NO852663L

NO852663L - Fremgangsmaate ved fremstilling av 3-aminocarbonylmethoxy-5-fenylpyrazol-forbindelser.

Info

Publication number: NO852663L
Application number: NO852663A
Authority: NO
Inventors: Henning Heinemann; Wolfgang Kehrbach; Uwe Schoen; Gerd Buschmann; Ulrich Kuehl
Original assignee: Kali Chemie Pharma Gmbh
Priority date: 1984-07-04
Filing date: 1985-07-03
Publication date: 1986-01-06
Also published as: FI852647A0; EP0170861A1; IL75712A; DE3561815D1; DK302485A; PH22537A; DD238790A5; NZ212652A; GR851616B; AU575972B2; JPS6140267A; ES544828A0; JPH062744B2; ATE32890T1; ZA854422B; CA1254561A; PT80688A; DE3424586A1; IL75712A0; HU194183B

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye 3-(aminoalkylamino-carbonylmethoxy) -5-fenylpyrazol-forbindelser og deres salter, så vel som farmasøytiske tilberedelser inneholdende disse for-bindeler og fremgangsmåter for fremstilling av disse forbindelser.

Fra Europa patentsøknad 7019 er det kjent 3-hydroxy-carbonylmethoxy-5-fenylpyrazol-forbindelser og deres estere og amider med blodlipidsenkende egenskaper.

Målet med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe nye 3-carbonylmethoxy-5-fenylpyrazol-forbindelser med verdifulle farmakologiske egenskaper.

Det er nå funnet at de nye 5-fenylpyrazol-forbindelser som i 3-stilling er substituert med en aminoalkylaminocarbo-nylmethoxyrest utviser verdifulle farmakologiske egenskaper og i særdeleshet en utpreget antiarytmisk virkning og utviser således en verdifull virkningsprofil. På grunn av deres farmakologiske virkninger er de nye forbindelser egnet for anvendelse.som legemiddel, i særdeleshet for behandling og profylakse av hjerterytmeforstyrrelser.

Foreliggende oppfinnelse angår således nye 3-amino-carbonylméthoxy-5-fenylpyrazolforbindelser av generell formel I

(se formel I)

hvori

R-^ betegner hydrogen eller lavere alkyl,

1*2er anordnet i 1- eller 2-stilling og betegner hydrogen eller lavere alkyl,

R., betegner hydrogen, halogen, lavere alkyl eller lavere alkoxy, og

R^betegner hydrogen, halogen, lavere alkyl, lavere alkoxy eller, såfremt R^ betegner hydrogen, også trifluormethyl, nitro eller hydroxy, eller hvor R3og R4er bundet til to nabocarbonatomer og betegner sammen en alkylendioxygruppe med 1-2 carbonatomer,

R,- betegner hydrogen eller lavere alkyl, og

Rg betegner hydrogen, eller methyl, eller hvor R^ og Rg sammen kan danne en alkylenkjede med 3-5 carbonatomer,

Ry betegner hydrogen eller lavere alkyl,

Z betegner en alkylenkjede med 2-5 carbonatomer eller

2-hydroxypropylenkjeden,

Rg betegner hydrogen eller lavere alkyl, og

Rg betegner hydrogen eller lavere alkyl, eller hvor RgOg Rg sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet, danner en heterosyklisk gruppe av generell formel a

(se formel a)

hvori

A betegner en alkylenkjede med 4-5 carbonatomer som eventuelt er substituert med 1-2 methylgrupper, eller C2H^-0-C2H^-kjeden, eller såfremt Z betegner en alkylenkjede, betegner

Rg også hydrogen eller lavere alkyl, og

Rg er en alkylenkjede som sammen med nitrogenatomet til hvilket den er bundet, og dette nitrogenatoms nabo-carbonatom av alkylenkjeden Z danner en 5- til 6-leddet heterosyklisk gruppe, så vel som deres syreaddisjonssalter.

Såfremt substituentene R^til Rg i forbindelsene av formel I betegner eller inneholder lavere alkylgrupper, kan disse være rettkjedede eller forgrenede alkylgrupper med fortrinnsvis 1-4 carbonatomer, spesielt methyl eller ethyl.

R^betegner fortrinnsvis hydrogen. Såfremt R^betegner en lavere alkylgruppe, er denne fortrinnsvis methyl eller ethyl. R2 betegner fortrinnsvis hydrogen. Såfremt R2betegner lavere alkyl, er denne fortrinnsvis methyl.

I substituentene R^ og R^på fenylringen betegner lavere alkyl- eller alkoxygrupper fortrinnsvis methyl eller

methoxy. Som halogenatomer kommer i særdeleshet fluor, klor eller brom, fortrinnsvis fluor, i betraktning. Fortrinnsvis betegner R^og/eller R4hydrogen eller også fluor, klor eller methyl.

R5betegner fortrinnsvis en lavere alkylgruppe med 1-4, i særdeleshet 1-2 carbonatomer, som fortrinnsvis er rettkjedet. Fortrinnsvis er R,, og R4hver methyl. Såfremt R^ inneholder minst 2 carbonatomer, er Rg fortrinnsvis hydrogen. Såfremt Rj. og R^ sammen danner en alkylkjede, betegner disse fortrinnsvis propylen. Fortrinnsvis inneholder R5og Rg sammen 2-3 carbonatomer. R^ betegner fortrinnsvis hydrogen. Såfremt R? betegner en alkylgruppe, er denne fortrinnsvis en alkylgruppe med 1-4, og i særdeleshet 1-2 carbonatomer.

Såfremt Z betegner en alkylenkjede, er denne fortrinnsvis en rettkjedet kjede med 2-4 carbonatomer.

Såfremt Rg og/eller Rg betegner lavere alkylgrupper, kan disse være rettkjedede eller forgrenede og inneholde 1-4, fortrinnsvis 1-2 carbonatomer. Hensiktsmessig betegner minst en av substituentene Rg og Rg en lavre alkylgruppe eller er en del av en heterosyklisk ring. Fortrinnsvis betegner NRgRg-gruppen en fortrinnsvis uforgrenet dialkylaminogruppe,

i særdeleshet diethylaminogruppen. Som eksempler på hetero-sykliske ringer dannet fra resten Rg og nitrogenatomet til hvilket det er bundet, sammen med resten Rg eller nitrogen-atomets nabo C-atom av alkylenkjeden Z kan nevnes piperidin, morfolin eller pyrrolidin.

De nye 3-aminocarbonylmethoxy-5-fenylpyrazol-forbindelser av formel I og deres syreaddisjonssalter erholdes ifølge oppfinnelsen ved at på i og for seg kjent måte,

a) forbindelser av generell formel II eller III

(se formler II og III)

hvori R^, R2, R-jf R4, R^ og Rg har de ovenfor angitte betydninger og Y betegner en reaktiv gruppe, omsettes med forbindelser av generell formel VII

(se formel VII)

hvori Ry, Z, Rg og Rg har de ovenfor angitte betydninger, eller

b) forbindelser av generell formel IV

(se formel IV)

hvori R^, R2, R^, R^, R5, Rg, R? og Z har de ovenfor angitte betydninger og X betegner en aminolytisk avspaltbar gruppe, omsettes med forbindelser av generell formel V

(se formel V)

hvori Rg og Rg har de ovenfor angitte betydninger, eller

c) forbindelser av generell formel VI

(se formel VI)

hvori R^, R2, R^og R^har de ovenfor angitte betydninger, og/eller de dertil tautomere 5-fenylpyrazolin-3-on-forbindelser, omsettes med forbindelser av generell formel VII

(se formel VII)

hvori Rj., Rg, R^, Z og Rg har de ovenfor angitte betydninger og hal betegner halogen, eller

d) for fremstilling av forbindelser av generell formel Ia

(se formel Ia)

hvori R1? R2, R3, R4, R5, Rg, R7, Rg og Rg har de ovenfor angitte betydninger, at forbindelser av generell formel IX

(se formel IX)

hvori R^, R2, R3, R4, R,., Rg og R7har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med en forbindelse av generell formel

V

(se formel V)

og eventuelt at methoxygruppen i forbindelsene av generell formel I, hvori R^ betegner methoxy, spaltes til hydroxy-gruppen, og eventuelt at frie forbindelser av formel I overføres til deres syreaddisjonssalter eller at syreaddi-sjonssaltene overføres til de frie forbindelser av formel

I.

