NO841464L - Fremgangsmaate til fremstilling av nye substituerte piperazin-1-yl-eddiksyreamider - Google Patents

Fremgangsmaate til fremstilling av nye substituerte piperazin-1-yl-eddiksyreamider

Info

Publication number
NO841464L
NO841464L NO841464A NO841464A NO841464L NO 841464 L NO841464 L NO 841464L NO 841464 A NO841464 A NO 841464A NO 841464 A NO841464 A NO 841464A NO 841464 L NO841464 L NO 841464L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
alkyl
acid
atoms
phenyl
Prior art date
Application number
NO841464A
Other languages
English (en)
Inventor
Karl Schoenafinger
Rudi Beyerle
Ursula Schindler
Piero Martorana
Rolf-Eberhard Nitz
Original Assignee
Cassella Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cassella Ag filed Critical Cassella Ag
Publication of NO841464L publication Critical patent/NO841464L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører analogifremgangsmåten til fremstilling
av nye substituerte piperazin-l-yl-eddiksyreamider med formel
I
hvori
R"'' betyr fenyl, en-, to- eller treganger uavhengig av hverandre med alkyl(<C>1<->C4)-, -O-alkyl(C1~C4)f-CO-0-alkyl-(C1~C4),
-SCH3-, NH2, -NH-alkyl '(C^-Cg) , -N (alkyl) 2 (C-^C^ i hver alkyl-
rest), -F, -Cl, -Br, -I, -0H eller tSH substituert fenyl,
pyridyl, tienyl, furyl, p-klorfenoksymetyl, amino, alkylamino med 1 til 5 C-atomer, fenylamino i fenylkjernen med -Cl, -Br, -CH-j eller -OCH3substituert fenylamino, eller alkoksy med 1 til 4 C-atomer,
R 2 betyr amino, alkylamino med 1 til 4 C-atomer, dialkylamino
med 1 til 4 C-atomer i hver alkylrest, morfolino, 4-metyl-piperazinyl-(1), pyrrolidinyl-(1), piperidino, cykloheksametylen-imino, dietanolamino, dipropanolamino, -NH(CH2)n-R 3 , -NH(CH2)m-R<4>
eller 2-(R<3->karbonyl)-pyrrolidin-l-yl,
r<3>betyr hydroksy, alkoksy med 1 til 4 C-atomer, amino, alkyl-
amino med 1 til 4 C-atomer, dialkylamino med 1 til 4 C-atomer i hver alkylrest,
R<4>betyr fenyl, metoksyfenyl, metylfenyl, dimetoksyfenyl, dimetyl-fenyl pyridyl,
n betyr 2 eller 3,
m betyr 1 eller 2,
samt deres syreaddisjonsforbindelser.
Alkyl- eller alkoksyrester som står for R 1, R 2 og R 3 kan også
når de opptrer som substituenter av ander rester være rettlinjet eller forgrenet.
Resten R<1>betyr fortrinnsvis fenyl, metoksyfenyl, klorfenyl,
bromfenyl, fluorfenyl, alkyl(C^-C^)-fenyl, 4-klorfenoksymetyl, dimetoksyfenyl, diklorofenyl, metoksykarbonyl-fenyl, acetoksy-metoksy-fenyl, alkoksy-(C-^-C2) , amino, klorfenylamino, trimetoksyfenyl, tienyl, pyridyl, furyl.
Overnevnte, substituerte fenylrester som fortrinnsvis står for
R"*" er derved fortrinnsvis monosubstituert i 3- eller spesielt 4-stilling, eller fortrinnsvis disubstituert i 3,4-stilling eller fortrinnsvis trisubstituert i 3 , 4 ,i5-stilling. En pyridylrest er fortrinnsvis en 3-pyridylrest. En furylrest er fortrinnsvis en 2-furylrest. En tienylrest er fortrinnsvis en 2-tienylrest.
Resten R 2 betyr fortrinnsvis amino, alkyl (C-^-C^) -amino, di-alkyl (C-^-C^ )-amino, morfolino, 4-metyl-piperazinyl-(1) , pyrrolidinyl-(l), piperidino, dietanolamino, -NH(CH 3) n -R3, -NH(CH9) -R4 eller 2-(R -karbonyl)-pyrrolidin-l-yl, idet R og R fortrinnsvis har følgende betydninger: R 3 betyr hydroksy, alkoksy med 1 eller 2 C-atomer, amino, alkylamino med 1 eller 2 C-atomer, dialkylamino med 1 eller 2 C-atomer i hver alkylrest, og
R<4>betyr fenyl, metoksyfenyl, dimetoksyfenyl, pyridyl.
Helt spesielt foretrukket betyr R 1 4-metoksyfenyl og R 2 morfolino .
