NO881152L - Farmasoeytisk blanding. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en farmasøytisk blanding i en multipel enhet, granulær form, omfattende et kinidinsalt som terapeutisk aktiv forbindelse og som er påtenkt administrert en gang pr. døgn.

Hensikten med foreliggende oppfinnelse er å oppnå en farma-søytisk blanding omfattende et kinidinsalt valgt fra gruppen bestående av glukonat, sulfat og/eller hydrogensulfat, hvilket kinidinsalt kan administreres en gang pr. døgn under erholdelse av akseptable terapeutiske plasmanivåer i løpet av hele 24-timers perioden.

Kinidin er en forbindelse som anvendes mot indikasjoner ved gjentagende ventrikulær fibrilering (støttebahandling) ekstrasystoler og paroksymalt tachykardi.

Kinidin blir generelt administrert i form av dets sulfat eller glukonatsalt, hvilket fordi til nå kjente blandinger har betydd at et antall administrasjoner må foretas i løpet av hver 2 4de time. Dette beror på det faktum at disse kinidinsalter er meget lett oppløselige i sure omgivelser, mens oppløseligheten drastisk nedsettes ved pH på ca 6,5. Dette betyr at oppløseligheten i tarmkanalen, som har en høyere pH er liten, mens den lave pH i maven fører til høy oppløselighet, hvilket fører til problem med hensyn til sammensetning av blandingen, i det man ikke ønsker at alt av den tilstedeværende forbindelse skal oppløses i maven med derav følgende høye plasmanivåer, hvilket på sin side fører til uønskede sideeffekter.

Kinidin i hydrogensulfat er et surt salt, hvilket betyr at den har en annen oppløselighetsprofil enn de to ovenfor nevnte salter. For å nå terapeutiske nivåer og effekter, er det også viktig at store mengder kinidin administreres pr. 24 timer. Det er således ønskelig å administrere 800-2000 mg/24 timer, imidlertid er normalt 800-1200 mg/24 timer. Det er også kjent å administrere kinidinglykonat som en forsinket frigivende preparat ("Dura-Tabs"), men heller ikke dette gir muligheten for administrering en gang i døgnet, men administrasjonen må finne sted to ganger pr. døgn.

Det har nå overraskende vist seg at det er mulig å tilfreds-stille de ovenfor nevnte hensikter, og å eliminere de til nå kjente ulemper ved hjelp av foreliggende oppfinnelse som er særpreget ved at blandingen frigir, i henhold til US Pharmacopea Standards (USP XXI, (711), apparat 2, 75 omdr/min ) et kinidinsalt i kunstig mavesaft med pH 1,2 i en grad mindre enn 30%, fortrinnsvis mindre enn 20%, og mere foretrukket mindre enn 10% etter 2 timer. Frigivelse i henhold til den samme standard (USP XXI, apparat 2, 75 omdr/min) i en fosfatbuffér med pH 6,8 eller mer enn 25% og mindre enn 9 0% etter3timers eksponering i den nevnte buffer, og totalt 5 timers eksponering for frigjøring, mere enn 60% etter 8 timers eksponering i bufferen, og totalt 10 timers eksponering for frisetting, mindre enn 100% fri-gjøring etter 4 timers eksponering i bufferen, og totalt 6 timers eksponering for frisetting, samt mere enn 90% fri-gjøring etter 12 timers eksponering i bufferen, og totalt 14 timers eksponering for frigjøring. Ytterligere trekk fremgår av de vedlagte krav.

Den anvendte standard for bestemmelse av frigjøringen, var US Pharmacopea Standards (USP XXI, (711), apparat 2, 75 omdr/min).

Den anvendte kunstige mavesaft hadde en pH på 1,2 og besto av, i henhold til den nevnte standard, 175 ml konsentrert HC1 (35%-ig) og 50 g NaCl, det hele fortynnet til 25000 ml under anvendelse av destilert vann.

En anvendt acetatbuffer med pH 5,4 besto 68,91 g vannfri natriumacetat og 9,61 g konsentrert eddiksyre fortynnet til 10000 ml under anvendelse av destilert vann.

Den anvendte fosfatbuffér med pH 6,8 besto av, i henhold til nevnte standard, 170,125 g KH2P04og 23 g NaOH fortynnet til 25000 ml under anvendelse av destilert vann.

Oppfinnelsen skal beskrives nærmere under henvisning til de vedlagte eksempler.

Eksempel 1.

