PL102199B1 - A process of producing 6-ethoxycarbonylo-8-ethylo-2-methoxy-5-keto-5,8-dihydropyrido/2,3-d/pyrimidine - Google Patents
A process of producing 6-ethoxycarbonylo-8-ethylo-2-methoxy-5-keto-5,8-dihydropyrido/2,3-d/pyrimidine Download PDFInfo
- Publication number
- PL102199B1 PL102199B1 PL1977203080A PL20308077A PL102199B1 PL 102199 B1 PL102199 B1 PL 102199B1 PL 1977203080 A PL1977203080 A PL 1977203080A PL 20308077 A PL20308077 A PL 20308077A PL 102199 B1 PL102199 B1 PL 102199B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- ethyl
- h3co
- methoxy
- pyrimidine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/34—One oxygen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
****ego
Twórca wynalazku: Marcel Pesson, Suzanne Geiger
Uprawniony z patentu: Laboratoire Roger Bellon S.A. (Francja)
Sposób wytwarzania 6-etoksykarbonyIo-8-etylo-2-metoksy -5-keto-
-5,8-dwuwodoropirydo [2, 3-d] pirymidyny
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬
nia '6^©tokBykartaonyLo-8-etyao-2-metoksy-6Hketo-
H5y8Hdiwuwodorop(irydyno [2,3-d] pirymidyny.
6-eitoksykairtonylo-^etyto^
-dwuwodoropiirydo [2,3-d] pirymidyna o wzorze 1
i odpowiadajacy jej kwas sa pólproduktami w
syntezie organicznej i moga byc stosowane zwla¬
szcza do wytwarzania kwasu piromidynowego o
wizoinze 2a i kwasu pipamidynowego o wzorze 2b,
które sa syntetycznymi srodkami przeciwbakteryj-
nyimii.
W aktualnym stanie techniki uzycie 6-etoksykar-
banyIo-8-etylo-2-,metoksy-5-keto-5y8-dwuiwodompi-
rydo [2,3-d] pirymidyny lub odpowiadajacego kwa¬
su do przemyslowego otrzymywania zwiazków o
wzorach 2a i 2b jest malo interesujace ekonomi¬
cznie, ze wzglledu na fakt, ze znane sposoby wy-
tfwainzania zwiazku o wzorze 1 pozwalaja na o-
tnzymiainie go z mierna wydajnoscia.
Obecnie znane sa tylko dwie metody wytwarza¬
nia 6-etoksykarbonylo-8-etylo-2-metOiksy-5-keto-
-5,8-dwuwodoropirydo [2,3-d] pirymidyny o wzorze
1.
Wedlug pierwszej metody, przedstawionej sche¬
matem 1, surowiec, którym jest 4Hairnino-2-meto-
ksypirymidyna o wzorze 3, kondensuje sie w pier¬
wszym etapie z etoksymetylenomalonianem etylu
otrzymujac dwuester 4-pirymidylo-aminoeityleno-
malenowy o wzorze 4, z wydajnoscia 59%. Cykli-
zacja techniczna tego dwuestru w drugim etapie
m
prowadzi do 6-etoiksykarbonylo^5-Jketo-2Hmetoksy-
-5,8^1wujwodoropirydo [3,3-d] pirymidyny o wzonze
) z wydajnoscia 65%. Alkilowanie zwiazku o
wzorze 5 za pomoca jodku etylu w etapie trzecim
daje ester o wzorze 1 z wydajnoscia 74%. Zatem
sumaryczna wydajnosc estru o wzorze 1 jest rze¬
du 30% w przeliczeniu na wyjsciowa 4-arnino-2-
-metoksypirymidyne o wzorze 3. Poza tym, ze wy¬
dajnosc jest mierna jako* taka, nalezy jeszcze miec
na uwadze trudnosci zwiazane z otrzymaniem sub¬
stancji wyjsciowej o wzorze 3.
Istotnie, 4-amiino-2-metoksypirymidyna o wzorze
3 moze byc otrzymana wygodnie tylko sposobami
a) i b) opisanymi ponizej.
Wedlug sposoibu a), przedstawionego schematem
2, ma surowiec którym jest uracyl o wzorze 6,
dziala sie tlenochlorkiem fosforu otrzymujac 2,4-
-dwuchloropirymidyne o wzorze 7 z wydajnoscia
80^90%. Dzialajac amoniakiem na zwiazek o wzo¬
rze 7 otrzymuje sie mieszanine 4-amino-2-chloro-
pirymidyny o wzorze 8 i 2-amino-4-chloropirymi-
dyny o wzorze 9. Na mieszanine te dziala sie me-
tylanem sodu, otrzymujac mieszanine odpowied¬
nich pochodnych metoksylowych, z których moz¬
na wydzielic 4^ami,no-2-metoksypiryn:idyne o wzo¬
rze 3 z wydajnoscia, w przeliczeniu na dwuohlo-
ropochodna, od 40% [G. E. Hilbert, T. B. Johnson,
J. Am. Chem. Soc, 52, 1152—1157 (.1930)] do 60% ^
[Karlinskaya, K. Borison Zhur, Obschei Khim., 27
2113—^2114 (1957); Chem. Abstr., 51, 7379].
102 1993
lóz ldd
Wytwarzanie*6-etoksykarbonylo-8Hetylo-2-meto-
ksy^-keto-5,8-dwuwodoropirydo [2,3-d] pirymidy¬
ny z 4-amino-2-metoksypirymidyny sporzadzonej
wedlug podanego wyzej sposobu a) nie moze w
tych warunkach osiagnac wydajnosci sumarycznej 5
wyzszej niz 15°/o w przeliczeniu na wyjsciowy ura¬
cyl. Z drugiej strony proces prowadzi sie w sumie
az w.siedmiu etapach.
W sposobie b) wytwarzania 4Hamino-2-metoksy-
pirymddyny o wzorze 3, przedstawionym schema- !•
tern 3, surowcem jest 4-amtoo-S,6^wuhydroksypi-
ryimdyna 6 wzorze 11, która w reakcji z tleno¬
chlorkiem fosforu przechodzi w 4-amino-2,6- dwu-
chloropirymidyne o wzorze 12. Dzialaniem mety-
lanu sodu na zwiazek o wzorze 12 otrzymuje sie i*
4Hamdjio-6-<^loro-2-meit6ksyrnryTnddyne o wzorze
13, która z kolei redukuje sie wodorem wobec pal¬
ladu uzyskujac 4-amino-2-metoksypiryrnidyne" o
wzorze 3.