For omsetning ifølge fremgangsmåtevariant a) kan syrene eller syrederivatene av formel II anvendes, eller såfremt det dreier seg om forbindelser hvori R2betegner hydrogen, kan også de sykliserte syrederivater av formel III eller blandinger av forbindelsene av formel II og III anvendes.

Omsetningen av syrene eller syrederivatene av formel II eller III med diaminer av formel VIII kan utføres etter vanlige metoder for dannelse av amid-grupperinger gjennom aminoacylering. Syrene av formel II (Y = OH) eller deres reaktive derivater hvori Y betegner en reaktiv gruppe, eller deres sykliske derivater av formel III kan anvendes. Som reaktive derivater av formel II kommer i særdeleshet syrehalogenider, fortrinnsvis klorid, estere og blandede anhydrider i betraktning, f.eks. forbindelsene av formel II hvori den reaktive gruppe Y betegner halogen, i særdeleshet klor eller brom, lavere alkoxy, i særdeleshet alkoxy med 1-4 carbonatomer, eller en gruppe 0-W hvori W betegner en lavere-alkylcarbonyl- eller laverealkoxycarbonylgruppe eller en organisk sulfonsyrerest, i særdeleshet resten av en lavere-alkansulfonsyre slik som f.eks. methansulfonsyre, eller en aromatisk sulfonsyre slik som benzensulfonsyre eller lavere alkyl- eller halogen-substituerte benzensulfonsyrer.

Såfremt en syre av formel II i seg selv anvendes, ut-føres omsetningen hensiksmessig i nærvær av et for amiddannelsen egnet kjent koplingsreagens. Egnede koplings-reagenser som letter amiddannelsen ved at de reagerer med syren in situ under dannelse av et reaktivt syrederivat, er kjent fra peptidkjemien. Som eksempler på egnede koplings-reagenser kan nevnes alkyl-, fortrinnsvis cycloalkylcarbo-diimider slik som dicyclohexylcarbodiimid, carbonyldiimidazol og N-laverealkyl-2-halogenpyridiniumsalter, i særdeleshet halogenider eller tosylater, fortrinnsvis N-methyl-2-klor-pyridiniumjodid (se f.eks. Mukaiyama in Angew. Chemie 91,

s. 789-812). Omsetningen i nærvær av et koplingsreagens kan hensiktsmessig utføres ved temperaturer på fra -30°C til romtemperatur under anvendelse av løsningsmidler slik som halo-generte hydrocarboner og/eller aromatiske'løsningsmidler, eventuelt i nærvær av et syrebindende amin.

Fortrinnsvis anvendes som forbindelser av formel II estere eller også syrehalogenider, i særdeleshet syreklorider eller blandede syreanhydrider, spesielt fra omsetning av syren av formel II med et organisk sulfonsyreklorid slik som methansulfonsyreklorid, eller med klormaursyreester-holdige blandede anhydrider, eller også sykliske derivater av formel III. Omsetningen av aminet med syrehalogenidet eller -anhyd-ridet og/eller med et syklisk derivat av formel III utføres i nærvær av et inert organisk løsningsmiddel, eksempelvis et halogenert hydrocarbon slik som methylenklorid, en syklisk eller åpen ether slik som dioxan eller diethylether, dimethylformamid, sulfolan, tetramethylurea eller blandinger av disse løsningsmidler, og eventuelt aromatiske hydrocarboner slik som benzen eller toluen. Såfremt det anvendes syrehalogenider eller -anhydrider av formel II, er det hensiktsmessig å ut-føre reaksjonen i nærvær av et syrebindende middel. Som syrebindende middel egner seg uorganiske faser, eksempelvis alkalimetallcarbonater eller -hydroxyder eller organiske baser, i særdeleshet tertiære laverealkylaminer slik som f.eks. tri-ethyl eller pyridin. I stedet for en fremmed base kan også

et overskudd av aminet av formel VIII anvendes. Organiske baser anvendt i overskudd kan samtidig også tjene som løs-ningsmiddel. Enn videre kan det fordelaktig tilsettes kata-lytiske mengder av basiske pyridiner slik som 4-dimethylamino-pyridin eller 4-pyrrolidinopyridin. Fortrinnsvis utføres reaksjonen ved temperaturer mellom -30°C og reaksjonsblan-dingens koketemperatur. Den valgte temperatur kan variere etter de anvendte utgangsforbindelser, eksempelvis er ved anvendelse av syrehalogenider eller -anhydrider av formel II og sykliske derivater av formel III lavere temperaturer til ca. romtemperatur foretrukne.

Særlig har det vist seg fordelaktig å omsette en sterkt avkjølt løsning av syrederivatet av formel II eller III med en løsning av aminet av formel VIII. Såfremt aminet inneholder en andre reaktiv aminfunksjon, er det hensiktsmessig generelt å tilsette løsningen av syrederivatet til aminløsningen.

Når det som utgangsforbindelser anvendes forbindelser av formel II, hvori R2betegner hydrogen, kan disse under de ovenfor angitte reaksjonsbetingelser først delvis omdannes til de tilsvarende sykliske forbindelser av formel III, som deretter reagerer videre med aminet av formel VIII.

Omsetningen av forbindelsen av formel IV med aminer av formel V ifølge fremgangsmåtevariant b) kan utføres etter vanlige metoder for aminoalkylering. Som aminolytisk avspaltbare rester i forbindelsene av formel IV kommer fortrinnsvis halogener slik som klor, brom, jod eller også organiske sul-fonsyrester i betraktning, i særdeleshet rester av laverealkyl-sulfonsyrer slik som f.eks. methansulfonsyre eller aromatiske sulfonsyrer slik som benzensulfonsyre eller lavere alkyl-eller halogen-substituerte benzensulfonsyrer, f.eks. toluen-sulfonsyrer eller brombenzensulfonsyrer. Hensiktsmessig ut-føres reaksjonen i organiske løsningsmidler som er inerte under de anvendte reaksjonsbetingelser.

Som eksempler på egnede løsningsmidler kan nevnes aromatiske hydrocarboner slik som benzen, toluen eller xylen, sykliske ethere slik som dioxan, dimethylformamid, sulfolan, tetramethylurea eller dimethylsulfoxyd. Hensiktsmessig anvendes et overskudd av aminet av formel V som syrebindende middel. Et overskudd av aminet kan også tjene som løsnings-middel. Om ønsket kan også ytterligere uorganiske baser tilsettes som syrebindende middel. Egnede uorganiske baser er f.eks. alkalimetallcarbonater eller -bicarbonater.

Omsetningen ifølge fremgangsmåtevariant c) utgjør en i og for seg kjent alkylering på oxygenatomet i 3-stilling av 3-hydroxypyrazolet hhv. det tautomere pyrazolin-3-on. Omsetningen skjer hensiktsmessig under basiske betingelser i et inert løsningsmiddel, eksempelvis dimethylformamid, sykliske ethere slik som dioxan, tetramethylurea, dimethylsulfoxyd, aromatiske hydrocarboner slik som toluen eller blandinger derav. Som baser kan anvendes i særdeleshet uorganiske baser slik som alkalimetall-carbonater eller -hydroxyder. Hensiktsmessig anvendes tilnærmet ekvivalente mengder av forbindelsen av formel VI og den uorganiske base. Om ønsket kan forbindelsene av formel VII også omsettes med alkalimetallsalter av forbindelsene av formel VI som kan fremstilles in situ ved omsetning av forbindelsene av formel VI i et av de ovenfor angitte løsningsmidler med et alkalimetallhydrid. Omsetningen skjer fortrinnsvis ved temperaturer mellom 0 og løsnings-middelets koketemperatur, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 0 og 100°C.

Omsetningen av forbindelsene av formel IX med forbin- deisene av formel V ifølge fremgangsmåtevariant d) kan ut-føres på vanlig måte for omsetning av epoxyder. Hensiktsmessig utføres omsetningen i et organisk løsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene ved temperaturer mellom 0 og 100°C. Som løsningsmiddel egner seg eksempelvis aromatiske hydrocarboner slik som benzen, toluen eller xylen, åpne eller sykliske ethere slik som f.eks. diethylether, tetrahydrofuran eller dioxan eller lavere alkoholer.

