JPH10509180A - 胃腸障害の処置用のファモチジンとスクラルファートの安定化組成物 - Google Patents
胃腸障害の処置用のファモチジンとスクラルファートの安定化組成物Info
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- JPH10509180A JPH10509180A JP8517038A JP51703896A JPH10509180A JP H10509180 A JPH10509180 A JP H10509180A JP 8517038 A JP8517038 A JP 8517038A JP 51703896 A JP51703896 A JP 51703896A JP H10509180 A JPH10509180 A JP H10509180A
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Abstract
(57)【要約】
胃障害の処置に有効な、経口剤形が開示されている。これらの剤形には、活性成分として、ファモチジンとスクラルファートとが含まれる。剤形においてファモチジンは、ファモチジンとスクラルファートとの間の相互作用を防止し、剤形の安定性を改良するバリヤー層を備えている。
Description
【発明の詳細な説明】
胃腸障害の処置用のファモチジンとスクラルファートの安定化組成物
技術分野
本発明は、活性成分の組合わせを含む、胃腸障害や窮迫の処置または治療用の
組成物およびかかる組成物の固形の剤形(dosage form)に関する。
背景技術
ある種のヒスタミンH2−レセプタ拮抗薬はペプシンの潰瘍や胃潰瘍などの胃
障害の処置に有効であることが知られている。このタイプの馴染みのある化合物
は、シメチジン、ラニチジンおよびファモチジンである。
化合物3−[[[2−[(アミノイミノメチル)アミノ]−4−チアゾリル]
メタチル]チオ]−N−(アミノスルホニル)プロパンイミドアミド(「ファモ
チジン(famotidine)」)は、このクラスの有効な抗潰瘍薬である。
スクラルファート(sucralfate)は、潰瘍部位において細胞保護バリヤーを形成
することにより抗潰瘍薬として作用する、硫酸塩化したショ糖と水酸化アルミニ
ウムとの複合体である。薬は経口で投与され、胃潰瘍や十二指腸潰瘍の処置に有
効であることが見出だされた。(W.A.Ritschel,Antacides and Other Drugs in
GI Diseases,Drug Intelligence Publications: Hamilton,Illinois(1984))
。
スクラファートをヒスタミンH2−レセプタ拮抗薬と組合わせて投与すること
が提案されている。例えば、WO 92/09286は、(ファモチジンなどの
)ヒスタミンH2−レセプタ拮抗薬をスクラルファー
トとともに含む薬剤組成物であって、その組成物においてスクラルファートがバ
イオ接着剤やバッファーとして作用することを開示する。ヒスタミンH2−レセ
プタ拮抗薬とスクラルファートはインビボ(in vivo)でバイオ接着複合体を形成
し、それは拮抗薬を胃壁に向けることが開示されている。開示された組成物は、
粉末、錠剤または液体懸濁液の形態で調製されるであろう。
ファモチジンとスクラルファートが一緒に投与されるとき、ファモチジンは酸
分泌を抑制するように働くがスクラルファートは胃の酸性を中和するように働き
、組合わせ作用は非常に効果的である。
ファモチジンとスクラルファートとを含有する組成物は胃の障害の処置に極め
て有効であるが、ファモチジンとスクラルファートの双方を含む組成物において
スクラルファートはファモチジンを退化させる傾向があり、その組成物を有効で
はなくすることが見出だされた。
発明の開示
本発明の目的は、ファモチジンとスクラルファートとの組合わせを含む薬剤組
成物の安定性を、その組成物のファモチジン成分の退化を防ぐことにより、改良
することにある。
本発明によれば、主要な活性成分として、ファモチジンとスクラルファートを
胃の窮迫症状の軽減に有効な量を含む薬剤組成物が提供される。ファモチジンは
組成物中に粒子(顆粒)形態で存在し、その粒状ファモチジンには組成物中に存
在するファモチジンとスクラルファートとの相互作用を防止するのに十分な保護
バリヤー層が提供される。バリヤー層は、胃の付近でインビボに部分的に溶解し
て被覆ファモチジンを放出する重合体被覆物であることが好ましい。被覆ファモ
チジンとスクラルファートとの組合わせが非被覆ファモチジンとスクラルファー
トとの組合わせよりも著るしく安定であることが見出だされた。
発明を実施するための最良の形態
スクラルファートとファモチジンの双方は、被包などに好適な粉末の形態で市
販されている。化合物ファモチジンとその調製法とは、例えば米国特許4,28
3,408に記載されている。
本発明のファモチジン成分とスクラルファート成分は、固形の剤形において組
