HU194183B - Process for preparing 3-/amino-carbonyl-methoxy/-5-phenyl-pyrazole derivatives and pharmaceuticals comprising the same - Google Patents
Process for preparing 3-/amino-carbonyl-methoxy/-5-phenyl-pyrazole derivatives and pharmaceuticals comprising the same Download PDFInfo
- Publication number
- HU194183B HU194183B HU852560A HU256085A HU194183B HU 194183 B HU194183 B HU 194183B HU 852560 A HU852560 A HU 852560A HU 256085 A HU256085 A HU 256085A HU 194183 B HU194183 B HU 194183B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- hydrogen
- alkyl
- compound
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
- C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Találmányunk 3/amino-alkil-amino-karbonil-metoxl)-5-f?nil-plrazol-származékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik.
A 7019 számú európai szabadalmi bejelentésben a vér lipiij-szintjét tsökkentő hatással rendelkező 3-(hidroxi karbonil-metoxi) -5 -fenil-pirazol-származékokat, valamint ezek észtereit és amidjait írták le.
Találmányunk célkitűzése értékes farmakológiai tulajdonságokat mutató új 3-(karbonil-metoxi)-5-fenil-pirazol-származékok előállítása.
Azt találtuk, hogy a 3-helyzetben amino-alkil-ainino karbonil metoxi-csoporttai helyettesített új 5-fenil-pirazol-származékok értékes farmakológiai tulajdonságokat mutatnak és elsősorban kifejezett antiarritmiás hatásukkal tűnnek ki, valamint előnyös hatásprofillal rendelkeznek. A fenti új vegyületek farmakológiai tulajdonságaik révén a gyógyászatban alkalmazhatók, elsősorban szívritmuszavarok kezelésére és megelőzésére.
Találmányunk tárgya eljárás (Π általános képietű úi 3/amino-karbonil-metoxi) -5 -fenil-pirazol-szarmazekok és savaddíciós sóik előállítására, a képletben R i jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport;
Rj jelentése az 1- vagy 2-helyzethez kapcsolódó hidrogénatom vagy 1 --6 szénatomos alkilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1 -4 szénatomos alkil- vagy Γ-4 szénatomos alkoxicsoport vagy - amennyiben R3 hidrogénatomot jelent úgy R4 trifluor-metil-, nitro- vagy hidroxilcsoport is lehet; vagy R3 és R4 két szomszédos szénatomhoz kapcsolódnak és együtt egy vagy két szénatomos alkilen-dioxi-csoportot képeznek;
Rs jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R4 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; vagy Rs és R6 együtt 3- 5 szénatomos alkilénláncot képeznek;
R7 jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport;
Z jelentése 2- 5 szénatomos alkilénlánc vagy 2-hidroxi-propilén-lánc;
Rg jelentése hidrogénatom vagy 1 6 szénatomos alkilcsoport és
R9 jelentése hidrogénatom vagy 1 -6 szénatomos alkilcsoport; vagy R8 és Ro a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, valamely (a) általános képietű heterociklikus csoportot képeznek, ahol
A jelentése 4 -5 szénatomos, adott esetben egy metilcsoporttal helyettesített alkilénlánc vagy -C2 H4-O-Cj IL-lánc vagy - amennyiben Z alkilenláncot képvisel úgy Re hidrogénatomot vagy 1 -6 szénatomos alkilcsoportot jelenthet és R9 a hozzákapcsolódó nitrogénatommal és a Z alkilénláncnak a nitrogénatommal szomszédos szénatomjával együtt pÍrrolidin-2-il-csoportot képezhet.
Az R|-R9 helyén vagy ezekben a szubsztituensekben levő kis szénatomszámú alkilcsoportok egyenes- vagy elágazóláncú, előnyösen 1 -4 szénatomos csoportok lehetnek (pl. metil- vagy etilcsoport).
R, előnyösen hidrogénatomot jelent. Amennyiben Rt kis szénatomszámú alkilcsoportot képvisel, jelentése előnyösen metil- vagy etilcsoport; R2 előnyösen hidrogénatomot jelent. Amennyiben R2 kis szenatomszámú alkilcsoportot képvisel, jelentése előnyösen metilcsoport.
A fenil-gyűrűhöz kapcsolódó R3 és R4 helyén levő kis szénatomszámú alk.il- vagy alkoxicsoport előnyösen metil- vagy metoxicsoport lehet.A „halogénatom” előnyösen fluor-, klór- vagy brómatom, különösen fluoratom lehet. R3 és/vagy Rí előnyösen hidrogén-, fluor- vagy klóratom vagy metilcsoportot képvisel.
R, jelentése előnyösen primer Kis szénatomszámú
1-4 - különösen 1-2 - szénatomos alkilcsoport, amely előnyösen egyenesláncú lehet. R« és R4 előnyösen egyaránt metilcsoportot képvisel. Amennyiben R« legalább két szénatomos alkilcsoportot képvisel, Κλ előnyösen hidrogénatomot jelent. Amennyiben R$ együttesen alkilén láncot képvisel, ez előnyösen propíléncsöport lehet. Rs és R6 együtt előnyösen 2 vagy 3 szénatomot tartalmaz. R7 előnyösen hidrogénatomot kéovisel. az R7 helyén levő alkilcsoport előnyösen 1 4 - különösen 1 -2 - szénatomos primer alkilcsoport lehet.
Z alkilén lánc jelentésében előnyösen 2 4 szénatomos egyenesláncu alkiléncsoportot képvisel.
Az R8 és/vagy R9 helyén levő kis szénatomszámú alkilcsoport egyenes- vagy elágazóláncú, 1—6 - előnyösen 1-2 - szénatomos alkilcsoport lehet. Rg és Ro jelentése előnyösen olvan, hogy közülük legalább az egyik kis szénatomszámú alkilcsoportot telent, vagy heterociklusos gyűrű részét képezi. Az -NRe R9 csoport előnyösen elagazatlanláncú dialkil-amino-cso portot — különösen dietilamin-csoportot - jelent. Az R9 csoport, a hozzákapcsolódó nitrogénatom és az Rg csoport együttesen előnyösen piperidino-, morfolino- vagy pirrolidino-gyűrű lehet.
A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (1) általános képietű új 3/amino-karbonil-metoxi)-5-fenil-pirazol-származékokat és savaddíciós sóikat olymódon állíthatjuk elő, hogy ismert módon
a) valamely (II) vagy (III) általános képietű vegyületet (mely képletekben Rí, R2, R3, Rg, K< és R6 jelentése a fent megadott és Y jelentése reakcióképes csoport) valamely (VIII) általános képietű vegyülettel reagáltatunk (ahol R7, Z Rg és R9 jelentése a fent megadott); vagv
b) valamely (IV) általános képietű vegyület (mely képletben R|, R2, R3, Rd, R<, R4, R7 és Z jelentése a fent megadott és X jelentése aminolitikusan lehasítható csoport) valamely (V) általános képietű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben Rg és R9 jelentése a fent megadott); vagy
c) valamely (VI) általános képietű vegyületet (mely képletben K,, R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott) és/vagy a tautomer 5-feníl-pirazolin-3-onvegyületet valamely (VII) általános képietű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben Rs, R6, R7, Z, Rg és R9 jelentése a fent megadott és Hal jelentése halogénatom): vagy
d) az (l) általános képietű vegyületek szűkebb körét képező (la) általános képietű vegyületek előállítása esetén (mely képletben Rj, R2, κ3, R4, R,, ,
R7, R« és K9 lelentése a fent megadott), valamely (IX) általános képietű vegyület (mely képletben R,, Rs, Ra, R4, Rí , R« és R7 jelentése a fent megadott) valamely (V) általános képietű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben Rg es R9 a fenti jelentésű); és kívánt esetben - amennyiben R3 jelentése hidrogénatom - egy kapott, Rj helyén metoxiesonortot tartalmazó (I) általános képletü vegyületben a metoxiesoportot hidroxilcsoporttá alakníuk; és kívánt esetben egy kapott (I) általános képietű vegvületet savaddícios sóvá alakítunk vagy savaddíciós sójából felszabadítunk.
Az a) eljárásnál (II) általános képietű savakat vagv savszármazékokat vagy - amennyiben R2 hidrogénatomot jelent - (III) általános kénletű ciklikus vegyületeket vagy a (II) és (III) általános képietű vegyületek keverékeit alkalmazhatjuk.
A (II) vagy (III) általános képietű savak vagy savsz.ármazekok és a (Vili) általános képietű diaminok reakcióját az amid-képzés kialakítására szolgáló ismert aminoacilezési reakciókkal végezhetjük el. A reakcióhoz Y helyén Iridroxilcsoportot tartalmazó (II) általános képietű savakat vagy Y helyén reakcióképes csoportot tartalmazó reakcióképes származékaikat vagy (III) általános képietű gyűrűs származékokat alkalmazhatjuk. (II) általános képietű reakcióképes sav-2194.183 származékként elsősorban a megfelelő savhalogenidek (különösen kloridok), észterek és vegyes anhidridek ioliclnek tekintetbe (azaz a megfelelő, Y helyén halogénatomot különösen klór- vagv brómatomot vagy kis szénatomszámú alkoxicsoportot különösen 1-4 szénatomos alkoxicsoportot - vagv -O-W általános képletü csoportot - ahol W jelentése kis szénatomsz.ámu alkil-karbonil- vagv kis szénatomszámú alkoxikarbonil-csoport vagy szerves szulfonsav-gvök, különösen egy kis szénatomszámú alkán-szulfonsav, pl. metán-szulfonsav - vagv aromás szulfonsav, pl. adott esetben kis szénatomszámú alkilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített benzolszulfonsav-gyök - tartalmazó (II) általános képletü vegyületek).
A (II) általános képletü szabad karbonsavak felhasználása esetén a reakciót célszerűen az amid-képzésre alkalmas ismert kapcsolódó reagens jelenlétében hajthatjuk végre. E célra olyan kapcsolódó reagenseket alkalmazhatunk, amelyek a savval reakcióképes savszármazék in situ képződése közben reagálnak. Az ilyen kapcsolódó reagensek az irodalomból fölismertek. így pl. alkil-, előnyösen cikloalkil-karbodiimideket (pl. diciklohexil-karbodiimidet), karbonildiiinidazolt vagv N-(kis szénatomszámú alkil)-2-halogén-piridinium-sókat (különösen halogenideket vagy tozifátokat, különösen előnyösen N-metil-2-klór-pindinium-jodidot) alkalmazhatunk (lásd: Mukaiyama: Angew. Chemie'9L 789 -812. oldal). A kapcsolódó reagenssel történő reasáltatást célszerűen -30 C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, oldószer (pl. halogénezett szénhidrogének és/vagy aromás oldószerek és adott esetben savmegkötőszer jelenlétében hajtjuk végre.
