PL100004B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych 2-acyloamino-oksazoli - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-acyloaminooksazoli, czynnych farmakologicznie.

Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie pochodne oksazolu o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupe Ci_io alkilowa, C2-6 alkenylowa, C2_6 alkoksyalkilowa,C2-6 karboksyalkilowa, Ci_$ chlorowcoalkilowa, C3-I0 cykloalkilowa, C3_iq cykloalkilo-Ci_6 alkilowa, ewentualnie podstawiona grupe fenylo-Ci_$ alkilowa lub ewentualnie podstawiona grupe fenylo-C2_6 alkenylowa; R2 oznacza grupe C;_g alkilowa, Ci_$ chloro¬ wcoalkilowa, C2_6 alkenylowa, C3_i0 cykloalkilowa, C3_i0 cykloalkilo-Ci_6 alkilowa, ewentualnie podsta¬ wiona grupa fenylowa, ewentualnie podstawiona grupe fenylo-Ci_6 alkilowa lub ewentualnie podstawiona grupe fenylo-CV 6 alkenylowa, wzglednie R1 i R2 tworza wspólnie piecio-, szescio- lub siedmioczlonowy pierscien laktamowy i w którym R3 i R4 oznaczaja kazdy niezaleznie od siebie atom wodoru, grupe formylowa, .karboksylowa, hydroksylowa, Ci_4 hydroksyalkilowa, atom chlorowca, grupe Ci_4 alkilowa, C3_i0 cykloalki¬ lowa, C3_6 acyloksyalkilowa lub ewentualnie podstawiona grupe fenylowa. Sposób wedlug wynalazku polega na reakcji soli o wzorze 2, w którym M jest metalem z grup glównych I i II grupy ukladu okresowego i w którym R i R maja wyzej podane znaczenie, z pochodna 2-oksazolilowa o wzorze 3, w którym L jest grupa wymienio¬ na, a R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie.

Sposób wedlug wynalazku jest szczególnie korzystny w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym.R1 oznacza grupe C{_6 alkilowa, C2-6 alkenylowa, C2-6 alkoksylowa, C3_8 cykloalkilowa, C3_8 cykloalkilo-C] _ 6 alkilowa, ewentualnie podstawiona grupe fenylo-Ci _6 alkilowa lub ewentualnie podstawiona grupe fenylo-C2-6 alkenylowa; R2 oznacza grupe Ci_6 alkilowa, Ci_6 chlorowcoalkilowa, C3-6 alkenylowa, C3_8cykloalkilowa, C3_g cykloalkilo-C 1 _$ alkilowa, ewentualnie podstawiona grupe fenylowa, ewentualnie podstawiona grupe fenylo-Ci_6 alkilowa lub ewentualnie podstawiona grupe fenylo-C3_6 alkenylowa, wzglednie R1 i R2 tworza wspólnie piecio - lub szescioczlonowy pierscien laktamowy i w których R3 i R4 kazdy niezaleznie od siebie oznacza atom wodoru, grupe Ci_4 alkilowa, Ci_4 hydroksyalkilowa, C3_8 cykloal¬ kilowa, C3_6 acyloksyalkilowa lub ewentualnie podstawiona grupe fenylowa. Korzystnymi zwiazkami typu oksazoli o wzorze 1 sa zwiazki, wykazujace jedna lub wiecej podanych nizej cech charakterystycznych:2 100004 a) R1 oznacza grupe C3_$ alkilowa, np. n-butylowa lub n-propylowa; b) R1 oznacza grupe C3_ 4 alkenylowa; c) R1 oznacza grupe fenylo-Ci_2 alkilowa; d) R2 oznacza grupe fenylowa; e) R2 oznacza grupe Ci _4 alkilowa, np. metylowa, n-propylowa lub izopropylowa; f)R2 oznacza grupe C3_ 5 cykloalkilowa; g) R1 i R2 tworza wspólnie piecioczlonowy pierscien laktamowy; h) jedna lub obie mozliwe pozycje w pierscieniu oksazolowym podstawione sa grupa metylowa; i)jedna lub obie mozliwe pozycje w pierscieniu oksazolowym podstawione sa grupa hydroksymetylowa; j) pierscien oksazolowy, nie zawierajacy grupy acyloaminowej, jest niepodstawiony.

Sposób wedlug wynalazku najbardziej korzystny przy wytwarzaniu zwiazków o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupe n-butylowa, R2 oznacza grupe izopropylowa, R3 oznacza grupe metylowa, a R4 oznacza atom wodoru.

Reakcje miedzy sola o wzorze 2 i pochodna oksazoliowa o wzorze J prowadzic mozna w warunkach bez¬ wodnych, przy czym mozna uzyc jakiegokolwiek odpowiedniego rozpuszczalnika neutralnego. Szczególnie ko¬ rzystne sa rozpuszczalniki eterowe, takie jak eter dwuetylowy, dioksan lub czterowodorofuran, ale mozna tez stosowac takie rozpuszczalniki jak dwumetyloformamid, N-metylopirolidon lub N,N',N"-szesciometylotrójamid kwasu fosforowego. Reakcja przebiegac moze w temperaturze od 0° do 110°C, korzystnie od 0° do 40°C, a najkorzystniej w temperaturze pokojowej. W temperaturach tych reakcja przebiega do konca na ogól po 1—6 godzinach.

Korzystna sola o wzorze 2 jest pochodna litu, która otrzymac mozna w reakcji butylolitu z odpowiednim amidem o wzorze HNR^OR2. Reakcje te prowadzic mozna w atmosferze gazu obojetnego, np. azotu, korzys¬ tnie w niskich temperaturach, np. nizszych niz -10°C. Korzystne dzialanie na przebieg reakcji wywiera obecnosc srodków chelatujacych, np. czterometylenodwuaminy. Wytwarzanie soli przebiegac moze in situ jesli jest to pozadane, przy czym wywiazywac sie moze gazowy butan.