850 g kinidinglukonat ble blandet i tørr form med 150 g

microkrystallinsk cellulose ("Avicel PH101") og ble deretter fuktet til å gi en fuktet pulveraktig masse under anvendelse av vann. Massen ble ekstrudert i en ekstruder ("NICASYSTEM") og det erholdte ekstrudat gjort sfærisk under anvendelse av en "sfæronizer" ("NICASYSTEM") hvorved det ble erholdt sfæriske partikler med en diameter på 0,5-1,5 mm. De erholdte sfærer ble belagt i et svevesjikt under anvendelse av en blanding av hydroksypropylmetylcelluloseftalat ("HP55") og etylcellulose i forholdet 50:50, oppløst i metylenklorid-etanol (50:50). Granulene ble belagt med 10 vekt% regnet på granulatproduktets vekt med den nevnte polymer-blanding.

Eksempel 2.

850 g kinidinsulfat ble blandet i tørr form med 150 g microkrystallinsk cellulose, omfattende karboksymetylcellulose ("Avicel RC 581") og ble deretter fuktet til en fuktig pulveraktig masse under anvendelse av vann. Massen ble ekstrudert i en ekstruder ("NICASYSTEM") og det erholdte ekstrudat ble gjort sfærisk i en "sfæronizer" ("NICASYSTEM") og det ble erholdt sfæriske partikler med en diameter på 0,5-1,5 mm. De erholdte sfærer ble lagt i en svevesjiktbe-legger under anvendelse av en blanding av "EUDRAGIT S100"

(metylmetakrylat metylester, 5%), hydroksypropylmetyl-cellulosef talat ("HP 55S", 90%) og cetanol (5%) oppløst i metylenklorid-etanol (50:50). Granulene ble belagt med 8 vekt%, regnet på det inngående granularproduktets vekt, med en nevnte polymerblanding.

Hydroksypropylmetylcelluloseftalat og etylcellulose kan kombineres i forholdet 70-35:30-65, normalt 60-40:40-60. Mengden av belegningsbestanddelen kan variere innen 2-20 vekt%, mere foretrukket i området 4-12 vekt%.

Andre belegg enn kombinasjonen av hydroksypropylmetylcellu loseftalat og etylcellulose kan være anioniske polymerer med et pkapå 5,0-6,5 og en uoppløselig polymer. Uoppløselige polymerer er "EUDRAGIT RS" og "RL" som er kopolymerer av polyetylacrylat (63-65%), metylacrelat (31,7-32,3%) og trimetylammonium-etylmetacrylatklorid (2,5-5%), idet RS har 2,5% av den sistnevnte monomer, og RL har 5% av den sistnevnte. Andre anioniske polymerer er celluloseacetatftalat, "EUDRAGIT L", "EUDRAGIT S", som er metylmetacrylat metyl-estere omfattende karboksylsyregrupper og polyvinylacetatftalat.

Frigjøringsprofiler for noen av de forskjellige blandinger med en kjerne i henhold til eksempel 1 ovenfor, men som er belagt med forskjellige belegningsblandinger er vist i de vedlagte tegninger. Frigivelsen ble bestemt in vitro i en kunstig mavesaft, og fosfat buffer i henhold til USP XXI, apparat 2, 75 omdr/min, i det fig. 1 viser resultatene erholdt under anvendelse av et belegg omfattende 50% av hver av hydroksypropylmetylcelluloseftalat og etylcellulose,

fig. 2 viser resultatene erholdt med et belegg omfattende 40% hydroksypropylmetylcelluloseftalat og 60% etylcellulose, mens fig. 3 viser den omvendte kombinasjon med 6 0% hydroksy-propylmetylcellulosef talat og 40% etylcellulose. Den anvendte hydroksypropylmetylcelluloseftalat var "HP55".

Kinidin-sulfat komposisjonen fremstilt i henhold til eksempel 2, hadde den samme in vitro profil som den under-søkte ovenfor nevnte kinidinglykonat komposisjon. In vitro frigjørelse fremgår av fig. 4 (USP XXI, apparat 2, 75 omdr/min) og fig. 5 (USP XXI, apparat 2, 100 omdr/min). Den stiplede linje angir frigivelse av kinidiglykonat in vitro. De utførte forsøk viser at frigivelse in vivo av denne kinidin sulfat komposisjon ikke utviser den samme frigivelse som kinidinglykonat, men gir en bio-tilgjengelighet som er 60% av den for kinidinglykonat komposisjonen (se fig. 8).

Fig. 6 viser frigivelses profilen for den farmasøytiske blanding i henhold til oppfinnelsen, med den ovenfor gitte

definisj on.

Fig. 7 viser oppløselighets profilen for kinidinglykonat mot pH. Fig. 8 viser frigivelse in vivo for en blanding i henhold til oppfinnelsen, samt en kinidinsulfatblanding som ovenfor angitt. Som det fremgår av fig. 8 har blandingen i henhold til oppfinnelsen, figurene 1-3 samme bio-tilgjengelighet mens kinidin sulfat har betydelig mindre bio-tilgjengelighet .

