NO145274B - Fremgangsmaate for fremstilling av et 1-benzoyl-2-(2`,6`-diklorfenylamino)-2-imidazolin og av deres salter - Google Patents

Description

Fra OE-PS 248.428, 250.344og 250.345 er det kjent at 2-arylamino-2-imidazolin, og særlig forbindelser. 2-(2<1>,6'-diklorfenylamino)-2-imidazolin har en utpreget hypotensiv virkning, som er kombinert med en sedativ virkning.

Fra BE-PS 741.947 er videre N-aroylderivater

av disse 2-arylamino-2-imidazoliner, f.eks. 2-f_ N-benzoyl-(2 ', 6 ' -diklorfenyl) -amino ~ 2-2-imidazolin kjent, som like-ledes utviser denne hypotensive virkning sammen med en sedi-erende virkning. Forbindelsene tilveiebringes ved aroyler-ing av de frie 2-arylamino-2-imidazoliner med passende syre-klorider av aromatiske karbonsyrer, hvorunder syreresten blir utbyttet mot det hydrogen som er bundet på anilin-nitrogenet.

Det er nå oppdaget at man ved omsetning av 2,6-diklorfenylisocyaniddihalogenider med N-benzoyl,etylendiamin oppstår et benzoylderivat av 2-(2',6'-diklorfenylamino)-2-imidazolin med interessante farmakologiske egenskaper, hvor benzoylresten ikke er bundet til anilinkvelstoffet, men, som klart fremgår av syntesen, til imidazolinkvelstoffet. Den-

ne forbindelsen er en strukturisomer av de benzoylderivater som er beskrevet i BE-PS 7 41.9 47, noe som kan påvises ved fysikalske målinger, bl.a. av blandesmeltepunktet og pKa-verdien.

Den foreliggende oppfinnelse vedrører derfor

en fremgangsmåte til fremstilling av et l-benzoyl-2-(2', 6'-diklorfenylamino)-2-imidazolin med formelen

eller av disse forbindelsers salter, karakterisert ved at 2,6-diklorfenylisocyaniddihalogenid med den generelle formel

hvor X er halogen, fortrinnsvis klor, omsettes med N-benzoyletylendiamin i et oppløsningsmiddel som er inerte overfor reaksjonsdeltagerne ved temperaturer fra 0°C til kokepunktet for det anvendte oppløsningsmiddel under tilsats av syrebindende midler.

N-benzoyletylendiamin er kjent fra litteraturen, og fremstilles etter Aspinall, J. Org. Chem. 6.895.899 (1941) eller analogt med dette.

Omsetningen ifølge oppfinnelsen kan prinsipielt gjennomføres ved alle de metoder som er kjent, for acylerings-reaksjoner med den innskrenkning at bare de oppløsningsmidler og syrebindende midler kan anvendes som enten ikke reagerer

med eller som bare reagerer meget langsomt med et aryliso-cyaniddiklorid med formelen II, slik at den ønskede omsetning

ikke eller bare uvesentlig blir påvirket. Som løsningsmidler kommer såvel apolare som delvis polare oppløsningsmidler på tale, f.eks. bensen, toluen, Xylen, cykloheksan, halogenerte hydrokarboner, såsom f.eks. metylenklorid, kloroform, eter som f.eks. dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, estere såsom f.eks. eddiksyreetylester, og også polare oppløsningsmidler såsom alkoholer, og særlig alkoholer med mer enn 2 C-atomer acetonitril, dimetylformamid,dimetylsulfoksyd.

Reaksjonen kan utføres heterogent eller homo-gent. Ved heterogene reaksjoner er særlig vandig natron eller kalilut egnet som syrebindende middel og ved homogene reaksjoner natrium eller kaliumalkoholater.

Da de tilveiebragte forbindelser er en

svak base, er det foretrukket å arbeide slik at reak-sjonsblandingén,"eventuelt etter inndampning og opp-

løsning i et inert oppløsningsmiddel, såsom benzen eller metylenklorid, blir ekstrahert med fortynnede vandige .syrer fortrinnsvis ln saltsyre, hvoretter de saltsure ekstrakter gjøres alkaliske, hvorunder forbindelsen ifølge oppfinnel-

sen faller ut som krystaller. Etter frafiltrering foretas en omkrystallisering fra et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. isopropailol, acetonitril, etylenacetat, benzen eller toluen, hvorunder forbindelsen ifølge oppfinnelsen tilveiebringes med høy renhet.

Omsetningen gjennomføres ved 0°C og kokepunktet for det anvendte oppløsningsmiddel, fortrinnsvis mellom +10

og +50°C. Reaksjonstiden ligger fortrinnsvis mellom noen timer og 24 timer.

Det er ikke mulig å forutse og det kommer som

en overraskelse at et amidnitrogen, såsom det som foreligger i N-benzoyletylendiamin, villig reagerer med et halogen i arylisocyaniddihalogenidet også ved milde acyleringsmetoder, såsom en Schotten-Baumann-reaksjon.

Forbindelsene med formel Ia eller Ib er et enhetlig, godt krystallisert produkt. Strukturen i disse forbindelser er foreløbig ikke entydig bestembar, idet man lar det stå åpent om dobbeltbindingen er plasert i imidacolinringen (Ia) eller eksocyklisk (Ib). Forbindelsene har meget interessante farmasøytiske egenskaper. De har nesten like sterkt blodtrykksenkende virkning som forbindelser som i stedet for benzoylresten har et hydrogenatom og som ved benzoylderivat av denne forbindelse som er substituert på anilihkvelstoffet og som er beskrevet i BE-PS 741.947, samtidig som den sedative virkningskomponent er mindre sterkt utpreget. Ved anvendelse av de foreliggende forbindelser som hypotensivum faller derfor bl.a. den uønskede bivirk-

ning som tretthet bort. Forbindelsen med formel Ia eller Ib opptas utmerket gjennom munnen.