Wymieniona grupe L w oksazylilowej pochodnej o wzorze 3 stanowic moze atom chloru, bromu lub jodu, wzglednie grupa o wzorze -SOR lub S02R, w którym R oznacza grupe Ci_8 alkilowa, C3_8 cykloalkilowa, . benzylowa lub fenylowa. Ma fachowców jest rzecza zrozumiala waznosc wyboru odpowiednich grup L, ze wzgledu na to, ze reakcja w sposobie wedlug wynalazku zachodzi zgodnie z mechanizmem podstawienia nukleo- filowego grupy L anionowym ugrupowaniem /—/ NR1 COR2 . Pochodne o wzorze 3 wytwarzac mozna z óksasola- nów-2 lub oksazolotionów-2 o wzorach 4 i 5, w których R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie. Zwiazki takie sa badz znane (np. Berichte 89, 1748 /1956/; Acta. Chem. Scan. 23, 2879 /1969/ i Buli. Soc. Chim. Belg. 70, 745 /l 961/), badz tez otrzymac je mozna ze znanych zwiazków zwyklymi metodami.

Jesli pozadane jest otrzymanie pochodnych o wzorze 3, w którym L jest atomem chloru, bromu lub jodu, zwiazek o wzorze 4 lub 5 poddaje sie reakcji z pieciochlorkiem fosforu, tlenochlorkiem fosforu, pieciobromkiem fosforu lub trójjodkiem fosforu itd. (np. Berichte 92, 1928 /1959/) w obecnosci akceptora kwasowego np. trójetyloaminy, w celu uzyskania odpowiedniego pochodnej chlorowej, bromowej lub jodowej.

Zwiazki o wzorze 3, w których L jest grupa -SOR lub -S02R otrzymac mozna z odpowiednich pocho¬ dnych alkilotio, to jest takich, w których L jest grupa -SR, dzialajac odpowiednia iloscia srodka utleniajacego, korzystnie kwasem 3-chloro-nadbenzoesowym. Pochodne otrzymywac mozna przez alkilowanie odpowiedniego tionu o wzorze 5, korzystnie przez wytwarzanie anionu tiolanowego za pomoca sodu lub wodorku sodowego.

Zwiazki o wzorze 3, za wyjatkiem niewielkiej ich liczby (np. Berichte 92, 1928 /1959/; Chem. Abstr. 79, P 126485 m i 65 7159h) sa nowymi substancjami, stanowiacymi przedmiot dalszej czesci opisu niniejszego wyna¬ lazku.

Do stosowania w sposobie wedlug wynalazku nadaja sie zwiazki o wzorze 3, w którym R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, a L oznacza atom bromu lub jodu lub oznacza grupe o wzorze -SOR lub -S02R, w któryin R oznacza grupe Ci_g alkilowa, C3_8 :ykloalkilowa, benzylowa lub fenylowa, przy czym gdy L oznacza atom jodu, R3 i R4 nie moga byc jednoczesnie grupami fenylowymi.

Zwiazki o wzorze 1 okazaly sie przydatne w postepowaniu profilaktycznym i leczniczym w przypadku chorób zwiazanych z bezposrednia nadwrazliwoscia, z wlaczeniem astmy, a takze przy lagodzeniu stanu dycha- wicznego. W pewnych przypadkach zwiazki te stosowane moga byc w chorobach zwiazanych z nadmiernym wydzielaniem prostaglandyn, a takze jako stymulator oddychania. Zwiazki te wykazuja niska toksycznosc.

Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug niniejszego wynalazku moga byc podawane róznymi drogami i w tym celu moga byc przetwarzane w rózne formy uzytkowe. Tak wiec zwiazki o wzorze 1 podawac mozna100004 3 doustnie lub doodbytniczo, miejscowo lub pozajelitowo, to jest droga injekcji i ciaglej wzglednie nieciaglej infuzji sródtetniczej, w postaci np. tabletek, pastylek do ssania, tabletek podjezykowych, w saszetkach, w opla¬ tku, jako plynne leki w roztworze wodno-alkoholowym, zawiesiny, aerozole, masci zawierajace przykladowo od 1 do 10% wagowych substancji aktywnej w odpowiedniej bazie, miekkie i twarde kapsulki zelatynowe, czopki, roztwory i zawiesiny do injekcji w fizjologicznie przyswajalnych mediach, oraz sterylnie opakowane proszki zaadsorbowane na nosniku i sluzace do sporzadzania roztworów do injekcji.

Korzystne jest gdy kompozycje zawieraja jednostke dawkowania, przy czymjednostka dawkowania wyno¬ sic powinna korzystnie od 5 do 500 mg (od 5 do 50 mg w przypadku podawania pozajelitowego, od 5 do 50 mg w przypadku inhalacji i od 25 do 500 mg w przypadku podawania doustnego lub doodbytniczego) zwiazku o wzorze 1. Dzienna dawka substancji czynnej wynosic powinna od 0,5 do 300 mg/kg, korzystnie od 0,5 do mg/kg, jakkolwiek jest rzecza zrozumiala, ze ilosc zwiazku lub zwiazków o wzorze 1 zaordynpwana przez lekarza pozostawac musi w scislej zaleznosci od wielu czynników, a wiec od stanu chorego, wyboru zwiazku i metody jego podawania, a ponadto, ze podane wyzej wielkosci dawki nie wprowadzaja jakichkolwiek ograniczen istoty niniejszego wynalazku.

Ponizej podano przyklady ilustrujace niniejszy wynalazek. Przyklady od I do IV ilustruja Wytwarzanie pólproduktów o wzorze 3, podczas gdy przyklady od V do CXXXI ilustruja zastosowanie tych pólproduktów w sposobie wedlug wynalazku. Skróty „THF" i „HMPA" stosowane w przykladach oznaczaja czterowodorofu- ran i N,N\N"-szesciometylotrójamid kwasu fosforowego.

Przyklad I. 2-chloro-5-fenylooksazol Do 19,6 g (0,11 m) 5-fenylo-/3H/-oksazolotionu-2 (Acta.Chem.Scand, 23, 2879 /1969/) i 70 ml tlenochlor¬ ku podczas mieszania, stosujac chlodzenie, dodano ostroznie trójetyloamine (12,4 g, 0,123 mola). Mieszanine ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 20 godzin, nadmiar reagentów usunieto pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc oddestylowano pod zmniejszonym cisnieniem uzyskujac tytulowy produkt w postaci bezbarwnego oleju, tezejacego podczas stania, o temperaturze wrzenia 96—8°C pod cisnieniem 0,6 mm i temperaturze topnie¬ nia 34°C.