Forbindelsene med formel I fremstilles ved at
a) et piperazin-l-yl-eddiksyre-amid med formel II
omsettes med et acyleringsmiddel, at acylresten R<1->CO- innføres
i forbindelsene II. For det tilfellet at resten R<1>er bundet over karbonatomet til karbonylgruppen av forbindelse I er egnede
acyleringsmidler: Karboksylsyrehalogenider, spesielt karboksyl-syreklorider, karboksylsyreanhydrider, karboksylsyreestere,
og karboksylsyre med formel Illa
hvori X betyr halogen, -0-CO-R1, -O-alkyl, -0H. For det tilfellet at resten R"1" over et nitrogenatom er bundet til karbonylgruppen av forbindelse I er isocyansyreestere resp. isocyansyre med formel Illb egnet acyleringsmiddel. I formel Illb velges betydningen av resten R således at resten: (R -NH-) er identisk med den for R1 stående rest: amino, alkylamino med 1 til 5 C-atomer, fenylamino, i fenylkjernen med -Cl, -Br, -CH3 eller -OCH3substituert fenylamino. R kan følgelig bety: Hydrogen, alkyl(C1~C5), fenyl, med -Cl, -Br, -CH3 eller -OCH3substituert fenyl. For det tilfellet at resten R1 er bundet over et oksygenatom til karbonylgruppen av forbindelse I, er for eksempel klormaur-syreester med formel Ille
egnet som acyleringsmiddel. Eller at
b) et piperazid med formel IV omsettes med en forbindelse med formel V
idet Y betyr halogen, spesielt Cl, -OS02CH3, -OS02~fenyl eller o-tosyl, eller at c) et piperazin-l-yl-eddiksyre-derivat med formel VI omsettes med .et amin med formel VII
idet X har den under fremgangsmåtealternativ a) angitte betydning .
Fortrinnsvis betyr X ved fremgangsmåte a) og c) Cl, eller 0-
1 2 alkyl(C1~C4). I forbindelsene II til VI har resten R og R
de allerede innledningsvis nevnte betydninger.
Fremgangsmåte a) til c) er vanlige kjemiske fremgangsmåtetrinn. Fortrinnsvis gjennomføres fremgangsmåte a) til c) i et egnet
inert oppløsningsmiddel. Egnede oppløsningsmidler er for eksempel alkoholer, fortrinnsvis for reaksjon b) spesielt slike med 1 til 6 C-atomer som f. eks. metanol, étanol, i- og n-propanol, i-,
sec-, og tert-butanol, n-, i-, sec-, tert-pentanol, n-heksa-
nol, cyklopentanol, cykloheksanol, etere, spesielt slike med 2 til 8 C-atomer i molekylet som f. eks. dietyleter, metyletyl-eter, di-n-propyleter, diisopropyleter, metyl-n-butyl-eter, etyl-propyleter, di-n-butylester, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksyetan, bis-B-metoksyetyleter, polyetere, som f. eks. polyetylenglykol med en molekylvekt inntil ca. 600, oligoetylen-glykol-dimetyletere, som f. eks. pentaglyme, glykoler og del-
vis foretrede glykoler som f. eks. etylenglykol, propylenglykol, trimetylenglykol, etylenglykol- monometyleter, etylenglykol-monoetyleter, dietylenglykol-mono-etyleter, ketoner, spesielt slike med 3 til 10 C-atomer i molekylet som f. eks. aceton metyletylketon, metyl-n-propylketon, dietylketon, 2-heksanon, 3-heksanon, di-n-propylketon, diisopropylketon, di-iso-butyl-keton, cyklopentanon, cykloheksanon, benzofenon, acetofenon, alifatiske hydrokarboner som f. eks. lavere og høytkokende pe-troletere, aromatiske hydrokarboner som f. eks. benzen, toluen, o-, m- og p-xylen, pyridin halogenerte alifatiske eller aromatiske
hydrokarboner som f. eks. metylenklorid, kloroform, karbontetra-klorid, etylenklorid, klorbenzen, diklorbenzen, nitriler,
som f. eks. acetonitril, amider som f. eks. dimetylformamid, n-metylpyrolidon, heksametylfosforsyretriamid, sulfoksyder,
som f. eks. dimetylsulfoksyd, vann. Også blandinger av for-skjellige oppløsningsmidler kan anvendes.
Omsetningen gjennomføres ved alle fremgangsmåtetrinn, vanligvis ved væreIsestemperatur. Alt etter reaksjonsdeltagernes reak-tivitet kan imidlertid være gunstig å gjennomføre reaksjonen under avkjøling resp. lavere temperaturer eller for høye temperaturer, f. eks. inntil det anvendte oppløsningsmiddel eller opp-løsning smiddelblandings tilbakeløpstemperatur. Reakjsons-temperaturen ligger i mange tilfeller ved -10°C til 25°C, fortrinnsvis ved 0°C til 20°C.
Et hensyn til en høy reaksjonshastighet av høyt utbytte er det vanligvis også fordelaktig ved reaksjonen av a) til c) hvor det som HX eller HY avspaltes klorhydrogen, og anvende syrebindere i.i tillegg til en base. Slike egnede baser er f. eks. alkali-karbonater som soda eller pottaske, alkalibikarbonater, som NaHCOg eller organiske aminer, spesielt tertiære organiske aminer som pyridin eiler tertiære alifatiske aminer med 2 til 9 C-atomer, som trimetylamin, trietylamin, tri-n-propylamin.
Hvis ved reaksjonen haes ved vann avspaltes er det gunstig å gjennomføre reaksjonen i vannfritt medium, og hensiktsmessig å tilsette en vannhinder. Egnede vannbindere er f. eks. karbo-diimider som dicykloheksylkarbodiimid.
Ved fremstilling av forbindelsen med formel I etter fremgangsmåtetrinn a) til c) anvendes utgangskomponentene normalt i omtrent ekvimolare mengder. Hvis et utgangsamin også skal virke som syrebinder, anvendes amin i overskudd. Dette overskudd kan f. eks. være inntil 10 molar eller ennå større. Opparbeidelsen av blandingene foregår etter vanlige fremgangsmåte.