合わせて提供される。本発明によれば、ファモチジンとスクラルファートとの間
の相互作用はファモチジンを、ファモチジンとスクラルファートとの相互作用を
防止する保護バリヤー層内に備え付けることにより防止される。バリヤー層は、
ファモチジンを含むそれぞれ別々の顆粒を実質的に被包する重合体被覆物が好ま
しい。この様に被包されたファモチジンは、その後、スクラルファートと組合わ
せて固形の剤形を形成する。
バリヤー重合物は、生理学的に不活性で、インビボで退化性であり、さらに治
療成分を固形の剤形の別々の部分で接触させない、薬剤的に許容されるフィルム
形成性重合体からなることが好ましい。好適な薬剤的に許容される重合体は、セ
ルロース誘導体、ポリビニルピロリドン(ほとんど若しくは全く重合開始剤を含
まない)、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ポリエチレングリコ
ール、スチレンとアクリレートとの共重合体、アクリル酸とメタクリル酸との共
重合体、メタクリル酸とエチルアクリレートとの共重合体、メチルメタクリレー
トとメタクリレートとの共重合体、アクリル酸とターシャリーアミノアルキルメ
タクリレートとの共重合体、メタクリレートとターシャリーアミノアルキルメタ
クリレートとの共重合体、エチルアクリレートメチルメタクリレートと四級アミ
ノアルキルメタクリレートとの共重合体およびそれらの2若しくはそれ以上の組
合わせから選んでもよい。かかるセルロース誘導体には、メチルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロール、
エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロール、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートブチレート、セルロー
スアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートおよびそれらの2若
しくはそれ以上の組合わせからなる群から選ばれる薬剤的に許容されるセルロー
ス誘導体が含まれる。上記アクリル酸やメタクリル酸共重合体には、ナトリウム
やカリウムの塩の共重合体が含まれる。メタクリルおよびターシャリーアミノア
ルキルメタクリレートの好適なエステル共重合体は、ジメチルアミノエチルメタ
クリレートである。
ファモチジン含有顆粒は、ローター被覆法(ローター顆粒機での被覆)、ウル
スター(Wurster)被覆法または流動床粒子被覆法などの従来公知の被覆方法で被
覆してもよい。
好ましい被覆法の例は次表に示される:
表中、
PVP−ポリビニルピロリドン
HPC−ヒドロキシプロピルセルロース
HEC−ヒドロキシエチルセルロース
HPMC−ヒドロキシプロピルメチルセルロース
CA−酢酸セルロース
CAB−セルロースアセテートブチレート
ユードラジット(Eudragit E 100)−メチルアクリル酸共重合体
VPS−2−ビニルピリジンスチレン共重合体、を示す。
好適な被覆物は、酢酸セルロース、3酢酸セルロースおよびポリビニルピロリ
ドン、メチルアミノエチル−メタクリレートおよび中性メタクリル酸エステル(E
udragit E 100)を備えるセルロースアセテートブチレート、2−ビニルピリジン
とスチレンとの共重合体およびヒドロキシプロピルセルロースである。特に好適
なグレードの重合体は、酢酸セルロース320−S、398−10、437−7
5S;セルロースアセテートブチレート171、381と500(酢酸セルロー
スとセルロースアセテートブチレートの双方は、FMCから市販されており、1
986年に発行された文献(Cellulose Esters:Polymers for Drug Delivery)に
十分に記載されている;ポビドン(Povidone)K29/32とK90(前記米国特
許に十分に開示されている);クルーセル(Klucel)EF、LFおよびJF(約6
0,000〜約125,000の平均分子量を有するHPC);メトセル(Metho
cel)E5とE15;ナトロソル(Natrosol)250L;およびエトセル(Ethocel)
N10である。被覆顆粒の重量の重量%で適用される被覆量は、被覆法により変
化する。被覆の適切な量は、文献(The united States Pharmacopeia XXII)に記
載されている溶解テストに従う種々の被覆厚さで胃障害の処置に好適な活性薬剤
の溶解性を決定することにより、決定することができる。概して、被覆量は被覆
顆粒の重量に基づいて約8%から約20%の範囲であることが好ましい。本発明
の好ましい実施態様において、湿式ローター顆粒法により形成される顆粒は、約
8重量%〜約18重量%の酢酸セルロース、メチルアミ
ノエチルメタクリレート、中性メタクリル酸エステルの重合体ブレンドでロータ
ー被覆された。
保護ファモチジン成分とスクラルファート成分は、その後、所定量で組み合わ