I forbindelsene av formel I, hvori R4betegner methoxy, kan methoxygruppen med egnede metoder for spaltning av met-hoxyarylethere på i og for seg kjent måte spaltes til hyd-roxygruppen. Eksempelvis kan etherspaltningen skje ved behandling med hydrogenjodid i acetanhydrid eller med lithium-jodid i pyridiner, f.eks. 2,4,6-trimethylpyridin.

Såfremt utgangsforbindelsene inneholder frie hydroxy-grupper, kan disse om ønsket før de ovenfor angitte omsetninger, på kjent måte forsynes med en beskyttelsesgruppe, som deretter lett igjen er avspaltbar. Egnede beskyttelses-grupper er eksempelvis kjent fra E. McOmie "Proctective Groups in Organic Chemistry" Plenum Press 1971. For beskyt-telse av en hydroxygruppe er eksempelvis hydrolytisk eller hydrogenolytisk avspaltbare ethere slik som tetrahydropyra-nylether eller benzylether egnet.

Forbindelsene av formel I kan isoleres fra reaksjonsblandingen på i og for seg kjent måte og renses. Syreaddisjonssalter kan på vanlig måte overføres i de frie baser,

og disse kan om ønsket på kjent måte overføres til farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter. Som farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelsene av formel I egner seg eksempelvis salter med uorganiske syrer slik som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, eller organiske syrer slik som methansulfonsyre, ethansulfonsyre, cyclohexylaminosulfon-syre , aminosulfonsyre, eddiksyre, maleinsyre, fumarsyre, melkesyre, vinsyre, fenyleddiksyre eller mandelsyre.

Utgangsforbindelsene av formel II og VI er kjente eller kan fremstilles etter i og for seg kjente metoder.

Det er kjent at forbindelsene av formel VI foreligger 1 flere tautomere former, og at det ved siden av den gjennom formel VI ytterligere enolform av 5-fenylpyrazol-3-oler også eksisterer den tilsvarende ketoform av 5-fenylpyrazolin-3-oner. Generelt foreligger blandinger av de forskjellige tautomere former, hvis sammensetning kan variere alt etter arten av substituentene. Begge former hhv. deres blandinger kan anvendes for fremstilling av forbindelsene av formel I. Med forbindelser av formel VI menes i foreliggende beskrivelse alle tautomere former av disse forbindelser.

Forbindelsene av formel VI kan erholdes etter kjente metoder for fremstilling av 5-fenylpyrazolin-3-oner ved sykliserende kondensasjon av eventuelt substituerte hydraziner av formel XII

(se formel XII)

hvori R2har den ovenfor angitte betydning, med benzoyleddik-syreestere av formel XIII

(se formel XIII)

hvori , R^og R4har de ovenfor angitte betydninger, eller med fenylpropiolsyreestere av formel XIV

(se formel XIV)

hvori R 3 og R^har de ovenfor angitte betydninger. Omsetningen skjer i et organisk løsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, eksempelvis en lavere alkohol slik som methanol eller ethanol, et aromatisk hydrocarbon, en åpen eller syklisk ether eller et halogenert hydrocarbon. Såfremt R2betegner lavere alkyl, dannes ved omsetningen blandinger av isomere forbindelser, hvori R^er anordnet i 1- eller 2-stilling. Forholdet mellom 1-alkyl- til 2-alkyl-forbindelsene kan variere alt etter arten av utgangsmaterialet og det anvendte løsningsmiddel. Isomerblandinger av 1- og 2-alkyl-forbindelsene kan separeres på i og for seg kjent måte ved fraksjonert krystallisering eller ved kromatografi.

Syrene og estrene av formel II er kjente, eksempelvis fra Europa patentsøknad 7019, eller kan fremstilles etter kjente metoder, eksempelvis etter den fremgangsmåte som er

beskrevet i Europa patentsøknad 7019.

For fremstilling av syrene av formel II kan således forbindelsene av formel VI på i og for seg kjent måte omsettes med forbindelser av formel XV

(se formel XV)

hvori R^, Rg og hal har de ovenfor angitte betydninger og R^q betegner laverealkoxycarbonyl eller cyano, til (5-fenylpyrazol-3-oxy)-eddiksyreestere og -nitriler av formel XVI

(se formel XVI)

hvori R^, R,,, R^, R^, R5, Rg og R^q har de ovenfor angitte betydninger, hvorpå disse deretter hydrolyseres. Omsetningen av forbindelsene av formel VI med forbindelsene av formel XV kan utføres under anvendelse av kjente metoder for alkylering på oxygenatomet i 3-stilling av 5-fenylpyrazolin-3-oner under basiske betingelser, eksempelvis under de betingelser som er angitt for fremgangsmåtevariant c. Hensiktsmessig utføres reaksjonen i dimethylformamid i nærvær av kaliumcarbonat. Generelt anvendes esteren av formel XV. Såfremt R^og Rg betegner hydrogen, er nitriler av formel

XV fordelaktige. Såfremt fenylringen har frie hydroxysubsti-tuenter, er det hensiktsmessig å forsyne disse på i og for seg kjent måte før omsetningen med en beskyttelsesgruppe, som deretter lett igjen kan avspaltes under betingelser som ikke angriper ethergruppen i 3-stilling i pyrazolskjelettet og amidgruppen i sidekjeden av forbindelsene av formel I.

Om ønsket kan en alkylgruppe R2i forbindelsene av formel XVI, hvori R2betegner hydrogen, på i og for seg kjent måte innføres ved alkylering under basiske betingelser.

Forbindelsene av formel XVI kan hydrolyseres på i og

for seg kjent måte til de tilsvarende syrer av formel II, og disse kan på i og for seg kjent måte overføres i ytterligere reaktive syrederivater. Hydrolysen skjer fortrinnsvis under alkaliske betingelser, eksempelvis ved behandling med vandig alkalimetallhydroxydløsning, eventuelt i nærvær av et med vann blandbart organisk løsningsmiddel. Overføringen av de

frie syrer til reaktive syrederivater skjer likeledes på i og for seg kjent måte. Således kan syrehalogenider av formel II erholdes eksempelvis ved omsetning av syrene med et uorganisk syrehalogenid, f.eks. thionylklorid. Om ønsket kan omsetningen utføres i nærvær av pyridin eller en annen tertiær organisk base. Blandede syreanhydrider kan eksempelvis erholdes ved omsetning av syrene med en ekvivalent mengde av et annet syreklorid, eksempelvis et sulfonsyreklorid slik som methansulfonsyreklorid i nærvær av et syrebindende middel, fortrinnsvis en tertiær organisk base slik som triethylamin.

Forbindelsene av formel II, hvori R2betegner hydrogen, kan under de ovenfor beskrevne fremstillingsmetoder delvis kondenseres til de tilsvarende sykliske forbindelser av formel III, slik at de erholdte forbindelser av formel II, alt etter reaksjonsbetingelsene, kan inneholde vekslende mengder av forbindelsene av formel III som biprodukt. Da forbindelsene av formel II og III på lik måte kan omsettes videre med et amin, er en separering av blandingene av forbindelsene av formel II og III ikke nødvendig.

Rene forbindelser av formel III kan erholdes ved sykliserende kondensasjon av tilsvarende reaktive syrederivater av formel II, i særdeleshet av blandede anhydrider av formel II. Kondensasjonen skjer eksempelvis ved at løsningen av et blandet anhydrid av formel II i et inert organisk løsnings-middel, eksempelvis et halogenert hydrocarbon slik som methylenklorid, får stå ved romtemperatur.