Előnyösen alkalmazhatunk (II) általános képletü észtereket, továbbá savhalogenideket - különösen savkloridokat — vagy vegyes anhidrideket — különösen a (II) általános képletü savak és szerves szulfonsav-kloriaok (pl. mctán-szulfonsav-klorid vagy klórhangyasavészter) reakciójával előállított vegyes anhidrideket — továbbá (III) altalános képletü gyűrűs származékokat. Az amin és a savhalogenid vagy savanhidrid és/vagy (III) általános képletü gyűrűs származék reakcióját inért szerves oldószer jelenlétében végezhetjük el. Reakcióközegként pl. halogénezett szénhidrogéneket (pl. metilén-kloridot), gyűrűs vagy nyíltlancú étereket (pl. dioxánt vagy dietil-étert), oimetil-formamidot, szulfolánt, tetrametil-karbarrúdot vagy a fenti oldószerek egymással és adott esetben aromás szénhidrogénekkel (pl. benzol vagy toluol) képzett elegyeit alkalmazhattuk. (II) általános képletü savhalogenidek vagy savanhidridek felhasználása esetén célszerűen savmegkötőszer (pl. szervetlen bázisok, mint pl. alkálifém-karbonátok vagy -hidroxidok; vagy szerves bázisok, mint pl. tercier kis szénatomszamú alkil-aminok, mint pl. trietil-amin vagy piridin) jelenlétében dolgozhatunk. Külön bázis helyett a (VIII) általános képletü amin fölöslege is betöltheti a savmegkötőszer szerepét. A szerves bázis fölöslege egyúttal oldószerként is szolgálhat. A reakciót előnyösen katalitikus mennyiségű bázikus pindin-vegyület [pl. 4-(dipietil-arpino)-piridin vagy 4-pírroíiaino-piridin] jelenlétében hajthatjuk végre. Előnyösen -30 C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten dolgozhatunk. A reakcióhőmérsékletet a kiindulási anyagoktól függően választhatjuk meg. így pl. (II) általános képletü savhalogenidek vagy savanhidridek és (III) általános képletü gyűrűs származékok felhasználása esetén előnyösen alacsonyabb — szobahőmérsékletig terjedő — hőmérsékleten dolgozhatunk.
Különösen előnyösen járhatunk el olymódon, hogy a (II) vagy (III) általános képletü savszármazék erősen lehűtött oldatát reagáltatjuk a (Vili) általános képletü amin oldatával. Második reakciókepes amincsoportot is tartalmazó aminok felhasználása esetén célszerűen a savszármazék oldatát adjuk részletekben az amin oldatához.
Az R, helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletü kiindulási anyagok a fenti reakciókörülmények között előbb részben a megfelelő (ΙΙΠ általános képletü gyűrűs vegyületekké alakulhatnak és ezek reagálnak a (Vili) általános képletü aminokkal.
A b) eljárás szerint (IV) általános képletü vegyületet (V) általános képletü aminnal reagáltatunk az amino-alkilezés ismert módszereivel. A (IV) általános képletü vegyületekben X helyén lévő aminolitíkusan lehasítható csoport előnyösen halogénatom (pl. klór-, bróm- vagy jódatom) vagy szerves szulfonsav-maradék (pl. kis szénatomszámú alkán-szulfonsavak, mint pl. metán-szulfonsav, vagy adott esetben kis szénatomszámú alkilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített benzol-szulfonsavak — mint pl. toluol-szulfonsav vagy bróm-benzol-szulfonsav — maradéka) lehet. A reakciót célszerűen inért szerves oldószerben hajtjuk végre. Reakcióközegként pl. aromás szénhidrogéneket (pl. dioxánt), dimetil-formamidot, szulfolánt, tetrametil-karbamidot vagy dimetil-szulfoxidot alkalmazhatunk. Savmegkötőszerként célszerűen az (V) általános képletü amin fölöslege szolgálhat, amely egyúttal az oldószer szerepét is betöltheti. A reakcióelegyhez kívánt esetben további szervetlen bázist (pl. alkálifém-karbonátot vagy -hidrogén-karbonátot) is adhatunk savmegkötőszerkent.
A c) eljárás szerint a 3-hidroxi-plrazol, illetve tautomerpirazolin-3-on kiindulási anyagot a 3-helyzetű oxigénatomon ismert módon alkilezzük. A reakciót célszerűen bázikus körülmények között, inért oldószerben (pl. dimetil-formamidban, gyűrűs éterekben, pl. dioxánban, tetra-metil-karbamidban, dimetilszulfoxidban, aromás szénhidrogénekben, mint pl. toluolban vagy ezek elegyében) végezhetjük el. Bázisként előnyösen szervetlen bázisokat (pl. alkálifém-hidroxidokat vagy -karbonátokat) alkalmazhatunk. Célszerűen olymódon járhatunk el, hogy kb. ekvivalens mennyiségű (VI) általános képletü vegyületet és szervetlen bázist alkalmazunk. A (VII) általános képletü vegyületeket továbbá kívánt esetben a (VI) általános képletü vegyületekből egy fentemlített oldószerben alkálifém-nidriddel in situ előállított alkálifégi-sóval is reagáltathatunk. A reakciót előnyösen 0 C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük el, előnyösen kb. 0—100 C-on dolgozhatunk.
A d) eljárás szerint a (IX) és (V) általános képletü vegyületek reakcióját az epoxidok isméit reagaltatási módszereivel végezhetjük el. A reakciót célszerűen inért szerves oldószerben, kb. 0-100 C-on hajthatjuk végre. Reakcióközegként pl. aromás szénhidrogéneket (pl. benzolt, toluolt vagy xilolt), nyíltláncú vagy gyűrűs étereket (pl. dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt) vagy kis szénatomszámú alkoholokat alkalmazhatunk.
Az R4 helyén metoxicsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületeket a metoxi-aril-éterek önmagukban ismert hasítási módszereivel a meefelelő, R4 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületekké alakíthatjuk. Az éter-hasítást pl. jód-hidrogénsawal ecetsavanhidridben vagy lítium-iodiddal valamely piridinben (pl. 2,4,6-trimetil-piridinben) hajthatjuk végre.
A kiindulási anyagokban levő szabad hídroxilcsoportokat a fenil átalakítások előtt kívánt esetben ismert módszerekkel megvédhetjük, majd a védőcsoS· t a reakció után könnyén lehasíthatjuk. A megvédőcsoportok pl. McOmie E.: „Protective Groups In Organic Chemistry” (Plenum Press, 1971) c. művéből ismertek. A hidroxilcsoportot pl. hidrolízissel vagv hidrogenolízissel könnyen lehásítható éterek (pl. tetrahidropiranil- vagy benzil-éterek) for-3194.183 májában védhcliük meg.
Λζ (I) általános kepletű vegyüieteket a reakcióclcgyből ismert módszerekkel izolálhat juk és tisztíthattuk. A savaddíciós sókat ismert módszerekkel a szabad bázisokká alakíthatjuk és a bázisokat kívánt esetben ugyancsak ismert módon gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikká alakíthatjuk. A sóképzéshez szervetlen savakat (pl. sósav, kénsav, foszforsav) vagy szerves savakat (pl. metán-szulfonsav, etánszuífonsav, ciklohexil-amino-szulfonsav, amino-szulfonsav, ecetsav, maleinsav, fumársav, tejsav, borkősav, fenil-ecetsav vagy mandulasav stb.) alkalmazhatunk.
A (11) és (VÍ) általános képletü vegyületek ismertek vagy ismert eljárásokkal állíthatók eíő.
Ismeretes, hogy a (VI) általános képletü vegyületek több tautomer alakban fordulnak elő és a (VI) általános képlettel kifejezett enol-forma mellett a megfelelő keto-fonna (5-fenil-pirazolin-3-on) is létezik. Általában a különböző tautomer formák keveréke van jelen, amelynek összetétele a szubsztituensek jellegétől függően változik. Az (1) általános képletü vegyületek találmányunk szerinti előállításához valamennyi forrna, illetve keverékeik felhasználhatók. A „(VI) általános képletü vegyületek” kifejezésen tehát e veeyületek összes tautomer formái értendők.
·. A (VI) általános képletü vegyüieteket az 5-fenilpirazolin-3-on-származékok előállítására ismert eljárásokkal, a (XH) általános képletü, adott esetben helyettesített hidrazinok (ahol Rj jelentése a fent megadott) és (XIII) általános képletü benzoil-ecetsav-észterek (ahol Rí, R3 és R4 a fenti jelentésű) vagy (XIV) általános képletü fenil-progiolsav-észterek (álról R3 és R„ a fenti jelentésű) gyurűzáráshoz vezető kondenzációja után állíthatjuk elő. A reakciót inért szerves oldószerben végezhetjük el; reakcióközegként pl. kis szénatomszámú alkoholokat (pl. metanolt vagy etanolt}, aromás szénhidrogéneket, nyíltláncú vagy gyűrűs étereket vagy halogénezett szénhidrogéneket alkalmazhatunk. Rj helyén kis szénatomszárnú alkilcsoportot tartalmazó vegyületek felhasználása esetén az R2 szubsztituenst az 1illetve 2-helyzetbe tartozó izomer-veeyületek keveréke keletkezik. Az 1-alkil- és 2-alkil-vegyüle tek aránya a kiindulási anyag jellegétől és az alkalmazott oldószertől függően változtatható. Az 1- és 2-alkil-vegyületek izomer-keverékét ismert módon frakcionált kristályosítással vagy kromatografáiással választjuk szét.
A (II) általános képletü savak és észterek ismertek (pl. 7019 sz. európai szabadalmi bejelentés) vagy ismert módszerekkel (pl. a 7019 sz. európai szabadalmi bejelentésben ismert módon) állíthatók elő.
A (II) általános képletü savak olymódon állíthatók elő, hogy (VI) általános képletü vegyületet ismert módon (XV) általános képletü vegyülettel reagáltatunk (ahol R5, R6 és Hal jelentése a fent megadott és Rt 0 · kis szénatomszámú alkoxi-, karbonil- vagy cianocsofrort), majd az ílymódon kapott (XVI) általános képetű (5-fenil-pirazol-3-oxi)-ecetsav-észtert vagy -nitrflt (mely képletben RiRj. R3, R4, Rs, Re es R,o ie lentése a fent megadott) hidrolizáljuk. A (VI) és (XV) általános képletü vegyület reakcióját az 5-fenil-pirazolin-3-on-származékok 3-helyzetű oxigénatomjának alkilezésére ismert módszerekkel, bázikus körülmények között (pl. a c) eljárás reakciókörülményei szerint) végezhetjük el. Á reakciót célszerűen dimetil-formamidban kalium-karbonát jelenlétében végezhetjük el. Általában (XV) általános képletü észtereket alkalmazunk. Amennyiben R< és R6 hidrogénatomot jelent, a (XV) általános képletü nitrilek általában előnyösek. A fenil-gyűrűn jelenlevő szabad hidroxil-szubsztituenst célszerűen megvédjük, majd a reakció után a védőcsoportot ismét lehasitjuk. Védőcsoportként célszerűen könnyen lehasítható csoportokat alkalmazunk, melyek eltávolítása során az (I) általános képletű vegyületekben a pirazol-gyűrű 3-helyzetű éter-esoportja és az oldallanc amia-csoportja nem károsodik.
Az Rj helyén hidrogénatomot tartalmazó (XVI) általános képletü vegyületekbe az Rj alkilcsoportot ismert módon, bázikus körülmények között történő alkilezéssel vihetjük be.