Mangelen på sedativ eller sentraldempende virkning, kan lett påvises ved å fastslå tilstedeværelsen av carotissinusreflekser i bedøvede kaniner etter til-

førsel av den nevnte forbindelse i doser på 100 mikrogram/kg. Denne refleksen er ellers ved tilførsel av den samme dose

av 2-(21,6'-diklorfenylamino)-2-imidazolin nesten full-stendig undertrykket. Dette blir også klart ved den ufor-andrede adferd i våkne mus etter tilførsel av 5 eller 10 mg/kg av l-bensoyl-2-(2 *,6 *-diklorfenylamino)-2-imidasolin.

Forbindelsen med formel Ia eller Ib kan i medisinen anvendes som et blodtrykkdempende middel i alle farmasøytisk tilberedningsformer, såsom tabletter, drageer, kapsler, suppositorier, emulsjoner, løsninger eller injek-sjonsløsninger.

Alt etter anvendelsesområde brukes enten den

fri base eller saltene. Som salter tjener f.eks. salter med uorganiske eller organiske syrer, såsom hydrohalogenider, fosfater, oksalater, 8-klorteofyllinater eller salter med sure, syntetiske harpikser.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen vil bli nærmere belyst ved de etterfølgende eksempler.

Eksempel 1:

1,64 g (10 mmol) N-benzoyletylendiamin opp-løses i 100 ml benzen og blandingen tilsettes 25 ml vann, oppvarmes under kraftig omrøring til 50°C mens der samtidig tilsettes en oppløsning av 2,31 g (10 mmol) 2,6-diklorfenylisocyaniddiklorid i 20 ml absolutt benzen og 20 ml ln NaOH

i løpet av 75 minutter. Blandingen omrøres i 3 timer ved

50°C, avkjøles til værelsestemperatur og de to faser skilles. Vannfasen ekstraheres.en gang til med 100 ml benzen. Begge benzenfasene slås sammen/ vaskes med vann og ekstraheres 3 ganger med 75 ml ln saltsyre. De saltsure ekstrakter slås sammen, vaskes en gang med eter og gjøres alkaliske med soda, og dette tilveiebringer 650 mg (19,4 %) urenset 1-benzoyl-2-(2',6'-diklorfenylamino)-2-imidazolin. Etter omkrystallisering fra isopropanol tilveiebringes 480 mg . Smeltepunkt 160 - 162°C.

Eksempel 2:

3,28 g (20 mmol) N-benzoyletylendiamin omsettes med 4,62 g (20 mmol) 2,6-diklorfenylisocyaniddiklorid og 40 ml ln NaOH ved 10 - 15°C på tilsvarende måte son i eksempel 1. Dette gir 1,20 g (18,0% av teoretisk utbytte) urenset 1-benzoy1-2-(2',6'-diklorfenylamino)-2- imidazolin. Etter omkrystallisering fra isopropanol tilveiebringes 950 mg (fra 14,2 % av teoretisk utbytte), med smeltepunkt = 160 - 162°C.

Eksempel 3:

1,64 g (10 mmol) N-benzoyletylendiamin oppløses i 60 ml absolutt THF, tilsettes 0,48 g (20 mmol) NaH (eventuelt 0,90 g av en 55 %'s dispersjon) og blandingen omrøres i'30 minutter til gassutviklingen er avsluttet. Deretter tilsettes dråpevis under omrøring ved værelsestemperatur en oppløsning av 2,31 g (10 mmol) 2,6-diklorfenylisocyaniddiklorid i 20 ml absolutt THF, hvorunder reaksjonsblandingen blir noe oppvarmet. Dette omrøres i 2 timer ved værelsestemperatur, hvorunder eventuelt tilstedeværende NaH forsiktig oppløses i vannet og inndampes.; Residuet tas opp i metylenklorid og ekstraheres 3 ganger med 75 ml ln saltsyre. De saltsure ekstrakter slås sammen og gjøres alkalisk med sodaopp-løsning, hvorunder et faststoff utkrystalliserer. Dette fra-filtreres og omkrystalliseres fra isopropanol mens det frem-deles er fuktig. Dette gir 1,02 g 2-benzoyl-2-(2',6'-diklor-fenylamino) -2-imidazolin (som er 30,5 % av teoretisk utbytte) med smeltepunkt 160 - 162°C.

Claims (2)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et l-benzoyl-2- (21,61-diklorfenylamino)-2-imidazolin med formelen eller salter av dette, karakterisert ved at 2,6-diklorfenylisocyaniddihalogenid med den generelle formel hvor X er halogen, fortrinnsvis klor, omsettes med benzoyletylendiamin i et oppløsningsmiddel som er inert overfor reaksjonsdeltagerne ved temperaturer fra 0°C til kokepunktet for det anvendte oppløsningsmiddel under tilsats av et syrebindende middel, hvorunder den tilveiebragte forbindelse med formelen (Ia) eller (Ib) isoleres som den frie base eller son et salt med en uorganisk eller organisk syire.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakter i-sert ved at omsetningen gjennomføres ved temperaturer fra +10°C til + 50°C.