Wydajnosc sumaryczna obu operacji wynosi od 20
36f/e [G. Spiteller, M. BretschneiderJ Monatshefte
fuV Chemie, S2, 183 — 102 (1061)] do Sl^/o [W.
Kloetzer, J. Schant, Monatshefte fttr Chemie,' 94,
1178— 1180 (1063)].
Tak wiec, przy stosowaniu 4-amincHz-metoksypi- 25
rymddyny sporzadzonej sposobem b) wytworzenie
6-etokByfcarbonylOH8^etylo-B-metoksy-6-keto-5,8-
^wuwodoroipfrycto [2,3-d] pirymidyny wymaga szes¬
ciu etapów, przy czym wydajnosc sumaryczna, w
przeliczeniu na zwiazek o wzorze 11, nde przekra- 30
cza 15§/o.
Skadinad, druga znana metoda wytwarzania 6-
^toksykaribonylo^-etyilo-2-metoksy-6-keto^,8-dwu-
wodorapirydo [2,3-d] pirymidyny o wzorze 1,
przedstawiona schematem reakcji 4, jest warian- 36
tern metody pierwszej. Wedlug tego wariantu og¬
rzewa sie w temperaturze 140°C, pod cisniendem,
4^chioro-2-me1x)ksypiryTOddyTne o wzorze 14 z nad¬
miarem amiinometyleno-m-alonianu etylu, co pro¬
wadzi do N-(2-meft)iksy^-piromidylo) aminomety- *o
lerKwnalooianu etylu, o wzorze 4. Dalszy przebieg
operacji jest taki sam jak w metodzie pierwszej.
Wariant ten nie jest opisany w literaturze, a
4^1oro-2Hmetoiksypkymidyna o wzorze 14, któ¬
ra jest w nim zwiazkiem zasadniczym, jest wymie- 45
ndona tylko w pracy badaczy radzieckich [O. P.
Shkurko, S. G. Barani, V. P. Mamaev, Izv. Sib.
Otd. Akademia Nauk SSR Khim. Nauk, 1973, 81—
85; Chem. Abstr., 80 59913 (1974)]. Z pewnoscia pro¬
dukt ten jest bardzo trudno dostepny. 50
Brzednijiotem wynalazku jest nowy sposób wy¬
twarzania 6-etoksyikarbonylo-8-etylo-2-metoiksy-
-5-keto-5^-dwuiWOdoropirydo [2,3-d] pirymidyny
pozwalajacy na uzyskanie wysokiej wydajnosci,
ekonomiczny w skald przemyslowej. w
Sposób wedlug wynalazku wytwarzania 6-etok-
sykarbonyilo-8-etyloH2-meitoksy-5-keto--5J/8-dwuwo-
doropirydo [2,3-d] pirymidyny obejmuje piec eta¬
pów,, przedstawionych schematem reakcji 5.
W etapie pierwszym (A) jako surowiec stosuje 60
sie sól O-metyloizomocznika z kwasem mineral¬
nym luib organicznym. Szczególnie pozadane jest
tu stosowanie obojetnego siarczanu O-metyloizo¬
mocznika o wzorze 15, który jest produktem prze¬
myslowym, latwo dostepnym. Kondensacja tej soli 65
alkoksymetylenomalonianem alkdlu, np. z etoksyme-*
tylenomalonianem etylu, w obecnosci nadmiaru wo¬
dorotlenku alkalicznego, prowadzi do odpowiedniej
soli 5Halkoksyikarrbonylo-4-hydroksy-2-metoksypi¬
rymidyny, np. 5-etoksykarbonylo^4-hydroksy-2-m:e-
toksypirymidyny o wzorze 16, która uwalnia sie
przez neutralizacje za pomoca kwasu mineralnego
lub organicznego, korzystnie kwasu octowego.
W drugim etapie (B), dzialaniem odpowiedniego
czynnika chlorujacego na 5-etoksykarbonylo-4-hy-
droksy-2-metoksypirymiidyny otrzymuje sie 4-
-chloro-5^etol^ykarbonylo-2-meitoksypirymidyne
o wzorze 17, posiadajaca bardzo reaktywny atom
chlorowca.
W etapie trzecim (c), reakcja zwiazku o wzorze
17 z N-etylo-^-amdnopropionianem etylu prowadzi
do 4^N-etyilo-N-^-etoksyikarbonyloetylo)amino-5-
^etoteykarbonylo^-metoksypiryinidyny o wzorze
18.
W etapie czwartym (D) prowadzi sie cyklizacje
zwiazku o wzorze 18 metoda Ddeckmanna z uzyciem
alkoholanu alkalicznego, otrzymujac 6-etoksykar-
bonylo-e-etylo^-metoksy-S-keto-S^J^^czterowo-
doropirydo[i2^3^d] pirymidyne o wzorze 10.
W etapie piatym (E) odwodornia sie zwiazek o
wzorze 10 do &-etoksykarbonylo-8^tylo-2-metok-
sy-5-keto-5y8-dwuwodoropirydo(2,3-d]pirymidyny
o wzorze 1.
W poszczególnych etapach otrzymuje sie pfoduk-
ty przejsciowe z wydajnoscia 7i5—05°/o, tak, ze
wydajnosc sumaryczna zwiazku o wzorze 1 wy¬
nosi ©0—65?/o.
Etap. A. Kondensacja obojetnego siarczanu O-
-metyloizomocznika z etoksymetylenomalonianem
etylu byla badana juz wczesniej przez H. Koppela,
R. Springera, R. Robinsa i C. C. Chenga, J^ Org.
Chem. 27, 3614 — 3617 (1062). Jednakze w warun¬
kach wskazanych przez wymienionych autorów,
którzy prowadzili reakcje w srodowisku bezwod¬
nym, w metanolu, w obecnosci metylanu sodu, re-.
akcja zasadnicza ulegala zaklóceniu wskutek trans-
estryfikacji prowadzacej w koncu do estru me¬
tylowego zamiast estru etylowego o wzorze 16.
Wydajnosc byla mierna (31°/«).
Obecnie stwierdzono, ze etap ten korzystniej jest
prowadzic w wodzie: do wodnego roztworu 1 mola
obojetnego siarczanu Onmetyloizomoicznika, o ste¬
zeniu 5^10%, nalezy dodac odpowiednia ilosc (2
mole) etoksymetylenomalonianu etylu. Mieszanine
miesza sie gwaltownie, tak, aby drugi reagent u-
trzymac w postaci emulsji, a nastepnie dodaje sie
wodny roztwór wodorotlenku alkalicznego z szyb¬
koscia umozliwiajaca utrzymanie temperatury mie¬
szaniny w zakresie 20—30°C.