A (XVI) általános képletü vegyüieteket ismert módon a megfelelő (11) általános kepletű savakká hidrolizálhatjuk és ezeket a vegyüieteket ugyancsak ismert módon reakcióképes származékaikká alakíthatjuk.
A hidrolízist előnyösen alkálikus közegben (pl. vizes alkálifém-hidroxid-oldattal, adott esetben vízzel elegyedő szerves oldószer jelenlétében) végezhetjük el. Á szabad karbonsavakat ugyancsak ismert módszerekkel alakíthatjuk reakcióképes származékaikká. így például a (II) általános képletü savhalogenideket olymódon állíthatjuk elő, hogy a (II) általános képletü savat szervetlen sav-halogeniddel (pl. tionil-kloriddal) reagáltatjuk. A reakciót kívánt esetben piridin vagy más tercier szerves bázis jelenlétében hajthatjuk végre. A vegyes savanhidrideket pl. úgy állíthatjuk elő, hogy a (II) általános képletü karbonsavat ekvivalens menynyisegű más savkloriddal (pl. metán-szulfonsav-kloriddal) reagáltatjuk, savmegkötőszer (pl. tercier szerves bázisok, mint pl. trietil-amin) jelenlétében.
Az R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletü vegyületek a fenti előállítási eljárásuk folyamán részben a megfelelő (III) általános képletü ciklusos vegyületekké kondenzálódhatnak és ilymódon a reakciókörülményektől függően változó menynyiségű (III) általános képletü mellékterméket tartalmazó (II) általános képletü vegyületet kapunk. Minthogy a (II) és (III) általános kepletű vegyületek egyaránt felhasználhatók a (Vili) általános képletü aminnal való reakcióhoz, szétválasztásukra nincs szükség.
A tiszta (III) általános képletü vegyüieteket a megfelelő (II) általános képletü reakciókepes savszármazekok - különösen vegyes anhidridek — ciklizációs kondenzálásával állíthatjuk elő. A kondenzációt pl. oly módon végezhetjük el, hogy a (II) általános képletü vegyes anhidrid inért szerves oldószerrel (pl. halogénezett szénhidrogénnel, mint pl. metilén-kloriddal) képezett oldatát szobahőmérsékleten állni hagyjuk.
A (IV) általános képletü vegyüieteket ismert módon úgy állíthatjuk elő, hogy (II) általános képletü vegyületet (X) általános kepletű amino-alkohollal (mely képletben R7 a fenti jelentésű) reagáltatunk, majd a kapott reakciótermékben a 3-helyzetű oldallánc végállású hidroxilcsoportját ismert módon aminolitikusan lehasítható csoporttá alakítjuk. A (II) és (X) általános képletü vegyületek reakcióját a szokásos amidképzési körülmények között (pl. a (II) és (VIII) általános képletü vegyületek reakciójával analóg módon] hajthatjuk végre. A reakció során túlnyomórészt a kívánt amid-képződés játszódik le. A képződő amid oldalláncában levő végáílású hidroxilcsoportot ismert módon alakíthatjuk aminolitikusan lehasítható csoporttá. így pl. a szokásos halogénezőszerek (pl. tionil-klorid, ioszfor-oxi-klorid vagy foszfor-tribronűd) felhasználásával X helyén haiogénatomot tartalmazó (IV) általános képletü vegyüieteket állítunk ejő. A végállású hidroxilcsoportot ismert módszerekkel eszterezhetiük. így pl. a megfelelő savhalogenidek segítségével X helyen reakcióképes sav-maradékot (különösen egy korábbiakban említett szulfonsav-maradékot) tartalmazó (IV) általános képletü vegyületet nyerünk. A fenti reakciók során a végallású hidroxilcsoport előnyös módon a Z csoportban adott esetben jelenlevő szekunder hidroxilcsoport reakcióbalépése előtt reaf;ál. Az X helyén halogénatomot tartalmazó (IV) áltaános képletü vegyületek a (II) általános képletü vegyületekből a megfelelő halogén-alkil-aminnal történő reagáltatással közvetlenül is előállíthatók.
-4194.183
A (VII) általános képletű vegyületeket ismert módon a megfelelő «-halogén-karbonsavak, illetve reakcióképes származékaik és (Vili) általános képletű diaminok reakciójával állíthatók elő. A reakciót a szokásos amid-képzési körülmények között hajthatjuk végre.
A (ÍX) általános képletű vegyületek a (II) általános képletű vegyületek - különösen savkloridok — és (XII általános képletű aminok (ahol R7 a fenti jelentésű) reakciójával ismert módszerekkel állíthatjuk elő.
Az (l) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik értékes farmakológiai tulajdonságokkal - különösen a szivritmusszabalyozó hatással rendelkeznek. Az (I) általános képletű új vegyületek jó hatás-profilt mutatnak és fiziológiailag jól elviselhetők. Az (I) általános képletű vegyületek különösen értékes tulajdonsága, hogy a szív ritmuszavarainak előidézéséhez szükséges elektromos ingerküszöböt növelik.
Az alkalmazandó dózis természetesen az adott hatóanyagtól, az adagolás módjától, a beteg állapotától függ. Állatkísérletekben általában 0,01—100 mg/kg testtömeg dózis megfelelő eredményeket kapunk.
Az (l) általános képletű vegyületek antiarritmiás hatását az alábbi teszt-módszerekkel igazoljuk.
kamra-lebegés éllen kifejtett gátló hatás
A teszt-végyületeknek a túl gyors légzésleálláshoz vezető kloroform-belélegeztetés áltál előidézett ventrikuláris fibrillációra kifejtett hatását egéren Lawson módszerével határozzuk meg (J. Pharmacol. Exp. Ther. 160, 22-23).
A kísérlet segítségével egyidejűleg a minimális toxikus dózist is meghatározzuk. Nősténypatkányoknak (17-24 g testtömeg) a teszt-vegyületet 0,9%-os nátrium-kloridos oldat formájában í.p. adjuk be. Az állatokat egyesével üvegpoharakban tartjuk és a lehetséges toxikus tüneteket megfigyeljük. Az állatokat 10 perccel a teszt-vegyület beadása után lefedett 300 mles üvegpoharakba helyezzük; ezek a poharak kb. 20 ml kloroformmal átitatott vattadarabkákat tartalmaznak. Az állatokat a légzés leállása után azonnal kiveszszük az üvegpoharakbólés a szívritmust és -frekvenciát megfigyeljük. Meghatározzuk, hogy a teszt-vegyület az állatok hány százalékát védi meg a kamralebegéstől.
2. Jobbkamra elektromos ingerküszöbének meghatározása tengerimalácsziven
A teszt-vegyületek elektromos ingerküszöbnövelő hatását 250-450 g testtömegű hím Pirbrigt fehér albínó tengerimalacokon határozzuk meg. Az állatokat 1,50 g/kg uretán i.p. beadásával narkotizáljuk és hátonfekw helyzetben termosztatizált meleélapra helyezzük. A teszt-vegyületet a vénába kapcsolt kanülön keresztül adagoljuk. Minden állat növekvő dózisokban kapja a teszt-vegyületet. Az elektrokardiogrammot bipoláris elvezetéssel (a tórax mindkét oldalára kapcsolt szubkutáns tűelektródok) vesszük fel és oszcilloszkópon megfigyeljük. A véna jugularison keresztül a jobokamrába vezetett bipoláris szívóelektródon keresztül derékszögű áramlökések segítségével (időtartam 1 ms, frekvencia 50 Hz; a Hugó Sachs Elektronik által forgalombahozott stimulátor) intrakardiális stimulálást idézünk elő. Az áramerősséget 5—15 mp-en belül a kamralebegés fellépéséig növeljük. Jobbkamrás lebegési küszöb-értéknek azt az áramerősséget tekintjük (μΑ-ban), amelynél kamralebegés fellép. A vegyes állatok kamralebegési küszöbértékét a teszt-vegyület első dózisának beadása előtt és a további dózisok beadása után határozzuk meg. EDi so% nek a teszt-vegyület azon dózisát tekintjük, amelyeknek hatására a lebegési küszöb átlagosan 50 Tokai emelkedik.
A fenti tesztekkel kapott eredményeket az I.Táblázatban tüntetjük fel. A teszt-vegvületek sorszáma az előállítási példa számát jelzi.
Tesztvegyület példa száma
Min.
toxikus dózis mg/kg, egéren
i.p.
Kloroform által Elektromos előidézett kam· ingerküszöb ralebegéssel szem- emelkedése ben kifejtett gátló tengerimahatás, egéren, dó- bcon ED) f Q% zis védeti állatok j v ^mól/kg mg/kg százaléka
1. | 200 | 25 | 100 | 1,4 |
3. | 200 | 25 | 67 | 0,42 |
9. | 200 | 50 | 33 | 2,6 |
16. | 200 | 50 | 100 | 3,0 |
18. | 100 | 10 | 100 | 0,78 |
25. | 1,2 | |||
27. | 1,5 | |||
28. | 2,0 | |||
30. | 200 | 25 | 67 | 1,9 |
31. | 100 | 25 | 67 | 1,1 |
38. | 200 | 50 | 100 | 3,0 |
40. | 100 | 25 | 100 | 0,75 |
41. | 200 | 25 | 100 | 1,5 |
55. | >200 | 100 | 100 | 2,2 |
56. | 2,6 | |||
64. | >200 | 100 | 100 | 1,7 |
59. | 200 | 50 | 100 | 2,6 |
68. | 2,7 |
Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóikat fenti tulajdonságaik réven a gyógyászatban szívritmuszavarok kezelésére és megelőzésére alkalmazhatjuk.
A gyógyászati készítmények hatóanyagként valamely (D altalános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját és inért gyógyászati hordozóanyagokat és/vagy egyéb segédanyagokat tartalmaznak.A gyógyászati készítményeket pl. tabletta, kapszula, kúp vagy oldat alakjában állíthatjuk elő. A gafenikus készítmények előállítása a gyógyszergyártás ismert módszereivel történik. A gyógyászati készítmények szokásos szilárd gyógyászati hordozóanyagokat (pl. tejcukor, keményítő vagy talkum) vagy folyékony higítóanyagokat (pl. víz, zsírok, olajok vagy fo40 lyékony paraffinok) tartalmazhatnak.
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
Az új vegyületek szerkezetét spektroszkópiás mérésekkel — Különösen az NMR-, tömeg-, IR- és/vagy
UV-spektrum felvételével — igazoljuk.
1. példa
3-(2-(3 -dietil-amino-propil-amlno-karbonil)-propil-2-oxi]-5-fenil-pirazol előállítása
A) 6,2 ml benzoil-ecetsav-etil-észtert 3,7 ml etanollal elegyítünk. Az oldathoz jéghűtés közben 3,3 ml 80%-os hidrazin-hidrátot csepegtetünk és a reakcióelegyet 12 órán át állni hagyjuk. Akiváló 5-fenil-pirazolín 3-ont szűrjük és előbb kevés etanollal, maja dietil-éterrel mossuk. 5,5 g 5-fenil-pirazolin-3-ont kapunk, op.: 236—240 6C.