Den ovenfor gitte kinidinglykonat komposisjon kan naturlig-vis inneholde en mindre mengde kinidinglykonat (eller annet salt) enn 85% (eksempel 1), men av hensyn til behovet for administrering av store mengder, bør innholdet være så høyt som mulig. Det bør imidlertid i allefall være 50% av hensyn til volumet av den administrerte dose, og kan være opp til 95%.

Kinidinsaltgranulene i henhold til oppfinnelsen pakkes i gelatinkapsel som oppløses i mavesaften i maven, eller i en "SACHET"-pose, idet 2000-3000 granuler er tilstede i en dose. Som følge av maveperistaltikken vil mavesekken virke som et depot som langsomt frigir granuler til tarmkanalen, hvor ved den granulære blanding virker som en multipel enhetsdose, selv om den av praktiske hensyn administreres som en lukket, endose-enhet. Den daglige dose av kinidinsalt er pasient-avhengig, men er, som ovenfor nevnt normal 800-2000 mg, mer foretrukket 800-1200 mg kinidinglykonat pr. døgn.

Ved hjelp av foreliggende oppfinnelse erholdes en forsinket frigivelse ved lave pH verdier, mens ved pH over 6 vil frigjørelsen vesentlig forøkes.

Ved å anvende en acetatbuffer med pH 5,4 og bestående av 68,91 g vannfritt natriumacetat og 9,61 g konsentrert eddiksyre som fortynnes til 10000 ml under anvendelse av destilert vann, skjer det ingen vesentlig frigivelse av kinidinglykonat, idet frigivelsen fra blandingen i det vesentlige er den samme som for en kunstig mavesaft.

Kinidin absorberes forskjellig av forskjellige pasienter, men det har overraskende vist seg at ved å anvende foreliggende blanding er det mindre avvik mellom forskjellige pasienter.

Claims (9)

1. Farmasøytisk blanding i multipel enhetsdoseform inneholdende kinidinglykonat som farmasøytisk aktiv bestanddel, og beregnet for administrasjon en gang pr. døgn, karakterisert ved at blandingen utviser en frigjøring ifølge US Pharmacopea Standards (USP XXI, apparat 2, 75 omdr/min) i kunstig mavesaft med pH 1,2 av kinidinglykonat på mindre enn 3 0% etter 2 timer, og utviser en frigjøring ifølge samme standard i en fosfatbuffér med pH 6,8 og mer enn 25%, men mindre enn 90% etter 3 timers eksponering i bufferen, (total eksponering 5 timer) og mere enn 60% frigjøring etter 8 timers eksponering (totalt 10 timers eksponering) og mindre enn 100% frigjøring etter 4 timers eksponering (totalt 6 timers eksponering) i fosfatbufferen, samt mere enn 90% frigjøring av kinidinglykonatet etter 12 timers eksponering (totalt 14 timers eksponering) i den nevnte fosfatbuffér.

2. Blanding ifølge krav 1, karakterisert ved at frigivelse i den kunstige mavesaft ved pH 2 er mindre enn 2 0% etter 2 timers eksponering, fortrinnsvis mindre enn 10%.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at den omfatter en kjerne med et innhold av 50-95 vekt% kinidinglykonat belagt med 2-20 vekt% hydroksypropylmetylcelluloseftalat og etylcellulose i blanding i forholdet 70-35:30-65, fortrinnsvis 60-40:40-60.

4. Blanding ifølge krav 3, karakterisert ved at hydroksypropylmetylcelluloseftalat og etylcellulose er tilsatt i en mengde på 4-12 vekt%, fortrinnsvis 7-10 vekt% regnet på vekten av granulene.

5. Blanding ifølge krav 3 eller 4, karakterisert ved at det anvendte hydroksypropylmetyl-cellulosef talat har en pka på 5,0-6,5 fortrinnsvis 5,5.

6. Blanding ifølge et eller flere av de foregående krav, karakterisert ved at hydroksypropylmetyl-cellulosef talat er erstattet med celluloseacetatftalat, metylmetacrylat metylester ("EUDRAGIT L" og "EUDRAGIT S") og/eller polyvinylacetatftalat.

7. Blanding ifølge et eller flere av de foregående krav, karakterisert ved at den anvendte etylcellulose er erstattet av en kopolymer av polyetylacrylat (63-65%), metylmetacrylat (31,7-32,3%) og trimetylammonium-metylmetacrylatklorid (2,5-5%) ("EUDRAGIT RS" og "EUDRAGIT RL") .

8. Blanding ifølge kravene 1 eller 2, karakterisert ved at den omfatter en kjerne med et innhold på 50-95 vekt% kinidinsulfat belagt med 2-20 vekt% av en blanding av metylmetacrylatmetylester (5%), hydroksypropyl-metylcellulosef talat (9 0%) og cetanol (5%).

9. Blanding ifølge krav 8, karakterisert ved at den anvendte hydroksypropylmetylcelluloseftalat har en pka på 5,0-6,5 fortrinnsvis 5,5.