Mieszanine miesza sie jeszcze w ciagu 2 godzin
w temperaturze pokojowej. Jesli czynnikiem alka¬
licznym jest wodorotlenek sodu, w trakcie reakcji
wytraca sie sól sodowa estru o wzorze 16, która
przeprowadza sie do roztworu przez zakwaszenie
go do pH za pomoca kwasu .mineralnego lub or¬
ganicznego.
Otrzymany roztwór, po ewentualnym odsacze¬
niu dla usuniecia niewielkiego osadu, ekstrahuje
sie dogodnym rozpuszczalnikiem, korzystnie poli-
chlorowcowegiLowodorem alifatycznym, zwlaszcza5
chloroformem. Po przemyciu roztworu organiczne¬
go, wysuszeniu go i odparowaniu rozpuszczalnika
pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymuje sie prak¬
tycznie czysta 5-efoksykarbonylo-4-hydroksy-2-me-
toksypirydyne o wzorze 16, z wydajnoscia blisko
90*/o. Produkt moze byc jeszcze oczyszczony przez
krystalizacje, z dogodnego rozpuszczalnika, zwla¬
szcza izoprapanolu.
Etap B przeksztalcanda pochodnej 4-hydroksy o
wzorze 16 w odpowiedni zwiazek 4-chloro o wzo¬
rze 17 jest operacja klasyczna w serii pirymidy-
howej. Istnieje dosc duza liczba sposobów dla
przeprowadzania takiego przeksztalcenia. Zazwy¬
czaj stosuje sie ogrzewanie hydropochodnej z tleno¬
chlorkiem fosforu samym, lub w obecnosci kata¬
lizatorów zasadowych, takich jak dwuetyloanilina,
dwumetyloainilina lub trójetyloamkna. Niekiedy
stosuje sie równiez mieszanine tlenochlorku i pie-
ciochlorku. Reakcje mozna prowadzic ewentualnie
w temperaturze podwyzszonej w zatopionej rurze.
Przytoczone wyzej^ metody nie nadaja sie do
otrzymywania zwiazku o "wzorze 16, badz dlatego,
ze ich wydajnosc jest zbyt niska aby mogly byc
zastosowane w przemysle, badz dlatego, ze prowa¬
dza do zlozonych' produktów ubocznych, lub tez
dlatego, ze reakcja wogóle me zachodzi (odzysk
produktu wyjsciowego lub produktów jego hydro¬
lizy przy prowadzeniu tej reakcji zwyklymi spo¬
sobami).
Sposobem wedlug wynalazku, 4-chloro-5-etoksy-
-kajrbonylo^2-metoksypirymidyne o wzorze 17 mo¬
zna latwo otrzymac z odpowiedniego zwiazku 4-
^hydroksy o wzorze 16 przez dzialanie chlorku tio-
nylu w temperaturze pokojowej na zawiesine
zwiazku o wzorze 16 w DMF. Korzystnie jest sto¬
sowac stezona zawiesine otrzymana, na przyklad
przez zmieszanie jednej czesci wagowej zwiazku
o wzorze 16 w okolo dwóch objetosciach DMF. Do
zawiesiny tej dodaje sie szybko chlorek tionylu,
który mozna uzyc w ilosci mol na mol pochodnej
hydroksylowej. Jednakze dla zapewnienia pelnego
i szybkiego przebiegu reakcji korzystnie jest uzyc
nadmiar tego odczynnika, na przyklad 1,5 mola.
Reakcja jest egzotermiczna i zwiazek o wzorze
16 przechodzi do roztworu. Reakcje konczy sie
przez pozostawienie masy reakcyjnej w tempera¬
turze pokojowej na. przeciag 0,6—1 godziny. Mase
reakcyjna wylewa sie do wody z lodem; produkt
reakcji oddziela sie > przez ekstrakcje za pomoca
dogodnego rozpuszczalnika, który moze byc wybra¬
ny zwlaszcza sposród polichlorowcoweglowodorów
lub nizszych weglowodorów lub nizszych weglowo¬
dorów aromatycznych, takich jak benzen lub to¬
luen.
Po przemyciu roztworów organicznych woda i ich
wysuszeniu, a nastepnie odparowaniu rozpuszczal¬
nika otrzymuje sie chloropochodna o wzorze 17
w postaci oleju, który moze byc ewentualnie o-
czyszczony przez destylacje pod dobra próznia.
Wówczas produkt krystalizuje; temperatura topnie¬
nia 28^29°C. W tych warunkach wydajnosc prze¬
ksztalcenia zwiazku o wzorze 16 w zwiazek o wzo¬
rze 17 siega 96^/t.
Etap C reakcji pomiedzy chloropochodna o' wzo¬
rze 17 a N-etylo-^naminopropiciniianem etylu pro-
12 199
6
wadzi sie przy uzyciu równomolowych ilosci rea¬
gentów, w obecnosci niewielkiego nadmiaru akcep¬
tora chlorowodoru utworzonego w reakcji. Mozna
stosowac akceptory mineralne lub organiczne. Ko-
* rzystnie jest prowadzic reakcje w rozpuszczalniku
takim jak weglowodór poh*chlorowcowany lub a-
romatyczny, korzystnie benzen, w obecnosci trCj-
etyloaminy. Reakcje konczy sie przez ogrzewanie w
temperaturze 50°C w ciagu 1^2 godain. Dwuester.
i° o wzorae 18 oddziela sie z wydajnoscia teorety¬
czna zwyklymi metodami. Ma on postac oleju,
który nie moze byc destylowany bez rozkladu i
jest stosowany bezposrednio do nastepnej opera¬
cji.
Etap D cyklizacji dwuestcu o wzorze 18 mozna
prowadzic za pomoca Ill-rzed. -butylanu potasu
w rozpuszczalniku aromatycznym. Stwierdzono
jednak, ze korzystniej jest stosowac etylan sodu w
roztworze w DMF. Uzywa sie niewielki nadmiar
to tego czynnika alkalicznego np. 1,1 mola na mol
uzytego dwuestru. Korzystnie jest stosowac ety¬
lan swiezo sporzadzony przez rozpuszczenie odpo¬
wiedniej ilosci sodu w etanolu, a nastepnie odpa¬
rowanie nadmiaru tego ostatniego. Rozpuszcza sie
** go w takiej objetosci DMF, aby stezenie etylami
wynosilo 1$—Q&h. Dwuester o wzorze 18, rozcien¬
czony taka sama objetoscia DMF, dodaje sie do
roztworu etylanu z taka szybkoscia aby tempera¬
tura mieszaniny reakcyjnej wynosila 15—25°C.