De for fremstilling av forbindelsene med formel I nødvendige utgangsprodukter med formel II til VII er kjent, eller kan lett fremstilles etter de for den respektive forbindelsesklasse kjente fremgangsmåter.
Egnede utgangsforbindelser med formel II er f. eks. (piperazin-r 1-yl-eddiksyre)-amid, -metylamid, -etylamin, -isopropylamid,
-butylamid, -dimetylamid, -dietylamin, -benzylamid, -N-metylbenzylamid, -morfolid, -pyrrolidid, -piperidid, -N-metylpipera-zid, -cykloheksametylenimid, -dietanolamid, -(2-metoksy)-etylamid, -2-etoksy)-etylamid, -dipropanolamid, -(3-metoksy)-propylamid, -2-metoksykarbonyl-pyrrolidid, -2-amino-karbonyl-pyrrolidid, -dietylamino-etylamid, -dimetylaminopropylamid, -metylaminoetylamid, -3,4-dimetoksyfenyletylamid, -4-metoksy-benzylamid, -pyrid-3-yl-metylamid, -pyrid-2-yl-metylamid. Utgangsforbindelsene med formel II kan hvis de ikke allerede er kjent, f. eks. fremstilles ved omsetning av piperazin, med en forbindelse med formel V, eller ved omsetning av en piperazin-l-yl-eddiksyrealkylester med formel VIII
med et amin med formel VII. Disse omsetninger gjennomføres fortrinnsvis i et av de allerede nevnte oppløsningsmidler.
Egnede acyleringsmidler med formel III er eksempelvis: Bensoyl-klorid, 2-, 3- eller 4-metoksybenzoylklorid, 2,3-, 2,4- eller 3,4-dimetoksybenzoylklorid, 2-, 3- eller 4-klorbenzoylklorid, nikotinsyremetylester, 2- og 3-tenoylklorid, 2- og 3-furoyl-klorid, 4-klorfenoksyacetylklorid, 2-, 3- eller 4-klorfenyl-isocyanat, isocyansyre (kaliumcyanat + mineralsyre) benzosyre, benzosyremetylester, benzosyreanhydrid, isonikotinsyreklorid, 4-hydroksy-3-metoksybenzosyremetylester, 3,4,5-trimetoksyben-zoylklorid, 3,4-diklorbenzoylklorid, 2-, 3-, 4-fluorbenzoyl-klorid, 2-, 3- 4-brombenzoylklorid, 4-tert-butylbenzoylklorid,
4-métoksykarbonylbenzoylklorid, 4-dimetylaminobenzosyreklorid,
2-, 3- 4-metylmerkaptobenzosyremetylester, metylisocyanat, isopropylisocyanat, klormaursyremetyl-, -etyl-, -n-propyl-, -i-propyl-, -n-butyl-, -i-butyl-, -tert-butyl-ester. Acylerings-midlene med formel III kan lett innstilles etter de for fremstillingen av syrehalogenidene spesielt syreklorider, karboksylsyreestere, karboksylsyreanhydrider, isocyanateri og klormaur-syreester kjente fremgangsmåter.
Egnede piperazider med formel IV kan lett fremstilles ved omsetning av piperazid med et acyleringsmiddel Illa, Illb og Ille etter kjente fremgangsmåter. Egnede piperazider med formel IV
er f. eks.: benzosyre-, 2-, 3- eller 4-metoksybenzosyre-,
2,3- eller 3,4-dimetoksybenzosyre-, 2-, 3- eller 4-klorbenzo-syre-, nikotinsyre-, 2- og 3-tiofenkarboksylsyre-, 2-, og 3-furankarboksylsyre-, 4-klorfenoksyeddiksyre-, isonikotinsyre-, 3,4,5-trimetoksybenzosyre-, 3,4-diklorbenzosyre-, 2-, 3-, 4-fluorbenzosyre-, 2-, 3-, 4-brombenzosyre-, 2-, 3-, 4-klor-benzosyre-, 4-tert-butylbenzosyre-, 4-metoksykarbonylbenzosyre-, 4-dimetylamino-benzosyre-, 2-, 3-, 4-merkaptobenzosyrepipera-
zid, N-(aminokarbonyl)-piperazin, N-(metylaminokarbonyl)-piperazin, N-(etylaminokarbonyl)-piperazin, N-(isopropylaminokarbonyl)-piperazin, N-(tert.-butylaminokarbonyl)-piperazin, N-(n-butyl-aminokarbonyl)-piperazin, N-(n-pentylaminokarbonyl)-piperazin, N-(isopentylaminokarbonyl)-piperazin, N-(metoksykarbonyl)-piperazin, N-(etoksykarbonyl)-piperazin, N-(isopropoksykarbonyl)-piperazin, N-(n-butoksykarbonyl)-piperazin, N-(n-butoksykarbonyl)-piperazin, N-(isobutoksykarbonyl)-piperazin.