Forbindelsene av generell formel IV kan erholdes på i og for seg kjent måte fra forbindelser av generell formel II ved at disse omsettes med aminoalkoholer av formel X

(se formel X)

hvori R^har den ovenfor angitte betydning, hvoretter hydroxy-endegruppen i 3-sidekjeden i det erholdte reaksjons-produkt på i og for seg kjent måte overføres til en aminolytisk avspaltbar gruppe X. Omsetningen av forbindelsene av formel II med forbindelsene av formel X kan utføres under vanlige betingelser for amiddannelse, eksempelvis under de betingelser som er beskrevet for omsetningen av forbindelsene

av formel II med forbindelsene av formel VIII. Ved omsetningen skjer i overveiende grad den ønskede amiddannelse. Hydroxy-endegruppen i sidekjeden i det dannede amid kan på i og for seg kjent måte overføres i en aminolytisk avspaltbar gruppe, eksempelvis ved omsetning med vanlige halogenerings-midler slik som f.eks. thionylklorid, fosforoxyklorid eller fosfortribromid, for å oppnå forbindelser av formel IV, hvori X betegner halogen; eller hydroxy-endegruppen kan på i og for seg kjent måte forestres, eksempelvis ved omsetning med et

tilsvarende syrehalogenid, for å danne forbindelser av formel IV, hvori X betegner en reaktiv syrerest, i særdeleshet en av de tidligere angitte sulfonsyrerester. Ved disse omsetninger reagerer hydroxy-endegruppen fortrinnsvis før en mulig fore-kommende sekundær hydroxygruppe i gruppen Z. For fremstilling av forbindelsene av formel IV, hvori X betegner halogen, kan forbindelsene av formel II også omsettes direkte med de tilsvarende halogenalkylaminer.

Forbindelsene av formel VII kan fremstilles på i og for seg kjent måte ved omsetning av de tilsvarende «^-halo-gencarboxylsyrer, hhv. deres reaktive derivater, med de aminer av formel VIII under vanlige betingelser for amiddannelse .

Forbindelsene av formel IX kan erholdes ved at forbindelser av formel II, i særdeleshet syreklorid av formel II, omsettes med aminer av formel XI

(se formel XI)

hvori R7har den ovenfor angitte betydning, på i og for seg kjent måte.

Forbindelsene av formel I og deres farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter utviser interessante farmakologiske egenskaper, i særedeleshet hjerterytmepåvirkende egenskaper. De nye forbindelser utviser utpregede antiarytmiske virkninger med en gunstig virkningsprofil og god fysiologisk forenlighet. I særdeleshet utviser forbindelsene den egenskap at de øker den elektriske irritasjonsterskel for utløsning av rytmeforstyrrelser i hjertet.

De anvendte doser varierer alt etter arten av den an vendte substans, administreringsmåte og den tilstand som skal behandles. Generelt oppnås imidlertid gode resultater i dyre-forsøk med doser på 0,01 til 100 mg/kg kroppsvekt.

De antiarytmiske virkninger av forbindelsene kan vises ved farmakologiske testmetoder på dyr. 1. Bestemmelse av den inhiberende virkning overfor kammerflimmer fremkalt ved kloroforminhalering på mus.

Virkningen av forbindelsene på ventrikulær fibriller-ing i mus fremkalt ved kloroforminhalering som fører til hurtig åndedrettsstillstand, ble bestemt ifølge Methode von Lawson (J. Pharmacol. Exp. Ther. 160, 22-23).

I denne forsøksanordning kan også samtidig den mini-male toksiske dose bestemmes. Hunmus på 17 til 24 g kroppsvekt ble gitt intraperitonealt testsubstansen i 0,9% NaCl-løsning. Dyrene ble enkeltvis anbrakt i glassbegre hvor de ble observert for mulige toksiske symptomer. 10 min. etter administrering av testsubstansen ble dyrene anbrakt i 300 ml's lukkede glassbegre- som inneholdt en bomullsdott med ca. 20 ml kloroform. Straks etter åndedrettsstillstanden ble dyrene tatt ut fra plastbegeret, og hjerterytme og -frekvens ble observert. Den prosent av dyrene som ble beskyttet mot kammerflimmer av den administrerte dose av testforbindelsen, ble bestemt. 2. Bestemmelse av høyere ventrikulær elektrisk flimmerterskel på marsvinhjerter.

Undersøkelsen av forbindelsenes evne til å høyne den elektriske irritasjonsterskel, ble utført på albino Pirbrigt-white hanmarsvin. Dyrene ble narkotisert i.p. med 1,50 g/kg urethan og ble lagt på ryggen på en termostatinnstilt varme-benk. Prøvesubstansen ble administrert gjennom en kanyle anbrakt i venen. Hvert dyr mottok en serie av økende doser. Elektrokardiogrammet ble tatt med en bipolar avledning (sub-kutane nålelektroder på begge sider av thorax) og ble observert på et oscilloskop. Over en bipolar sugeelektrode, som over vena jugularis var innført i den høyre ventrikkel, ble en intrakardial stimulering foretatt med en serie av høyre-rettede strømstøt (varighet 1 ms, frekvens 50 Hz, stimulator fra Hugo Sachs Elektronik). Strømstyrken ble i løpet av 5- 15 sek. øket til tilsynekomst av kammerflimmer. Strømstyrken (i ^A) ved hvilken kammerflimmer ble observert, og ble definert som høyre ventrikulær flimmerterskel. Flimmerterskelen ble målt for hvert enkelt dyr før administrering av den første dose, så vel som etter administrering av hver videre dose. Som ED^5o%kle definert den dose som gjennomsnittlig bevirket en økning av flimmerterskelen med 50%.

I den etterfølgende tabell er angitt resultatene fra de ovenfor beskrevne testmetoder. De angitte eksempelnumre for forbindelsene og formel I henviser til de etterfølgende fremstillingseksempler.

På grunn av de ovenfor beskrevne virkninger er forbindelsene av formel I og deres farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter egnet for anvendelse som legemidler for behandling og profylakse av hjerterytmeforstyrrelser.

Som legemidler kan forbindelsene av formel I og deres fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter sammen med vanlige farmasøytiske hjelpestoffer inneholdes i galeniske tilberedelser slik som f.eks. tabletter, kapsler, stikkpiller eller løsninger. Disse galeniske tilberedelser kan fremstilles etter i og for seg kjente metoder under anvendelse av vanlige faste bærestoffer slik som f.eks. melkesukker, stivelse eller talkum eller flytende fortynningsmidler slik som f.eks. vann, fettoljer eller flytende paraffiner.

De etterfølgende eksempler illustrerer fremstilling av de nye forbindelser av formel I. Strukturen av de nye forbindelser ble bekreftet ved spektroskopiske undersøkelser, i særdeleshet ved analyse av NMR-, masse-, IR- og/eller UV-spektre.

Eksempel 1

3-f2-(3-diethylaminopropylaminocarbonyl)-propyl-2-oxy3-5-fenylpyrazol A) 6,2 ml benzoyleddiksyreethylester ble tilsatt 3,7 ml ethanol. Til løsningen ble under isavkjøling dråpevis tilsatt 3,3 ml 80% hydrazinhydrat, og reaksjonsblandingen fikk stå i 12 timer. Deretter ble det utfelte 5-fenylpyrazolin-3-on filtrert fra og ble først vasket med litt ethanol og deretter med diethylether.

Smeltepunkt 236 til 240°C, utbytte 5,5 g.

B) 5 g 5-fenylpyrazolin-3-on ble løst i 50 ml dimethylformamid. Til løsningen ble porsjonsvis tilsatt 1,5 g av en 50%-ig natriumhydridoljetilberedelse. 15 min. deretter ble 5,7 ml 2-brom-2-methylpropionsyreethylester dråpevis tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 24 timer ved en temperatur på 80°C. Løsningsmiddelet ble deretter avdampet under redusert trykk, og det gjenværende residuum ble suspendert i methylenklorid. De utfelte natriumbromidkrystaller ble filtrert fra, løsningen ble vasket med vann, og det vandige vaskevann ble ekstrahert flere ganger med methylenklorid. De forente methylenkloridfaser ble tørket over magnesiumsulfat og ble inndampet. Det erholdte urene produkt ble renset ved søylekromatografi over kieselgel under anvendelse av hexan/etherblandinger som elueringsmiddel. Det ble erholdt 4,9 g krystallinsk 3-(2-ethoxycarbonylpropyl-2-oxy)-5-fenylpyrazol. Smeltepunkt 79°C.