Calosc miesza sie w temperaturze pokojowej w
ciagu 1—2 godzin. Reakcje konczy sie przez ogrze¬
wanie W ciagu 1 godziny w temperaturze 50°C pod
zmniejszonym cisnieniem, aby usunac etanol u-
tworzony w reakcji. Po oziebieniu roztwór zóbojet-
nia sie przez dodanie obliczonej ilosci kwasu mi¬
neralnego lub organicznego, korzystnie kwasu oc¬
towego. Wytracona e-etoksykarbonylo-S-etylo^-
-metoksy-5-keto-5,6,7,8-czterowodoTOpirydo [2,3^d]
pirymidyne o wzorze 10 odwirowuje sie, przemy¬
lo wa woda i krystalizuje z dogodnego rozpuszczal¬
nika. Wydajnosc etapu 80—00*/e.
Etap E przeksztalcenia pochodnej o wzorze 19
w 6-etotesykaaibonylo-8Heityilo-2-metoksy-6-fceto-5,8-
-dwuwodoropirydo [2,3-d] pirymidyne dzialaniem
45 sukcesywnym bromu i aminy trzeciorzedowej pro¬
wadzi sie, wedlug podanej wyzej zasady, za pomo¬
ca" chlorowcowania w sroodwisku poilichloirowcowe-
glowodoru alifatycznego, korzystnie chloroformu.
OdchlOTówcowywanie prowadza sie korzystnie w
50 srodowisku alkoholowym.
6-etok$ykarbonyl0H8-etylo-2-metoksy-^ketO75,8-
-dwuwodoropirydo [2,4-d] pirymidyna charaktery¬
zuje sie reaktywnoscia grupy metoksylowej pod
wplywem odczynników nukleofilowych, zwlaszcza
w amin drugorzedowych. Tak otrzymane produkty
moga nastepnie byc zmydlone i dla otrzymania od¬
powiednich kwasów, z których niektóre sa znane
ze swoich wlasnosci przeciwbakteryjnych.
Reakcje pomiedzy 6^toksykarbonylo-8-etylo-2-
«° -metotey-S-keto-S^-dwuwodorbpirydo [2,3-d] pary-
. midyna i amina dnugorzedowa prowadzi sie w
temperaturze 50-^100bC. Mozna stosowac równo-
molowe stosunki reagentów; jednakze czesto ko¬
rzystniej jest stosowac nadmiar 2—5 moli aminy
•w drugorzedowej, zwlaszcza, ze mozna ja latwo usu-7
na£ po zakonczeniu reakcji. Proces mozna prowa¬
dzic bez rozpuszczalnika, ogrzewajac w dogodnej
temperaturze mieszanine obu reagentów, ujedno-
rodniona przez mieszanie. Mozna takze prowadzic
reakcje w srodowisku rozpuszczalnika w tempera¬
turze wrzenia równej lub wyzszej od pozadanej
temperatury reakcji. Jako rozpuszczalniki mozna
stosowac nizsze alkohole, weglowodory arorciatycz-
. ne, dwualkiloamidy nizszych kwasów, takie jak
DMF lub dwumetyloacetamid. Mozna takze stoso¬
wac dwumetylosulfotlenek (DMSO), lecz nalezy
tego unikac ze wzgledu na nadawanie produktom
zapachu pochodzacego od produktów ubocznych
powstalych przy rozkladzie DMSO w warunkach
reakcji.
Przyklad II ilustruje reakcje tego rodzaju z pd-
rolidyna. Po zmydleniu .uzyskanego estru otrzy¬
muje sie kwas piromidynowy o wzorze 2a z do¬
skonala wydajnoscia.
Szczególnie korzystnym zastosowaniem estru o
wzorze 1 jest jego uzycie do wytwarzania kwasu
pipemidynowego o wzorze 2b dzialaniem nadmiaru
szesciowodzianu piperazyny (3 mole), bez rozpusz¬
czalnika, w temperaturze 80°C, tak, jak to opi¬
sano w przykladzie III. W tych warunkach two¬
rzenie sie produktu dwupodstawiania piperazyny
jest znacznie ograniczone. Zmydlenie surowego
produktu reakcji, a nastepnie zakwaszenie kwa¬
sem octowym prowadzi do kwasu pipemidynowe-
go, którego wydajnosc po oczyszczeniu wynosi 80—
90%.
Przyklad I. Etap A otrzymywania 5-etoksy-
karbonylo-4-hydroksy-2-rnetoksypirymidyny. Do
roztworu 185 g (0,75 mola) obojetnego siarczanu
O-metyloizomocznika w 2,25 1 wody, utrzymywa¬
nego w stanie energicznego mieszania, dodano 324
g (1,5 mola) etoksymetylenomalonianu etylu. Do
otrzymanej zawiesiny dodano powoli, stale miesza¬
jac, roztwór 120 g (3 mole) wodorotlenku sodu w
750 ml wody. Podczas dodawania czynnika alka¬
licznego, co trwalo okolo 1,5 godziny, wytracila sie
sól sodowa 5-etoksykarbonylo-4-hydroksy-2-metok-
sypirymidyny.
Gesta mase mieszano jeszcze w ciagu 2 godzin
w temperaturze pokojowej. Przez dodanie kwasu
octowego, przy mieszaniu, doprowadzono pH mie¬
szaniny do 5. Osad przeszedl do roztworu. Nie¬
wielka ilosc zelatynowatego ciala stalego oddzielo¬
no przez odsaczenie w obecnosci diatomitu. Przej¬
rzysty roztwór wyekstrahowano 1,25 1 chlorofor¬
mu. Faze organiczna oddzielono przez dekantacje,
przemyto woda i osuszono nad MgS04.
Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszo¬
nym cisnieniem otrzymano 220 g (Wydajnosc 77%)
-etoksykarbonylo-4-hydroksypixymidyny, która
oczyszczono przez krystalizacje z izopropanolu,
uzyskujac produkt o temperaturze topnienia
146°C.