Egnede utgangsforbindelser med formel V er f. eks.: (klor-, brom-, mesyloksy-, fenylsulfonyloksy- eller p-tosyloksy-, eddiksyre)-metylamid, -etylamid, -n-porpylamid, -isopropylamid, -n-butylamid, -isobutylamid, -dimetylamid, -dietylamid, -di-n-propylamid, -di-n-butylamid, -N-metyl-N-n-propylamid, -benzylamid,
-metylbenzylamid, -morfolid, -pyrrolidid, -piperidid, -N-metyl-piperazid, -cykloheksametylenimid, -dietanolamid, -2-(metoksy)-
etylamid, -2-(etoksy)-etylamid, -dipropanolamid, -3-(metoksy) - propylamid, -2-(metoksy-karbonyl)-pyrrolidid, -2-aminokarbonyl-pyrrolidid, -dietylaminoetylamid, -dimetylaminopropylamid, -metylaminoetylamid, -3,4-dimetoksyfenyletylamid, -4-metoksy-benzylamid, -pyrid-3-yl-metylamid, -pyrid-2-yl-metylamid. Utgangsforbindelsene med formel V kan f. eks. fremstilles ved acylering av et amin med formel VII med kloracetylklorid etter kjente fremgangsmåter,
Egnede utgangsforbindelser med formel VI er f. eks.: (4-benzoyl-piperazin-l-yl)-eddiksyremetyl- eller -etylester, (4-(4-metoksybenzoyl)-piperazin-l-yl)-eddiksyremetyl;- eller -etyl-ester, (4-(2,3-, 2,4- eller 3,5-dimetoksybenzoyl)-piperazin-l-yl)-eddiksyre-metyl- eller -etyl-ester, (4-(2-, 3- eller 4-klor-benzoyl)-piperazin-l-yl)-eddiksyremetyl- eller -etyl-ester, (4-nikotinyl-piperazin-l-yl)-eddiksyre-metyl eller -etyl-ester (4-(2- eller 3-furoyl)-piperazin-l-yl)-eddiksyre-metyl- eller
-etyl-ester,(4-(2- eller 3-tenoyl)-piperazin-l-yl)-eddiksyre-metyl eller -etylester, (4-aminokarbonyl-piperazin-l-yl)-eddik-syremetyl- eller etyl-ester, (4-isopropylaminokarbonyl-piperazin-1-yl)-eddiksyre-metyl- eller etyl-ester, (4-fenylaminokarbo-nyl-piperazin-l-yl)-eddiksyre-metyl- eller -etyl-ester, (4-(4-metoksyfenylamino-karbonyl)-piperazin-l-yl)-eddiksyre-metyl-
eller -etylester. (4-(2-, 3- eller 4-fluorbenzoyl)-piperazin-l-yl ) -acetyl-klorid , (4-(2-, 3- eller 4-klorbenzoyl)-piperazin-l-yl ) -acetyl-klorid , (4-(2-, 3- eller 4-dimetylamino-benzoyl)-piperazin-l-yl)-acetyl-klorid, (4-2-, 3- eller 4-metylmerkapto)-piperazin-l-yl)-acetyl-klorid.
Utgangsforbindelsene med formel VI kan f. eks. fremstilles ved omsetning av en forbindelse IV, med en forbindelse med formel Hal-CI^-CO-alkyl (C-^-C^) , hvori Hal betyr halogen, spesielt klor, eller ved omsetning av en piperazin-l-yl-eddiksyrealkylester med formel VIII med et acyleringsmiddel Illa, Illb, eller Ille.
De som utgangsprodukter nødvendige amino med formel VII er kjent, og kan fremstilles etter litteraturkjente fremgangsmåter.
Eksempler for aminer med formel VII er: Ammoniakk, metyl-
amin, etylamin, n-propylamin, i-propylamin, n-butylamin, sek.-butylamin, i-butylamin, 2-(etoksy)-etylamin, 2-(metoksy)-etylamin, benzylamin, 2-fenetylamin, morfolin, n-metylpipera-zin, pyrrolidin, piperidin, dietylamin, di-n-propylamin, di-n-butylamin, N-metyl-N-etylamin, N-metyl-N-n-butylamin, 2-(hydroksykarbonyl)-pyrrolidin, 2-(metoksykarbonyl)-pyrrolidin, 2- (etoksykarbonyl) -pyrrolidin, 2- (nr-propoksy-karbonyl) -pyrrolidin, 2-(tert.-butoksy-karbonyl)-pyrrolidin, 2-(aminokarbonyl)-pyrrolidin, 2-(metylaminokarbonyl)-pyrrolidin, 2-(n-butyl-amino-karbonyl) -pyrrolidin, 2- (dimetylamino-karbonyl)-pyrroldidin, 2-(dibutylamino-karbonyl)-pyrrolidin, 2-(2-, 3- eller 4-metoksy)-fenetylamin, 2-(2-, 3- eller 4-metyl)-fenetylamin, 2-(2-, 3-eller 4-pyridyl)-etylamin, 2-, 3- eller 4-pyridyl-metylamin, 3-(dietylamino)-propylamin.