B) 5 g 5-fenil-pirazoliij-3-ont 50 ml dimetil-formamidban oldunk. Az oldathoz 1,5 g, kb. 50%-os olajos nátrium-hidridet adunk részletekben. Az elegyhez 15 perc múlva 5,7 ml 2-bróm-2-metil-propionsav-etiljésztert csepegtetünk. A reakcióelegyet 24 órán át 80 cn C-os hőmérsékleten keverjük, maja az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot metilén-klorid-5194.183 bán szuszpendáljuk A kiváló kristályos nátrium-bromidot szűrjük, az oldatot vízzel mossuk és a vizes mosófolyadékot metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített metilén-kloridos fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyersterméket kovasavgélen történő kromatografálással es hexán-éter eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. 4,9 g kristályos 3-(yetoxikarbonil-propil-2OXÍ)-5-feníl-pirazolt kapunk. Op: 79
C) 42 g 3-(2-etoxikarbonÍl propil-2-oxi)-5-fenil-pirazolt 200 ml etanolban oldunk, az oldathoz 103 ml 20%-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk és a reakcióelegyet a reakció teljessé válásáig visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az etanolt a lehető legteljesebb mértékben ledesztilláljuk és a visszamaradó vizes elegyet jéghűtés közben 20%-os sósavval pH=l értékre savanyítjuk. A kiváló 3-(2-hidroxi-karbonil-propil-2-oxi)-5-fenil-pirazolt szűrjük. Kitermelés: 36,5g, op.: Í52- 155 °C.
D) 493 mg 3-{2-hidroxi-karbonil-propÍl-2-oxi)-5-fenil-pirazolt 4 ml vízmentes metilén-kloridban szuszpendálunk és 0,55 ml trietil-amin^ adunk hozzá. A reakcióelegyet 10 perc múlva -30 C-os fürdőhőmérsékletre hűtjük és vegyes anhidrid képzése céljából 0,16 ml metán-szuljonsav-kloriddal elegyítjük további egy órán át 30 C-on keverjük. A képződő
2-metil-2-[(5-fenil-pirazol-3-il)-oxi]-propionsav-metán-szulfonsavanhldriaet tartalmazó reakcióelegyet azonnal továbbalakítjuk.
E) A D) bekezdés szerint előállított vegyes anhidridet tartalmazó reakcióelegyhez snatulanegynyi 4-pirrolidino-piridint adunk, majd 0,32 ml 3-dietil-amino-propil-anűnt csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet lassan szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni és 2,5 órán át keverjük. Ezután 5 ml metilén-kloridot adunk hozzá és nig nátrium-karbonát-oldattal kétszer mossuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük ée be pároljuk.
649 mg olajos cím szerinti bázis marad vissza (IR-spektrum: (film): 3220, 1650, 1530 cm’1). A bázist acetonban oldjuk és 232 mg maleinsav acetonos oldatának hozzáadása útján hidrogén-maleáttá alakítjuk. 644,5 mg 3-l2-(3-dietil-amino-nronil-amino-karbonil)-proDÍl-2-oxil-5-fenil-piraznl-hidrogénmaleátot kapunk, op.: 135 C.
2. példa
3-[2-(3-dietil-amino-propÍl-amino-karboiii!>propll-2-oxi]-5-fenil pirazol előállítása
493 mg 3-(2-hidroxi-karbonil-propil-2-oxi)-5-fenil-pirazol és metán-szulfonsav a 1. példa D) lépésében ismertetett eljárással előállított vegyes anhidriajét tartalmazó reakcióelegyhez 0,32 ml 3-dietil-amÍno-propil-amlnt adunk és a reakcióelegyet lassan szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd további 2,5 órán át keverjük. A reakcióelegyet az 1 .példa E) lépésében leírtak szerint dolgozzuk fel. Olajos bázis alakjában 515 mg cím szerinti vegyületet kanunk. Az 1. példa E) lépése szerint előállított hidrogen-maleát 135 C-on olvad.
3. példa [2-(3-dietil-amino-2-hidroxi-propil-amino-karbonil)-propil-2-oxi]-5-fenil-pirazol előállítása
A) 4,7 g 5-fenil-pirazolin3-ont és 4,1 g vízmentes kálium-karbonátot 60 ml dimetil-formamidban sztjpzpendálunk. A szuszpengiót kb. 10 perc alatt 100 Cra melegítjük, majd 60 C ra hűtjük és 4,8 ml 2-bróm2-metil propionsav-etilésztert csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 4 órán át 100 C-on Keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 150 ml vízben oldjuk. A vizes oldatot kétszer 150 ml dietil-éterrel extraháliuk, a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 6,9 g nyers 3-(2etoxikarbonil-propil-2-oxi)-5-fenil-pirazofi kapunk, olaj alakjában. A nyersterméket etil-acetátból kristályosítjuk. Op.: 78,5 C.
A Kapott terméket az 1. példa C) lépésében leírtak szerint 3-(2-hidroxi-karbonil-propil-2-oxi>5-fenil-pirazollá hidrolizáljuk.
B) 9,85 g 3-(2-hidroxi-karbonil-propil-2-oxi>5-fenil-pirazolt metán-szulfonsav-kloridaal az 1. példa D) lépésében leírtak szerint reagáltatunk. A keletkező vegyes anhidridet in situ 3-dietil-amino-2-hidroxi-propil-aminnal reagáltatjuk, az 1. példa E) lépésében ismertetett módon. A reakcióelegyet az 1. példa E) lépésében leírtak szerint dolgozzuk fel. A Kapott nyersterméket tisztítás céljából kovasavgél-oszlopon kromatografáljuk és éter-metanol eleggyel eluáljuk. 10,5 ? olajos cím szerinti vegyületet kapunk. A bázist aceonban oldjuk és 3,25 g maleinsav acetonos oldatának hozzáadásával hidrogén-maleáttá alakítjuk. 10,6 g 3-[2-(3-dietil-amino-2-hidroxi-propil-amino-karbonil)-pripil-2-oxi]-5-fenil-pirazol-hiarogén-maleátot kapunk. Op.: 160 C.
4. példa
3-(2-(amino-etil-amino-karbonil)-propil-2-oxi]-5-fenil-pirazol előállítása
8,6 g 3-(2-hidroxi-karbonil-propil-2-oxi)-5-fenil-pl· razolt 60 ml metilén-kloridban oldunk és 9,7 ml trietil-agiint adunk hozzá. Az elegyet 10 perc múlva -30 C-ra hűtjük és 2,74 ml metán-szulfonsav-kloridot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet további egy órán át - 30 C-on keverjük, ^képződő vegyes anhidridet tartalmazó oldatot —30 C-os hőmérsékletű cseSetőtölcsérbe visszük át és másfél óra alatt 45 ml n-díaminhoz csepegtetjük. A reakcióelegyet a reakció teljessététele céljából egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet metilén-kloriddal hígítjuk és 20%-os nátrium-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket alumínium-oxidon történő kromatografálással és metilén-klorid/metanol eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. A kromatográfiásan tisztított cím szerinti vegyületet acetonban oldjuk és 1.57 g maleinsav acetonos oldatát adjuk hozzá. Az oldatot bepároljuk. A maradékot vízben felvesszük, a vizes fázist éterrel kétszer extraháljuk, nátrium-karbonát-oldat hozzáadásával meglúgosítjuk. majd a maleátból ismét felszabaditott cím szerinti vegyületet éterrel extraháljuk. Az éteres extraktum bepárlása után 1,7 g cím szerinti vegyületet kapunk. A terméket és 1,1 g maleinsavat izopropanolban oldunk. Az oldatot éterbe csepegtetjük. A kiváló 3-[2-(amlno-etÍl-amino-karbonil)-propil-2-oxi]-5-fenil-pÍrazol-hidrogén-maleátot szűrjük és éterrel mossuk. Op.: 128-135 C. Kitermelés: Γ.3 g.
5. példa
-(dietil-amino-etil^mino-karbonil-metoxi)-5 -fenil-pirazol előállítása
A) 40 g 5-fenil-pirazolin-3-ont az 1. példa B) léSn ismertetett eljárással analóg móaon 120 ml -formamidban előbb 5,6 g 80%-os olajos nátrium-hidriddel történő kezeléssel deprotonálunk, majd 11 ml klór-acetonltrillel elegyítünk. A kapott 3-ciano-metoxi-5-fenil-pirazol 143 v-on olvad.
B) 25,2 g 3-ciano-metoxi-5-feniI-pirazolt 200 ml etanolban oíaunk és 50 ml 20%-os natrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet er/ órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd
-6194.183 lehűtjük és 20% os sósavval plM értékre savanyítjuk. A kiváló 3-hidroxi-karbonil-meto\i-5-fenil-pirazolt szűrjük. Kitermelés: 22,3 g, op.: 193 C.
C) 4,26 g 3-hidroxi-karbonil-metoxi-5-fenil-pirazolt az I példa D) és E) lépésében ismertetett eljárással analóg módon metan-szulfonsav-kloriddal történő reagáltalassal előbb vegyes anhidriddé alakítunk, majd a vegyes anhidridet in situ 2-dietil-amino-etil-aminnal reagáltatjuk. A reakcióelegyet az 1. példa E) lépésében leírtak szerint dolgozzuk fel. A kapott cím szerinti vegyületet etil-acetatból kristályosítjuk. Op.: 100— -101 °C Kitermelés: 4,6 g.
6. példa
3-(2-morfolino-etil-amino-karbonil-metoxi)-5-fenil-pirazol előállítása
3,06 g 1 -metil-2-kIór-piridinium-iodíd metilén-klo ridos oldatához egymásután 1,33 mi N-(2-amino-etil)-morfolint, 2,2 g 3-(hidroxi-karbonil-metoxi)-5-fenil-pirazolt és 4,3 ml trietil-amint adunk. A reakcióelegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett rónaijuk, majd lehűtjük, vizes nátrium-karbonát-oldattal mossuk, a szerves fázist bepároljuk és a nyersterméket kromatográfiás úton tisztítjuk. 2,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, olaj alakjában.
IR-spektrum (film): 3205 cra'r, 1660 cm'1.
7. példa
-[ -2-(3 -dietil-amino-propil-amino-karbonil )-propil-2-oxiJ-5-(3,4-diklór-fenil) pirazol előállítása
13,7 g 3-(2-etoxikarbonil-propil-2-oxi)-5-(3,4-dlklór-fenil)-pirazolt 30 ml 3-dictil-amino-propil-aminhoz adunk és a re^jccíóelegyet nitrogén-atmoszférában 18 órán át 180 C-on melegítjük. A reakció befejeződése után az amin fölöslegét vákuumban ledesztilláliuk. A visszamaradó nyers cím szerinti vegyületet exszikátorban tömény kénsav felett szárítjuk. 16,2 g olaios cím szerinti vegyületet kapunk. A terméket tisztítás céljából éterben oldjuk és az éteres oldatot kovasavgélen átszűrjük. IR-spektrum (film): 3200 cm'1,1645 cm'1,1530 cm'1.
