CS196324B2 - Method of preparing novel 1-benzoyl-2-/2',6'-dichlor-phenylamino/-2-imidazoline - Google Patents

Abstract

PROCESS FOR THE PREPARATION OF 1-BENZOYL-2-(2',6'-DICHLOROPHENYLAMINO)-2-IMIDAZOLINE AND SALTS THEREOF A process for the preparation of 1-berzoyl-2-(2',6'-dichlorophenylamino)-2-imidazoline or a salt thereof, which comprises reacting a 2,6-dichlorophenyl-isocyanide dihalide with benzoylethylenediamine in a solvent inert to the reactants at a temperature from 0.degree.C. up to the boiling point of the solvent used, preferably from +10.degree.C. to +50.degree.C., in the presence of an acidbinding agent, and isolating the desired product as the free base or a salt with an inorganic or organic acid.

Description

(54) Způsob přípravy nového -imidazoíinu l-benzoyl-2- (2‘,6‘-dichlorf enylamino) -2Z rakouských patentních spisů č. 248 428, 250 344 a 250 345 je známo, že 2-arylamino-2-imidazoliny, zejména 2-(2‘,6‘-dichlorfenylamíno)-2-imidazolin vykazují vynikající hypotensivní účinek, spojený se sedativním účinkem.(54) A process for the preparation of the novel 1-benzoyl-2- (2 ', 6'-dichlorophenylamino) -imidazoline-2-A-2-arylamino-2-imidazolines is known from Austrian Patent Specification Nos. 248,428, 250,344 and 250,345. in particular 2- (2 ', 6'-dichlorophenylamino) -2-imidazoline show an excellent hypotensive effect associated with a sedative effect.

Z belgického patentního spisu č. 741947 jsou dále známé N-aroylderiváty těchto 2-arylamino-2-imidazolinů, například 2-[N-benzoyl {2‘ ,6‘-dichlorf enyl) amino ] -2-imidazolin, které rovněž tak vykazují hypotensivní · a současně sedativní účinek. Připravují se aroylací volných 2-arylamino-2-imidazolinů odpovídajícími chloridy kyselin aromatických karboxylových kyselin, přičemž zbytek kyseliny se vymění za atom vodíku anilinového dusíkového· atomu.Furthermore, N-aroylderivatives of these 2-arylamino-2-imidazolines, for example 2- [N-benzoyl (2 ', 6'-dichlorophenyl) amino] -2-imidazoline, are also known from Belgian patent specification 741947, which also have hypotensive and sedative effect. They are prepared by aroylation of the free 2-arylamino-2-imidazolines with the corresponding aromatic carboxylic acid chlorides, the acid residue being exchanged for the hydrogen atom of the aniline nitrogen atom.

Nyní bylo nalezeno, že při reakci 2,6-dichlorfenylisokyaniddihalogenidů s N-benzoylethylendiaminem vzniká benzoylderivát 2- (2‘,6‘-dichlorfenylamino) -2-imidazolinu se zajímavými farmakologickými vlastnostmi který nemá benzoylový zbytek vázaný na dusíkovém atomu anilinu, ale, jak je patrné ze syntézy na dusíkovém atomu imidazolinu. Tato nová sloučenina. je strukturním isomerem benzoylderivátu popsaného v belgickém patentu 741 947, což bylo prokázáno fyzikálními měřeními a mezi jiným směsnou teplotou tání a hodnotou pKa.It has now been found that the reaction of 2,6-dichlorophenylisocyanide dihalides with N-benzoylethylenediamine produces a 2- (2 ', 6'-dichlorophenylamino) -2-imidazoline benzoyl derivative with interesting pharmacological properties which does not have a benzoyl residue attached to the aniline nitrogen atom but is evident from the synthesis at the imidazoline nitrogen atom. This new compound. is a structural isomer of the benzoyl derivative described in Belgian Patent 741,947, as evidenced by physical measurements and inter alia mixed melting point and pKa.