De substituerte piperazin-l-yl-eddiksyre-amider med formel
I danner med uorganiske eller organiske syrer syreaddisjonssalter. For dannelse av slike syreaddisjonsalter er det egnet uorganiske eller organiske syrer. Egnede syrer er eksempelvis: Klorhydrogen, bromhydrogen, naftalindisulfonsyre, spesielt nafta-lin-1,5-disulfonsyre, fosforsyre, salpetersyre, svovelsyre, oksal-syre, melkesyre, vinsyre, eddiksyre, salicylsyre, benzosyre, maursyre, propionsyre, pivalinsyre, dietyleddiksyre, malonsyre, ravsyre, pimelinsyre, fumarsyre, maleinsyre, eplesyre, sulfa-minsyre, fenylpropionsyre, glukonsyre, ascorbinsyre, nikotinsyre, isonikotinsyre, metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, sitronsyre, eller adipinsyre. Det foretrekkes farmakologisk godtagbare syreaddisjonssalter. Syreaddisjonssaltene fremstilles som vanlig ved forening av komponentene hensiktsmessig i et egnet oppløsning- eller fortynningsmiddél. Ved fremstilling av forbindelsene med formel I kan først syreaddisjonssaltene fremkomme under opparbeidelsen. Fra syreaddisjonssaltene kan de fri forbindelser med den generelle formel I hvis ønsket på kjent måte utvinnes, f. eks. ved oppløsning eller suspendering i vann og alkaligjøring, f. eks. ved natronlut og etterfølgende filtrering.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen med formel I
og deres farmakologisk godtagbare syreaddisjonssalter har verdifulle farmakologiske egenskaper. På grunn av deres encefalotrope virkning kan de anvendes til middel til for-
bedring av cerebrale funksjoner, f.eks. hukommelse og bære-
evne. De er således en berikelse av farmasien, og lar seg anvende til behandling og forebyggelse av menneskelige sykdommer, spesielt ved bekjempelse og hindring av cerebrale insuffizienser, og ved forbedring av den intellektuelle ytelsesevne.
Forbindelsene med formel I og deres farmakologisk godtagbare syreaddisjonssalter kan derfor administreres på mennesker som helbredelsesmiddel alene, i blandinger med hverandre, eller i form av farmasøytiske tilberedninger, som muliggjør en enteral eller parenteral anvendelse, eller som som aktiv be-standdel, inneholder virksom dose av minst en forbindelse med formel I, eller et syreaddisjonssalt herav, ved siden av vanlige farmasøytisk ufarlige bære- og tilsetningsstoffer. Tilbered-ningene inneholder normalt ca. 0,5 til 9 0 vekt-% av den terapeutisk virksomme forbindelse. Legemidlene kan administreres oralt, f.eks. i form av piller, tabletter, lakktabletter, drageer, granulater, hård-og mykgelatinkapsler, oppløsninger, siruper, emulsjoner, eller suspensjoner, eller aerosolblandinger. Administreringen kan imidlertid også foregå rektalt, f. eks. i form av suppositorier, eller parenteralt, f. eks. i form av injeksjonsoppløsninger, eller perkutant, f. eks. i form av salver eller tinkturer.
Fremstillingen av de farmasøytiske preparater foregår på i og for seg kgent måte, idet det anvendes farmasøytiske inerte, uorganiske eller organiske bærestoffer. For fremstillingen av piller, tabletter, drageer, og hårdgelatinkapsler, kan man f. eks. anvende laktose, maisstivelse, eller derivater herav, talkum, stearinsyre, eller deres salter etc: Bærestoffer for mykgelatinkapsler og suppositorier er f. eks. fett, voks. halvfast og flytende polyoler, naturlige eller herdede oljer, etc. Som bærestoffer for fremstilling av oppløsninger og siruper egner det seg f.eks. vann, sakkarose, invert sukker, glukose, polyoler, etc. Bærestoffer for fremstilling av injeksjonsoppløs-ninger egner) det seg f.eks. vann, alkoholer, glycerol, polyoler, planteoljer etc.
De farmasøytiske preparater kan ved siden av virksomme stoffer
og bærestoffer dessuten inneholde tilsetningsstoffer som f. eks. fyllstoffer, drøye-, spreng-, binde-, glide-, fukte-, stabili-serings-, emulgerings-, konserverings-, søtnings-, farve-,
smaks- eller aromatiserings-, fordøyvings-, fortynningsmidler, pufferstoffer, videre oppløsningsmidler eller oppløsnings-formidlere, eller midler for oppnåelse av en depot effekt,
samt salter til endring av det osmotiske trykk, overtrekks-
midler eller antioksydanter. De kan også inneholde 2 eller flere forbindelser med formel I eller deres farmakologiske godtagbare syreaddisjonssalter, og dessuten vandige terapeutisk virksomme stoffer.
Slike andre terapeutiske virksomme stoffer er eksempelvis: 3-reseptorblokkerere, som f. eks. propanolol, pindolol, meto-prolol, antianginøse midler, som f.eks. karbokromen, molsidomin, beroligelsesmidler, som f. eks. barbitursyrederivater, 1,4-benzodiazepiner og meprobamat, diuretika, som f. eks. kloro-tiazid, hjertetoniserende midler, som f.eks. digitalispreparater, blodtrykkssen^ende midler, som f. eks. hydralazin, dihydralazin, prazosin, clonidin, Rauwolfia-alkaloider, midler som senker fettsyrespeilet i blod, som f. eks. bezafibrat, fenofibrat,
midler for tromboseprofylaks, som f. eks. en fenoprocoumon.
Forbindelsene med formel I og deres farmakologisk godtagbare syreaddisjonssalter og farmasøytiske preparater som inneholder forbindelsene med formel I eller deres farmakologisk godtag-
bare syreaddisjonssalter, som virksomt stoff, kan anvendes på mennesker ved bekjempelse resp. forebyggelse av sykdommer, spesielt til bekjempelse resp. forebyggelse av cerebral insuffiziens, og ved forbedring av den intellektuelle ytelsesevne. Doseringen
kan variere innen vide grenser, og er i hvert enkelt til-
felle å tilpasse den individuelle tilstand. Vanligvis er ved oral administrering en dagsdose fra ca. 1 til 1000 mg/kg, fortrinnsvis 5 til 8 00 mg/kg legemsvekt passe til oppnåelse av virksomme resultater,ved intravenøs applikasjon utgjør dagsdosen vanligvis ca. 5 til 500 mg/kg, fortrinnsvis 5 til 250 mg/kg legemsvekt. Dagsdosen oppdeles normalt, spesielt ved applikasjon av større mengder i flere, f. eks. 2, 3, eller 4 del-administreringer. Eventuelt kan det være nødvendig alt etter individuelle forhold å avvike fra den angitte dagsdose oppad eller nedad.
