PL100503B1 - Sposob wytwarzania nowej 1-benzoilo-2-/2,6-dwuchlorofenyloamino/-2-imidazoliny oraz jej soli - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowej 1-benzoilo-2-/2'f6l-dwuchlorofenyloamino/-2-iimida- zoliny oraz jej soli.

Z austriackich opisów patentowych nr nr 248428, 250344 i 250345 wiadomo, ze 2-aryloamino-2-imidazoli- ny, a zwlaszcza 2-/2',6'-dwuchlorofenyloamino/-2-imidazolinaf maja znakomite dzialanie obnizajace cisnienie krwi, skojarzone z dzialaniem uspokajajacym.

Z belgijskiego opisu patentowego nr 741947 staly sie nadfo znane N-aroilowe pochodne tych 2-aryloami- no-2-imidazolin, np. 2-[N-benzoiloV2r,6'-dwuchlorofenylo/-amino]-2-imidazo!ina, które równiez wykazuja to dzialanie obnizajace cisnienie krwi i równoczesnie uspokajajace. Otrzymuje sie je na drodze aroilowania wolnych 2-aryloamino-2-imidazolin za pomoca odpowiednich chlorków kwasowych aromatycznych kwasów karboksylo- wych, przy czym rodnik kwasowy podstawia atom wodoru zwiazany przy anilinowym atomie azotu.

Obecnie stwierdzono, ze podczas reakcji dwuhalogenków izocyjanku 2,6-dwuchlorofenylu z N-benzoiloety- lenodwuamina powstaje benzoilowa pochodna 2-/2',6'-dwuchlorofenyloamino/-2-imidazoliny o interesujacych wlasciwosciach farmakologicznych, która zawiera rodnik benzoilowy nie przy anilinowym atomie azotu, lecz, jak to jasno wynika z syntezy, przy imidazolinowym atomie azotu. Ten nowy zwiazek jest strukturalnym izomerem benzoilowej pochodnej opisanej w belgijskim opisie patentowym nr 741947, co daje* sie dowiesc na drodze pomiarów fizycznych, miedzy innymi na drodze pomiaru temperatury topnienia mieszaniny tych substancji i wartosci pKa.

Sposób wytwarzania tej nowej 1-benzoilo-2-/2',6'-dwuchlorofenyloamino/-2-imidazoliny o wzorze 1a lub 1b oraz jej soli polega wedlug wynalazku na tym, ze dwuhalogenek izocyjanku 2,6-dwuchlorofenylu o ogólnym wzorze 2, w którym X oznacza atom chlorowca, korzystnie atom chloru, poddaje sie reakcji z N-benzoiloetyleno- dwuamina w srodowisku rozpuszczalnika obojetnego wzgledem reagentów w temperaturze od 0°Cdo temperatu¬ ry wrzenia stosowanego rozpuszczalnika, wobec dodatku srodków wiazacych kwas, poczym otrzymany zwiazek o wzorze 1a lub 1 b wyodrebnia sie jako wolna zasade lub sól z kwasem nieorganicznym lub organicznym.2 100 503 N-benzoiloetylenodwuamina jest znana z literatury fachowej i moze byc wytwarzana wedlug AspinalTa,J.

Org. Chem. 6,895,899 (1941) lub analogicznie.

Reakcje w sposobie wedlug wynalazku mozna zasadniczo prowadzic wedlug wszystkich metod, znanych dla reakcji acylowania z tym ograniczeniem, iz wprowadzac mozna tylko takie rozpuszczalniki i srodki wiazace kwas, które z dwuchlorkiem izocyjanku arylu o wzorze 2 wcale nie reaguja lub reaguja tylko powoli tak, ze nie zmniejsza sie albo tylko nieznacznie zmniejsza sie stopien zadanej przemiany. Jako rozpuszczalniki stosuje sie zarówno niepolarne lub nieznacznie polarne rozpuszczalniki, np. benzen, toluen, ksylen, cykloheksan, chlorowco¬ wane weglowodory, takie jak chlorek metylenu lub chloroform, etery, takie jak eter dwuetylowy, czterowodoro- furan lub dioksan, estry, takie jak octan etylowy, jak tez polarne rozpuszczalniki, takie jak alkohole, zwlaszcza alkohole o wiecej niz 2 atomach wegla, acetonitryl, dwumetyloformamid lub sulfotlenek dwumetylowy. Reakcje te mozna prowadzic zarówno homogenicznie jak i heterogenicznie. Podczas heterogenicznego prowadzenia reakcji jako srodki wiazace kwas odpowiednie sa zwlaszcza wodne roztwory lugu sodowego lub potasowego lub Nali, a podczas homogenicznego prowadzenia reakcji jako srodki wiazace kwas odpowiednie sa alkoholany sodowe lub potasowe.