Předmětem předloženého vynálezu je způsob přípravy nového l-benzoyl-2-(2‘,6‘-dichlorf eny lamino] -2-imidazolinu ·vzorce · Ia nebo IbThe object of the present invention is a process for the preparation of the novel 1-benzoyl-2- (2 ‘, 6‘-dichlorophenylamino) -2-imidazoline of the formula Ia or Ib

Л1 co C₍.H_S ^{1 ,л)} Л1 co C ₍ .H _S ^{1, л)} oebo ⁶ oebo ⁶ O O ct ^{1 C}i° (Ib)ct ¹ ° ^C (Ib)

nebo · jeho solí, který se · vyznačuje tím, že se 2,5-dichlorfenylisokyaniddihalogenid obecného vzorce IIor - a salt thereof, characterized in that the 2,5-dichlorophenyl isocyanide dihalide of the formula II

Cí (II) kdeCI (II) where

X je atom halogenu, s výhodou chloru, nechá reagovat s N-benzoylethylendiaminem v přítomnosti rozpouštědla inertního vůči reakčním partnerům při teplotě od 0 °C do teploty varu použitého rozpouštědla za přísady činidla vázajícího kyseliny.X is a halogen atom, preferably chlorine, reacted with N-benzoylethylenediamine in the presence of a solvent inert to the reaction partners at a temperature of from 0 ° C to the boiling point of the solvent used with the addition of an acid binding agent.

N-Benzoylethylendiamin je znám z literatury a byl připraven podle: Aspinall, J. Org. Chem. 6, 895—899 (1941), nebo analogickým způsobem.N-Benzoylethylenediamine is known in the literature and was prepared according to: Aspinall, J. Org. Chem. 6, 895-899 (1941), or a method analogous thereto.

Reakce podle předloženého vynálezu se mohou provádět za známých podmínek běžně používaných pro acylační reakce s tím omezením, že se pouze používají ta rozpouštědla a ta činidla vázající kyseliny, které nereagují nebo pouze pomalu reagují s rozpouštědly nebo činidly vázajícími kyseliny, aby tak nežádoucí reakce nepříznivě neovlivňovala průběh.The reactions of the present invention can be carried out under known conditions commonly used for acylation reactions, with the limitation that only those solvents and those acid-binding agents that do not react or only slowly react with the solvents or acid-binding agents are used so as not to adversely affect the adverse reaction. progress.

Jako rozpouštědla přicházejí tedy v úvahu nepolární nebo málo polární rozpouštědla, například benzen, toluen, xylen, cyklohexan, halogenované uhlovodíky, jako je například methylenchlorid, chloroform, ethery, jako je například diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, estery, jako je ethylester kyseliny octové, ale také polární rozpouštědla, jako jsou alkaholy, zejména ty, které obsahují více než 2 atomy uhlíku, acetonitril, dimethylformamid, dimethylsulfoxid.Suitable solvents are therefore non-polar or low-polar solvents, for example benzene, toluene, xylene, cyclohexane, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, esters such as ethyl acetate, but also polar solvents such as alcohols, especially those containing more than 2 carbon atoms, acetonitrile, dimethylformamide, dimethylsulfoxide.

Reakce se může provádět homogenně nebo také heterogenně. Při heterogením průběhu se jako činidla vázající kyseliny používají s výhodou vodné roztoky hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného nebo NaH, při homogenním průběhu reakce se s výhodou používají alkoholát sodný, resp. alkoholát draselný.The reaction can be carried out homogeneously or also heterogeneously. In heterogeneous reactions, aqueous sodium hydroxide or potassium hydroxide or NaH solutions are preferably used as acid-binding agents. potassium alcoholate.

Protože sloučenina získaná podle předloženého vynálezu je slabá base, pracuje se s výhodou tak, že reakční násada, případně po odpaření a rozpuštění v inertním rozpouštědle jako je benzen nebo methylenchlorid se extrahuje zředěnou vodnou kyselinou, s výhodou 1 N kyselinou chlorovodíkovou, kyselé extrakty se zalkalizují, přičemž ve formě krystalů se vyloučí sloučenina podle předloženého vynálezu. Po odfiltrování se sloučenina překrystaluje z vhodného rozpouštědla, například isopropanolu, acetonitrilu, ethylacetátu, benzenu nebo toluenu a sloučenina podle předloženého vynálezu se tak získá ve vyšší čistotě.Since the compound obtained according to the present invention is a weak base, it is preferred that the reaction batch, optionally after evaporation and dissolution in an inert solvent such as benzene or methylene chloride, is extracted with dilute aqueous acid, preferably 1 N hydrochloric acid, bases acidic extracts wherein the compound of the present invention is precipitated in the form of crystals. After filtration, the compound is recrystallized from a suitable solvent, for example isopropanol, acetonitrile, ethyl acetate, benzene or toluene, to give the compound of the present invention in a higher purity.