Undersøkelsen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen på en cefalo-trop virkning, foregikk f. eks. ved den passive avoidanceprøve, som ble gjennomført som følger: Prøveapparatet er en lys-mørk-boks med elektrifiserbar gitter-bunn i den mørke del.
90 minutter etter administrering av kontroll- og preparatinjek-sjon, behandles erfarne hann-mus med scopolaminhydrobromid (3 mg/kg s.c). 5 minutter senere settes musene i boksens lyse del. Etter overveksling i den mørke del av boksen får de et for dem ubehagelig elektrisk fotsjokk. Etter 24 timer settes hver gang mus en gang i den lyse del av prøveapparatet, og opp-holdstiden måles (maks. 180 sekunder). Den signifikante virkning av prøvestoffet sammenlignet til kontrollgruppen, be-
regnes ved hjelp av medianprøve.
Som minimal effektiv dose MED av et preparat betegner man den
som viser en signifikant virkning mot scopolamin. De med en aktiv dose av preparat og scopolamin behandlede dyr viser en lang oppholdstid, likeledes de ikke med scopolaminbehandlede dyr, hvorimot et dyr med kontrollinjeksjon og scopolamin behandlede viser en kort oppholdstid. Sammenlignet ble det med-bestemt et med av piracetam. Ved undersøkelsen ble det opp-
nådd de i følgende tabell angitte verdier.
Eksempel 1
(4-(4-metoksybenzoyl)-piperazin-l-yl)-eddiksyre-morfolidhydroklorid
10,25 g piperazin-l-yl-eddiksyre-morfolid avkjøles i 20 ml metylenklorid til 0°C. 8,75 g anisoylklo.rid tildryppes i løpet av 15 minutter. Etter 4 timers etteromrøring fortynnes med isopropanol, idet det farveløse produkt faller ut. Det suges fra og tørkes. Utbytte 14,6 g, sm.p. 176-178°C.
Elementæranalyse:
Eksempel 2
( 4- aminokarbonyl- piperazin- l- yl)- eddiksyre- morfolid 9,1 f piperazin-l-yl-eddiksyre-morfolid ble oppløst i 30 ml vann og 4,4 ml kons. saltsyre og avkjøles til 2 0°C. Oppløsningen av 3,1 g kaliumcyanat i 15 ml vann ble tildryppet langsomt under avkjøling. Deretter tilsettes ytterligere 4,4 ml kons. saltsyre og hensettes natten over ved 20°C. Oppløsningen innstilles nøytralt med 2-n natronlut og inndampes. Utkokning av det faste residuu med isopropanol og avkjøling av oppløsningen gir 5,3 g farveløse krystaller som omkrystalliseres fra etanol. Sm.p. 165°C.
Elementæranalyse:
Eksempel 3
(4-(4-metoksybenzoyl)-piperazin-l-yl)-eddiksyre-pyrrolidid-hydroklorid
9,4 g piperazin-l-yl-eddiksyre-pyrrolidid oppløses i 10 ml metylenklorid. Ved 0°C tildryppes oppløsningen av 8,75 g anissyreklorid i 10 ml metyle:nklorid. Etter 60 minutters omrøring ved 25°C frasuges krystallene og tørkes i vakuum. Utbyttet: 10,7 g, sm.p. 245°C.
Elementæranalyse:
Eksempel 4 (4-(4-metoksybenzoyl)-piperazin-l-yl)-eddiksyre-(2-(aminokarbonyl)- prrolidid♦ a) 6 g kloreddiksyre-(2-aminokarbonyl)-pyrrolidid), 7 g (4-anisoyl)-piperazin og 4,4 g pottaske omrøres 2 timer i 50 ml dimetylformamid ved 50°C. Reaksjonsblandingen inndampes og residuet opptas i 100 ml vann. Den vandige oppløsning fortynnes med pottaske, og utrystes flere ganger med metylenklorid.
Den organiske fase gir etter tørkning og inndampning et olje-aktig residuu som blir fast ved utdrivning med eddikester. Det frasuges og ettervaskes med eddikester. Sm.p. 149-150°C.
Analyse:
b) Det som utgangsprodukt.i nødvendige
kloreddiksyre-(2-aminokarbonyl)-pyrrolidid) fremstilles som
følger:
11,4 g prolinamid og 10,1 g trietylamin oppløses i 100 ml metylenklorid. Ved 30°C tildryppes 11,3 g kloracetylklorid og deretter omrøres 6 timer ved værelsestemperatur. Etter inndamp ning i vakuum oppløses i residuet i 150 ml vann, og den dannede blanding utrystes med 2 x 100 ml metylenklorid. Den organiske fase tørkes over Na2SO^og metylenklorid fjernes på rotasjonsfordamper. Residuet omkrystalliseres fra isopropanol.
o
Sm.p. 136-137 C
Analyse:
Eksempel 5
( 4-( 4- metoksybenzoyl)- piperazin- l- yl)- eddiksyre- morfolid Til blandingen av 222 g N-(4-metoksybenzoyl)-piperazin, 15,2 g pottaske og 2 00 ml toluen dryppes oppløsningen av 15,4 g klor-eddiksyremorfolin i 50 ml toluen ved værelsestemperatur. Deretter oppvarmes 6 0 timer under omrøring og tilbakeløp, og fil-treres varmt. Fra:filtratet faller det ved avkjøling ut farve-løse krystaller.