せて固形の剤形を付与する。好ましくは、固形の剤形は錠剤、必要により嚥下錠
剤、または物質を包むカプセルである。固形の剤形の製造方法はその分野におい
て公知である。次の文献について言及される(Remingtons Pharmaceutical Scien
ces,18th edition,Mack Publishing Company,and to Pharmaceutical Dosage
Forms:Tablets,Vols.1-3,2d edition,Marcel Dekker)。
その他の実施態様として、本発明の剤形は1層がファモチジン、1層がスクラ
ルファートである二層錠剤であってそれらの層は上記バリヤー物質の1つからな
る保護層で分けられているものを含むことが好ましい。二層錠剤を調製する手段
は公知であるが詳細には記載されていない。ほかの制酸薬などのその他の活性成
分は、任意に、組成物に組み込むことが好ましい。
各種の賦形剤または非活性剤は、固形の剤形での使用が適している。賦形剤に
は、フィラー、バインダー、甘味料(天然または人工)、滑剤、グリダント(Gli
dants)、崩壊剤(disintegrants)、着色剤、吸着剤、酸性化剤および香味料が含
まれる。賦形剤の選択は、必要な固形の剤形(すなわち、錠剤、ピルまたはカプ
セル)や投薬が咀嚼されるかまたは嚥下されるかどうかに依存する。賦形剤の次
の非制限的なリストは、説明用の賦形剤であって咀嚼、固形の経口剤形で使用で
きる:
a)マンニトール、ブドウ糖、フルクトース、ソルビトール、ショ糖および乳糖
からなる群より選ばれる有効量の甘味料;
b)微結晶性セルロース、アルギン酸、アカシア(acacia)酸、カルボキシメチル
セルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースからなる群よ
り選ばれる有効量のバインダー;
c)アスパルテーム、スクラロース(sucralose)およびサッカリンからなる群よ
り選ばれる有効量の人工甘味料;
d)ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウ
ム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、水素化植物油、ロイシン、グリセリドお
よびナトリウムステアリルフマレートからなる群より選ばれる有効量の滑剤;
e)クエン酸およびリンゴ酸からなる群より選ばれる有効量の酸性化剤;
f)人工香味および天然香味からなる群より選ばれる有効量の香味料;および
g)二塩基カルシウムホスフェート二水和物およびモノ塩基カルシウムホスフェ
ートモノ水和物からなる群より選ばれる有効量のフィラー。
加えて、上記にリストされている成分(甘味料および香味料を除いて)は嚥下
錠剤またはカプセルに使用できる。嚥下錠剤またはカプセル用の処方のために、
カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースのアルカリ塩(ナト
リウム塩など)、ナトリウムセルロースグリコレート、ナトリウムカルメロース
グリコレート(sodium carmellose glycolate)、ナトリウムカルボキシメチルス
ターチ、ナトリウムスターチグリコレートおよびクロスカルメロースナトリウム
(crosscarmellose sodium)からなる群より選ばれる崩壊剤などの有効量の崩壊剤
を組み込むことが好ましい。
組成物中に存在するファモチジンとスクラルファートの量は、胃の障害または
窮迫の症状の軽減を行うような量である。それぞれの固形の剤形に存在するファ
モチジンの投薬は、被覆または非被覆のファモチジンのいずれかで測定して、5
〜50mgが好ましい。スクラフファートは、ファモチジンに関して余分に存在
することが好ましい。ファモチジンの
一般に好ましい重量比率は(バリヤー層を含むファモチジンとして計算して)、
約1:75〜約1:10である。代表的な剤形は、10mgのファモチジンと5
00mgのスクラルファートを含んでいる。
本発明の組成物の調製法および組成物の安定特性の試験法は次の実施例で示さ
れ、その実施例は説明のためであって本発明を限定するものではない。
実施例1〜4、比較例A〜D
これらの実施例において、ファモチジンとスクラルファートとの組み合わせ組
成物の安定特性について報告する。比較組成物(A〜D)において、ファモチジ
ン成分はスクラルファート成分との相互作用から保護されない。本発明に従って
調製される組成物(1〜4)において、ファモチジンは、スクラルファートとの
結合前に、保護バリヤー被覆物に包み込まれている。
10mgのファモチジン(被覆または非被覆)と500mgのスクラルファー
ト(賦形剤を含まない)を含む錠剤は、プレス(Carver press)で調製した。実施
例1〜4(本発明)において、粒子ファモチジンを、スクラルファートとの混合
前に、ヒドロキシプロピルセルロースと酢酸セルロースの重合体ブレンドで被覆
し、錠剤化する。サンプル1、2、A、Bを二層錠剤で調製し、一方、サンプル