Reakce se provádí mezi 0 °C a teplotou varu použitého rozpouštědla, s výhodou mezi +10 a +50 °C. Reakční doba se s výhodou pohybuje mezi několika hodinami až 24 hodinami.The reaction is carried out between 0 ° C and the boiling point of the solvent used, preferably between +10 and +50 ° C. The reaction time is preferably between a few hours and 24 hours.

S překvapením bylo nalezeno, a nedalo se očekávat, že amidický atom dusíku, jako je atom dusíku v N-benzoylethylendiaminu, by také za mírných acylačních podmínek, jako jsou podmínky Schotten-Baúmannovy reakce, snadno reagoval s halogenem arylisokyaniddihalogenidu.Surprisingly, it has been found and could not be expected that an amide nitrogen atom, such as the N-benzoylethylenediamine nitrogen atom, would also readily react with an arylisocyanide dihalide halide under mild acylation conditions such as the Schotten-Baúmann reaction.

Sloučenina vzorce Ia, resp. Ib je jednotný dobře krystalující produkt. Struktura této sloučeniny není jednoznačně stanovitelná a tak musí zůstat otevřený problém zda dvojná vazba je v imidazolinovém kruhu (Ia) nebo zda je uspořádána exocyklicky (Ib). Sloučenina vykazuje velmi zajímavé farmaceutické vlastnosti. Vykazuje účinek snižující krevní tlak stejně jako známá sloučenina, která místo benzoylového zbytku má atom vodíku a v belgickém patentu 741 947 popsaný benzoylderivát této sloučeniny s benzoylovým substituentem vázaným na atomu dusíku anilinu, sedativní účinek komponenty je ale podstatně méně silně výrazpý·The compound of formula Ia, respectively. Ib is a uniform, well-crystalline product. The structure of this compound is not unambiguously detectable, and thus the open-ended problem of whether the double bond is in the imidazoline ring (Ia) or whether it is arranged exocyclically (Ib) must remain open. The compound exhibits very interesting pharmaceutical properties. It exhibits a blood pressure lowering effect as well as a known compound having a hydrogen atom instead of a benzoyl moiety and the Belgian patent 741 947 described a benzoyl derivative thereof with a benzoyl substituent attached to an aniline nitrogen atom, but the sedative effect of the component is substantially less pronounced.

Při použití této sloučeniny jako hypotensivního prostředku, odpadá tedy nežádoucí vedlejší účinek způsobující únavu. Sloučenina vzorce Ia, resp. Ib se orálně vynikajícím způsobem resorbuje.When this compound is used as a hypotensive agent, the unwanted fatigue side effect is thus eliminated. The compound of formula Ia, respectively. Ib is resorbed orally in an excellent manner.

Chybějící sedativní, resp. centrální nervový systém tlumicí účinek se snadno stanoví přítomností carotissinus reflexů u narkotisovaných králíků po požití sloučeniny podle předloženého vynálezu v dávce od 100 mikrogramů na kg tělesné hmotnosti. Tento reflex je jinak při požití stejné dávky 2-(2‘,6‘-dichlorfenylamino) -2-imidazolinu téměř úplně potlačen. Dále zůstává nezměněn u bdících myší po požití 5 až 10 mg/kg 1-benzoyl-2- (2‘,6‘-dichlorf enylamino) -2-imidazolinu.Missing sedative, resp. the central nervous system depressant effect is readily determined by the presence of carotissinus reflexes in narcotized rabbits after ingestion of a compound of the present invention at a dose of from 100 micrograms per kg body weight. This reflex is almost completely suppressed by taking the same dose of 2- (2 2, 6‘-dichlorophenylamino) -2-imidazoline. Furthermore, it remains unchanged in awake mice after ingestion of 5 to 10 mg / kg of 1-benzoyl-2- (2 ‘, 6‘-dichlorophenylamino) -2-imidazoline.