Przyklad II. 4,5-dwumetylo-2-metylotiooksazol 4,5-dwumetylo-/3H/-oksazolotion-2 (Bull.Soc.Chim.Belg. 70, 745 /1961/) (37,5 g, 0,29 mola) w 2-normal- nym roztworze wodnym wodorotlenku sodu (150 mililitrów) mieszano w temperaturze pokojowej dodajac jedno¬ czesnie kroplami siarczan dwumetylowy (40,0 g, 0,317 mola). Mieszanine mieszano przez 4 godziny w tempera-' turze pokojowej, nastepnie podgrzano do 50°C, ochlodzono i faze wodna wyekstrahowano eterem dwuetylo- wym. Po odparowaniu rozpuszczalnika i przedestylowaniu pozostalosci pod zmniejszonym cisnieniem otrzymano 33,85 g (81%) tytulowego zwiazku w postaci bladozóltego oleju o temperaturze wrzenia 82°C/13 mm.

Analiza: stwierdzono C:50,39; H:6,20; N:10,03; 0:11,30; S:22,35% C6H9NOS powinno byc C:50,32; H:6,33; N:9,78; 0:11,17; S:22,39% W podobny sposób wytworzono metodami podanymi w odpowiednich zródlach literaturowych: 4-metylo-2-metylotiooksazol (Arch.Pharm. 301,/3/ 186/1968/) 4-etylo-2-metylotiooksazol, t.w. 72°C (laznia powietrzna) /14 mm -metylo-2-metylotiooksazol, t.t. 66°C (laznia powietrzna) /l 1 mm 2-metylotio-4-fenylooksazol (Z.Obszcz.Chim. 33, 1507 /l963/) -etylo-2-metylotiooksazol, t.w. 75°C (laznia powietrzna) /l5 mm 2-etylotiooksazol (Phytopathology, 56/8/929/1966/) 2-n-butylotio-4-metylooksazol, t.w. 98°C/10 mm 2-n-heksylotio-4-metylooksazol, t.w. 124°C/10 mm 2-cykloheksylotio-4-metylooksazol, t.w. 66-8°/8 mm 4-metylo-2-fenylometylotiooksazol, t.w. 114°/1 mm 4,5-dwufenylo-2-fenylotiooksazol (Tetrahedron,Suppl. No.8 Pt.l, 305/1966/).

Przyklad III. 4-metylo-2-metylosulfinylooksazol 4-metylo-2-metylotiooksazol (6,06 g, o,047 mola) w 50 mililitrach suchego chloroformu ochlodzono miesza¬ jac intensywnie do 0°C i dodano bezwodny weglan sodowy (6,06 g 0,057 mola). Nastepnie przez ponad 45 minut dodawano kroplami 96% kwas 3-chloronadbenzoesowy (8,90 g 0,0495 mola) w suchym chloroformie (100 mililitrów), po czym mieszanine mieszano przez dalsze 45 minut w temperaturze 0°C. Do mieszaniny dodano stalego siarczynu sodowego (2,0 g), po czym pozwolono jej wrócic do temperatury pokojowej. Nastepnie miesza¬ nine odsaczono, przesacz odparowano i otrzymany olej przedestylowano pod zmniejszonym cisnieniem uzysku¬ jac zwiazek tytulowy jako bezbarwny olej (6,48 g 95%) o temperaturze wrzenia (laznia powietrzna) 76°C/0,1 mm.4 100004 ' Analiza: stwierdzono C:41,54; H:5,04; N:9,89; 0:22,24% C5H7N02S powinno byc C:41,36; H:4,86; N:9,65; 0:22,04% W podobny sposób wytworzono: 4,5-dwumetylo-2-metylosulfinylooksazol, t.w. 96°C (laznia powietrzna) /0,1 mm 4-etylo-2-metylosulfinylooksazol, t.w. 82°C/0,1 mm -etylo-2-metylosulfinylooksazol, t.w. 85°C/0,1 mm -metylo-2-metylosuIfinylooksazol, t.w. 79°C/0,1 mm 2-metylosulfinylo-4-fenylooksazol, t.t.53°C ¦ ' * 2-etylosulfmylooksazol, t.w. 68GC/0,1 mm 2-n-butylosulfinylo-4-metylooksazol, t.w. 82°C (laznia powietrzna) przy 0,1 mm 2-n-heksylosulfinylo-4-metylooksazol, t.w. 90°C (laznia powietrzna) przy 0,1 mm 2-cykloheksylosulfinylo-4-metylooksazol, t.w. 100°C (laznia powietrzna) /0,1 mm 4-metylo-2-fenylometylosulfinylooksazol, t.t. 50°C 4,5-dwufenylo-2-fenylosulfinylooksazol, t.t. 92°C Przyklad IV. 4,5-dwumetylo-2-metylosulfonylooksazol 4,5-dwumetylo-2-metylotiooksazol (4,21 g, 0,029 mola) w suchym chloroformie (15 mililitrów) ochlodzo¬ no do 0°C i dodano don bezwodny weglan sodowy (8,0 g, 0,0755 mola). Nastepnie przez ponad 45 minut dodawano 88,5% kwas 3-chloronadbenzoesowy (11,5 g, 0,059 mola) w suchym chloroformie i mieszanine mie¬ szano przez dalsze 45 minut w temperaturze 0°C. Do mieszaniny dodano 5 g stalego siarczynu sodowego i po¬ zwolono jej wrócic do temperatury pokojowej. Nastepnie mieszanine przesaczono, przesacz odparowano i pozo¬ stalosc poddano analizie chromatograficznej na zelu krzemionkowym przy uzyciu eteru dwuetylowego. Otrzy¬ mana substancje stala poddano rekrystalizacji z mieszaniny octanu etylu i heksanu uzyskujac zwiazek tytulowy o temperaturze topnienia 42°C.