3、4、C、Dはファモチジンとスクラルファートとのブレンドを圧縮すること
により一層錠剤として調製された。すべてのサンプルは二通り調製され、表1に
示される結果は2つのサンプルから得られた平均値を表す。
錠剤の全ては、40℃、75%相対湿度において蓋なし皿で錠剤を5週間貯蔵
する促進安全性テストを行った。退化はHPLCで検出した(Beaulieu et al.,J
.of Pharm.and Biomed.Analysis 7:1705(1989))。
実施例5
被覆ファモチジン粒子の調製法
A.ローター顆粒法
5.2kgのファモチジン、2.4kgのヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス(等級メトセル(Methocel)E5)および32.4kgのラクトースをローター顆
粒ボール中で混合する。ローター顆粒水(約10kg)をロータースピード50
0RPMでスプレーする。ローター顆粒状粒子は、ロータースピードを250R
PMに減少した後30〜35℃として乾燥する。
B.粒子被覆法
実施例5Aで得られる粒子(物)をウルスター被覆(Wurster coating)装置で
被覆する。重合体被覆溶液は、酢酸セルロース(CA)398−10(39.8
%アセチル含有量;10秒粘度)およびヒドロキシプロピルセルロース(Klucel
EF)(HPC)の10重量%溶液、ここで、CAとHPCの比率は70/30
である、を含んでいる。使用溶媒はアセトン/メタノールの80/20混合物で
ある。10重量%の重合体を粒状物に適用する。生成物温度は、被覆ステップ中
41℃に保持する。
実施例6
咀嚼錠剤の調製法
次の成分を乾燥混合し、標準的な方法でそれぞれが約1172mgの丸形咀嚼
錠剤となるように圧縮する。それぞれの錠剤は、10mgのファモチジン(実施
例5Aの方法で調製された被覆粒子から)および500mgの活性成分としての
スクラルファートを含んでいる。成 分
mg/錠剤
ファモチジン被覆粒子 90.4
スクラルファート顆粒1 560
直接的に圧縮可能な糖 500
人工甘味料 2.0
ステアレートマグネシウム 15.0
香味料 5.0
全錠剤重量 1172.4
1スクラルファート顆粒は、500mgの活性成分、50mgのα−デンプン
および10mgのバインダーとしてのナトリウムカルボキシメチルセルロースを
含んでいる。顆粒は高剪断顆粒化装置で調製し、流動床乾燥器で乾燥する。
実施例7
嚥下錠剤の調製法
下記成分を乾燥混合し、標準的な方法でそれぞれが約687mgの丸形または
カプレット(caplet)形の重合物被覆嚥下錠剤に圧縮される。それぞれの錠剤は、
10mgのファモチジン(実施例5Aの方法で調製された被覆粒子から)および
500mgの活性成分としてのスクラルファートを含んでいる。成 分
mg/錠剤
ファモチジン被覆粒子 90.4
スクラルファート顆粒1 560
アビセル PH101 10.0
ステアレートマグネシウム 4.0
重合物被覆(HPMC/HPC) 22.33
全錠剤重量 686.73
1スクラルファート顆粒は、500mgの活性成分、50mgのα−
デンプンおよび10mgのバインダーとしてのナトリウムカルボキシメチルセル
ロースを含んでいる。顆粒は高剪断顆粒化装置で調製し、流動床乾燥器で乾燥す
る。
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フロントページの続き
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE,
DK,ES,FR,GB,GR,IE,IT,LU,M
C,NL,PT,SE),OA(BF,BJ,CF,CG
,CI,CM,GA,GN,ML,MR,NE,SN,
TD,TG),AP(KE,LS,MW,SD,SZ,U
G),AL,AM,AT,AU,BB,BG,BR,B
Y,CA,CH,CN,CZ,DE,DK,EE,ES
,FI,GB,GE,HU,IS,JP,KE,KG,
KP,KR,KZ,LK,LR,LS,LT,LU,L
V,MD,MG,MK,MN,MW,MX,NO,NZ
,PL,PT,RO,RU,SD,SE,SG,SI,
SK,TJ,TM,TT,UA,UG,US,UZ,V
N
(71)出願人 ロチェ,エドワード,ジェイ
アメリカ合衆国,ペンシルバニア州
19301,パオリ,ホーソーン プレース
1849
(72)発明者 マックナレー,ゲラード,ピー
アメリカ合衆国,ペンシルバニア州
19087,ストラフォード,ウエスト バレ
ー ロード 646
(72)発明者 ロチェ,エドワード,ジェイ
アメリカ合衆国,ペンシルバニア州
19301,パオリ,ホーソーン プレース
1849