Utbytte: 23,5 g, sm.p. 148-149°C.
Elementæranalyse:
Det som utgangsprodukt anvendte N-(4-metoksybenzoyl)-piperazin ble dannet ved omsetning av 1 mol piperazin med 0,5 mol anissyreklorid i iseddik som seig olje. Det som utgangsprodukt anvendte kloreddiksyremorfolid ble dannet ved omsetning av 2 mol morfolin med 1 mol kloracetylklorid i toluen som farve-løse krystaller.
Eksempel 6
( 4-( 4- klorbenzoyl)- piperazin- l- yl)- eddiksyre- morfolidhydroklorid 5 g piperazinoeddiksyremorfolid og 4,2 g klorbenzoylklorid haes sammen ved 0°C i 50 ml metylenklorid. Blandingen omrøres
2 timer ved værelsestemperatur, og avkjøles igjen til 0°C idet det faller ut en utfelling som krystalliseres fra isopropanol. Utbytte: 0,6 g, sm.p. 236-238°C. Eksempel 7 (4-(4-metoksybenzoyl)-piperazin-l-yl)-eddiksyre-isopropylamid- hydroklorid 5.g piperazinoeddiksyre-isopropylamid blandes i 20 ml metylenklorid ved 0°C dråvis med en oppløsning av 4,6 g anissyreklorid i 20 ml metylenklorid. Blandingen omrøres deretter 4 timer ved værelsestemperatur, og inndampes deretter. Residuet ble omkrystallisert fra isopropanol.
Utbytte: 7,5 g, sm.p.227-230°C.
På tilsvarende måte som i eksemplene 1 til 7 lar det seg frem-stille følgende forbindelser:
I de følgende eksempler omtales farmasøytiske preparater idet det i steden for det som virksomt stoff anvendte (4-metoksybenzoyl)-piperazin-l-yl)-eddiksyrerrtmorfolid også kan anvendes et annet virksomt stoff ifølge oppfinnelsen.
Eksempel 32
Gelatinmyk-kapsler, inneholdende 4 0 mg virksomt stoff pr. kapsel:
Eksempel 33
Injeksjonsoppløsning, inneholdende 10 mg virksomt stoff pr. ml:
Eksempel 34
Emulsjon, inneholdende 25 mg virksomt stoff or 5 ml
Eksempel 35
Rektal legemiddelform, inneholdende 15 mg virksomt stoff pr.
suppositorium
Eksempel 36
Tabletter, inneholdende 30 mg virksomt stoff pr. tablett
Eksempel 37
Drageer inneholdende et virksomt stoff ifølge oppfinnelsen og et annet terapeutisk virksomt stoff
j
Eksempel 38
Drageer, inneholdende et virksomt stoff ifølge oppfinnelsen og et annet terapeutisk virksomt stoff
(4-(metoksybenzoyl)-piperazin-l-yl)-eddiksyre-
Eksempel 39
Kapsler inneholdende et virksomt stoff ifølge oppfinnelsen og et annet terapeutisk virksomt stoff,
(4-(metoksybenzoyl)-piperazin-l-yl)-eddiksyre-

Claims (10)

1. Analogifremgangsmåter til fremstilling av disubstituerte piperazin-l-yl-eddiksyre-amider med formel I
hv0 ri R"'" betyr fenyl, en-, to- eller tre ganger uavhengig av hverandre med alkyl( <G>1 ~ <C>4 ), -0-alkyl(C^-C^), -CO-0-alkyl(C1~ C4 ). -SCH3 , -NH2 , -NH-alkyl (C1-C3) , -N (alkyl) 2 (C^-Cj i hver alkylrest) , -F, -Cl, -Br, -J, -0H eller -SH substituert fenyl, pyridyl, tienyl, furyl, klorfenoksymetyl, amino, alkylamino med 1 til 5 C-atomer, fenylamino, i fenylkjernen med -Cl, -Br, -CH3 eller _0CH3 substituert fenylamino eller alkoksy med 1 til 4 G-atomer, R 2 betyr amino, alkylamino med 1 til 4 C-atomer, dialkylamino med 1 til 4 C-atomer i hver alkylrest, morfolino, 4-metyl-piperazinyl-(l), pyrrolidinyl-(1), piperidino, cykloheksametylen-R imi, noel, ledr iet2a-n(oR la-mkairnboo, nydlip)pryoprraonolilnam-lin-yol, ,-NH(CH„) -R 3, -NH(CH„) - R 3 betyr hydroksy, alkoksy med 1 til 4 C-atomer, amino, alkylamino med 1 til 4 C-atomer, dialkylamino med 1 til 4 C-atomer i hver alkylrest, R 4 betyr fenyl, metoksyfenyl, metylfenyl, dimetoksyfenyl, di-metylfenyl, pyridyl, n betyr 2 eller 3, m betyr 1 eller 2, samt deres syreaddisjonsforbindelser, karakterisert ved ata) et piperazin-l-yl-eddiksyre-amid med formel II
omsettes med et acyleringsmiddel III som innfører acylresten F^-CO-, eller at b) et piperazid med formel IV omsettes med en forbindelse med formel V
idet Y betyr halogen, -OS02 CH3 , -OS02 fenyl, eller -O-tosyl eller at c) et piperazin-l-yl-eddiksyre-derivat med formel VI omsettes med et amin med formel VII
idet X har den under fremgangsmåten a) angitte betydning, og et eventuelt dannet syreaddisjonssalt, overføres på i og for seg kjent måte til den fri forbindelse med formel I resp. en i fri form dannet forbindelse I overføres hvis ønsket på i og for seg kjent måte til et syreaddisjonssalt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at utgangsforbindelsene velges således at det oppstår forbindelse med formel I, hvori R betyr fenyl, metoksyfenyl, klorfenyl, bromfenyl, fluorfenyl, alkyl (C^-C^)-f enyl, 4-klorfenoksymetyl, dimetoksyfenyl, diklorfenyl, metoksykarbonyl-fenyl, acetoksy-metoksy-fenyl, alkoksy( ci~ c2)~amino > klorfenylamino, trimetoksyfenyl, tienyl, pyridyl, furyl.