W podobny sposób wytworzono: 4-metylo-2-metylosulfonylooksazol, 4-evylo-2-metylosulfonylooksazol, -etylo-2-metylosulfonylooksazol, 2-metylosulfonylo-4-fenylooksazol, 2-etylosulfonylooksazol, 2-n-butylosulfonylo-4-metylooksazol, 2-n-heksylosulfonylo-4-metylooksazol, 2-cykloheksylosulfonylo-4-metylooksazol, 4-metylo-2-fenylometylosulfonylooksazol, 4,5-dwufenylo-2-fenylosulfonylooksazol.

Przyklad V. 2-/N-butylo-2-metylopropanamido/-5-metylooksazol n-butylo-izobutyroamid (143 mg, 0,001 mola) w suchym THF (5 cm3) ochlodzono w atmosferze azotu do temperatury —15°C. Do roztworu dodano czterometylenodwuamine (0,116 g, 0,001 mola), a nastepnie n-BuLi (0,75 cm3, 0,001 mola) w postaci roztworu w heksanie o stezeniu 8,8% wagowych (objetosc roztworu) i konty¬ nuowano mieszanie przez 1,5 godziny. Podczas reakcji wydzielal sie gaz. Nastepnie do roztworu dodano powoli 2-chloro-5-fenylooksazol (0,18 g, 0,001 mola) w suchym THF (1 cm2Xi pozwolono, mu wrócic do temperatury pokojowej. Mieszanie kontynuowano przez dalsze 2 godziny, po czym przy uzyciu eteru wydzielono z roztworu 0,22 g produktu w postaci bladozóltego oleju. Za pomoca chromatografii uzyskano zwiazek tytulowy, który, jak wykazala chromatografia cienkowarstwowa, byl homogeniczny. Temperatura wrzenia zwiazku wynosila 190°C (laznia powietrzna) /0,2 mm.

Analiza wg wzoru ti7 H22N202 powinno byc C:71,39; H:7,75; N:9,79% stwierdzono C:71,64; H:7,59; N:9,85% Widma w podczerwieni, magnetycznego rezonansu jadrowego i chromatografia cienkowarstwowa potwier¬ dzily budowe zwiazku.

Przyklad VI. 2-/N-butylo-2-metylopropanamido/^,5-dwufenylooksazol n-butylo-izobutyroamid (2,06 g, 0,0144 mola) w suchym THF (20 ml) mieszano w temperaturze pokojowej dodajac don kroplami 1,445 molowy roztwór n-butyloli*u w heksanie (10,0 mililitrów, 0,01445 mola). Po doda¬ niu calego roztworu mieszano mieszanine przez 5 minut, po czym dodano do niej kroplami 4,5-dwufenylo-2-jo- dooksazol (Chem. Abstr. 65 7159h) (5,CLg, 0,0144 mola) w suchym THF (20 mililitrów). Mieszanine mieszano jeszcze przez 6 godzin w temperaturze pokojowej, a nastepnie przeprowadzono hydrolize woda. Rozpuszczalnik usunieto pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc wyekstrahowano etereni dwuetylowym. W wyniku desty¬ lacji otrzymano produkt tytulowy w postaci bezbarwnego oleju o temperaturze wrzenia 200°C (laznia powie¬ trzna) /0,1 mm Analiza wg wzoru C2 3 H2 6 N2 02 powinno byq C:76,21; H:7,23; N:7,73; 0:;8,83% stwierdzono C'76,10; H:7,31; N:7,62; 0:8,92%100004 5 Przyklad \^I. 2r^ n-butylo-izobutyroamid (4,93 g 0,0344 mola) w suchym eterze dwuetylowym (25 mililitrów) mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu, dodajac don kroplaimi 1,445 milowy roztwór n-butylolitu (23,8 mililitrów, 0,0344 mola). Mieszanine mieszano:^ 15 minut, po czym szybko dodano do niej 2-etylosulfinylooksazol (5,0 g, 0,0344 mola) w suchym eterze dwuetylowym (25 mililitrów).

Mieszanine mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, a nastepnie przeprowadzono hydrolize woda.

Faze organiczna przemyto kilkakrotnie woda, wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano pod zmniejszonym cisnieniem uzyskujac zólty olej. Po destylacji otrzymano zwiazek tytulowy w postaci bezbarwne¬ go oleju o temperaturze wrzenia 120°C [laznia powietrzna/0,5 mm].

Analiza wg wzoru Cj i H{ 8N2 02 powinno byc C:62,83; H:8,63: N:13,32; 0:15,22% stwierdzono C:62,61; H:8,74; N:13,14; 0:15,32% Przyklad VIII. 2-/N-etylo-acetamido/4,5-dwumetylooksazol N-etylo-acetamid (10,0 g, 0,115 mola) w suchym eterze butylowoheksylowym (50 mililitrów) mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu, dodajac don kroplami 1,445 molowy roztwór n-butylolitu w heksanie (79,6 mililitrów, 0,115 mola). Po dodaniu n-BuLi mieszanine mieszano przez 15 minut, a nastepnie dodano do niej kroplami roztwór 4,5-dwumetylo-2-metylosulfonylooksazolu (20,0 g, 0,114 mola) w suchym eterze butylowoheksylowym (50 mililitrów), po czym mieszanine mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Oddzielenie i destylacja produktu daly w wyniku bezbarwny olej o temperaturze wrzenia 61 -2°C/0,3 mm.

Analiza wg wzoru C18H14N2 02 powinno byc C:56,45; H:8,29; N:16,46; 0:18,80% stwierdzono C;56,21; H:8,42; N:16,41; 0:18,92% Przyklad IX. 2-/N-etylo-acetamido/-4-metylooksazol N-etylo-acetamid (1,18 g, 0,0135 mola) w suchym dwumetyloformamidzie (10 mililitrów) mieszano w tem¬ peraturze pokojowej w atmosferze azotu, dodajac don porcjami 50% dyspersje wodorku sodu woleju (0,65 g, 0,0135 mola). Po dodaniu dyspersji mieszanine podgrzano do 50°C, a nastepnie dodano do niej 4-metylo-2-feny- lometylosulfinylooksazolu (3,0 g, 0,0135 mola). Mieszanine mieszano w temperaturze 50°C przez 5 godzin, a nastepnie przeprowadzono hydrolize woda. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym cisnieniem, a po¬ zostalosc wyekstrahowano eterem dwuetylowym. Przy uzyciu eteru wydzielono na kolumnie chromatograficznej zawierajacej krzemionke bladozólty olej, zJctórego po destylacji otrzymano produkt tytulowy w postaci bez¬ barwnego oleju o temperaturze wrzenia 50— 1°C przy 0,05 mm.