Poniewaz zwiazek otrzymywany sposobem wedlug wynalazku jest slaba zasada, to korzystnie poddaje sie go takiej obróbce, ze szarze reakcyjna, ewentualnie po odparowaniu i rozpuszczeniu w obojetnym rozpuszczalni¬ ku, takim jak benzen lub chlorek metylenu, ekstrahuje sie rozcienczonym wodnym roztworem kwasu, korzystnie In kwasem solnym a ekstrakt w kwasie solnym alkalizuje sie, przy czym wytraca sie krystaliczny zwiazek, otrzymywany sposobem wedlug wynalazku. Po odsaczeniu przekrystalizowuje sie go z odpowiedniego rozpusz¬ czalnika, np. z izopropanolu, acetonitrylu, octanu etylowego, benzenu lub toluenu, po czym zwiazek, otrzymany sposobem wedlug wynalazku, stanowi juz substancje o wysokim stopniu czystosci.

Reakcje prowadzi sie w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika, korzystnie w temperaturze 10—50°C, celowo w ciagu kilku do 24 godzin.

Jako nieoczekiwana i nie dajaca sie przewidziec okolicznosc nalezy uznac to, ze amidowy atom azotu, taki jaki wystepuje w N-benzoiloetylenodwuaminie, nawet w lagodnych metodach acylowania, takich jaka stanowi reakcja Schotten-Baumann'a, latwo reaguje z atomem chlorowca dwuhalogenku izocyjanku arylu.

Zwiazek o wzorze 1a lub Ib jest jednorodnym, wyraznie krystalicznym produktem. Struktura tych zwiazków daje sie nie jednoznacznie okreslac o tyle, iz otwarta pozostaje kwestia, czy wiazanie podwójne polozone jest w pierscieniu imidazolinowym (wzór 1a) czy egzocyklicznie (wzór 1b). Zwiazek ten ma bardzo interesujace wlasciwosci farmakologiczne. Wykazuje on wprawdzie równiez dzialanie obnizajace cisnienie krwi, tak jak znane zwiazki, które zamiast rodnika benzoilowego maja atom wodoru, lecz skladowa dzialania uspokajajacego, tak jaka w belgijskim opisie patentowym nr 741947 dla przy anilinowym atomie azotu przedstawionej, benzoilowej pochodnej tego zwiazku opisano, jest w przypadku tego nowego zwiazku znacznie mniej wyrazna. Stad tez w przypadku stosowania tego zwiazku jako srodka obnizajacego cisnienie krwi nie pojawia sie juz zmeczenie, wystepujace m.in. jako nieprzyjemne dzialanie uboczne. Zwiazki o wzorze 1a lub 1b znakomicie resorbuja sie po podaniu doustnym.

Brak dzialania uspokajajacego lub osrodkowo-tlumiacego mozna przy tym latwo dowiesc na drodze stwierdzenia obecnosci odruchu Carotissinus'a na uspionych królikach po podaniu omawianego zwiazku w dawkach rzedu 100 mikrogrampw/kg. Odruch ten natomiast w przypadku podania identycznej dawki 2-/2',6'-dwuchlorofenyloamino/-2-imidazoliny jest prawie calkowicie stlumiony. Nadto odruch ten nawet przy niezmienionych warunkach daje sie stwierdzac u czuwajacych myszy po podaniu 5 lub 10 mg 1-benzoilo-2-/2',6'-dwuchlorofenylo-amino/-2-imidazoliny na 1 kg.

Zwiazek o wzorze 1a lub 1b mozna zatem w dziedzinie medycyny jako srodek obnizajacy cisnienie krwi aplikowac we wszystkich dla farmaceutycznych celów, znanych postaciach preparatów, takich jak tabletki, drazetki, kapsulki, czopki, emulsje, roztwory lub roztwory do wstrzykiwan. Do tych celów, w zaleznosci od postaci aplikowanego preparatu, mozna stosowac wolne zasady lub sole. Jako sole wprowadza sie np. sole z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami, takie jak chlorowcowodorki, fosforany, szczawiany, 8-chloroteofi- liniany lub sole z kwasnymi zywicami syntetycznymi.

Podane nizej przyklady objasniaja blizej sposób wedlug wynalazku.