Analiza: dla wzoru C8H10N2O4 (c.cz. 108,13)
obliczono •/• C 48,48,: H 5,00; N 14,14
znaleziono % C 48,51; H 5,10; N 13,00
Etap B otrzymywania 4-chloro-5-etotksykarbony-
lo-2-metoksypirymidyny. W 200 ml dwumetylofor-
rnarnidu (TtyLF) zawieszono 00 g .(0,3 mola) 5-
2 199
8
-etoksykarbonylo-4-hydro1ksy-2-metoksypirymidy-
ny. Do zawiesiny tej dodano przy mieszaniu 80 g
(0,75 mola) chlorku tionylu w ciagu okolo 5 mi¬
nut. Cialo stale przeszlo do roztworu, czemu to-
P warzyszyl efekt cieplny. Jednorodny roztwór mie¬
szano jeszcze w ciagu 30 minut w temperaturze
pokojowej, po czym przeniesiono powoli, przy mie¬
szaniu, do mieszaniny 250 g lodu i 1 litra wody.
Calosc mieszano jeszcze w ciagu 15 minut. Pro-
,-!• duM reakcji ekstrahowano 2X400 ml benzenu. Po¬
laczone roztwory przemyto rozcienczonym roztwo¬
rem kwasnego weglanu sodu, nastepnie woda i
osuszano nad MgS04. Po zatezeniu pod zmniejszo¬
nym cisnieniem otrzymano 101,6 g 4-chloro-5-etok-
&5 sykarbanylo-2-metoksypirydyny w postaci oleju.
Wydajnosc 04%. Olej ten oczyszczono przez de¬
stylacje pod zmniejszonym cisnieniem, zbierajac
frakcje produktu o temperaturze wrzenia 120°C/
70,0 mm Hg, która wykrystalizowala. Temiperatura
2« topnienia 26^28°C.
Analiza: dla wzoru C8H8C1N203 (c. Cz. 216,5)
obliczono °/o C 44,34; H 4„16; N 12,93
znaleziono °/o C 44,18; H 4,33; N 12,88
Etap C. 101,6 g (0,47 mola) 4-chlo>ro-5-etoksy-
-karbonylo-2nmetoksyipirymidyiny otrzymanej po¬
wyzej rozpuszczono w 500 ml benzenu i 51 g (0,5
mola trójetyloaminy. Mieszanine mieszano i chlo¬
dzono zewnetrznie w lazni wodnej, a nastepnie do¬
dano do niej powoli, w ciagu 45 minut, 73 g (0,5
mola) N-etylo-^Haminopropionianu etylu, co spo¬
wodowalo wzrost temperatury od 20 do 40°C. W
celu dokonczenia reakcji calosc ogrzewano jeszcze
w ciagu 2 godzin w temperaturze 5Ó°C.
_ Po oziebieniu przemyto mieszanine 2X500 ml
wody. Faze organiczna osuszono nad MgS04, po
czym odparowano rozpuszczalnik uzyskujac 3-(N-
-etylo-N-^^e1x>kisykarbonyl)Oetylo>amajno-5-etoksy-
karibonylo-2-imetoksypirymidyne w postacji oleju.
4| Wydajnosc ilosciowa: 15i2,3 g.
Etap D. 12,6 g sodu rozpuszczono w 500 ml ab¬
solutnego etanolu. Nadmiar rozpuszczalnika usu¬
nieto pod zmniejszonym cisnieniem w temperatu¬
rze 50°C w atmosferze suchego azotu. Pozostaly
45 etylan sodu ^rozpuszczono w 250 ml DMF, otrzy¬
many roztwór mieszano i dodano do niego w tem¬
peraturze pokojowej, w ciagu 15 minut, roztwór
152 g (0,47 mola) 4-(N-etylo-N-^-etoksykarbonylo-
etylo)ainino-6^etoksykairbonylo-2-metoksypiTymi-
50 dyny w 160 ml DMF. Podczas dodawania roztworu
w DMF mieszanine chlodzono zewnetrznie, tak,
aby utrzymac temperature srodowiska reakcyjne¬
go w zakresie 20—l25°C.
Mieszanine mieszano w oiagu 1 godziny w tem-
w peratuTze 50°C pod zmniejszonym cisnieniem
(15 mm Hg) aby usunac etanol utworzony podczas
reakcji. Po ochlodzeniu do temperatury pokojowej
mieszanine ochlodzono w lazni lodowej i dodano
33 g (0,55 mola) kwasu octowego, a nastepnie 2 1
«• wody. Podczas tych operacji utrzymywano tempe¬
rature mieszaniny reakcyjnej w zakresie 15—i25°C
Wytracony produkt reakcji odwirowano, przemy¬
to woda i osuszono, otrzymujac 113,6 g (wydajnosc
87%) 6-etoksyika:rbonylo-8-etylo-2-metoksy-5-keto-
*t ^,6,7,8-iczterowodoiropirrydo [2,3-d] pirymidyny, fctó-
*3
ra -oczyszczone przez krystalizacja z etanolu. Tem¬
peratura topnienia IHPC.
Analiza: dla wzoru Ci3H17Nj04 (c. cz. 270,29)
obliczano »/o C 55,00; H 6,14; N 16,05
znaleziono *h C 56,24; H 6,28; N 14,80
Etap E. W 760 ml chloroformu rozpuszczono
102 g (0y366 mola) 6-etoksykarbonylo-8-etylo-2-me-
totosy-6^eto-5,€,7„8-czterowodopiirydo [2,3-d] piry¬
midyny i 37 g (0,366 mola) trójetyloaminy. Calosc
. mieszano w temperaturze pokojofwej i dodano do
niej w ciagu 1,5 godziny roztwór 80 g bromu w
350 ml chlorafiommu. Mieszanine mieszano jeszcze
w oiajgu 1 godziny w temperaturze pokojowej, po
czyni odpedzono pod* zmniejszonym cisnieniem
wieksza czesc rozpuszczalnika. Do pozostalosci do¬
dano 550 ml etanolu, roztwór mieszano i dodano
do niego w ciagu 15 minut roztwór 74 g (0,732 mo¬
la) trójetyloaminy w 100 ml etanolu. Reakcja by¬
la egzotermiczna.