Analiza wedlug wzoru C7H! 2N2 02 powinno byc C:53,82; H:7,74; N:17,94; 0:20,49% stwierdzono C:53,92; H:7,62; N:17,82; 0:20,59% Przyklad X. 2-/N-metylo-acetamido/—4-metylooksazol N-metylo-acetamid (1,02 g, 0,0140 mola) w HMPA (10 mililitrów) mieszano w temperaturze 50°C w atmo¬ sferze azotu, dodajac don porcjami 50% dyspersje wodorku potasu woleju (1,12 g, 0,0140 mola). Po dodaniu dyspersji mieszanine podgrzano do 100°C, dodano do niej 2-n-heksylosulfinylo-4-metylooksazol (3,0 g, 0,0139 mola) w HMPA (10 mililitrów), po czym kontynuowano mieszanie w temperaturze 100°C przez 5 godzin. Po przeprowadzeniu hydrolizy woda usunieto pod zmniejszonym cisnieniem rozpuszczalnik, a produkt oddzielono przy uzyciu eteru na kolumnie chromatograficznej zawierajacej krzemionke. Po rekrystalizacji z eteru dwuetylo- wego i heksanu przeprowadzonej w temperaturze —20° C uzyskano tytulowy zwiazek w postaci bezbarwnych krysztalów iglastych o temperaturze topnienia 27—9°C.

Przyklad XI. 2-/N-butylo-fenyloacetamido/-4-metylooksazol N-butylo-fenyloacetamid (1,80 g, 0,0094 mola) w N-metylopirolidonie (10 mililitrów) mieszano w tempera¬ turze 80°C, w atmosferze azotu, dodajac don porcjami 50% dyspersje wodorku sodu w oleju (0,75 g, 0,0094 mola). Po dodaniu dyspersjimieszanine podgrzano do 100°C i dodano do niej 2-cykloheksylosulfinylo-4-mety - looksazolu (2,0 g, 0,0094 mola) w suchym N-metylopirolidonie (10 mililitrów). Mieszanine mieszano w tempera¬ turze 100°C przez 5 godzin, a nastepnie poddano hydrolizie woda. Rozpuszczalnik usunieto pod zmniejszonym cisnieniem, a produkt oddzielono za pomoca eteru na kolumnie chromatograficznej zawierajacej krzemionke.

W wyniku destylacji uzyskano tytulowy produkt w postaci bezbarwnego oleju o temperaturze wrzenia 126-130°C/0,2 mm.

Analiza wg wzoru C16H20N2O2 powinno byc C:70,56; H:7,40; N:10,29; 0:11,75% stwierdzono C:70,62; H:7,60; N:10,05; 0:11,62%6 100004 Przyklad, XII. 2-/N-lI.rz-butylo-izobutyroamido/-4-metylooksazól N-II-rz.-butylo-izobutyroamid (2,30 g, 0,016 mola) i czterometylenodwuamine (1587 g, 0,016 mola) mie¬ szano w temperaturze 40°C wsulfolanie (20 mililitrów) w atmosferze azotu, dodajac porcjami 50% dyspersje wodorku potasu w oleju (1,29 g, 0,016 mola). Po dodaniu dyspersji mieszanine ogrzano do 70°C i dodano do niej 2-n-butylosulfinylo-4-metyloksazol (3,0 g, 0,016 mola) w sulfolanie (20 mililitrów). Mieszanine mieszano w tem¬ peraturze 70°C przez 6 godzin, a nastepnie przeprowadzono hydrolize woda. Po usunieciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem na kolumnie chromatograficznej zawierajacej krzemionke, przy uzyciu eteru dwuetylo¬ wego uzyskano zwiazek tytulowy. Po destylacji pod zmniejszonym cisnieniem posiadal on postac bezbarwnego oleju o temperaturze wrzenia 82°C/0,8 mm.

Analiza wg wzoru C12 H2 0N2 02 powinno byc C:64,26; H:8,99; N:12,49; 0:14,27% stwierdzono C:64,04; H:9,12; N:12,54; 0:14,34% Przyklad XIII. 2-/N-II-rz.-butylo-butyroamido/-4-metylooksazol N-II-rz.-butylo-butyroamid (0,99 g, 0,0069 mola) w suchym dioksarJe (10 mililitrów) ochlodzono w atmo¬ sferze azotu do 10°C, dodajac don kroplami 1,445 molowy roztwór n-butylolitu (4,8 mililitra, 0,0069 mola).

Mieszanine mieszano w temperaturze 10°C przez 15 minut, nastepnie dodano do niej 4-metylo-2-metylosulfiny- looksazol (1,0 g, 0,0068 mola) w suchym dioksanie (10 mililitrów), po czym pozwolono mieszaninie wrócic do temperatury pokojowej. Mieszano ja przez nastepne 3 godziny, po czym poddano hydrolizie woda. Rozpuszczal¬ nik odparowano pod zmniejszonym cisnieniem, a eterowy ekstrakt zawierajacy pozostalosc poddano chromato¬ grafii eterem na kolumnie zawierajacej krzemionke. Produkt tytulowy otrzymano w wyniku destylacji pod zmniejszonym cisnieniem jako bezbarwny olej (0,95 g) o temperaturze wrzenia 75- 6°C/0,5 mm.