C) 42 g 3-(2-ethoxycarbonylpropyl-2-oxy)-5-fenylpyrazol ble løst i 200 ml ethanol, løsningen ble tilsatt 103 ml 20% natriumlut, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet under til-bakeløpskjøling til fullstendig omsetning. Ethanolen ble destillert fra, og den gjenværende vandige reaksjonsblanding ble under isavkjøling surgjort med 20% saltsyre til pH 1. Det utfelte 3-(2-hydroxycarbonylpropyl-2-oxy)-5-fenylpyrazol ble filtrert fra. Smeltepunkt 152 til 155°C, utbytte 36,5 g. D) 493 mg 3-(2-hydroxycarbonylpropyl-2-oxy)-5-fenylpyrazol ble suspendert i 4 ml tørr methylenklorid og ble tilsatt 0,55 ml triethylamin. Etter 10 min. ble reaksjonsblandingen avkjølt til en badtemperatur på -30°C, og for dannelse av et blandet anhydrid ble reaksjonsblandingen dråpevis tilsatt

0,16 ml methansulfonsyreklorid og ble omrørt i en time ved

-30°C. Reaksjonsblandingen inneholdende det dannede 2-methyl-2- i(5-fenylpyrazol-3-yl)-oxy]-propionsyremethansulfon-syreanhydrid ble umiddelbart videre behandlet. E) Til den under D) fremstilte reaksjonsblanding inneholdende det blandede anhydrid ble tilsatt en spatelspiss 4-pyrrolidinpyridin, hvoretter 0,32 ml 3-ethylaminopropyl-amin ble dråpevis tilsatt, og reaksjonsblandingen ble langsomt oppvarmet til romtemperatur og ble omrørt i 2 1/2 time. Deretter ble reaksjonsblandingen tilsatt 5 ml methylenklorid og ble vasket to ganger med fortynnet natriumcarbonatløsning. Den organiske fase ble fraskilt, tørket og inndampet. Det

ble erholdt 649 mg av tittelforbindelsen som oljeaktig base (IR-spektrum (som film): 3220 cm"1, 1650 cm"1, 1530 cm"<1>). Basen ble løst i aceton og ble under tilsetning av en løs-ning av 232 mg maleinsyre i aceton overført til hydrogenmaleinat. Det ble erholdt 644,5 mg 3-C2-(3-diethylamino-propylaminocarbonyl)-propyl-2-oxyJ-5-fenylpyrazol-hydrogen-

maleinat, smeltepunkt 135°C.

Eksempel 2

3-f2-(3-diethylaminopropylaminocarbonyl)-propyl-2-oxy])-5-fenylpyrazol

Til en reaksjonsblanding inneholdende det blandede anhydrid fremstilt analogt med eksempel ID ut fra 493 mg 3-r2-hydroxycarbonylpropyl-2-oxyJ-5-fenylpyrazol og methansulfonsyre ble dråpevis tilsatt 0,32 ml 3-diethylaminopropylamin, og reaksjonsblandingen ble langsomt oppvarmet til romtemperatur og ble omrørt i ytterligere 2 1/2 time. Reaksjonsblandingen ble deretter opparbeidet som beskrevet i eksempel 1E. Det ble erholdt 515 mg av tittelforbindelsen som oljeaktig base. Denne ble som beskrevet i eksempel 1E, overført til dets hydrogenmaleinat. Smeltepunkt 135°C.

Eksempel 3

3-f2-(3-diethylamino-2-hydroxypropylaminocarbonyl)-propyl-2-oxyj- 5- fenylpyrazol

A) 4,7 g 5-fenylpyrazolin-3-on og 4,1 g vannfritt kaliumcarbonat ble suspendert i 60 ml dimethylformamid. Suspen-sjonen ble oppvarmet i 10 min. til 100°C, ble deretter av-kjølt til 60°C og ble dråpevis tilsatt 4,8 ml 2-brom-2-methyl-propionsyreethylester. Reaksjonsblandingen ble omrørt i fire timer ved 100°C, hvorpå løsningsmiddelet ble avdampet under redusert trykk, og residuet ble oppløst i 150 ml vann. Den vandige løsning ble ekstrahert to ganger, hver gang med 150 ml diethylether, og den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat og ble inndampet. Det ble erholdt 6,9 g urent 3-(2-ethoxycarbonylpropyl-2-oxy)-5-fenylpyrazol som olje. Denne ble krystallisert fra eddiksyreethylester, smeltepunkt 78,5°C. Produktet ble deretter hydrolysert som beskrevet i eksempel 1C til 3-(2-hydroxycarbonylpropyl-2-oxy)-5-fenylpyrazol . B) 9,85 g 3-(2-hydroxycarbonylpropyl-2-oxy)-5-fenylpyrazol ble som beskrevet i eksempel ID omsatt med methansulfonsyreklorid til det blandede anhydrid, og dette ble omsatt in situ med 3-diethylamino-2-hydroxypropylamin som beskrevet i eksempel 1E. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel 1E, og det erholdte urene produkt ble for ytterligre rensing kromatografert på en kieselgelsøyle under anvendelse av en ether/methanolblanding som elueringsmiddel. Det ble erholdt 10,5 g av tittelforbindelsen som oljeaktig

base. Denne ble løst i aceton og ble under tilsetning av en løsning av 3,25 g maleinsyre i aceton overført til dens hydrogenmaleinat. Det ble erholdt 10,6 g 3-f3-diethylamino-2- hydroxypropylaminocarbonyl!J -propyl-C2-oxy 3-5-f enylpyrazol-hydrogenmaleinat, smeltepunkt 160°C.

Eksempel 4

3- ( 2- aminoethylaminocarbonylpropyl- 2- oxy)- 5- fenylpyrazol

8,6 g 3-(2-hydroxycarbonylpropyl-2-oxy)-5-fenylpyrazol ble løst i 60 ml methylenklorid og ble tilsatt 9,7 ml triethylamin. Etter 10 min. ble reaksjonsblandingen avkjølt til en badtemperatur på -30°C, ble dråpevis tilsatt 2,74 ml methansulfonsyreklorid og ble ytterligere omrørt i en time ved -30°C. Løsningen inneholdende det dannede blandede anhydrid ble overført til en dråpetrakt innstilt på -30°C og ble i løpet av 1 1/2 time dråpevis tilsatt til 45 ml ethy-lendiamin og ble deretter omrørt i en time ved romtemperatur for å fullføre reaksjonen. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med methylenklorid og ble vasket med 20% soda-løsning. Den organiske fase ble tørket og inndampet. Det gjenværende urene produkt ble renset ved kromatografi på aluminiumoxyd under anvendelse av methylenklorid/methanol som elueringsmiddel. For overførelse i hydrogenmaleinatet ble den kromatografisk rensede tittelforbindelse løst i aceton og ble tilsatt en løsning av 1,57 g maleinsyre i aceton, og løsningen ble inndampet. Residuet ble tatt opp med vann, den vandige fase ble ekstrahert to ganger med ether og ble deretter gjort alkalisk under tilsetning av natriumcarbonatløsning, og den igjen fra maleinatet fri-gitte tittelbase ble ekstrahert med ether. Ved inndampning av etherekstraktet ble det erholdt 1,7 g av tittelforbindelsen. Den ble sammen med 1,1 g maleinsyre oppløst i iso-propanol. Løsningen ble inndryppet i ether. Derved ble

3-(2-aminoethylaminocarbonylpropyl-2-oxy)-5-fenylpyrazol-hydrogenmaleinat. Dette ble filtrert fra og vasket med ether. Smeltepunkt 128 til 135°C, utbytte 1,3 g.

Eksempel 5

3-( diethylaminoethylaminocarbonylmethoxy)- 5- fenylpyrazol A) 40 g 5-fenylpyrazolin-3-on ble analogt med den metode som er beskrevet i eksempel IB, i 120 ml dimethylformamid først deprotonisert ved omsetning med 5,6 g av en 80%-ig oljeaktig natriumhydridtilberedelse og ble deretter omsatt med 11 ml kloracetonitril til 3-cyanomethoxy-5-fenylpyrazol. B) 25,2 g 3-cyanomethoxy-5-fenylpyrazol ble løst i 200 ml ethanol og ble tilsatt 50 ml 20%-ig natriumlut. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet i en time under tilbakeløpskjøling. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen surgjort med 20%-ig vandig saltsyre til pH 1. Det utfelte 3-hydroxycarbonyl-methoxy-5-fenylpyrazol ble filtrert fra. Smeltepunkt 193°C, utbytte.

