale miesza¬ jac, roztwór 120 g (3 mole) wodorotlenku sodu w 750 ml wody. Podczas dodawania czynnika alka¬ licznego, co trwalo okolo 1,5 godziny, wytracila sie sól sodowa 5-etoksykarbonylo-4-hydroksy-2-metok- sypirymidyny.

Gesta mase mieszano jeszcze w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Przez dodanie kwasu octowego, przy mieszaniu, doprowadzono pH mie¬ szaniny do 5. Osad przeszedl do roztworu. Nie¬ wielka ilosc zelatynowatego ciala stalego oddzielo¬ no przez odsaczenie w obecnosci diatomitu. Przej¬ rzysty roztwór wyekstrahowano 1,25 1 chlorofor¬ mu. Faze organiczna oddzielono przez dekantacje, przemyto woda i osuszono nad MgS04.

Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszo¬ nym cisnieniem otrzymano 220 g (Wydajnosc 77%) -etoksykarbonylo-4-hydroksypixymidyny, która oczyszczono przez krystalizacje z izopropanolu, uzyskujac produkt o temperaturze topnienia 146°C.

Analiza: dla wzoru C8H10N2O4 (c.cz. 108,13) obliczono •/• C 48,48,: H 5,00; N 14,14 znaleziono % C 48,51; H 5,10; N 13,00 Etap B otrzymywania 4-chloro-5-etotksykarbony- lo-2-metoksypirymidyny. W 200 ml dwumetylofor- rnarnidu (TtyLF) zawieszono 00 g .(0,3 mola) 5- 2 199 8 -etoksykarbonylo-4-hydro1ksy-2-metoksypirymidy- ny. Do zawiesiny tej dodano przy mieszaniu 80 g (0,75 mola) chlorku tionylu w ciagu okolo 5 mi¬ nut. Cialo stale przeszlo do roztworu, czemu to- P warzyszyl efekt cieplny. Jednorodny roztwór mie¬ szano jeszcze w ciagu 30 minut w temperaturze pokojowej, po czym przeniesiono powoli, przy mie¬ szaniu, do mieszaniny 250 g lodu i 1 litra wody.

Calosc mieszano jeszcze w ciagu 15 minut. Pro- ,-!• duM reakcji ekstrahowano 2X400 ml benzenu. Po¬ laczone roztwory przemyto rozcienczonym roztwo¬ rem kwasnego weglanu sodu, nastepnie woda i osuszano nad MgS04. Po zatezeniu pod zmniejszo¬ nym cisnieniem otrzymano 101,6 g 4-chloro-5-etok- &5 sykarbanylo-2-metoksypirydyny w postaci oleju.

Wydajnosc 04%. Olej ten oczyszczono przez de¬ stylacje pod zmniejszonym cisnieniem, zbierajac frakcje produktu o temperaturze wrzenia 120°C/ 70,0 mm Hg, która wykrystalizowala. Temiperatura 2« topnienia 26^28°C.

Analiza: dla wzoru C8H8C1N203 (c. Cz. 216,5) obliczono °/o C 44,34; H 4„16; N 12,93 znaleziono °/o C 44,18; H 4,33; N 12,88 Etap C. 101,6 g (0,47 mola) 4-chlo>ro-5-etoksy- -karbonylo-2nmetoksyipirymidyiny otrzymanej po¬ wyzej rozpuszczono w 500 ml benzenu i 51 g (0,5 mola trójetyloaminy. Mieszanine mieszano i chlo¬ dzono zewnetrznie w lazni wodnej, a nastepnie do¬ dano do niej powoli, w ciagu 45 minut, 73 g (0,5 mola) N-etylo-^Haminopropionianu etylu, co spo¬ wodowalo wzrost temperatury od 20 do 40°C. W celu dokonczenia reakcji calosc ogrzewano jeszcze w ciagu 2 godzin w temperaturze 5Ó°C. _ Po oziebieniu przemyto mieszanine 2X500 ml wody. Faze organiczna osuszono nad MgS04, po czym odparowano rozpuszczalnik uzyskujac 3-(N- -etylo-N-^^e1x>kisykarbonyl)Oetylo>amajno-5-etoksy- karibonylo-2-imetoksypirymidyne w postacji oleju. 4| Wydajnosc ilosciowa: 15i2,3 g.