Analiza wg wzoru C12 H2 0 N2 02 powinno byc C:64,26; H:8,99; N:12,49; 0:14,27% stwierdzono C:64,02; H:9,21; N:12,25; 0:14,31% Przyklad XIV. 2-/N-n-butylo-2-metylopropanamido/-4-metylooksazol N-butylo-izobutyroamid (0,99 g, 0,0069 mola) w suchym THF (10 mililitrów) ochlodzono do temperatury -20°C w atmosferze azotu, dodajac don kroplami 1,445 molowy roztwór n-butylolitu (4,8 mililitrów, 0,0069 mola). Mieszanine mieszano przez 20 minut w temperaturze -20°C, nastepnie dodano do niej szybko 4-mety- lo-2-metylosulfinylooksazol (1,0 g, 0,0068 mola) w suchym THF (10 mililitrów) i pozwolono jej ogrzac sie do temperatury 0°C. W tej temperaturze kontynuowano mieszanie przez 1,5 godziny, nastepnie podniesiono tempe¬ rature do pokojowej i mieszano przez dalsze 0,5 godziny. Mieszanine poddano hydrolizie woda i usunieto z niej rozpuszczalnik stosujac zmniejszone cisnienie. Pozostalosc wyekstrahowano eterem dwuetylowym i ekstrakt odparowano. Otrzymany olej poddano chromatografii na kolumnie zawierajacej krzemionke przy uzyciu eteru i heksanu. Zwiazek przedestylowano pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac produkt tytulowy w postaci bezbarwnego oleju (1,12 g, 78%) o temperaturze wrzenia 70°C/0,01 mm.