C) 4,36 g 3-hydroxycarbonylmethoxy-5-fenylpyrazol ble under de eksempel ID og E beskrevne fremgangsmåter overført ved omsetning med methansulfonsyreklorid i det blandede syreanhydrid, og dette ble in situ omsatt med 2-diethylaminoethyl-amin. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet i

eksempel 1E. Det erholdte 3-(diethylaminoethylaminocarbonyl-methoxy)-5-fenylpyrazol ble krystallisert fra eddiksyreethylester. Smeltepunkt 100 til 101°C, utbytte 4,6 g.

Eksempel 6

3-( 2- morfolinethylaminocarbonylmethoxy)- 5- fenylpyrazol

Til 3,06 g l-methyl-2-klorpyridiniumjodid ble sukses-sivt tilsatt 1,33 ml N-(2-aminoethyl)-morfolin, 2,2 g 3-hydroxycarbonylmethoxy-5-fenylpyrazol og 4,3 ml triethylamin. Deretter ble reaksjonsblandingen oppvarmet i tre timer til kokning under tilbakeløpskjøling. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen vasket med vandig sodaløsning, den organiske fase ble inndampet, og det erholdte urene produkt ble renset ved kromatografi. Det ble erholdt 2,3 g 3-(2-morfolinoethyl-aminocarbonylmethoxy)-5-fenylpyrazol som oljeaktig base.

IR-spektrum (som film): 3205 cm 1, 1660 cm

Eksempel 7

3-f 2-(3-diethylaminopropylaminocarbonyl)-propyl-2-oxy}-5-(3,4-diklorfenyl)- pyrazol

13,7 g 3-(2-ethoxycarbonylpropyl-2-oxy)-5-(3,4-diklor-fenyl)-pyrazol ble tilsatt til 30 ml 3-diethylaminopropylamin, og reaksjonsblandingen ble under nitrogen oppvarmet til 180°C i 18 timer. Etter endt reaksjon ble overskudd av amin avdestillert i vakuum. Deretter ble den erholdte urene tittelforbindelse tørket i eksikator over konsentrert svovelsyre. Det ble erholdt 16,2 g 3-f2-(3-diethylaminopropylaminocarbo-nyl) -propyl-2-oxy}-5- (3 , 4-diklorfenyl) -pyrazol som oljeaktig base. For ytterligre rensing ble forbindelsen løst i ether, og den etheriske løsning ble filtrert over kieselgel. IR-spektrum (som film) : 3200 cm 1, 1645 cm , 1530 cm

Eksempel 8

3- C2-(3-morfolinopropylaminocarbonyl)-propyl-2-oxyJ-5-fenylpyrazol

9 g 3-(2-hydroxycarbonylpropyl-2-oxy)-5-fenylpyrazol ble løst i methylenklorid, og løsningen ble under isavkjøling dråpevis.tilsatt 5,6 ml triethylamin. Etter 30 min. omrøring ble 3,6 ml klormaursyreethylester dråpevis tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere en time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen inneholdende det dannede 3- -

(2-ethoxycarbonyloxycarbonylpropyl-2-oxy)-5-fenylpyrazol ble deretter under isavkjøling dråpevis tilsatt til en løsning av 8 ml N-(3-aminopropyl)-morfolin i methylenklorid. Blandingen ble omrørt i en time under isavkjøling og i ytterligere en time ved romtemperatur, ble deretter vasket med fortynnet sodaløsning, den organiske fase ble tørket og inndampet. Residuet ble løst i 75 ml ethanol. 35 ml 20%-ig natriumlut ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i tre timer. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet til det halve volum, ble fortynnet med vann og ble ekstrahert med methylenklorid. Det urene produkt erholdt fra methylenkloridfasen ble renset ved kromato-

grafi på kieselgel under anvendelse av en ether/methanol-blanding. Det ble erholdt 5,9 g 3-C2-(3-morfolinopropylamino-carbonyl)-propyl-2-oxy3-5-fenylpyrazol som oljeaktig fase.

-1 -1 -1 IR-spektrum (som film):~3240 cm,1650 cm , 1530 cm

Eksempel 9

3-f2-(3-diethylaminopropylaminocarbonyl)-propyl-2-oxyJ-l-methyl- 5- fenylpyrazol

A) 20,5 g propiolsyremethylester ble løst i 150 ml toluen. Til løsningen ble under isavkjøling dråpevis tilsatt 6,7 ml methylhydrazin. Etter 12 timers henstand ble løs-ningen inndampet. Som residuum ble det erholdt en blanding av l-methyl-5-fenylpyrazolin-3-on og 2-methyl-5-fenylpyra-zolin-3-on. Denne urene isomere blanding ble kromatografert på kieselgel. Som elueringsmiddel ble det anvendt ether som ble tilsatt økende mengder methanol. Fra eluatet ble det upolare l-methyl-5-fenylpyrazolin-3-on isolert. Smeltepunkt 160-161°C, utbytte 6,3 g. B) 4,5 g l-methyl-5-fenylpyrazolin-3-on ble som beskrevet i eksempel 3A, omsatt til 3-(2-ethoxycarbonylpropyl-2-oxy)-1- methyl-5-fenylpyrazol, og dette ble uten ytterligere rensing forsåpet til 3-(2-hydroxycarbonylpropyl-2-oxy)-1-methyl-5-fenylpyrazol. C) Det ovenfor erholdte urene 3-(2-hydroxycarbonylpropyl-2- oxy)-l-methyl-5-fenylpyrazol ble som beskrevet i eksempel ID, omsatt til det blandede anhydrid ved omsetning med methansulfonsyreklorid, og dette ble omsatt med 3-diethylaminopropylamin. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel 1E, og tittelforbindelsen ble isolert som oljeaktig base. IR-spektrum (som film):~3340 cm , 1668 cm , 1545 cm Tittelforbindelsen ble deretter overført i hydrogenmaleinat som beskrevet i eksempel 1E. Det ble erholdt 3,27 g 3-f2-(3-diethylaminopropylaminocarbonyl)-propyl-2-oxyJ-l-methyl-5-fenylpyrazol-hydrogenmaleinat som olje. Eksempel 10 3-C2-(3-diethylaminopropylaminocarbonyl)-propyl-2-oxyJ-5-fenylpyrazol A) 2,3 g 3-(2-hydroxycarbonylpropyl-2-oxy)-5-fenylpyrazol (fremstilling se eksempel 1C) ble suspendert i 50 ml tørr methylenklorid og ble tilsatt 2,6 ml triethylamin. Etter 10 min. ble reaksjonsblandingen avkjølt til en badtemperatur på -30°C og ble for dannelse av et blandet anhydrid dråpevis tilsatt 0,72 ml methansulfonsyreklorid slik som beskrevet i eksempel ID og ble ytterligere omrørt i en time ved -3 0°C. Deretter ble reaksjonsløsningen inneholdende det blandede anhydrid langsomt oppvarmet til romtemperatur for å bevirke sykliserende kondensasjon av det blandede anhydrid til det tilsvarende 2,2-dimethyl-6-fenyl-pyrazolo~r5,1-bJ-oxazolin-3-on og ble omrørt ved romtemperatur for å fullføre omsetningen. Reaksjonsblandingen ble deretter vasket med natrium-hydrogencarbonatløsning, den organiske fase ble fraskilt, tørket og inndampet. Det erholdte 2,2-dimethyl-6-fenyl-pyra-zolo-f5,l-bJ-oxazolin-3-on ble omkrystallisert fra en blanding av eddiksyreethylester og diethylether, smeltepunkt 110°C. B) 230 mg 2,2-dimethyl-6-fenyl-pyrazolo-C5,l-b3-oxazolin-3-on og 0,16 ml 3-diethylaminopropylamin ble løst i 1 ml tørr tetrahydrofuran, og løsningen ble under nitrogenatmosfære om-rørt ved romtemperatur i ca. 50 timer. Reaksjonsblandingen

ble deretter inndampet i vakuum, og residuet ble oppløst i diethylether. Løsningen ble vasket med konsentrert natrium-carbonatløsning, den organiske fase ble fraskilt, tørket og inndampet. Det ble erholdt 360 mg 3-f2-(3-diethylamino-propylaminocarbonyl)-propyl-2-oxyJ-5-fenylpyrazol som oljeaktig base. Denne ble som beskrevet i eksempel 1E overført i sitt hydrogenmaleinat, smeltepunkt 135°C.