Etap D. 12,6 g sodu rozpuszczono w 500 ml ab¬ solutnego etanolu. Nadmiar rozpuszczalnika usu¬ nieto pod zmniejszonym cisnieniem w temperatu¬ rze 50°C w atmosferze suchego azotu. Pozostaly 45 etylan sodu ^rozpuszczono w 250 ml DMF, otrzy¬ many roztwór mieszano i dodano do niego w tem¬ peraturze pokojowej, w ciagu 15 minut, roztwór 152 g (0,47 mola) 4-(N-etylo-N-^-etoksykarbonylo- etylo)ainino-6^etoksykairbonylo-2-metoksypiTymi- 50 dyny w 160 ml DMF. Podczas dodawania roztworu w DMF mieszanine chlodzono zewnetrznie, tak, aby utrzymac temperature srodowiska reakcyjne¬ go w zakresie 20—l25°C.

Mieszanine mieszano w oiagu 1 godziny w tem- w peratuTze 50°C pod zmniejszonym cisnieniem (15 mm Hg) aby usunac etanol utworzony podczas reakcji. Po ochlodzeniu do temperatury pokojowej mieszanine ochlodzono w lazni lodowej i dodano 33 g (0,55 mola) kwasu octowego, a nastepnie 2 1 «• wody. Podczas tych operacji utrzymywano tempe¬ rature mieszaniny reakcyjnej w zakresie 15—i25°C Wytracony produkt reakcji odwirowano, przemy¬ to woda i osuszono, otrzymujac 113,6 g (wydajnosc 87%) 6-etoksyika:rbonylo-8-etylo-2-metoksy-5-keto- *t ^,6,7,8-iczterowodoiropirrydo [2,3-d] pirymidyny, fctó- *3 ra -oczyszczone przez krystalizacja z etanolu. Tem¬ peratura topnienia IHPC.

Analiza: dla wzoru Ci3H17Nj04 (c. cz. 270,29) obliczano »/o C 55,00; H 6,14; N 16,05 znaleziono *h C 56,24; H 6,28; N 14,80 Etap E. W 760 ml chloroformu rozpuszczono 102 g (0y366 mola) 6-etoksykarbonylo-8-etylo-2-me- totosy-6^eto-5,€,7„8-czterowodopiirydo [2,3-d] piry¬ midyny i 37 g (0,366 mola) trójetyloaminy. Calosc . mieszano w temperaturze pokojofwej i dodano do niej w ciagu 1,5 godziny roztwór 80 g bromu w 350 ml chlorafiommu. Mieszanine mieszano jeszcze w oiajgu 1 godziny w temperaturze pokojowej, po czyni odpedzono pod* zmniejszonym cisnieniem wieksza czesc rozpuszczalnika. Do pozostalosci do¬ dano 550 ml etanolu, roztwór mieszano i dodano do niego w ciagu 15 minut roztwór 74 g (0,732 mo¬ la) trójetyloaminy w 100 ml etanolu. Reakcja by¬ la egzotermiczna.

Produkt zaczynal krystalizowac po zakonczeniu wprowadzania trójetyloaiminy. Mieszanine ogrze¬ wano przy mieszaniu, tak, aby oddestylowac po¬ zostaly chloroform, po czym ogrzewano w tempe¬ raturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciajgu minut. Rozpuszczalnik odparowal; pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc oziebiono i doda¬ no do niej 500 ml wody. Osad odwirowano, prze¬ myto woda i osuszono pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Otrzymano 92 g (wydajnosc 90,5'/«) surowej 6^toiksykarbonylO;-8-etylo-2-metoksy-5-keto-5,8- -diwuwodoropirydo [2y3-d] pirymidyny o tempera¬ turze topnienia 149°C.

Po krystalizacji z 650 ml metanolu uzyskano 81,3 g (wydajnosc 80P/o) czystego produktu o tempera¬ turze topnienia 15!2°C, identycznego z apisanjnm w literaturze dla tego zwiazku.

Analiza: dla wzoru Ci3H16Ns04 (c. oz. 277j2f7) obliczono •/• C 56,31; H 5,45; N 15^10 znaleziono Vo C 50,10; H 5^58; N 14^90 Ponizsze przyklady II i III ilustruja sposób wy¬ twarzania dwóch srodkftw przeciwbakteryjnych, kwasu piromidynowego i kwasu pipemidynowego, przy uzyciu produktu z przykladu I jako surowca.

Przyklad II. Kwas 2-pirolidyno^5-keto^8Hety- lo-5,i8-dwuwodoropirydo [2,3^d] pirymidynokarbok- sylowy-6.