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.ファモチジンおよびスクラルファートを含み、かかるファモチジンは剤形で ファモチジンとスクラルファートとの間の相互作用を防止するバリヤー層を備え ていることを特徴とする胃障害の処置用の、安定化された固形の経口剤形。 2.前記ファモチジンは顆粒形であり、前記バリヤー層はファモチジンの別々の 顆粒を実質的に被覆する層を含む請求の範囲1に記載の剤形。 3.前記バリヤー層はフィルム形成重合体である請求の範囲1に記載の剤形。 4.前記バリヤー層はフィルム形成重合体である請求の範囲2に記載の剤形。 5.前記フィルム形成重合体は、セルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、ポ リビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ポリエチレングリコール、スチレ ンとアクリレートとの共重合体、アクリル酸とメタクリル酸との共重合体、メタ クリル酸とエチルアクリレートとの共重合体、メチルメタクリレートとメタクリ レートとの共重合体、アクリル酸とターシャリーアミノアルキルメタクリレート との共重合体、メタクリレートとターシャリーアミノアルキルメタクリレートと の共重合体、エチルアクリレートメチルメタクリレートと四級アミノアルキルメ タクリレートとの共重合体およびそれらの2若しくはそれ以上の組合からなる群 から選ばれる薬剤的に許容可能なフィルム形成重合体である請求の範囲1に記載 の剤形。 6.前記フィルム形成重合体は、セルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、ポ リビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ポリエチレングリコール、スチレ ンとアクリレートとの共重合体、アクリル酸とメタク リル酸との共重合体、メタクリル酸とエチルアクリレートとの共重合体、メチル メタクリレートとメタクリレートとの共重合体、アクリル酸とターシャリーアミ ノアルキルメタクリレートとの共重合体、メタクリレートとターシャリーアミノ アルキルメタクリレートとの共重合体、エチルアクリレートメチルメタクリレー トと四級アミノアルキルメタクリレートとの共重合体およびそれらの2若しくは それ以上の組合からなる群から選ばれる薬剤的に許容可能なフィルム形成重合体 である請求の範囲2に記載の剤形。 7.前記フィルム形成重合体はヒドロキシプロピルセルロースと酢酸セルロース とのブレンドである請求の範囲5に記載の剤形。 8.前記フィルム形成重合体はヒドロキシプロピルセルロースと酢酸セルロース とのブレンドである請求の範囲6に記載の剤形。 9.剤形が錠剤である請求の範囲1に記載の剤形。 10.剤形が錠剤である請求の範囲2に記載の剤形。 11.剤形が錠剤である請求の範囲3に記載の剤形。 12.剤形が錠剤である請求の範囲4に記載の剤形。 13.剤形が錠剤である請求の範囲5に記載の剤形。 14.剤形が錠剤である請求の範囲6に記載の剤形。 15.前記剤形に存在するファモチジンとスクラルファートとの重量比は1:10 〜1:75である請求の範囲1に記載の剤形。 16.さらに少なくとも1つの賦形剤を含む請求の範囲1に記載の剤形。 17.ファモチジン層とスクラルファート層とを含み、かかる層が中間バリヤー層 で分けられてなる二層錠剤を含む請求項1に記載の剤形。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/342,775 | 1994-11-21 | ||
US08/342,775 US5593696A (en) | 1994-11-21 | 1994-11-21 | Stabilized composition of famotidine and sucralfate for treatment of gastrointestinal disorders |
PCT/US1995/015134 WO1996015775A1 (en) | 1994-11-21 | 1995-11-21 | Stabilized composition of famotidine and sucralfate for treatment of gastrointestinal disorders |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
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JPH10509180A true JPH10509180A (ja) | 1998-09-08 |
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ID=23343224
Family Applications (1)
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Country | Link |
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