Eksempel 11

3-f2-(3-diethylaminopropylaminocarbonyl)-propyl-2-oxyJ-5-fenylpyrazol

230 mg 2,2-dimethyl-6-fenyl-pyrazolo —T5,1-bJ-oxazo-lin-3-on (fremstilling se eksempel 10A) ble løst i ca. 2 ml

3-diethylaminopropylamin under nitrogen, og løsningen fikk stå ved romtemperatur i to timer. Overskudd av amin ble deretter avdestillert i vakuum. Den gjenværende røde tittelforbindelse ble tørket i eksikator over konsentrert svovelsyre for å fjerne basiske forurensninger. Det ble erholdt 360 mg 3-f2-(3-diethylaminopropylaminocarbonyl)-propyl-2-oxyJ-5-fenylpyrazol som oljeaktig base. Denne ble overført i hydrogenmaleinatet som beskrevet i eksempel 1E, smeltepunkt 125°C.

Eksempel 12

3- C2-(2-morfolinoethylaminoaminocarbonyl)-propyl-2-oxy]-2-methy1- 5- fenylpyrazol A) 5 g 3(2-hydroxycarbonylpropyl-2-oxy)-2-methyl-5-fenylpyrazol ble suspendert i 40 ml tørr methylenklorid og ble tilsatt 8,3 ml triethylamin. Etter 10 min. ble reaksjonsblandingen dråpevis tilsatt 1,48 ml methansulfonsyreklorid for å danne et blandet anhydrid og ble omrørt i ytterligere 30 min. Til reaksjonsblandingen inneholdende det blandede anhydrid ble tilsatt en spatelspiss 4-pyrrolidinopyridin, hvoretter 3,9 g 2-bromethylaminhydrobromid porsjonsvis ble tilsatt i løpet av 30 min. Reaksjonsblandingen fikk stå i tre timer og ble deretter først vasket med vandig sitronsyreløsning og deretter med natriumcarbonatløsning. Den organiske fase ble tørket og inndampet. Som residuum ble det erholdt 3,8 g 3-C 2-(2-bromethylaminocarbonyl)-propyl-2-oxyJ-2-methyl-5-fenylpyrazol, smeltepunkt 130°C. B) 3,8 g 3-T2-(2-bromethylaminocarbonyl)-propyl-2-oxy]-2-methyl-5-fenylpyrazol ble løst i litt ethanol, og løsningen ble i løpet av to timer dråpevis tilsatt til 100 ml kokende morfolin. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbake-løpskjøling i ytterligere 30 min. og ble deretter inndampet i vakuum. Det gjenværende residuum ble tatt opp i methylenklorid og ble ekstrahert med vandig sitronsyreløsning. Den

vandige fase ble fraskilt, gjort alkalisk med natriumcarbonat-løsning og ble ekstrahert med ether. Etherfasen ble fraskilt og inndampet. Det gjenværende residuum ble tørket i eksikator over svovelsyre. Den således erholdte urene tittelforbindelse ble renset ved kromatografi på kieselgel. Det ble erholdt

2,8 g 3-C2-(2-morfolinoethylaminocarbonyl)-propyl-2-oxy}-2-methyl-5-fenylpyrazol, smeltepunkt 105°C.

IR-spektrum (i KBr) : ^ 3340 cm<-1>, 1670 cm-1, 1545 cm<-1>.

Eksempel 13

3-f2-(3-diethylaminopropylaminocarbonyl)-propyl-3-oxy]-5-fenylpyrazol

A) 3,4 g 2-brom-2-methylpropionsyre ble innført i 30 ml tørr methylenklorid og ble tilsatt 5,4 ml triethylamin. Etter 10 min. ble reaksjonsblandingen avkjølt til en badtemperatur på -30°C og ble tilsatt 1,4 ml methansulfonsyreklorid for dannelse av et blandet anhydrid, hvorpå reaksjonsblandingen ble omrørt i en time ved -30°C. Deretter ble en spatelspiss 4-pyrrolidinopyridin og deretter 3,1 ml 3-diethylaminopropylamin dråpevis tilsatt, og reaksjonsblandingen

. ble langsomt oppvarmet til romtemperatur og ble omrørt i ytterligere 2 1/2.time ved romtemperatur. 40 ml methylenklorid ble deretter tilsatt, og blandingen ble vasket to ganger med fortynnet natriumcarbonatløsning. Den organiske fase ble fraskilt, tørket og inndampet. Det ble erholdt 3 g N-(3-diethylaminopropyl)-2-brom-2-methylpropionsyreamid

som oljeaktig base.

IR-spektrum (som film): 3310 cm -1 ,1660 cm -1 ,1530 cm<-1>

B) 1,6 g 5-fenylpyrazolin-3-on og 2 g vannfritt kaliumcarbonat ble suspendert i 20 ml dimethylformamid. Suspen-sjonen ble oppvarmet i 10 min. til 100°C. Blandingen ble deretter avkjølt til 60°C og til blandingen ble dråpevis tilsatt en løsning av 3 g N-(3-diethylaminopropyl)-2-brom-2-methylpropionsyreamid i 10 ml dimethylformamid. Reaksjonsblandingen ble omrørt i fire timer ved 100°C. Løsnings-middelet ble deretter avdampet under redusert trykk, og residuet ble løst i 50 ml vann. Den vandige løsning ble ekstrahert to ganger, hver gang med 50 ml diethylether. De forenede etherekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Det ble erholdt 0,9 g 3-f(2-(3-diethylamino-propylaminocarbonyl) -propyl-2-oxy] -5-f enylpyrazol som oljeaktig base.

IR-spektrum (som film): 3220 cm-1, 1650 cm<-1>, 1530 cm

Basen ble overført til hydrogenmaleinat som beskrevet i eksempel 1E, smeltepunkt 135°C.

Eksempel 14

3-[ 2-(3-diethylaminopropylaminocarbonyl)-propyl-2-oxyj-5-( 4- hydroxyfenyl)- pyrazol

160 mg 3-f2-(3-diethylaminopropylaminocarbonyl)-propyl-2-oxy]-5-(4-methoxyfenyl)-pyrazol ble tilsatt 0,32 ml eddiksyreanhydrid og 0,7 ml 57%-ig vandig hydrogenjodid. Blandingen ble oppvarmet i en time under tilbakeløpskjøling og ble deretter forsiktig helt over i iskald natriumcarbonat-løsning og ble ekstrahert med diethylether. Etherekstraktet ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Den gjenværende røde tittelforbindelse ble renset ved kromatografi på kieselgel (drivmiddel: eddiksyreethylester inneholdende 15% triethylamin). Det ble erholdt 15 mg 3-f2-(3-diethyl-aminopropylaminocarbonyl)-propyl-2-oxy]-5-(4-hydroxyfenyl)-pyrazol.

IR-spektrum (som film): 3220 cm ", 1655 cm ,~1530 cm

Etter de beskrevne fremgangsmåter i de ovenfor angitte eksempler kan også de forbindelser av formel I som er angitt i etterfølgende tabell, fremstilles. De i tabellen angitte IR-bånd er de karakteristiske bånd av IR-spekteret i cm av de frie baser (såfremt ikke annet er angitt).

Eksempel I; tabletter

Tabletter med følgende sammensetning pr. tablett ble fremstilt:

Virkestoffet, maisstivelsen og melkesukkeret ble blandet med 10%-ig gelatinløsning. Pastaen ble finoppdelt, og det dannede granulat ble anbrakt på et egnet trau og tørket. Det tørkede granulat ble ført gjennom en finoppdelingsmaskin og ble blandet i en blander med følgende hjelpestoffer:

og deretter presset til tabletter på 250 mg.