Ogrzewano w ciagu 2 godzin w temperaturze 90°C 5,0 g 6-etoksykarbonylo-8^tylo-2nmetoksy-5- -ketq-5,i8-dw!UWOdoropkydo [2,3-d] pirymidyny, 4,6 g pirolidyny i 12 g toluenu. Po oziebieniu miesza- nftne uzupelniono 100 ml wody. Osad odwirowano i przemfto woda. Po wysuszeniu otrzymano 5,5-g 6-etoksyl|Kafrbonyio-«-etylo-5-ke -dwuwodoropirydo [2,3-d] pirymidyny. Po przekry- staMzowaniu z etanolu produkt topnial w tempe¬ raturze 20B°C i byl identyczny z opisanym w lite¬ raturze.

Przez zmydlenie 5,5 g tego estru w temperatu¬ rze wrzenia pod chlodnica zwrotna w alkalicz¬ nym roztworze 0j8 g NaOH i 40 ml wody, otrzy¬ mano po zakwaszeniu, odpowiedni kwas (kwas pi- romddynowy, temperatura topnienia 322°C)f iden¬ tyczny z produktem opisanym w literaturzew Przyklad III. Kwas 2-pAperazynylo-5-keto-8- 1#6 no -etyl boksyk>wy-6.

W kolbie okrajglodennej ogrzewa sie w tempe¬ raturze 80°C 23 g (0,12 mola) szesciotwodzianu pi- * perazyny. Stopiona mase mieszano i dodano do niej 1.14 g (0,04 mola) 6-etoksykarbonylo-8-etylo- ^2Hmetoksy^-ke*c-5,8-dwuwodOiropiirydo [2,3-d] pi¬ rymidyny. Calosc utrzymywano przy mieszaniu w tej temperaturze jeszcze w ciagu 1 godziny. Po o- ** ziebieniu dodano 50 ml wody, a nastepndie roztwór 1,8 g wodorotlenku sodu w 40 ml wody. Miesza¬ nine mieszano w ciagu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Niewielka ilosc substancji stalej od¬ dzielono przez odsaczenie.

W Roztwór doprowadzono do pH 6,5 przez dodatek kwasu octowego. Osad odwirowano i przemyto wo¬ da. W celu oczyszczeniia rozpuszczono go w roz¬ tworze 10 ml kwasu octowego w 50 ml wody. Do lekko metnego roztworu dodano 1 g wegla drzew- 2* nego, mieszano a nastepnie przesaczono. pH roz¬ tworu doprowadzono do wartosci 7 przez dodanie przy mieszaniu 20*/© roztworu wodorotlenku sodu, Utworzony osad odwirowano, przemyto woda, na¬ stepnie etanolem i osuszono w temperaturze 100°C 28 pod zmniejszonym cisnieniem.

Otrzymano 10,4 g (wydajnosc 86%) kwasu 8-ety- lo^-keto-2-piperazynylo-5,8-dwuwodoropirydo [3,3-d] pirymidynokarboksylowego-6 (kwas pipemi- dynowy) o temperaturze topnienia 264°C, identycz- 3* nego z produktem opisanym w literaturze.