Sloučeniny vzorce Ia, resp. Ib se mohou proto používat v lékařství jako hypotensivní prostředek pro všechny farmaceutické účely v běžných formách, jako jsou tablety, dražé, kapsle, čípky, emulse, roztoky nebo injekční roztoky.The compounds of formula (Ia), respectively. Ib can therefore be used in medicine as a hypotensive agent for all pharmaceutical purposes in conventional forms such as tablets, dragees, capsules, suppositories, emulsions, solutions or injectable solutions.

Podle typu aplikace se používají buď volné base nebo soli. Jako soli se používají například soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, jako jsou hydrohalogenidy, fosfáty, oxaláty, 8-chlortheofylináty nebo soli s kyselými syntetickými pryskyřicemi.Depending on the type of application, either free bases or salts are used. The salts used are, for example, salts with inorganic or organic acids, such as hydrohalides, phosphates, oxalates, 8-chlorotheophyllinates or salts with acidic synthetic resins.

Postup podle předloženého vynálezu je blíže objasněn v následujících příkladech.The process of the present invention is illustrated in more detail in the following examples.

Příklad 1Example 1

1,64 g (10 mmol) N-benzoylethylendiaminu se rozpustí v 100 ml benzenu, převrství se 25 ml vody a za intenzivního míchání se ohřeje na 50 °C a současně se přidá roztok1.64 g (10 mmol) of N-benzoylethylenediamine are dissolved in 100 ml of benzene, overlaid with 25 ml of water and warmed to 50 ° C with vigorous stirring, while a solution is added.

2,31 g (10 mmol) 2,6-dichlorfenylisokyaniddichloridu v 20 ml absolutního benzenu a během 75 minut se přikape 20 ml 1 N NaOH. Reakční směs se pak tri hodiny míchá při 50 °C, ochladí se na teplotu místnosti a fáze se oddělí. Vodná fáze se jednou extrahuje 100 ml benzenu. Obě benzenové fáze se spojí, promyjí vodou a třikrát se extrahují po 75 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové. Kyselé extrakty se spojí, jednou promyjí etherem, zalkalisují uhličitanem sodným a získá se 650 mg (19,4 °/o] surového l-benzoyl-2-(2‘< 6‘-dichlorf enylamino) -2-imidazolinu. Po krystalizací z isopropanolu se získá 480 mg látky t. t. 160 až 162 °C.2.31 g (10 mmol) of 2,6-dichlorophenylisocyanide dichloride in 20 ml of absolute benzene and 20 ml of 1 N NaOH are added dropwise over 75 minutes. The reaction mixture was then stirred at 50 ° C for three hours, cooled to room temperature and the phases separated. The aqueous phase is extracted once with 100 ml of benzene. The two benzene phases are combined, washed with water and extracted three times with 75 ml of 1 N hydrochloric acid. The acidic extracts were combined, washed once with ether, basified with sodium carbonate to give 650 mg (19.4%) of crude 1-benzoyl-2- (2 &apos; - 6 &apos; -dichlorophenylamino) -2-imidazoline. isopropanol gave 480 mg of mp 160-162 ° C.

Příklad 2Example 2

3,28 g (20 mmol) N-benzoylethylendiaminu se nechá reagovat s 4,62 g (20 mmol)3.28 g (20 mmol) of N-benzoylethylenediamine was treated with 4.62 g (20 mmol)

2,6-dichlorfenylisokyaniddichloridu a 40 ml 1 N NaOH při 10 až 15 °C postupem podle příkladu 1 a analogickým způsobem se také zpracuje. Získá se 1,20 g (18,0 % teorie) surového l-benzoyl-2- (2‘,6‘-dichlorfenylamino-2-imidazolinu. Po krystalizací z iso propanolu se získá 950 mg (14,2 % teorie) produktu o teplotě tání 160 až 162 °C.2,6-dichlorophenylisocyanide dichloride and 40 ml of 1 N NaOH at 10-15 ° C according to the procedure of Example 1 and worked up analogously. 1.20 g (18.0% of theory) of crude 1-benzoyl-2- (2 ', 6'-dichloro-phenylamino-2-imidazoline) were obtained, and crystallization from iso propanol gave 950 mg (14.2% of theory) of the product. mp 160-162 ° C.