Analiza wg wzoru L12 H20N2O2 powinno byc C:64,26; H:8,99; N:12,49; 0:14,27% stwierdzono C:64,22; H:8,76; N:12,23; 0:14,30% Przyklady XV—CXXXI. W podobny sposób wytworzono: ' 2-/N-butylo-pentanamido/-4-metylooksazol, t.w. 88-91°C/0,2 mm 2-/N-butylo-heksanamido/-4-metylooksazol, t.w. 102°C/0,3 mm 2-/N-butylo-2-etylobutyroamido/-4-metylooksazol, t.w. 127°C/2,5mm 2-/N-butylo-cyklopropanokarboksamido/-4-metylooksazol, t.w. 97- 100°C/0,5 mm 2-/N-butylo-cykloheksanokarboksamido/-4-metylooksazol, t.t. 46,5-48,5°C 2-/N-butylo-cykloheptanokarboksamido/-4-metylooksazol, t.w. 138-141°C/1 mm 2-/N-butylo-fenylopropionamido/-4-metylooksazol, t.w. 137-8°C/0,2 mm 2-/N-butylo-2-chlorobenzamido/-4-metylooksazol, t.w. 130- !°C/0,2 mm 2-/N-butylo-3-chlorobenzamido/-4-metylooksazol, t.w. 145-7°C/0,4 mm 2-/N-butylo-2-metoksybenzamido/-4-metylooksazol, t.w. 158-160°C/0,8 mm 2-/N-butylo-4-metoksybenzamido/-4-metylooksazol, t.w. 162-3°C/1 mm 2-/N-butylo-4-metylobenzamido/-4-metylooksazol, t.w. 139-140°C/0,7 mm 2-/N-butylo-3-trójfluorometylobenzamido/-4-metylooksazol, t.w. 114-115°C/0,3 mm 2-/N-butylo-4-nitrobenzamido/-4-metylooksazol, t.w. 178-180°C/1 mm 2-/N-metylo-izobutyroamido/-4-metylooksazol, t.w. 49—50°C/0,35 mm 2-/N-etylo-butyroamido/-4-metylooksazol, t.w. 63-4°C/0,l nim100004 2-/N-izopropylo-acetamido/-4-metylooksazol, t.w. 75°C/3,0 mm . 2-/N-izopropylo-propionamido/4-metylooksazol, t.w. 65°C/0,5 mm 2-/N-izopropylo-butyroamido/4-metylooksazol, t.w. 69°C/0,35 mm 2-/N-izopropylo-izobutyroamido/-4-metylooksazol, t.w. 60-2°C/0,4 mm 2-/N-II.rz.-butylo-acetamido/4-metylooksazol, t.w. 64°C/0,6 mm 2-/N-IIrz.-butylo-izobutyroamido/-4-metylooksazol, t.w. 82°C/0,8 mm 2-/N-heksylo-acetamido/-4-metylooksazol, t.w. 90-2°C/0,08 mm 2-/N-heksylo-izobutyroamido/-4-metylooksazol, t.w. 106-9°C/1,0 mm 2-/N-benzylo-acetamido/-4-metylooksazol, t.w. 119—120°C/0,3 mm 2-/N-benzylo-propionamido/-4-metylooksazol, t.w. 132-3°C/0,3 mm 2-/N-benzylo-butyroamido/-4-metylooksazol, t.w. 128°C/0,15 mm 2-/N-propylo-pentanamido/-4-metylooksazol, t.w. 83—4°C/0,2 mm 2-/N-/2-metoksyetylo/-acetamido/-4-metylooksazol, t.w. 84°C/0,6 mm 2-[N72-metoksyetylo/propionamido]-4-metylooksazol, t.w. 88°C/0,4 mm 2-[N-/2-metoksyetylo/butyroamido]'4-metylooksazol, t.w. 96°C/0,4 mm 2-[N-/2-metoksyetylo/-2-etylobutyroamido]4-metylooksazol, t.w. 98°C przy 0,4 mm 2-[N-/2-metoksyetylo/izobutyroamido]-4-metylooksazol, t.w. 84-5°C/ przy 0,05 mm 2-/N-allilo-acetamido/-4-metylooksazol, t.w. 67°C/0,8 mm 2-/N-allilo-propionamido/-4-metylooksazol, t.w. 75°C/0,8 mm 2-/N-allilo-benzamido/-4-mctylooksazol, t.w. 119°C/0,7 mm 2-/N-allilo-butyroamido/-4-metyiooksazol, t.w. 76°C/0,6 mm 2-/N-allilo-2-etylobutyroamido/-4-metylooksazol, t.w. 83°C/0,65 mm 2-/N-etylo-propionamido/-4,5-dwumetylooksazol, t.w. 68-9°C/0,3 mm 2-/N-etylo-butyroamido/-4,5-dwumetylooksazol, t.w. 68-70°C/0,25 mm 2-/N-etylo-izobutyroamido/-4,5-dwumetylooksazol, t.w. 63—5°C/0,25 mm 2-/N-butylo-acetamido/-4,5-dwumetylooksazol, t.w. 89—91°C/1 mm 2-/N-butylo-propionamido/-4,5'dwumetylooksazol, t.w. 86—8°C/0,4 mm 2-/N-butylo-izobutyroamido/-4-cykloheksylooksazol, t.w. 165°C/0,4 mm * 2-/N-butylo-izobutyroamido/-4-butylooksazol, t.w. 140°C/0,5 mm * 2-/N-butylo-acetamido/-5-acetoksymetylooksazol, t.w. 170°C/0,5 mm * -izobutyroksymetylo-2-/N-butylo-izobutyroamido/oksazol, t.w. 180°C przy 0,5 mm * -cykloheksylo-2-/N-butylo-izobutyroamido/oksazol, t.w. 170°C/0,5 mm 2-/N-cyUopentylo-waleramido/-4-metylooksazol, t.w. 102-4°C/0,2 mm. 2-/N-2'-metoksyetylocyklop€ntanokarboksamido/-4- metylooksazol, t.w. 117°C/1 mm 2-/N-2'-fenetylo-propionamido/-4-metylooksazol, t.w. 126°C/0,6 mm 2-/N-2'-fenetylo-acetamido/-4-mctylooksazol, t.w. 122°C/0,5mm 2-/N-allilo-izobutyroamido/-4-metylooksazol, t.w. 68°C/0,5 mm 2-[N-/j3-fenetylo/-butyroamido]4-metylooksazol, t.w. 133°C/0,7 mm 2-[N-/]3-fenetylo/'izobutyroamido]4-metylooksazol, t.w. 128°C przy 0,65 mm 4-izobutyroksymetylo-2-/N-butylo-izobutyroamido/oksazol, t.w. 180°C przy 0,5 mm * 2-/n-butylo-benzamido/4,5-dwumetylooksazol, t.w. 125-8°C/0,5 mm 2-/N-butylo-waleramido/4,5-dwumetylooksazoI, t.w. 102-5°C/0,5 mm 2-/N-butylo-cyklobutanokarboksamido/4,5-dwumetylooksazol, t.w. 105—7°C/0,5 mm 2-/N-butylo-butyroamido/4,5-dwumetylooksazol, t.w. 95-8°C/0,5 mm 2-/N-butylo-3-nitrobenzamido/4-metylooksazol, t.w. 152—5°C/0,2 mm 2-[N-/2-metylobutylo/-butyroamido]4-metylooksazol, t.w. 87°C/0,5 mm 2-[N-/2-metylobutylo/-propionamido]4-metylooksazol, t.w. 82—3°J przy 0,5 mm 2-[N-/2-metylobutylo/-izobutyroamido]4-metylooksazol, t.w. 83°C/0,5 mm 2-/N-pentylo-benzamido/4-metylooksazol, t.w. 130°C/0,7mm 2-/N-cykloheksylo-propionamido/4-metylooksazol, t.w. 101°C/0,5 mm 2-/N-etylo-hcksanamido/4-metylooksazol, t.w. 94-6°C/0,7 mm 2-/N-butylo-cykloheksanokarboksamido/4,5-dwumetylooksazol, t.w. 122-6°C/0,5 mm 2-/N-butylocyklopentanokarboksamido/4,5-dwumetylooksazol, t.w. 112-6°C/0,5 mm 2-/N-cykloheksylo-butyroamido/4-metylooksazol, t.w. 118°C/0,7 mm 2-/N-butylo-3,4-dwuclilorobenzamido/4-metylooksazol, t.w. 162-5°C przy 1,0 mm8 100004 2-/N-pentylo-butyroamido/-4-metylooksazol, t.w. 98°C/0,8 mm 2-/N-benzylo-benzamido/4-metylooksazol, t.t. 62°C 2-/N-benzylo-waleramido/4-metylooksazol, t.w. 134°C/0,7 mm 4,5-dwumetylo-2-/N-metylo-acetamido/oksazol, t.t. 40-2°C 2-/N-butylo-l-adamantanokarboksamido/-4-metylooksazol, t.w. 160°C przy 0,3 mm 2-/N-etylo-2-etylobutyroamido/4-metylooksazol, t.w. 71-2°C/0,3 mm 2-/N-butylo4-fluorobenzamido/4-metylooksazol, t.w. 120-2°C/0,3 mm 4-metylo-2-/N-propylo-heksanamido/oksazol, 96-8°C/0,4 mm 4-metylo-2-[N-/l-etylopropylo/-butanamido]oksazol, t.w. 58-60°C przy 0,5 mm 4-metylo-2-[N-/l-etylopropylo/-pentanamido]oksazol, t.w. 91°C/0,5 mm 2-/N-pentylo-propanamido/4-metylooksazol, t.w. 68°C/0,05 mm 2-/N-pentylo-izobutyroamido/4-metylooksazol, t.w. 86-7°C/0,4 mm 2-/N-butylo-izobutyroamido/4-etylooksazol, t.w. 140°C/0,5 mm * 2-/N-izopropylo-pentanamido/4-metylooksazol, t.w. 77°C/0,3 mm 2-/N-butylo-dwuchloroacetamido/4-metylooksazol, t.w. 112-4°C/0,8 mm 2-/N-p-chlorobenzylo-izobutyroamido/4-metylooksazol, t.w. 136°C/0,7 mm 2-/N-heksylo-propanamido/4-metylooksazol, t.w. 106—8°C/1,0 mm 2-/N-butylo-chloroacetamido/4-metylooksazol, t.w. 96—8°C/1,0 mm 2-/N-butylo-izobutyroamido/4-metylo-5-hydroksyoksazol ** /-/ 2-/N-II rz.-butylo-butanamido/4-metylooksazol, t.w. 86-9°C/l,2 mm /+/ 2-/N-IIrz.-butylo-butanamido/4-metylooksazol, t.w. 85—8°C/1,5 mm 2-/N-butylo-izobutyroamido/4-hydroksymetylooksazol, t.w. 185°C przy 0,3 mm * 2-/N-cykloheksylo-izobutanamido/4-metylooksazol, t.w. 108°C/0,8 mm 2-/N-benzylo-heksanamido/4-metylooksazol, t.w. 144°C/0,6 mm 2-/N4)utylo4-chlorobutanamido/4-metylooksazol, t.w. 124-8°C/1,2 mm 2-/N-butylo-izobutyroamido/4-p-chlorofenylooksazol, t.w. 200°C przy 0,5 mm * 2-/N-butylo-izobutyroamido/-5-metylooksazol, t.w. 100°C/0,1 mm* l-[4-metylo-/oksazol-2-ilo/]-2-keto-szesciowodoro-lH-azepina, t.w. 130°C/0,1 mm* 2-/N-cyklopentylo-izobutyroamido/4-metylooksazol, t.t. 73°C D/—/ 2-/N-butylo-2-metylobutanamido/4-metylooksazol, t.w. 88—92° przy 0,6 mm L/+/ 2-/N-butylo-2-metylobutanamido/4-metylooksazol, t.w. 88-9l°C przy 0,6 mm 2-/N-butylo-2-metylobutanamido/4-metylooksazol, t.w. 82-5°C/0,2 mm 2-/N-butylo-izobutyroamido/-5-fenylooksazol, t.w. 190°C/0,2 mm * 2-/N-cynamylo-izobutyroamido/4-metylooksazol, t.w. 152—6°C/1 mm 2-[N-/4-metylobenzylo/-izobutyroamido]4-metylooksazol, t.w. 120—4°C przy 0,3 mm 2-[N-/3-metylobenzylo/-izobutyroamido]4-metylooksazol, t.w. 118-122°C/0,3 mm 2-/N-butylo-heptanamido/4-metylooksazol, t.w. 106-8°C/0,05 mm 2-/N-butylo-cyklopentyloacetamido/4-metyIooksazol, t.w. 124-6°C przy 0,8 mm 2-/N-cykloheksylometylo-izobutanamido/4-metylooksazol, t.w. 122-124°C/0,8 mm 2-[N-/4-metoksybenzylo/-izobutyroamido]4-metylooksazol, t.w. 145-148°C/0,4 mm 2-/N-butylo-cynamamido/4-mety]ooksazol, t.w. 200°C/0,2 mm 2-[N-/2-karboksypropylo/-oktanamido]4-mctylooksazol, t.w. 200°C przy 0,2 mm 2-[N-/3-chloropropylo/-pentanamido]4-metylooksazol, t.w. 118-122°C przy 0,7 mm 2-[N-/3-chloropropylo/-izobutyroamido]4-mctylooksazol, t.w. 99-102°C przy 0,5 mm 2-/N-butylo-krotanamido/4-metylooksazol, t.w. 150°C/0,02 mm 2-/N-butylo-izobutyroamido/-5-etylooksazol, t.w. 70—2°C/0,2 mm 2-/N-butylotrójfluoroacetamido/4-metylooksazol, t.w. 67-9°C/0,8 mm * Temperatura rejestrowana w lazni powietrznej ** Nie zbadano temperatury wrzenia, jednak budowe zwiazku potwierdzily wyniki widmowej analizy masowej.