Produkt zaczynal krystalizowac po zakonczeniu
wprowadzania trójetyloaiminy. Mieszanine ogrze¬
wano przy mieszaniu, tak, aby oddestylowac po¬
zostaly chloroform, po czym ogrzewano w tempe¬
raturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciajgu
minut. Rozpuszczalnik odparowal; pod zmniej¬
szonym cisnieniem. Pozostalosc oziebiono i doda¬
no do niej 500 ml wody. Osad odwirowano, prze¬
myto woda i osuszono pod zmniejszonym cisnie¬
niem. Otrzymano 92 g (wydajnosc 90,5'/«) surowej
6^toiksykarbonylO;-8-etylo-2-metoksy-5-keto-5,8-
-diwuwodoropirydo [2y3-d] pirymidyny o tempera¬
turze topnienia 149°C.
Po krystalizacji z 650 ml metanolu uzyskano 81,3
g (wydajnosc 80P/o) czystego produktu o tempera¬
turze topnienia 15!2°C, identycznego z apisanjnm
w literaturze dla tego zwiazku.
Analiza: dla wzoru Ci3H16Ns04 (c. oz. 277j2f7)
obliczono •/• C 56,31; H 5,45; N 15^10
znaleziono Vo C 50,10; H 5^58; N 14^90
Ponizsze przyklady II i III ilustruja sposób wy¬
twarzania dwóch srodkftw przeciwbakteryjnych,
kwasu piromidynowego i kwasu pipemidynowego,
przy uzyciu produktu z przykladu I jako surowca.
Przyklad II. Kwas 2-pirolidyno^5-keto^8Hety-
lo-5,i8-dwuwodoropirydo [2,3^d] pirymidynokarbok-
sylowy-6.
Ogrzewano w ciagu 2 godzin w temperaturze
90°C 5,0 g 6-etoksykarbonylo-8^tylo-2nmetoksy-5-
-ketq-5,i8-dw!UWOdoropkydo [2,3-d] pirymidyny, 4,6
g pirolidyny i 12 g toluenu. Po oziebieniu miesza-
nftne uzupelniono 100 ml wody. Osad odwirowano
i przemfto woda. Po wysuszeniu otrzymano 5,5-g
6-etoksyl|Kafrbonyio-«-etylo-5-ke
-dwuwodoropirydo [2,3-d] pirymidyny. Po przekry-
staMzowaniu z etanolu produkt topnial w tempe¬
raturze 20B°C i byl identyczny z opisanym w lite¬
raturze.
Przez zmydlenie 5,5 g tego estru w temperatu¬
rze wrzenia pod chlodnica zwrotna w alkalicz¬
nym roztworze 0j8 g NaOH i 40 ml wody, otrzy¬
mano po zakwaszeniu, odpowiedni kwas (kwas pi-
romddynowy, temperatura topnienia 322°C)f iden¬
tyczny z produktem opisanym w literaturzew
Przyklad III. Kwas 2-pAperazynylo-5-keto-8-
1#6
no
-etyl
boksyk>wy-6.
W kolbie okrajglodennej ogrzewa sie w tempe¬
raturze 80°C 23 g (0,12 mola) szesciotwodzianu pi-
* perazyny. Stopiona mase mieszano i dodano do
niej 1.14 g (0,04 mola) 6-etoksykarbonylo-8-etylo-
^2Hmetoksy^-ke*c-5,8-dwuwodOiropiirydo [2,3-d] pi¬
rymidyny. Calosc utrzymywano przy mieszaniu w
tej temperaturze jeszcze w ciagu 1 godziny. Po o-
** ziebieniu dodano 50 ml wody, a nastepndie roztwór
1,8 g wodorotlenku sodu w 40 ml wody. Miesza¬
nine mieszano w ciagu 3 godzin w temperaturze
pokojowej. Niewielka ilosc substancji stalej od¬
dzielono przez odsaczenie.
W Roztwór doprowadzono do pH 6,5 przez dodatek
kwasu octowego. Osad odwirowano i przemyto wo¬
da. W celu oczyszczeniia rozpuszczono go w roz¬
tworze 10 ml kwasu octowego w 50 ml wody. Do
lekko metnego roztworu dodano 1 g wegla drzew-
2* nego, mieszano a nastepnie przesaczono. pH roz¬
tworu doprowadzono do wartosci 7 przez dodanie
przy mieszaniu 20*/© roztworu wodorotlenku sodu,
Utworzony osad odwirowano, przemyto woda, na¬
stepnie etanolem i osuszono w temperaturze 100°C
28 pod zmniejszonym cisnieniem.
Otrzymano 10,4 g (wydajnosc 86%) kwasu 8-ety-
lo^-keto-2-piperazynylo-5,8-dwuwodoropirydo
[3,3-d] pirymidynokarboksylowego-6 (kwas pipemi-
dynowy) o temperaturze topnienia 264°C, identycz-
3* nego z produktem opisanym w literaturze.
Claims (4)
1. Zastrzezenia patentowe 3* 1. Spos6b wytwarzania 6-etoksykarbonylo-8-ety- lG-2-metoksy-5-keto-5,8-dwuwodoropirydo [2,3-d] pirymidyny p wzorze 1, znamienny $ym, ze pro¬ wadzi sie kondensacje soli O^metyloizomocznika z kwasem mineralnym lub organicznym i alkoksy- 46 metylenomalonianu alkilu o wzorze ogólnym Ri- -0-CH=C(COORi)2, w którym Ri oznacza nizszy rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, w srodo¬ wisku wodnym, w obecnosci nadmiaru wodoro¬ tlenku alkalicznego otrzymujac odpowiednia sól 45 5-alkoksykarbonylo-4^ydroiksy-2-metoksypirymidy- . ne, która nastepnie neutralizuje sie przez doda¬ nie kwasu mineralnego lub organicznego dla wy¬ dzielenia 5-alkoksykarbonylo-4^hydiroksy-2-nieto- ksypirymidyny o wzorze ogólnym 20, w którym Ri 50 ma wyzej podane znaczenie, nastepnie otrzymany produkt w zawiesinie w dwumetyloformainidzie wprowadza sie w kontakt z chlorkiem tionylu, w temperaturze pokojowej, w celu otrzymania odpowiedniej 4-chloro-5-alkoksykarbonylo-2-meto-. 55 ksypirymidyny o wzorze ogólnym 21, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, która poddaje sie reakcji z N^ylo-^-aminopropióndaneni etylu z wytworzeniem 4-(N^tylo-N-/?-etoksykarbonyiIo- etylo)ammo-5-alkoksykarbonylOn2-m ** dyny odpowiadajacej wzorowi 18, gdy Ri óznaeza grupe etylowa, nastepnie przeprowadza sie cyfcld- zacje zwiazku o wzorze 18 w obecnosci alkoholanu alkalicznego, w celu wytworzenia 6-etoksyiteairbo- nylo-8-etylo-2-metoksy-5^eto-5,6,7^-czterowodoro- w pirydo [2,3-d] pirymidyny o wzorze 19, która pod-102 199 11 daje sie chlorowcowaniu, a nastepnie przeprowa¬ dza sie odchlorowcowodorowanie otrzymanego pro¬ duktu, dzialaniem sukcesywnym bromu w 'srodo¬ wisku chlorowcoweglowodariu i aminy trzeciorzedo¬ wej w srodowisku alkoholowym.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kondensacje soli O-metyloizomoczndka i kwasu mi¬ neralnego lub organicznego, prowadzi sie z etoksy- metylenomalonianem etylu w srodowisku wodnym, w obecnosci nadmiaru wodorotlenku alkalicznego, w celu utworzenia odpowiedniej soli 5-etoksykar- bonylo-4-hydroksy-2nmetoksypirymidyny, z póz¬ niejszym zobojetnieniem utworzonej soli przez do¬ datek kwasu mineralnego lub organicznego, dla ao 12 uwolnienia 5-etoksyikarbonylo-4^hydroksy-2-meto- ksypirymidyny, która oddziela sie, po czym kontak¬ tuje sie tak otrzymana pochodna hydroksylowa, w zawiesinie w drwumetylofoirmamidzie, z chlor¬ kiem tionylu, w temperaturze pokojowej, w celu utworzenia pozadanej 4-chloro-5-etoksykarbonylo- -2Tmetoksypirymidyny.