8. példa
3-[2-(3-morfolino-pronil-amfno-karbonil)-propil-2-oxil-5-fenil-pirazol előállítása g 3-(2-hidroxi-karbonil-propil-2-oxi)-5-fenil-pirazolt metilén-kloridban oldunk es az oldatot jéghűtés közben 5,6 ml trietil-aminnal cseppenként elegyítjük. Az elegyhez 30 perces keverés után 3,6 ml kloi-nangyasav-etilésztert csepegtetünk és a reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. A képződő 3-(2-etoxikarbonil-oxl-karbonil-propíl-2-oxi)-5-fenil-plrazolt tartalmazó reakcióelegyet jégliűtés közben 8 ml N-(3-amino-propil)-morfolin metilén-kloridos oldatához csepegtetjük. A reakcióelegyet további 1 órán át iéghűtes közien, maid 1 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, níg nátrium-karbonát-oldattal mossuk, a szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 75 ml etanolban oldjuk. Az oldathoz 35 ml 20%-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk és 3 órán át visszafolvató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd térfogatának felére bepároljuk, vízzel hígítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk- A metilén-kloridos fázisból kapott nyersterméket kovasavgélen történő kromatografálással és éter-metanol eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. 5,9 g olajos cím szerinti vegyületet kapunk. IR-spektrum (film): ~3240 cm'1 1650 cm'1, 1530 cm 1.
9. példa
3-í-(3-dietil-amino-propil-amino-karbonil)-propil2-oxi J-1 -metil-5-fenil-pirazol előállítása
A) 20,5 ml proniolsav-metilésztert 150 ml toluolban oldunk. Az oldathoz jégliűtés közben 6,7 ml metil-hidrazint csepegtetünk. Az oldatot 12 órás állás után bepároliuk. A maradék az l-metil-5-fenil-pirazolin 3-on és 2-metil-5-fenil-piraz.olin-3-on keverékéből áll. A nyers izomer-elegyet kovasavgélen kromatografáljuk es emelkedő mennyiségű metanolt tartalmazó éter-metanol elegyekkel eluáljuk. Az eluátumból a nempoláros l-metil-5-fenil-pírazolin-3-ont izoláljuk. Op.: 160- 161 C. Kitermelés: 6,3 g.
B) 4,5 g l-metil-5-fenil-pirazolin-3-ont a 3. példa A) lépésében leírt módon 3-(2-etoxikarbonil-propil-2-oxi)-l-metil-5-fenil-pirazollá alakítunk, ezt a vegyületet tisztítás nélkül 3-(2-hidroxi-karbonil-propil<2-oxi)-l-metil-5-fenil-pirazollá szappanosítjuk el.
C) A nyers 3-(2-nidroxi-karbonil-propil-2-oxi)-l-metil-5-fenil-pirazolt az 1. példa D) lépésében ismertetett eljárással analóg módon metán-szulfonsav-kloriddal reagáltatjuk, majd a képződő vegyes anhidridet 3-dietil-amino-propil-aminnal hozzuk reakcióba. A reakcióelegyet az 1. példa E) lépésében ismertetett módon dolgozzuk fel. Olajos cím szerinti vegyületet izolálunk.
IR-spektrum (film): ~334O cm'1, 1668 cm'1, 1545 cm'1.
A cím szerinti vegyületet az 1. példa E) lépésében ismertetett módon hidrogén-maleáttá alakítjuk. 3,27 g 3 -12-(3 -dietil-amino-propil-amino-karbonil)-propil•2-oxi|-l-metil-5-fenil-pirazol-hidrogén maleátot kapunk, olaj alakjában.
10. példa
3-[2-(3-dietil-amino-propil-amino-karbonil)-propil-2-oxi]-5-fenil-pirazol előállítása
A) 2,3 g 3-(2-hidroxi-karbonil-propil'2-oxi)-5-fenil-pirazolt (az 1. példa C) lépése szerint állítjuk elő) 50 ml vízmentes metilén-kloridban szuszpendálunk és 2,6 ml trietil-amint gdunk hozzá. A reakcióelegyet 10 perc elteltével - 30 C-os fürdőhőmérsékletre nütjük, majd vegyes anhidrid képzése céljából az 1. példa D) lépésében ismertetett módón 0,72 ml metán-szulfonsav-klorjdot csepegtetünk hozzá és további egy órán át -30 C-on keveijük. A vegyes anhidridet tartalmazó reakcióoldatot ciklizácios kondenzáció céljából a megfelelő 2,2-dimetil-6-fenil-pirazoloJ5,l-bJoxazolin-3-on képződése mellett lassan szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és a reakció teljessé válásáig szobahőmérsékleten keveijük. A reakcióelegyet nátriumhidrogén-karbonát-oldattal mossuk, a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott 2,2-dimetil-ó-fenil-pirazoíol^.l-bJoxazolin-S-ont etil-acetát és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. Op.: 110 C.
B) 230 mg 2,2-dimetil-6-feníl-pirazolo{5,l-bJoxazolin-3-ont és 0,16 ml 3-dietil-amino-propil-amínt 1 ml vízmentes tetrahidrofurában oldunk és az oldatot nitrogén-atmoszférában szobahőmérsékleten kb. 50 órán át keverjük. A reaRcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot dietil-éterben oldjuk. Az oldatot tömény nátrium-karbonát-oldattal mossuk, a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. 360 mg olajos cím szerinti vegyületet kapunk. A bázist az 1. példa E) lépésében leírt módon hidrogén-maleáttá alakítjuk. Op: 135 C-71
194.183
11. példa
-(2-(3 -dietii -amino-propil -a mino-karbonil)-propil-2-oxi]-5-fenil-pirazol előállítása
230 mg, a 10. példa A) lépése szerint előállított 2,2-dimetil^)-fenil-pirazolo[5,l-b]oxazolin-3-ont kb. 2 ml 3-dietil-amino-propil-aminban nitrogén-atmoszférában oldunk és az oldatot szobahőmérsékleten 2 órán át állni hagyjuk. Az amin fölöslegét vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradó nyers cím szerinti vegyületet exszikátorban tömény kénsav felett szárítjuk. 360 mg olajos, cím szerinti vegyületet kapunk. A bázist az 1. pcldla É) lépésében leírt módon hidrogén-maleáttá alakítjuk. Op.: 135 C.
12. példa
3-[2-(2-morfolino-etil-amino-karboniB-propil-2-oxi]-2-metil-5-fenil-pirazol előállítása
A) 5 g 3-(2-hsdroxi-karbonil-propil-2-oxi)-2-metiI5-fenil-pirazolt 40 ml vízmentes metilén-kloridban szuszpendálunk és 8,3 ml trietil-amint adunk hozzá. A reakcióelegyhez 10 perc múlva 1,48 ml metán-szulfonsav-ldoridot csepegtetünk, majd újabb 30 percen át keverjük. A_képződő vegyes anhidridet tartalmazó reakcióelegyhez spatulahegynyi 4-pirrolidino-piridint adunk, majd részletekben 30perc alatt 3,9 g 2-bróm-etil-amin-hidrobromidot adunx nozzá. A reakcióelegyet 3 órán át állni hagyjuk, majd előbb vizes citromsav-oldattal és utána natrium-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó 3-[2-(2-bróm-etil-amiqo-karbonilípropil-2--oxi]-2-metil-5-fenil-pirazol 130 C-on olvaa. Kitermelés: 3,8 g.
B) 3,8 g 3-[2-(2-bróm-etil-amino-karbonin-propil-2-oxi]-2-metil-5-fenil-pirazolt kevés etanoloan oldunk, és az oldatot 2 óra alatt 100 ml forrásban levő moifolinhoz csepegtetjük. A reakcióelegyet további 30 percen keresztül visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot metilén-kloridban felvesszük es vizes citromsav-oldattal extraháljuk. A vizes fázist elválasztjuk, nátrium-karbonát-oldat hozzáadásával meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres fázist elválasztjuk és bepároljuk. A maradékot exszikátorban kénsav felett szárítjuk. A nyersterméket kovasavgélen történő kromatografálással tisztítjuk. 2,8 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 105 C.
IR-sjTektrym (KBr-ben): ~3340 cm'1, 1670 cm'1
13. példa
3-[2-(3-dietil-amino-propil-amino-karbonil)-propil-2-oxi]-5-fenil-pirazol előállítása
A) 3,4 g 2-bróm-2-metil-propionsavat 30 ml vízmentes metilén-kloridhoz adunk, majd 5,4 ml trietil-amint adagolunk be. A reakcióelegyet 10 perc elteltével -30 ”C-os fürdőhőmérsékletre hűtjük, majd vegyesanhidrid képzése céljából 1,4 ml metán-s^ulfoiisav-kloridot adunk hozzá és egy órán át -30 Con keverjük. Ezután spatulahegynyi 4-pirrolidino-piridint adunk hozzá, majd 3,1 ml 3-dietil-amino-propil-amint csepegtetünk be. A reakcióelegyet lassan szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és további 2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 40 ml metilén-kloridot adunk hozzá és híg nátrium-karbonát-oldattal kétszer mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. 3 g olajos N}3dietil-amino-propil)2-bróm-2-metil-propionsav-amid marad vissza.
IR-spektrum (film): 3310 cm'1, 1660 cm’1, 1530 cm'f.
Β) 1,6 g 5-fenil-pirazolin-3-ont és 2 g vízmentes kálium-karbonátot 20 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk. A szüszpenziot 10 percen át 100 C-on melegítjük, maid 60 C-ra hűtjük és 3 g N}3-díetil-ainino-propil)-2-bróm-2-metil-propionsav-amidnak 10 ml dimetil-formamiddal képezett oldatát csepeghetjük lassan hozzá. A reakcióelegyet 4 órán át 100 C-on keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 50 ml vízben oldjuk. A vizes oldatot kétszer 50 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 0,9 g olajos cím szerinti vegyületet kapunk.
IR-spektrum (film): 3220 cm1, 1650 cm’1, 1530 cm'*.
A bázist az 1. példa E) lépésében leírt módon hidrogén-maleáttá alakítjuk. Op.: 135 C.
14. példa
3-(2-(3-dietil-amino-propil-amino-karbonil)-propil-2-oxi]-5-(4-liidroxi-feml)-pirazol előállítása
160 mg 3-[2-(3-dietil-amino-propil-amino-karbonil)-propil-2-oxi]-5-(4-metoxi-fenil)-pirazol, 0,32 ml ecetsavanhidrid és 0,7 ml 57%-os vizes jód-hidrogénsav elegyét egy órán át visszafolyató hűtó alkalmazása mellett forraljuk, maid óvatosan jéghideg nátrium-karbonát-oldatba öntjük és dietil-éterrel kimerítően extraháljuk. Az éteres extraktumot magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó nyers cím szerinti vegyületet kovasavgélen történő kromatografálással és 15% trietil-amint tartalmazó etil-acetáttal végzett eluálással tisztítjuk. 15 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
IR-spektrum (film): 3220 cm'1, 1655 cm'1. 1530 cm.
15-73. példa
A II. Táblázatban felsorolt (1) általános képletű vegyületeket az előző példákban ismertetett eljárásokkal analóg módon állítjuk elő. AII. Táblázatban megadott IR-sávok a szabad bázis IR-spektrumának jellemző sávjait (cm'1) jelentik (a spektrumokat filmként adjuk meg feltéve, hogy mást nem közlünk).