Wyniki mikroanalizy (C, H, N) dla kazdego ze zwiazków w przykladach XV—CXXXI potwierdzily w grani¬ cach bledu doswiadczalnego zalozenia teoretyczne. Ponadto zalozona strukture zwiazków potwierdzily wyniki analizy w podczerwieni, ultrafiolecie i badania metoda magnetycznego rezonansu protonowego.

Wartosci cisnien podano we wszystkich przypadkach w mm slupa Hg.100004 9

Claims (3)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-acyloamino-oksazoli o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupe Ci_io alkilowa, C2_6 alkenylowa, C2-6 alkoksyalkilowa, C2_6karboksyalkilowa, Ci_$ chlorowcoalki- Iowa, C3 4.10 cykloalkilowa, C3_io cykloakilo-Ci_6 alkilowa, ewentualnie podstawiona grupe fenylo-Ci_$alki¬ lowa lub ewentualnie podstawiona grupe fenylo-C2-6 alkenylowa; R2 oznacza grupe Ci_8 alkilowa, Ci_g chlorowcoalkilowa, C2_6 alkenylowa, C3_io cykloalkilowa, C3_io cykloalkilo-Ci_6 alkilowa, ewentualnie podstawiona grupe fenylowa, ewentualnie podstawiona grupe fenylo-Ci_$ alkilowa lub ewentualnie podstawio¬ na grupe fenylo-C2_6 alkenylowa, wzglednie R1 i R2 tworza wspólnie piecio—, szescio—lub siedmioczlonowy pierscien laktamowy i w którym R3 i R4 oznaczaja niezaleznie od siebie atom wodoru, grupe formylowa, karbo¬ ksylowa, hydroksylowa, Ci-4 hydroksyalkilowa, atom chlorowca, grupe. Ci _4 alkilowa, C3_$ acyloksyalkilowa lub ewentualnie podstawiona grupe fenylowa, znamienny tym, ze sól o wzorze 2, w którym M oznacza metal z grup glównych I i II grupy ukladu okresowego, a R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z pochodna 2-oksazolilowa o wzorze 3, w którym R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie,, a L oznacza atom chloru, bromu lub jodu lub grupe o wzorze -SOR lub -S02r*, w którym R oznacza grupe Ci_g alkilowa, C3- g cykloalkilowa, benzylowa lub fenylowa.

2. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w warunkach bezwodnych.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie sól ó wzorze 2, w którym M oznacza metal z grupy IA ukladu okresowego, R1 oznacza grupe n-butylowa, a R2 oznacza grupe izopropylowa oraz zwiazek o wzorze 3, w którym R3 oznacza grupe metylowa, a R4 oznacza atom wodoru.100 004 R V-N 4 tfHf Vnr'-C0-R' o mór i O M-N-Cx t 'i K R Wzór Z Wzór 3 Wzór 4 R3 Wzór 5 Prac. Poligraf. !.!P PRL nakU.i 1 :>0-l 18 Oma 45 zl