3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako sól O-metyloizomocznika stosuje sie obojetny siarczan O-metyloizomocznika w ilosci 1 mol na 2 mole etoksymetylenomalonianu etylu.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze chlorek tionylu stosuje sie w ilosci co najmniej 1 mol na 1 mol pochodnej hydroksylowej. N^Y^yCOOCjHj 3 C2H5 — X C00H Wzórl Wzór. 2b H3C0 n OH Wzór 20 . XX C00R< H3CO Cl Wzór 21102 199 N H3C0 Metoda pierwsza HAO-CH-CC000^5 2 2 xCOOC2H5 NH, wydajnosc 59 # Wzór 3 H3CO n^yy000^5 C2H5J/K2CO3 C^j Wzórl wydajnosc %% Schemat 1 HeC,0C0 COOC2H5 5 2 \/ t» c N N-^NH JJ Wzór4 ^VVCOOC2H5 1 X 1 O CH3 Wzór 5 Am HO M OH Sposób a) poa N NH a. :N W.-ór& Cl " Cl Wzór 7 + < N< Cl nn2 Wzór 3 H,N ^N Cl Wzór9 CH30Na N H3C0 J' NH2 ki<^\ Wzór3 H2N ;N OCH, Wzór 10 Schemat reakcji 2102 19!) Sposób b) oh a ci N^ji _P0CJ3_ N jj CH3ONq_ N"S Pd/H2 N ho "nAnh2 ci nAnh2 h3coAn nh7^3CO^nAnh2 Wzór-11 Wzór12 Wzór13 Wzór 3 Schemat reakcji 3 Metoda drugd HsC20C0 C00C2H5 OOC„Hc k x ' \/ N^x H5C20C0 COOC2H5 H^< Y H3CO N^ci ^ H3CO N ^ / Wzór14 HjN Wzór 4 o o N^k.COOC^ n^y^Y000^^ CH C2H5 Wzór 5 Schemat reakcji4 WzóM102 199 !H3CO-(f' NH MH2 H9SOL+2HX,0-CH-C /COOCjHs D NaOH COOC2H5 2)CH3COOH COOCjHj] N ' " H,GO^N^QH Wzór 15 Wzór 16 H3CO^N^OH COOC2H5 U N ^yCQQC2Hs CHj- COOC2Hs m ii ii h,coAnAci Wzór 17 Schemat reakcji 5 (patrz c.d.) h CH, / - NH O 1 H,CO 7 C2HS Wzór 18 C2H5 Wzór 19 H3CO WzóM t u T C2H5 Schemat reakcji 5 (c.d.)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR7611448A FR2348213A1 (fr) | 1976-04-16 | 1976-04-16 | Procede pour la preparation de l'ethoxycarbonyl-6 ethyl-8 methoxy-2 oxo-5 dihydro-5,8 pyrido(2,3-d) pyrimidine |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL102199B1 true PL102199B1 (pl) | 1979-03-31 |
Family
ID=9171992
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1977203080A PL102199B1 (pl) | 1976-04-16 | 1977-04-16 | A process of producing 6-ethoxycarbonylo-8-ethylo-2-methoxy-5-keto-5,8-dihydropyrido/2,3-d/pyrimidine |
PL1977197449A PL102356B1 (pl) | 1976-04-16 | 1977-04-16 | A method of producing 4-chloro-5-alkoxycarbonylo-2-methoxy-pyrimidines |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1977197449A PL102356B1 (pl) | 1976-04-16 | 1977-04-16 | A method of producing 4-chloro-5-alkoxycarbonylo-2-methoxy-pyrimidines |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4125720A (pl) |
JP (1) | JPS52128385A (pl) |
CA (1) | CA1076573A (pl) |
CH (1) | CH623041A5 (pl) |
CS (1) | CS199503B2 (pl) |
DD (1) | DD130785A1 (pl) |
DE (1) | DE2715675A1 (pl) |
DK (1) | DK149948C (pl) |
FR (1) | FR2348213A1 (pl) |
GB (1) | GB1535466A (pl) |
IN (1) | IN156347B (pl) |
NL (1) | NL189351C (pl) |
NZ (1) | NZ183877A (pl) |
PL (2) | PL102199B1 (pl) |
RO (1) | RO70734A (pl) |
YU (1) | YU39994B (pl) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2808070A1 (de) * | 1978-02-24 | 1979-08-30 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 4-pyridon-3-carbonsaeuren und/oder deren derivaten |
DE10019291C2 (de) | 2000-04-19 | 2002-04-04 | Sueddeutsche Kalkstickstoff | 2-Alkoxy-5-methoxypyrimidine bzw. deren tautomere Formen sowie Verfahren zu deren Herstellung |
CN113717108A (zh) * | 2021-08-31 | 2021-11-30 | 石家庄圣泰化工有限公司 | 甲基丙烯酸嘧啶氨基乙酯类化合物的合成方法 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2948725A (en) * | 1960-08-09 | Flow sheet-process | ||
US1766748A (en) * | 1930-06-24 | S-obatioji osi | ||
US2238638A (en) * | 1937-12-23 | 1941-04-15 | Standard Oil Dev Co | Lubricant and method of manufacturing same |
DE1806867C3 (de) * | 1968-11-04 | 1974-07-18 | Byk-Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz | Verfahren zur Herstellung substituierter 4-Hydroxy pyrimidine |
GB1336138A (en) * | 1969-12-10 | 1973-11-07 | Ici Ltd | Process for the production of pyrimidine derivatives |
US4052397A (en) * | 1976-11-22 | 1977-10-04 | Ciba-Geigy Corporation | Process for the production of 2-alkyl or 2-cycloalkyl-4-methyl-6-hydroxypyrimidines |
-
1976
- 1976-04-16 FR FR7611448A patent/FR2348213A1/fr active Granted
-
1977
- 1977-04-07 DE DE19772715675 patent/DE2715675A1/de active Granted