-8194.183
II. Táblázat
Pél | |||||||||
d* R szá K' | Ra | Rs | R4 | Rs | R« | r7 | Z | R» R9 | Megjegyzések |
15. H- 2-CH3- | H- | H- | ch3- | CH3- | H- | -CHj-CHOH-CHj - | -(CHa),- | H-ma, olaj; B,olaj | |
16. H | 2-CH3- | H- | H- | ch3- | ch3- | H- | -nC3 H^ - | CaHs' C,H,- | IR:~3360,1665,1545 H-ma, olaj; B, olaj |
17 H- | H- | H- | H | H- | H- | H- | -C2H4- | ch3- ch3- | IR:3330,1660,1540 B, op.: 123eC |
18. CH3- | H | H- | H- | ch3- | ch3- | H- | CaH,- | C2Hs- CaH,- | H-ma, olaj; B, olaj |
19. H- | H- | H- | H- | ch3- | ch3- | H- | C2H4- | CaHrOCaHv | IR:~3230,1655,1518 B, op.: 120°C |
20. H- | H | H- | H- | H- | H- | ch3- | -CaH,- | ch3- ch3- | H-ma, op.: 130°C |
21. H | H- | H- | H- | ch3- | ch3- | CHj- | CaH,- | ch3- ch3- | B, olaj |
22. H- | H- | H- | H | ch3- | ch3- | CJ15 | -C2H,- | CaH,- C,H,- | IR:—3220—1625 H-fu, olaj; B, olaj |
23. H- | H | H- | H- | ch3- | ch3- | H- | CaH,- | H- -CH(CH3)a- | ÍR: 3230, 1630 B, op.: 133°C |
24 H- | H | H- | H- | H- | H- | H- | -nC3H6- | CaH,- CaH,- | ' B, op.: 74 ~75°C |
25. CH3 | H | H- | WP | ch3- | CH3- | H- | -n-C3H4- | CaH,- CaH,- | H-ma, op.: 90-95°C |
26. H- | H | H- | H | ch3- | CH3- | H- | -nC3Hí- | -n-C4H9- -n-C4 Hq - | B, olaj |
27 H- | H- | H- | H | ch3- | ch3- | H- | -n-C3Hé- | C<CHa)4- | IR: —3220,-1655 —1525 H-ma, Sch; B, olaj |
28. H- | H | H- | H | ch3- | ch3- | H | -n-C3Hé- | 1 ch3 (CHa),- | IR:—3210,—1650,—1525 H-ma, olaj; B, olaj, |
29. CH3 | H | H- | H- | ch3- | ch3- | H- | -nCjHí- | CaHt-O-CjH,- | IR: ~3200,~i655 1525 B,op.: 124°C |
30. H- | H- | H- | H- | ch3- | ch3- | H- | 24 1 -metil-pirroIidin-2-il)-etil | H-ma, Sch; B, olaj | |
31. CH3 | H | H | H | ch3- | ch3 | H | -CHjCHOH-CH2- | CaH, CaH, | ÍR: —3210 -1660, 1530 H-ma, olaj; B, op.: 108°C |
32. CH3 | H- | H | H- | ch3- | ch3- | H- | CH,CHOHCHj· | CaHt-O-CaH,- | H-ma, Sch;B, op.: 148°C |
33. H- | H- | H- | H- | ch3- | ch3- | H- | CHaCHOH-CHj- | CaHrO-CaH,- | H-ma, Sch; B, olaj. |
34. H- | H- | 4CH3- | H | CíHj- | H- | H- | CjH,- | CaH,- CaH,- | IR:~3250, 1650,1530 H-ma, olaj; B, olaj |
35. H- | H- | 4-CH3- | H- | CaHs- | H- | H- | C2H4- | (CH2)s- | IR—3240,1658,1530 H-ma, Sch; B, olaj |
36. H- | H- | 4-CH3- | H- | CaH,· | H- | H- | CaH,- | CaH^-O-CjH,- | IR:~3240,1658,-1530 H-ma, olaj; B, olaj |
37. H- | H- | 4CH3- | H- | ch3- | ch3- | H- | -n-C3 He - | CaH,- CaH,- | IR:—3230, 1652,-1530 H-ma; olaj; B, olaj, |
38. H- | H- | 4-CH3- | H- | H- | CaH,- | H- | -n-C3H6· | CaH,- CjH,- | IR:-3220,1652,-1530 H-ma, olaj; B, olaj, |
IR:~3220,1650,1530
-9194.183
II. Táblázat folytatása
Példa R szá- 1 | R2 | R3 R« | r5 | R« | Rt | Z | Rg R» | Megjegyzések |
ma | ||||||||
39. H | H | 3-CFj- H- | CH3 | CHj- | Η- | -n-CjHí- | C2HS- c2h5- | H-ma, op.: 132°C |
40 H- | H | 2 F- H- | -(CHj) | >3 | H- | -n-CjHó- | C2Hs- C2Hs- | H-ma, op.: 107°C |
41 H | H | 2-Cl- H- | CH3 | CH,- | H | -n-C3 H$ - | C2Hs- c2h5- | H-ma, olaj; B, olaj1R:-3200,1650,1525 |
42. H | H | 4C1 H- | c2h5- | H | H- | c2h4- | C2Hs- C2Hs- | H-ma, olaj; B, olaj IR :-3220,1653,1525 |
43. H- | H | 40- H- | c2h5 | H- | H- | C2H4- | -CalL-O-CjH*- | H-ma, Sch; B, Op: 125—127eC |
44. H- | H | 4-0- H- | c2hs | H | H | -nC3H6- | c2h5- c2h5- | H-ma, olaj; B, op.: 119°C |
45.CH3- | H- | 4-0- H- | ch3- | CH,- | H | -n-CjHe- | •CjHg-O-CjH,- | H-ma, Sch; B, op.: 141°C |
46. CH3 | H | 40- H | ch3- | ch3- | H | -n-CjH6- | c2h5- c2h5- | H-ma, Sch, B, olaj IR:-3220-1650,-1525 |
47. H- | H | 4411- H- | CjHk | H | H | -C2H4- | (CH2)5- | B.Sch. IR '3210,1655,1530 |
48. H- | H | 4(T H- | c2hs- | H- | H | ~C2H4- | (ch2)4- | Β,ορ: 115°C |
49. H- | H | 4-Br- H | CHj- | CHj- | H | rt-C-i H4 - | c2h5- c2h5- | Ha-ma, olaj; B.olaj IR: - 3230>1655,~ 1530 |
50. H- | H- | 4-Br- H- | CHj- | CHj- | H | -n-CjH6- | c2h5- c2hs- | H-ma, olaj; B, olaj IR:-3200-1650-1530 |
51. H | H | 4 01,0- H | CHj - | CHj- | H | -CHj-CHOH-CHj- | c2h,- c2h5- | H-cit, Sch; B, olaj IR:~3250,1655,1530 |
52. H- | H | 4-CHjO- H- | ch3- | CHj- | H | n-CjH$- | -CjHj- C2Hs- | H-ma, olaj; B, olaj IR.-3220, 1650,1530 |
53. H- | H | 4-CHjO- H- | CHj- | CHj- | H- | -n-CjH#- | -CJLtO-CjIL,- | H-ma, olaj; B, olaj IR:~3240,1650, 1530 |
54. H- | H- | -3,4-di-CHjO- | CHj - | CHj- | H | -CjRr | -(CH2)4- | H-ma, op.: 172eC |
55. H- | H | -3,4-di-CHjO- | CHj- | CHj- | H- | -n-CjH«- | c2h5- C2Hs- | H-ma, olaj; B, olaj IR:-3220,1650 |
56. H- | II | O CHj 0 | CHj- | CHj- | H- | -n-CjHe- | OH,- C2Hs- | H-ma, olaj; B, olaj IR :-3210,1650,1530 |
57. CH3 | - H- | Η H | CHj- | CHj- | H- | -CjH4- | (CHj)4- | H-ma, olaj; B, op.: 108°C |
58. H- | H- | Η- ; H | -n-CjH7- | Η- | H- | -CH2 -CHOH-CHi - | c2hs- c2h5- | H-ma, olaj; B,,olaj IR:~3240,1658,1530 |
59. H- | H- | Η- H- | CHj- | CHj- | H | -n-C4 Hg - | C2Hs- C2Hs- | H-ma, olaj; B, olaj ÍR:-3210, 1655,1530 |
60. H- | 1-CjHj | ;- H- H- | CHj- | CHj- | H | -n-CjHg- | c2h5- c2hs- | H-ma, olaj, B, Sch. IR:3430, 1655, 1535 |
-10194.183
ÍI. Táblázat folytatása
Pél | ||||||||
oa szá- Rí R3 Rj ma | r4 | Rs | r6 | R7 | Z | Rg | R, | Megjegyzések |
61. H 1 C21I5 H | H | CH, | CH,- | H | C2H4- | c2H5- | c2h5- | H-mq, olaj; B, olaj IR:~3400. 1670 |
CH, \ | ||||||||
62. H 1 CH2-CH-H- | H | CH,- | CH,- | H- | -n-C,H6- | C2Hy | c2hs- | Η-fu, olaj; B, olaj ÍR: 3340.1668.1530 |
CH, | ||||||||
63 Η H- 4-NOj- | H | CH, - | CH,- | H- | -n-C,H6- | c2h5- | c2h5- | Η-ma, olaj; B, olaj ÍR:3210,1650,1515 |
64. H 2-CH,- H- | H | CH,- | CH,- | H- | -CH2 -CHOH-CH.- | c2h5- | c2h5- | H-ma, olaj; B, olaj IR: —3340,~1670, 1545 |
65. H 2 CH, H | H | CH,- | CH, | H- | -CH2-CHOH-CH,- | CJL, OCJt,- | B, olaj IR:-3340.-1665, 1545 | |
66. CH3-I-CH3- H | H | CH,- | CH,- | H- | n-Cj He | c2h,- | c2h5- | H-ma, olaj; B, olaj ÍR. 3350, 1670, 1520 |
67. H- 2C2H5- H- | H | CH,- | CH,- | H- | -n-C,H<,- | c2h5- | c2h5- | H-fu, olaj, B, olaj IR: 3315,1665,1545 |
68. H- 2-ii-C,H7’H- ch, | H- | CH,- | CH,- | H- | -n-C, H6 - | c2h5- | c2h5- | Η-ma, op.: 95 -100 °C |
69. H- 2-CH2-CH- H- | H | CH,- | CH, | H- | -n-C,!!,,- | c2h5- | c2h5- | H-ma.op.: 105-1I5°C |
ch, | ||||||||
70. Η- Η- H | H | CH,- | CH, | H | c2h4 | (ch2),- | B, olaj IR:32OO,1658, 1520 | |
71. Η- Η H- | H | CH, | CH, | H | c2h4- | H | ch. | H-nia, Sch; B, olaj IR:—3220,1660, 1530 |
72. Η- Η- H- | H- | n-C,H7 | - H | H | -TI-C3 He' | c2h5 | c2h5- | H-ma, olaj; B, olaj IR:-3230, 1655, 1531 |
73. Η- Η- H- | H | CH,- | CH,- | H | -n-Cs H| 0- | c2h5 | c2h5- | H-ma, olaj; B, olaj IR:3210,1655,1532 |
A Táblázatban alkalmazott rövidítések jelentése a következő:
B= bázis,
Sch= habgyanta,
H-ma= hidrogén-maleát,
H-trat= hidrogén-tartarát,
I I;fu= hidrogen-fumarát,
H2 -cit= dihidrogén-citrát, x= KBr-ben.