Příklad 3Example 3

1,64 g (10 mmol) N-benzoylethylendiaminu se rozpustí v 60 ml absolutního tetrahydrofuranu, přidá se 0,48 g (20 mmol) NaH (odpovídající 0,90 g 55% disperse) a reakční směs se míchá 30 minut až do skončení vývinu plynu. Pak se za míchání při teplotě místnosti přikape roztok 2,31 g (10 mmol) 2,6-díchlorfenylisokyaniddichloridu v 20 ml absolutního tetrahydrofuranu, přičemž se reakční roztok mírně zahřeje. Reakční směs se míchá ještě dvě hodiny při teplotě místnosti, případně přítomný hydrid sodný se opatrně rozloží vodou a odpaří se. Odparek se rozpustí v methylenchloridu a třikrát se extrahuje po 75 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové. Kyselé extrakty se spojí, zalkalizují. roztokem uhličitanu sodného a vyloučí se krystalický podíl. Tento se odfiltruje a znovu se překrystaluje z isopropanolu. Získá se 1,02 g 2-benzoyl-2-(2‘,6‘-dichlorfenylamino) -2-imidazolinu (30,5 % teorie) o teplotě tání 160 až 162°C.1.64 g (10 mmol) of N-benzoylethylenediamine are dissolved in 60 ml of absolute tetrahydrofuran, 0.48 g (20 mmol) of NaH (corresponding to 0.90 g of 55% dispersion) are added and the reaction mixture is stirred for 30 minutes until completion. gas evolution. A solution of 2.31 g (10 mmol) of 2,6-dichlorophenylisocyanide dichloride in 20 ml of absolute tetrahydrofuran is then added dropwise with stirring at room temperature, with the reaction solution being slightly warmed. The reaction mixture is stirred for another 2 hours at room temperature and any sodium hydride present is carefully quenched with water and evaporated. The residue was dissolved in methylene chloride and extracted three times with 75 ml of 1 N hydrochloric acid. The acidic extracts were combined, basified. sodium carbonate solution and a crystalline fraction was formed. This was filtered off and recrystallized from isopropanol. 1.02 g of 2-benzoyl-2- (2 ‘, 6‘-dichlorophenylamino) -2-imidazoline (30.5% of theory) are obtained, m.p. 160-162 ° C.

Claims (2)

PŘEDMĚT VYNALEZUOBJECT OF THE INVENTION 1. Způsob přípravy nového l-benzoyl-2-(2^t,6‘-dichlorfenylamino)-2-imidazolinu vzorce Ia nebo Ib nebo jeho solí, vyznačený tím, že se 2,6-dichlorfenylisokyaniddihalogenid obecného vzorce II1. A process for preparing a novel l-benzoyl-2- (2 ^t, 6'-dichlorophenylamino) -2-imidazoline of the formula Ia or Ib or a salt thereof, wherein the 2,6-dichlorfenylisokyaniddihalogenid formula II Cí (I b) (I) c₆% (II) kdeC (I b) (I) c ₆ % (II) where X je atom halogenu, s výhodou chloru, nechá reagovat s benzoylethylendiaminem v rozpouštědle, které je inertní к reakčním partnerům, při teplotě od 0 °C do varu použitého rozpouštědla za přísady činidla vázajícího kyseliny, načež se získaná sloučenina vzorce Ia, resp. Ib isoluje ve formě volné base nebo soli s anorganickou nebo organickou kyselinou.X is a halogen atom, preferably chlorine, reacted with benzoylethylenediamine in a reaction-inert solvent at a temperature of from 0 ° C to the boiling point of the solvent used with the addition of an acid-binding agent, whereupon the compound of formula (Ia) and (IIa) are obtained. Ib is isolated in the form of a free base or a salt with an inorganic or organic acid. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se reakce provádí při teplotě od +10 °C do +50 °C.2. The process of claim 1 wherein the reaction is carried out at a temperature of from + 10 ° C to + 50 ° C.