- 1977-04-12 US US05/786,777 patent/US4125720A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-04-14 YU YU986/77A patent/YU39994B/xx unknown
- 1977-04-14 RO RO7790024A patent/RO70734A/ro unknown
- 1977-04-14 DD DD7700198404A patent/DD130785A1/xx unknown
- 1977-04-15 CH CH471977A patent/CH623041A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1977-04-15 JP JP4274577A patent/JPS52128385A/ja active Granted
- 1977-04-15 NL NLAANVRAGE7704173,A patent/NL189351C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-04-15 NZ NZ183877A patent/NZ183877A/xx unknown
- 1977-04-15 CS CS772492A patent/CS199503B2/cs unknown
- 1977-04-15 GB GB15862/77A patent/GB1535466A/en not_active Expired
- 1977-04-15 DK DK169177A patent/DK149948C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-04-16 PL PL1977203080A patent/PL102199B1/pl unknown
- 1977-04-16 PL PL1977197449A patent/PL102356B1/pl unknown
- 1977-04-18 CA CA276,401A patent/CA1076573A/en not_active Expired
- 1977-05-04 IN IN656/CAL/77A patent/IN156347B/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK169177A (da) | 1977-10-17 |
JPS52128385A (en) | 1977-10-27 |
NL189351B (nl) | 1992-10-16 |
DE2715675A1 (de) | 1977-10-27 |
DK149948B (da) | 1986-11-03 |
NZ183877A (en) | 1979-08-31 |
YU39994B (en) | 1985-06-30 |
CS199503B2 (en) | 1980-07-31 |
NL7704173A (nl) | 1977-10-18 |
IN156347B (pl) | 1985-06-29 |
US4125720A (en) | 1978-11-14 |
NL189351C (nl) | 1993-03-16 |
JPS6245867B2 (pl) | 1987-09-29 |
FR2348213B1 (pl) | 1978-08-25 |
CA1076573A (en) | 1980-04-29 |
PL197449A1 (pl) | 1978-01-16 |
PL102356B1 (pl) | 1979-03-31 |
FR2348213A1 (fr) | 1977-11-10 |
GB1535466A (en) | 1978-12-13 |
RO70734A (ro) | 1981-11-24 |
DK149948C (da) | 1987-07-06 |
CH623041A5 (pl) | 1981-05-15 |
DD130785A1 (de) | 1978-05-03 |
DE2715675C2 (pl) | 1990-12-13 |
YU98677A (en) | 1983-01-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO137276B (no) | Fremgangsm}te til fremstilling av furanforbindelser | |
PL94155B1 (pl) | ||
JPH0742290B2 (ja) | 1,2−ジヒドロ−3H−ピロロ〔1,2−α〕ピロール−1−カルボン酸エステルの5位のアロイル化方法 | |
SU944504A3 (ru) | Способ получени производных 2-аминопиримидона | |
EP0018139B1 (en) | Pyrido (2,3-d) pyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and processes for preparing the pyrido (2,3-d) pyrimidine derivatives | |
SU416946A3 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-БЕНЗОТИЕНО-[2,3-йг]-ПИРИМИДИНОВ | |
PL102199B1 (pl) | A process of producing 6-ethoxycarbonylo-8-ethylo-2-methoxy-5-keto-5,8-dihydropyrido/2,3-d/pyrimidine | |
CA1089853A (en) | Fused quinazolinones and preparation thereof | |
KR830001967B1 (ko) | 벤조디아제핀 유도체의 제조방법 | |
PL119712B1 (en) | Process for preparing 6-piperidin-2,4-diaminopyrimidine 3-oxideina | |
PL102554B1 (pl) | Sposob wytwarzania 1,1-dwutlenkow 3-karboksyamido-2-metylo-4-hydroksy-2h-1,2 benzotiazyn | |
SU906379A3 (ru) | Способ получени производных пиридо/1,2-а/пиримидинов или их солей,или их оптически активных изомеров | |
JPH0372073B2 (pl) | ||
EP0751945B1 (en) | PROCESS FOR PREPARING (1H-TETRAZOL-5-yl)TETRAZOLO 1,5-a] QUINOLINES AND NAPHTHYRIDINES | |
IE911180A1 (en) | Process for preparing pyridine and quinoline derivatives | |
Westerlund | The synthetic utility of heteroaromatic azido compounds. Part VII. Preparation of some 2‐and 4‐substituted thieno [3, 2‐d] pyrimidines | |
CA2010336C (en) | Process for producing pyrido[1,2-a]pyrimidine derivative | |
SU982543A3 (ru) | Способ получени 8-этил-5-оксо-5,8-дигидро-2-пиперазинопиридо [2,3- @ ] пиримидин-6-карбоновой кислоты | |
West | Michael-Type Addition Reactions of 4-Chloropyrrolo [2, 3-d] pyrimidines | |
PL164340B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzotiazyny PL PL | |
US5223622A (en) | Quinazolin-2-ones | |
SU504492A3 (ru) | Способ получени производных 5,6,7,8-тетрагидропиридо-(4",3:4,5)-тиено-(2,3-д)-пиримидина | |
PL131624B1 (en) | Process for manufacturing derivatives of hydropyrimidine | |
CA1120475A (en) | 7,8-dihydro-2,5,8-trisubstituted-7-oxo-pyrido [2,3-d]-pyrimidine-6-carboxylic acid derivatives | |
PL94508B1 (pl) | Sposob wytwarzania estru 6-karboetoksy-8-etylo-5-keto-2-piperazynylo-5,8-dwuhydro-2,3-d-pirydo pirymidynowego |