74. példa
Alábbi összetételű tablettákat készítünk el:
Komponens | Mennyiség, g |
3-[2-{3-dietil-amino-propil- -amino-karboniB-propil-2-oxij- -fenil-pirazol-hidrogén-maleát | 15 |
Kukoricakemény íto | 60 |
Tejcukor | 140 |
Zselatin (10%-os oldat) 6
A hatóanyagot, kukoricakeményítőt és tejcukrot 10%-os zselatinoldattal összegyúrjuk. A kapott pasztát aprítjuk, a kapott granulátumot megfelelő lemezre visszük fel és szárítjuk. A megszárított granulátumot megőröljük és megfelelő keverőberendezésben az alábbi segédanyagokkal összekeverjük.
Komponens Mennyiség, g
Talkum 5
Magnézium-sztearát 5
Kukoricakeményítő 9
A keverékből 250 mg tömegű tablettákat préselünk.
Claims (2)
1. Eljárás (I) általános képletű 3-amino-karbonilmctoxi-5 fcnil-plrazol-származékok, - a képletben
R, jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport,
R2 jelentése az 1- vagy 2-helyzethez kapcsolódó hidrogénatom vagy i -6 szénatomos alkilcsoport,
R., jelentése hidrogénatom, halogónatom, 1 -4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport,
R4 jelentése hidrogénatom, halogénatom, ] -4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy — amennyiben K3 hidrogénatomot jelent - úgy R4 trifluor-metil-, nitro- vagy hidroxilcsoport is lehet, vagy Rj és R4 két szomszédos szénatomhoz, kapcsolódnak és együtt egy vagy két szénatomos alkilén-dioxi-csoportot képeznek,
R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
Re jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; vagy Rs és Rft együtt 3 - 5 szénatomos alkilénláncot képeznek;
R7 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport;
Z jelentése 2—5 szénatomos alkilénlánc vagy 2-hidroxi-propilén-lánc;
Rg jelentése hidrogénatom vagy 1 —6 szénatomos alkilcsoport, és
R9 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy Rs és R9 a nitrogé nat ómmal együtt, amelyhez kapcsolódnak, valamely (a) általános képletű heterociklikus csoportot képeznek, ahol
A jelentése 4 5 szénátomos, adott esetben egy metilcsoporttal helyettesített alkilénlánc vagy C2 H4-O-C2 II4-lánc vagy — amennyiben Z alkilénláncot képvisel - úgy R8 hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelenthet és R9 a hozzákapcsolódó nitrogénatommal és a Z alkilénláncnak a nitrogénatommal szomszédos szénatomjával együtt pirrolidin-2-il-csoportot képezhet — és savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy ai) R2 helyén 1—6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol R,, R3, R4, R5, R6, R7, Z, Re és R9 jelentése a tárgyi körben megadott), valamely (II) általános képletű vegyületet (a képletben-R2 jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport és Rj, R3, K,, R5 és R6 jelentése a fent megadott és Y jelentése reakcióképes csoport), valamely (VIII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (a képletben R7, Rg, Z és R9 jelentése a fent megadott); vagy a2) R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol R,, R3, R4, Rs, R6, R-ζ, Z, R8 és R9 jelentése a tárgyi körben megadott) valamely (II) általánosképletű vegyületet (a 'képletben R2 jelentése hidrogénatom és Y, Rí, Rj, R4, Rs és R4 jelentése a fent megadott) vagy valamely (III) általános képletű vegyület (a képletben Rj, R3, R4, Rj és R6 jelentése a fent megadott) valamely (VIII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (a képletben R7, Z, Rg és R9 jelentése a fent megadott); vagy
b) valamely (IV) általános képletű vegyület (a képletben Rj, R2, R3, R4, Rs, R6, R7 és Z jelentése a fent megadott és X jelentése aminolitikusan lehasítható csoport) valamely (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (a képletben Rg és Rj jelentése a fent megadott); vagy
c) valamely (VI) általános képletű vegyület (a képlétben R|, R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott) és/vagy a tautomer 5-fenil-pirazolin-3-on-vegyületet valamely (VTI) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk (a képletben Rs, Ré, R7, Z, Rg és R9 jelentése a fent megadott és Hal halogénatomot képvisel); vagy
d) az (I) általános képletű vegyületek szőkébb körét képező’ (la) általános képletű vegyületek előállítása esetén (a képletben Rj, R2, R3, R4, Rs, R6, R7, Re és R9 jelentése a tárgyi körben megadott), valamely (IX) általános képletű vegyületet (a képletben R), R2, R3 , R4, R5, R6 és R7 jelentése a fent megadott) valamely (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (a képletben R8 és R9 jelentése a fent megadott);
és kívánt esetben - amennyi R3 jelentése hidrogénatom — egy kapott, R4 helyén metorácsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületben a metoxiesoportot hidroxilcsoporttá alakítjuk; és kívánt esetben egy kapott (1) általános képletű vegyületet savaddíciós sóvá alakítunk vagy savaddíciós sójából felszabadítunk.
(Elsőbbség: 1985.07.01.)
2. Eljárás (1) általános képletű 3-amino-karbonil-metoxi-5-fenil-pirazol-származékok — a képletben
R, jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R2 jelentése az 1- vagy 2-helyzethez kapcsolódó hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom, halogénatoin, 1 —4 szénatomos alkil- vagy 1 -4 szénatomos alkoxicsoport;
R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szératomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsopor;
R4 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1 -4 szénátomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, vagy - amennyiben R3 hidrogénatomot jelent - úgy R4 trifluor-metil-, nitro- vagy hidroxilcsoport is lehet; vagy R3 és R, két szomszédos szénatomhoz kapcsolódnak és együtt egy vagy két szénatomos alkilén-dioxi-csoportot képeznek;
Rs jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
Rft jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; vagy R5 és Rft együtt 3 -5 szénatomos alkilénláncot képeznek;
R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
Z jelentése 2—5 szénatomos alkilénlánc vagy 2-hidroxi-propilén-lánc;
Rg jelentése hidrogénatom vagy 1—6 szénatomos alkilcsoport és
R9 jelentése hidrogénatom vagy 1 -6 szénatomös alkilcsoport; vagy Rs és R9 a nítrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, valamely (a) általános képletű heterociklikus csoportot képeznek, ahol
A jelentése 4—5 szénatomos, adott esetben egy metilcsoporttal helyettesített alkilénlánc vagy — C2 H, -O-C2 H4 -lánc vagy - amennyiben Z alkilénláncot képvisel - úgy Rg hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelenthet és R9 a hozzákapcsolódó nitrogénatommal és a Z alkilénláncnak a nitrogénatommal szomszédos szénatomjával együtt pirrolidin-2-il-csoportot képezhet — és sa.addíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) valamely (II) általános képletű vegyület (a képletben Rj, Rj, R3, 1^, Rj és Rj jelentése a tárgyi körben megadott és Y jelentése reakcióképes cso12
-12194.183 port), valamely (Vili) általános képietű vegyülettel reagáltatunk (a képletben R7, Z, Rg és R9 jelentése a fent megadott); vagy
b) valamely (IV) általános képietű vegyületet (a képletben R,, R2, R3, R4, Rs, 1<β, R7 és Z jelentése a fent megadott és X jelentése aminolitikusan lehasítható csoport) valamely (V) általános képietű vegyülettel reagáltatunk (a képletben Rg és R9 jelentése a fent megadott); vagy
c) valamely (Vl) általános képietű vegyület (a képletben Ri, R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott) és/vagy a tautomer 5-fenil-pirazolin-3-on-vegyületet valamely (VII) általános képietű vegyülettel reagáltatjuk ( a képletben R5, R6, R7, Z, R8 és R9 jelentése a fent megadott és Hal halogénatomot képvisel); vagy
d) az (1) általános képietű vegyületek szűkebb körét képező (la) általános képietű vegyületek előállítása esetén (a képletben Ri, Ra, R3, Kj, R5, R6, R7, Rg és R9 jelentése a tárgyi körben megadott), valamely (IX) általános képietű vegyület (a képletben R,, R2, R3, R4, R5, R6 és R7 jelentése a fent megadott) valamely (V) általános képietű vegyülettel reagáltatunk (a képletben Rg és R9 jelentése a fent megadott);
és kívánt esetben egy kapott (I) általános képietű vegyületet savaddíciós sóvá alakítunk vagy savaddíciós sójából felszabadítunk.
(Elsőbbsége: 1984.07.04.)
3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képietű vegyületek előállítására, amelyekben R3—R9 és Z jelentése a 2. igénypontban megadott;
Rí jelentése hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport és R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1984. 07.04.)
4. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képietű vegyületek előállítására, amelyekben R1-R4, R7-R9 és Z jelentése a 2- igénypontban megadott és R5 és R6 együtt 3 szénatomot tartalmaznak, azzal jellemezve, hogy amegfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk. ' (Elsőbbség: 1984. 07. 04.)
5. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képietű vegyületek előállítására, amelyekben R5 és Re jelentése metilcsoport vagy Rs 1 -3 szénatomos alkilcsoportot és R6 hidrogénatomot képvisel, a z zal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. , (Elsőbbség: 1984.07.04.)
6. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képietű vegyületek előállítására, amelyekben Rt -R7 és Z jelentése a 2. igénypontban megadott; Rg jelentése hidrogénatom vagy 1 -2 szénatomos alkilcsoport; R9 jelentése hidrogénatom vagy 1—2 szénatomos alkilcsoport; vagy Rg és R9 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, pirrolidino-, piperidino- vagy morfolino-gyűrűt képeznek; vagy Rg jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és R9 a nitrogénatommal és a Z alkilén-lánc azzal szomszédos szénatomjával együtt pirroiidino>-gyűrűt képez, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
(Elsőbbsége: 1984.07.04.)
7. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képietű vegyületek előállítására, amelyekben
R, jelentése hidrogénatom vagy 1 -2 szénatomos alkilcsoport;
Rí jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
Rj jelentése hidrogénatom, halogénatom, metoxivagy metilcsoport;
R4 jelentése hidrogénatom, halogénatom, metoxlvagy metilcsoport;
Rj és Re jelentése metilcsoport;
R7 jelentése hidrogénatom;
Z jelentése 2—4 szénatomos alkilén-lánc vagy 2-hidroxi-propilén-lánc;
Re jelentése hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport és
R9 jelentése 1-2 szénatomos alkilcsoport; vagy Rg és R9 a szomszédos nitrogénatommal együtt amelyhez kapcsolódnak, pirrolidino- vagy piperidino-gyűiűt képeznek, azzal jellemezve,hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1984.07.04.)
8 A 7. igénypont szerinti eljárás Rt helyén hidrogénatomot vagy metilcsoportot tartalmazó (I) általános képietű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
(Elsőbbség: 1984.07.04.)
9 A 7. igénypont szerinti eljárás Z helyén 3 vagy 4 szénatomos alkilén-láncot vagy 2-hidroxi-propilén-láncot tartalmazó (I) általános képietű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogya megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1984.07.04.)