Przyklad I. 1,64 g (10 mmoli) N-benzoiloetylenodwuaminy rozpuszcza sie w 100 ml benzenu, zalewa ml wody, energicznie mieszajac ogrzewa do temperatury 50°C i do calosci równoczesnie wkrapla sie roztwór 2,31 g (10 mmoli) dwuchlorku izocyjanku 2,6-dwuchlorofenylu w 20 ml absolutnego benzenu oraz 20 ml 1n NaOH wciagu 75 minut. Nastepnie miesza sie nadal wciagu 3£odzin w temperaturze 50°C, chlodzi do temperatury pokojowej i oddziela sie warstwy. Warstwe wodna ekstrahuje sie jeszcze jednokrotnie porcja 100 ml benzenu. Obie warstwy benzenowe laczy sie, przemywa woda i ekstrahuje trzykrotnie porcjami po 75 ml In100503 3 kwasu solnego. Ekstrakty w kwasie solnym laczy sie, jednokrotnie przemywa eterem i alkalizuje soda, przy czym otrzymuje sie 650 mg (19,4% wydajnosci teoretycznej) surowej 1-benzoilo-2-/2',6'-dwuchlorofenyloamino/-2-imi- dazoliny. Po przekrystalizowaniu z izopropanolu otrzymuje sie 480 mg substancji o temperaturze topnienia 160-162°C.

Przyklad II. 3,28 g (20 mmoli) N-benzoiloetylenodwuaminy z 4,62 g (20 mmoli) dwuchlorku izocy- janku 2,6-dwuchlorofenylu i 40 ml 1n NaOH w temperaturze 10-15°C poddaje sie reakcji i dalszej obróbce analogicznie jak w przykladzie I. Otrzymuje sie 1,20 g (18,0% wydajnosci teoretycznej) surowej 1-benzoilo-2-/2- '#6'-dwuchlorofenyloamino/-2-imidazoliny. Po przekrystalizowaniu z izopropanolu otrzymuje sie 950 mg (14,2% wydajnosci teoretycznej) substancji o temperaturze topnienia 160-162°C.

Przyklad III. 1,64 g (10 mmoli) N-benzoiloetylenodwuaminy rozpuszcza sie w 60 ml absolutnego czterowodorofuranu, zadaje 0,48 g (20 mmoli) NaH (odpowiednio 0,90 g 55% zawiesiny) i miesza w ciagu 30 minut do zakonczenia wywiazywania sie gazu. Nastepnie mieszajac w temperaturze pokojowej wkrapla sie roztwór 2,31 g (20 mmoli) dwuchlorku jzocyjanku 2,6-dwuchiorofenylu w 20 ml absolutnego czterowodorofura¬ nu, przy czym nieco ogrzewa sie roztwór reakcyjny. Nadal miesza sie jeszcze w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej, ewentualnie obecny NaH ostroznie rozklada sie woda i odparowuje. Pozostalosc rozpuszcza sie w chlorku metylenu i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 75 m! 1n kwasu soinego. Ekstrakty w kwasie solnym laczy sie a nastepnie alkalizuje roztworem sody, przy czym wytraca sie krystafizat. Odsacza sie go i w wilgotnym stanie przekrystalizowuje z izopropanolu, otrzymujac 1,02 g (30,5% wydajnosci teoretycznej) 2-benzoilo~2/2',6'- -dwuchlorofenyloamino/-2-imidazoliny o temperaturze topnienia 160-16£°C.

Claims (2)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowej 1-benzoilo-2'/2',6'-dwuchlorofenyloaminoA2-imidazoliny o wzorze 1a lub 1b oraz jej soli, znamienny tym, ze dwuhalogenek izocyjanku 2,6-dwuchlorofenylu o ogólnym wzorze 2, w którym X oznacza atom chlorowca, korzystnie atom chloru, poddaje sie reakcji z benzoiloetytenodwuamina w srodowisku rozpuszczalnika obojetnego wzgledem reagentów, w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika, wobec dodatku srodków wiazacych kwas, po czym otrzymany zwiazek o wzorze 1a lub 1b wyodrebnia sie jako wolna zasade lub sól z kwasem nieorganicznym lub organicznym,,

2. Sposób wedlug zastrz. 1, z n a m i e n n y t^ m , ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 10-5Q°C.100 503 Cl / N- %tr< H a r-1 co l C6H5 Wzór la a /¦—. \ j .«=< H N- Wzór Ib ! CO I ci Cl Wzór 2 Prac. Poligraf, UP PRL naklad 120+18 Cena 45 zl