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av generell formel I

hvori R-^betegner hydrogen eller lavere alkyl, R2er anordnet i 1- eller 2-stilling og betegner hydrogen eller lavere alkyl, R3betegner hydrogen, halogen, lavere alkyl eller lavere alkoxy, og R 4 betegner hydrogen, halogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, eller såfremt R^betegner hydrogen, også trifluormethyl, nitro eller hydroxy, eller hvor R^og R^er bundet til to nabocarbonatomer og sammen danner en alkylendioxygruppe med 1-2 carbonatomer, R^betegner hydrogen eller lavere alkyl, og Rg betegner hydrogen eller methyl, eller hvor R^og Rg sammen danner en alkylenkjede med 3-5. carbonatomer, Ry betegner hydrogen eller lavere alkyl, Z betegner en alkylenkjede med 2-5 carbonatomer eller 2-hydroxypropylenkjeden, Rg betegner hydrogen eller lavere alkyl, og Rg betegner hydrogen eller lavere alkyl, eller Rg og Rg betegner sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet, en heterosyklisk gruppe av generell formel a

hvori A betegner en alkylenkjede med 4-5 carbonatomer som eventuelt er substituert med 1-2 methylgrupper, eller C^^-O-C^t^-kjeden, eller såfremt Z betegner en alkylenkjede, betegner Rg også hydrogen eller lavere alkyl, og Rg betegner en alkylenkjede og danner sammen med nitro genatomer til hvilke det er bundet og nabocarbon-atomet i alkylenkjeden Z av dette nitrogenatom en 5-til 6-leddet heterosyklisk gruppe, så vel som deres syreaddisjonssalter, karakterisert vedat a) forbindelser av generell formel II eller III

hvori R^, R2, R^, R4, Rj. og Rg har de ovenfor angitte betydninger og Y betegner en reaktiv gruppe, omsettes med forbindelser av generell formel VIII

hvori R_,, Z, Rg og Rg har de ovenfor angitte betydninger, eller b) forbindelser av generell formel IV hvori P^, R2, R3, R4, R5> Rg, R7og Z har de ovenfor angitte betydninger og X betegner en aminolytisk avspaltbar gruppe, omsettes med forbindelser av generell formel V

hvori Rg og Rg har de ovenfor angitte betydninger, eller c) forbindelser av generell formel VI

hvori R^,R2,R3 og R^har de ovenfor angitte betydninger, og/ eller de derved tautomere 5-fenylpyrazolin-3-on-forbindelser, omsettes med forbindelser av generell formel VII

hvori R5, Rg, Ry, Z, Rg og Rg har de ovenfor angitte betydninger og hal betegner halogen, eller d) for fremstilling av forbindelser av generell formel Ia

hvori R1, R2, R3, R4, R5, Rg, Ry, Rg og Rg har de ovenfor angitte betydninger, at forbindelser av generell formel IX hvori R^, R2, R^, R^, R,., Rg og Ry har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med en forbindelse av generell formel V, og eventuelt i forbindelsen av generell formel I, hvori R^betegner methoxy, at methoxygruppen spaltes til hydroxy-gruppen, og eventuelt at frie forbindelser av formel I over-føres i deres syreaddisjonssalter, eller at syreaddisjons-saltene overføres i de frie forbindelser av formel I.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 3-aminocarbonylmethoxy-5-fenylpyrazol-forbindelser, hvori R^ til Rg og Z har de i krav 1 angitte betydninger, R^betegner hydrogen eller alkyl med 1-2 carbonatomer og R2betegner hydrogen eller methyl.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 3-aminocarbonylmethoxy-5-fenylpyrazol-forbindelser, hvori R^til R^, Ry til Rg og Z har de i krav 1 angitte betydninger, og R^og Rg sammen har 3 carbonatomer.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 3-aminocarbonylmethoxy-5-fenylpyrazol-forbindelser ifølge krav 3, hvori Rj. og R hver betegner methyl, eller hvori R^ betegner alkyl med 1-3 carbonatomer og Rg betegner hydrogen.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 3-aminocarbonylmethoxy-5-fenylpyrazolforbindelser, hvori til Ry og Z har de i krav 1 angitte betydninger, og hvor Rg betegner hydrogen eller alkyl med 1-2 carbonatomer og Rg betegner hydrogen eller alkyl med 1-2 carbonatomer eller hvor Rg og Rg sammen med nitrogenatomer, til hvilke de er bundet, danner en pyrrolidin-, piperidin- eller morfolinring, eller hvor Rg betegner hydrogen eller methyl, og Rg sammen med nitrogenatomet og dettes nabo C-atom i alkylen kjeden Z betegner en pyrrolidinring.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 3-aminocarbonylmethoxy-5-fenylpyrazol-forbindelser,hvori R^ betegner hydrogen eller alkyl med 1-2 carobnatomer, R2 betegner hydrogen eller methyl, R^ betegner hydrogen, halogen, methoxy eller methyl, R 4 betegner hydrogen, halogen, methoxy eller methyl, R5 og Rg betegner hver methyl, Ry betegner hydrogen, Z betegner en alkylenkjede med 2-4 carbonatomer eller 2- hydroxypropylenkjeden, og Rg betegner hydrogen eller alkyl med 1-2 carbonatomer, og Rg betegner alkyl med 1-2 carbonatomer, eller hvor Rg og Rg sammen med nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, betegner en pyrrolidin- eller piperidinring.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 6 for fremstilling av 3-aminocarbonylmethoxy-5-fenylpyrazol-forbindelser, hvori R^betegner hydrogen eller methyl.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 6 for fremstilling av 3- . aminocarbonylmethoxy-5-fenylpyrazol-forbindelser, hvori Z betegner en alkylenkjede med 3 eller 4 carbonatomer eller 2-hydroxypropylenkjeden.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 6 for fremstilling av 3-aminocarbonylmethoxy-5-fenylpyrazol-forbindelser, hvori R^betegner en alkylgruppe med 1-2 carbonatomer og Z betegner en alkylenkjede.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 6 for fremstilling av 3- aminocarbonylmethoxy-5-fenylpyrazol-forbindelser, hvori R b og R9hver betegner alkyl med 1-2 carbonatomer, eller hvor Rg og Rg sammen med nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner en pyrrolidin- eller piperidinring.

11. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 3- £2-(3-diethylaminopropylaminocarbonyl)-propyl-2-oxyJ-5-fenylpyrazol og dets syreaddisjonssalter.

12. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 3-£2-(3-diethylamino-2-hydroxypropylaminocarbonyl)-propyl-2-oxy]-5-fenylpyrazol og dets syreaddisjonssalter.

13. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 3-fl-(2-pyrrolidinoethylaminocarbonyl)-propyl-l-oxyj-5-(4-klor-fenyl)-pyrazol og dets syreaddisjonssalter..

14. Forbindelser av generell formel III

hvori R^betegner hydrogen eller lavere alkyl, R^betegner hydrogen, halogen, lavere alkyl eller lavere alkoxy, og R^betegner hydrogen, halogen, lavere alkyl, lavere alkoxy eller, såfremt R^er hydrogen, også trifluormethyl, nitro eller hydroxy, eller hvor R^og R^er bundet til to nabocarbonatomer og sammen betegner en alkylendioxygruppe med 1-2 carbonatomer, R5betegner hydrogen eller lavere alkyl, og Rg betegner hydrogen eller methyl, eller hvor R^og Rg sammen danner en alkylenkjede med 3-5 carbonatomer.

15. Forbindelser av generell formel IV

hvori R, betegner hydrogen eller lavere alkyl,

1*2 er anordnet i 1- eller 2-stilling og betegner hydrogen eller lavere alkyl, R-. betegner hydrogen, halogen, lavere alkyl eller lavere alkoxy, og R^betegner hydrogen, halogen, lavere alkyl, lavere alkoxy eller, såfremt R^ betegner hydrogen, også trifluormethyl, nitro eller hydroxy, eller hvor R^og R^ er bundet til to nabocarbonatomer og sammenbeteg-ner en alkylendioxygruppe med 1-2 carbonatomer, R^betegner hydrogen eller lavere alkyl, og Rg betegner hydrogen eller methyl, eller hvor R^og Rg sammen danner en alkylenkjede med 3-5 carbonatomer, Ry betegner hydrogen eller lavere alkyl, Z betegner en alkylenkjede med 2-5 carbonatomer eller 2- hydroxypropylenkjeden, og X betegner en aminolytisk avspaltbar gruppe.