10. A 7. igénypont szerinti eljárás R| helyén 1-2 szénatomos alkilcsoportot és Z helyén etilén-láncot tartalmazó (I) általános képietű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
(Elsőbbség: 1984.07.04.)
1J. A 7. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képietű vegyületek előállítására, amelyekben Rg és R, 1-2 szénatomos alkilcsoportot jelent vagy Re és Rj a szomszédos nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, pirrolidino- vagy piperidino-gyűrűt képeznek, azzal jellemezve, nogya megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1984.07.04.)
12. A 2. igénypont szerinti eljárás 3-[2-(3-dietil•amino-propil-amino-karbonil)-propil-2-oxi]-5-fenil-pirazol és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
(Elsőbbség: 1984.07.04.)
13. A 2. igénypont szerinti eljárás 3-[2-(3-dietilamino-2-hidroxi-propil-amino-karbonil)-propil-2-oxi] -5-fenil-pirazol és savaddíciós sói előállítására, a z zal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
(Elsőbbség: 1984.07.04.)
14. A 2. igénypont szerinti eljárás 3-[ 1 -(2-pirrolidino-etU-amino-karbonilj-propil-l-oxi]- 5- (4- klór-fenil)-pirazol és savaddiciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
(Elsőbbsége: 1984.07.04.)
15. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képietű vegyületet (a képletben Rj—R9 és Z jelentése az 1. igénypontban megadott) vagy gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóját mint hatóanyagot gyógyásza13
-13194.183 tilag alkalmai inért hordozóanyagokkal összekeverjük és a keveréket gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbség: 1985.07.01.)
16. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal Jellemezve, hogy egy vagy több, a
2. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet (a képletben R, -R9 és Z jelentése a 2. igénypontban megadott) vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját, mint hatóanyagot gyógyászatilag alkalmas inért hordozóanyagokkal összekeverjük és a keveréket gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
(Elsőbbség: 1984.07.04.)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19843424586 DE3424586A1 (de) | 1984-07-04 | 1984-07-04 | 3-aminocarbonylmethoxy-5-phenyl-pyrazol-verbindungen sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUT38318A HUT38318A (en) | 1986-05-28 |
HU194183B true HU194183B (en) | 1988-01-28 |
Family
ID=6239815
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU852560A HU194183B (en) | 1984-07-04 | 1985-07-01 | Process for preparing 3-/amino-carbonyl-methoxy/-5-phenyl-pyrazole derivatives and pharmaceuticals comprising the same |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4695566A (hu) |
EP (1) | EP0170861B1 (hu) |
JP (1) | JPH062744B2 (hu) |
AT (1) | ATE32890T1 (hu) |
AU (1) | AU575972B2 (hu) |
CA (1) | CA1254561A (hu) |
DD (1) | DD238790A5 (hu) |
DE (2) | DE3424586A1 (hu) |
DK (1) | DK302485A (hu) |
ES (1) | ES8607247A1 (hu) |
FI (1) | FI852647L (hu) |
GR (1) | GR851616B (hu) |
HU (1) | HU194183B (hu) |
IL (1) | IL75712A (hu) |
NO (1) | NO852663L (hu) |
NZ (1) | NZ212652A (hu) |
PH (1) | PH22537A (hu) |
PT (1) | PT80688B (hu) |
ZA (1) | ZA854422B (hu) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL86926A (en) * | 1987-07-13 | 1992-07-15 | Sterling Drug Inc | Diphenyl-1h-pyrazole-1-alkanamides,their preparation and antiarrhythmic compositions containing them |
US4870095A (en) * | 1988-06-13 | 1989-09-26 | Sterling Drug, Inc. | 1H-pyrazole-1-alkanamides, antiarrhythmic compositions and use |
US4925857A (en) * | 1989-03-22 | 1990-05-15 | Sterling Drug Inc. | Pyridinyl-1H-pyrazole-1-alkanamides as antiarrhythmic agents |
US4916150A (en) * | 1989-03-22 | 1990-04-10 | Sterling Drug Inc. | 1H-pyrazole-1-alkanamines antiarrhythmic compositions and use |
US4988725A (en) * | 1989-03-22 | 1991-01-29 | Sterling Drug Inc. | 1H-pyrazole-1-(branched)alkanamides as antiarrhythmic agents, compositions and use |
US5547967A (en) * | 1993-12-08 | 1996-08-20 | Kali-Chemie Pharma Gmbh | (Phenylalkylaminoalkyloxy)-heteroaryl-compounds, processes and intermediates for their production and pharmaceutical compositions containing them |
DE19513503A1 (de) * | 1995-04-10 | 1996-10-17 | Kali Chemie Pharma Gmbh | (Phenylalkylaminoalkyloxy)-heteroaryl-Verbindungen sowie Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
DE4341749A1 (de) * | 1993-12-08 | 1995-06-14 | Kali Chemie Pharma Gmbh | 3-(Phenylalkylaminoalkyloxy)-5-phenylpyrazol- Verbindungen sowie Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
EP1535950B1 (en) | 2002-07-08 | 2011-03-23 | Asahi Glass Company, Limited | Dispersion of ion-exchange polymer, process for producing the same, and use thereof |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2347015C2 (de) * | 1973-09-14 | 1985-12-12 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue Pyrazolyloxyessigsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Mittel |
DE2809183C2 (de) * | 1977-03-14 | 1984-12-06 | Akademie Der Wissenschaften Der Ddr, Ddr 1199 Berlin | 3-(1-Carboxy-alkoxy)-pyrazol-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE2828529A1 (de) * | 1978-06-29 | 1980-01-17 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Neue 5-phenylpyrazol-derivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel |
-
1984
- 1984-07-04 DE DE19843424586 patent/DE3424586A1/de not_active Withdrawn
-
1985
- 1985-06-12 ZA ZA854422A patent/ZA854422B/xx unknown
- 1985-06-20 PH PH32433A patent/PH22537A/en unknown
- 1985-06-21 PT PT80688A patent/PT80688B/pt unknown
- 1985-06-27 AT AT85107960T patent/ATE32890T1/de active
- 1985-06-27 CA CA000485571A patent/CA1254561A/en not_active Expired
- 1985-06-27 DE DE8585107960T patent/DE3561815D1/de not_active Expired
- 1985-06-27 EP EP85107960A patent/EP0170861B1/de not_active Expired
- 1985-07-01 HU HU852560A patent/HU194183B/hu unknown
- 1985-07-02 US US06/751,045 patent/US4695566A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-07-02 GR GR851616A patent/GR851616B/el unknown
- 1985-07-02 DD DD85278167A patent/DD238790A5/de unknown
- 1985-07-03 AU AU44553/85A patent/AU575972B2/en not_active Ceased
- 1985-07-03 DK DK302485A patent/DK302485A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-07-03 IL IL75712A patent/IL75712A/xx unknown
- 1985-07-03 ES ES544828A patent/ES8607247A1/es not_active Expired
- 1985-07-03 NO NO852663A patent/NO852663L/no unknown
- 1985-07-04 FI FI852647A patent/FI852647L/fi not_active Application Discontinuation
- 1985-07-04 JP JP60145950A patent/JPH062744B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1985-07-04 NZ NZ212652A patent/NZ212652A/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES544828A0 (es) | 1986-05-16 |
DD238790A5 (de) | 1986-09-03 |
FI852647A0 (fi) | 1985-07-04 |
DE3424586A1 (de) | 1986-01-09 |
DK302485A (da) | 1986-01-05 |
EP0170861B1 (de) | 1988-03-09 |
IL75712A0 (en) | 1985-11-29 |
JPH062744B2 (ja) | 1994-01-12 |
HUT38318A (en) | 1986-05-28 |
AU575972B2 (en) | 1988-08-11 |
NZ212652A (en) | 1988-01-08 |
EP0170861A1 (de) | 1986-02-12 |
ZA854422B (en) | 1986-01-29 |
PH22537A (en) | 1988-10-17 |
FI852647L (fi) | 1986-01-05 |
PT80688A (en) | 1985-07-01 |
ATE32890T1 (de) | 1988-03-15 |
CA1254561A (en) | 1989-05-23 |
JPS6140267A (ja) | 1986-02-26 |
GR851616B (hu) | 1985-11-26 |
ES8607247A1 (es) | 1986-05-16 |
IL75712A (en) | 1989-07-31 |
AU4455385A (en) | 1986-01-09 |
PT80688B (en) | 1987-03-31 |
NO852663L (no) | 1986-01-06 |
US4695566A (en) | 1987-09-22 |
DE3561815D1 (en) | 1988-04-14 |
DK302485D0 (da) | 1985-07-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4220646A (en) | Heterocyclic compounds | |
EP0040639B1 (en) | Isoxazole derivatives | |
US4399136A (en) | Pyrazolopyridazine antihypertensives | |
US3995039A (en) | Pyrazolo [1,5-a] [1,3,5] triazines | |
SK142495A3 (en) | Carbazole derivatives, process for preparing the same, pharmaceutical compositions containing the same and their use | |
HU194183B (en) | Process for preparing 3-/amino-carbonyl-methoxy/-5-phenyl-pyrazole derivatives and pharmaceuticals comprising the same | |
EP0198456A2 (en) | 1,7-Naphthyridine derivatives and medicinal preparations containing same | |
US4086353A (en) | Certain azolinylamino (azolidinylimino) indazoles | |
US5576327A (en) | Treatment of heart rhythym disorders by administration of 3-phenylsulfonyl-3, 7-diazabicyclo[3.3.1]nonane compounds | |
KR870001681B1 (ko) | 히단토인 유도체의 제조방법 | |
SE464707B (sv) | Nya 2-(difenylmetylpiperazinyl)-1-fenyletanol-derivat, foerfarande foer deras framstaellning samt farmaceutiskt preparat | |
US3530137A (en) | Certain alkyl and aryl ethers and thioethers of tropine and derivatives thereof | |
HU187572B (en) | Process for preparing 1,5-diphenyl-pyrazolin-3-one derivatives | |
HU179391B (en) | Process for producing thiasolo-square bracket-2,3-b-square bracket closed-quinasoline derivatives | |
US4537975A (en) | 1-Phenylindazol-3-one compounds | |
EP0252422B1 (en) | Pyridazinone derivatives and salts thereof | |
WO1991009030A1 (en) | 2-substituted 4,5-diphenyl-imidazoles | |
EP0402232A1 (fr) | Dérivés de pyridobenzoindole, leur préparation et les compositions qui les contiennent | |
EP0090275B1 (en) | Isoxazole (5,4-b) pyridines | |
EP0254527B1 (en) | Tetracyclic indole derivatives | |
US4410536A (en) | 7,8,9,10-Tetrahydrothieno[3,2-e]pyrido[4,3-b]indole compounds and their anti-depressant use | |
US4308270A (en) | 1,2,4-Oxadiazine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
US4591587A (en) | Cyclopropyl pyridine compounds useful as calcium channel blockers | |
US4153711A (en) | 3-(3H-Pyrazol-3-one)-2-(disubstituted aminomethyl)indoles and pharmaceutical preparations | |
JPS582939B2 (ja) | イソキノリン誘導体の製造方法 |