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 3* 1. Spos6b wytwarzania 6-etoksykarbonylo-8-ety- lG-2-metoksy-5-keto-5,8-dwuwodoropirydo [2,3-d] pirymidyny p wzorze 1, znamienny $ym, ze pro¬ wadzi sie kondensacje soli O^metyloizomocznika z kwasem mineralnym lub organicznym i alkoksy- 46 metylenomalonianu alkilu o wzorze ogólnym Ri- -0-CH=C(COORi)2, w którym Ri oznacza nizszy rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, w srodo¬ wisku wodnym, w obecnosci nadmiaru wodoro¬ tlenku alkalicznego otrzymujac odpowiednia sól 45 5-alkoksykarbonylo-4^ydroiksy-2-metoksypirymidy- . ne, która nastepnie neutralizuje sie przez doda¬ nie kwasu mineralnego lub organicznego dla wy¬ dzielenia 5-alkoksykarbonylo-4^hydiroksy-2-nieto- ksypirymidyny o wzorze ogólnym 20, w którym Ri 50 ma wyzej podane znaczenie, nastepnie otrzymany produkt w zawiesinie w dwumetyloformainidzie wprowadza sie w kontakt z chlorkiem tionylu, w temperaturze pokojowej, w celu otrzymania odpowiedniej 4-chloro-5-alkoksykarbonylo-2-meto-. 55 ksypirymidyny o wzorze ogólnym 21, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, która poddaje sie reakcji z N^ylo-^-aminopropióndaneni etylu z wytworzeniem 4-(N^tylo-N-/?-etoksykarbonyiIo- etylo)ammo-5-alkoksykarbonylOn2-m ** dyny odpowiadajacej wzorowi 18, gdy Ri óznaeza grupe etylowa, nastepnie przeprowadza sie cyfcld- zacje zwiazku o wzorze 18 w obecnosci alkoholanu alkalicznego, w celu wytworzenia 6-etoksyiteairbo- nylo-8-etylo-2-metoksy-5^eto-5,6,7^-czterowodoro- w pirydo [2,3-d] pirymidyny o wzorze 19, która pod-102 199 11 daje sie chlorowcowaniu, a nastepnie przeprowa¬ dza sie odchlorowcowodorowanie otrzymanego pro¬ duktu, dzialaniem sukcesywnym bromu w 'srodo¬ wisku chlorowcoweglowodariu i aminy trzeciorzedo¬ wej w srodowisku alkoholowym.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kondensacje soli O-metyloizomoczndka i kwasu mi¬ neralnego lub organicznego, prowadzi sie z etoksy- metylenomalonianem etylu w srodowisku wodnym, w obecnosci nadmiaru wodorotlenku alkalicznego, w celu utworzenia odpowiedniej soli 5-etoksykar- bonylo-4-hydroksy-2nmetoksypirymidyny, z póz¬ niejszym zobojetnieniem utworzonej soli przez do¬ datek kwasu mineralnego lub organicznego, dla ao 12 uwolnienia 5-etoksyikarbonylo-4^hydroksy-2-meto- ksypirymidyny, która oddziela sie, po czym kontak¬ tuje sie tak otrzymana pochodna hydroksylowa, w zawiesinie w drwumetylofoirmamidzie, z chlor¬ kiem tionylu, w temperaturze pokojowej, w celu utworzenia pozadanej 4-chloro-5-etoksykarbonylo- -2Tmetoksypirymidyny.

3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako sól O-metyloizomocznika stosuje sie obojetny siarczan O-metyloizomocznika w ilosci 1 mol na 2 mole etoksymetylenomalonianu etylu.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze chlorek tionylu stosuje sie w ilosci co najmniej 1 mol na 1 mol pochodnej hydroksylowej. N^Y^yCOOCjHj 3 C2H5 — X C00H Wzórl Wzór. 2b H3C0 n OH Wzór 20 . XX C00R< H3CO Cl Wzór 21102 199 N H3C0 Metoda pierwsza HAO-CH-CC000^5 2 2 xCOOC2H5 NH, wydajnosc 59 # Wzór 3 H3CO n^yy000^5 C2H5J/K2CO3 C^j Wzórl wydajnosc %% Schemat 1 HeC,0C0 COOC2H5 5 2 \/ t» c N N-^NH JJ Wzór4 ^VVCOOC2H5 1 X 1 O CH3 Wzór 5 Am HO M OH Sposób a) poa N NH a. :N W.-ór& Cl " Cl Wzór 7 + < N< Cl nn2 Wzór 3 H,N ^N Cl Wzór9 CH30Na N H3C0 J' NH2 ki<^\ Wzór3 H2N ;N OCH, Wzór 10 Schemat reakcji 2102 19!) Sposób b) oh a ci N^ji _P0CJ3_ N jj CH3ONq_ N"S Pd/H2 N ho "nAnh2 ci nAnh2 h3coAn nh7^3CO^nAnh2 Wzór-11 Wzór12 Wzór13 Wzór 3 Schemat reakcji 3 Metoda drugd HsC20C0 C00C2H5 OOC„Hc k x ' \/ N^x H5C20C0 COOC2H5 H^< Y H3CO N^ci ^ H3CO N ^ / Wzór14 HjN Wzór 4 o o N^k.COOC^ n^y^Y000^^ CH C2H5 Wzór 5 Schemat reakcji4 WzóM102 199 !H3CO-(f' NH MH2 H9SOL+2HX,0-CH-C /COOCjHs D NaOH COOC2H5 2)CH3COOH COOCjHj] N ' " H,GO^N^QH Wzór 15 Wzór 16 H3CO^N^OH COOC2H5 U N ^yCQQC2Hs CHj- COOC2Hs m ii ii h,coAnAci Wzór 17 Schemat reakcji 5 (patrz c.d.) h CH, / - NH O 1 H,CO 7 C2HS Wzór 18 C2H5 Wzór 19 H3CO WzóM t u T C2H5 Schemat reakcji 5 (c.d.)