3. Fremgangsmåten ifølge krav 1 og/eller 2, karakteri sert ved at utgangsforbindelsene velges således at det oppstår forbindelse med formel I hvori R betyr amino, alkyl (C1-C4 ) -amino, di-alkyl (C-L-C4)-amino, morfolino, 4-metyl-piperazinyl-(1), pyrrolidinyl-(1), piperidino, dietanolamino, -NH(CH ) -R3, -NH(CH9) -R4, eller 2-(R <3-> karbonyl)-pyrrolidin-l-yl.
4. Fremgangsmåte ifølge et eller flere av kravene 1 til 3, karakterisert ved at utgangsforbindelsen velges således at det oppstår forbindelser med formel I, 3 hvori R betyr hydroksy, alkoksy med 1 eller 2 C-atomer, amino, alkylamino med 1 eller 2 C-atomer, dialkylamino med 1 eller 2 C-atomer i hver alkylrest.
5. Fremgangsmåte ifølge et eller flere av kravene 1 til 4, karakterisert ved at utgangsforbindelsene velges således at det oppstår forbindelser med formel I hvori R <4> betyr fenyl, metoksyfenyl eller dimetoksyfenyl.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at utgangsforbindelsene velges således at det oppstår (4-(4-metoksybenzoyl)-piperazin-l-yl)-eddiksyre-morfolid eller et farmakologisk godtagbart syreaddisjonssalt herav.
7. Fremgangsmåte ifølge et eller flere av kravene 1 til 6, karakterisert ved at omsetningen gjennomføres i et inert oppløsningsmiddel eller oppløsningsmiddelblanding.
8. Fremgangsmåte ifølge et eller flere av kravene 1 til 7, karakterisert ved at omsetningen gjennomføres ved temperaturer fra -10°C til 25°C.
9. Anvendelse av de ifølge en fremgangsmåte ifølge krav 1 til 8, fremstilte substituerte piperazin-l-yl-eddiksyre-amider som farmakologisk virksomme stoffer, spesielt til bekjempelse og forebyggelse av cerebral insuffiziens, eller ved forbedring av den intellektuelle ytelsesevne.
10. Fremgangsmåte til behandlig av mennesker for bekjempelse og forebyggelse av cerebral insuffiziens, eller ved forbedring av intellektuelle ytelsesevne, karakterisert ved at det administreres en virksom dose av en ifølge en fremgangsmåte ifølge krav 1 til 8 fremstilte forbindelse.
NO841464A 1983-04-28 1984-04-12 Fremgangsmaate til fremstilling av nye substituerte piperazin-1-yl-eddiksyreamider NO841464L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19833315424 DE3315424A1 (de) 1983-04-28 1983-04-28 Substituierte piperazin-1-yl-essigsaeure-amide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO841464L true NO841464L (no) 1984-10-29

Family

ID=6197594

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO841464A NO841464L (no) 1983-04-28 1984-04-12 Fremgangsmaate til fremstilling av nye substituerte piperazin-1-yl-eddiksyreamider

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4610984A (no)
EP (1) EP0123977A1 (no)
JP (1) JPS59205363A (no)
KR (1) KR840008347A (no)
AU (1) AU2747384A (no)
CA (1) CA1202304A (no)
CS (2) CS244849B2 (no)
DD (1) DD223711A5 (no)
DE (1) DE3315424A1 (no)
DK (1) DK147784A (no)
ES (1) ES8502103A1 (no)
FI (1) FI841461A (no)
GR (1) GR81494B (no)
HU (1) HUT34178A (no)
IL (1) IL71657A0 (no)
NO (1) NO841464L (no)
PL (2) PL247414A1 (no)
PT (1) PT78488B (no)
ZA (1) ZA843138B (no)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8512163D0 (en) * 1985-05-14 1985-06-19 Fujisawa Pharmaceutical Co Oxothiazolidine compound
US5110929A (en) * 1986-08-07 1992-05-05 Medice Cham.-Pharm. Fabrik Putter Gmbh & Co. Kg Process for the preparation of N-alkylated quaternary nitrogen containing aromatic heterocycles
IT1249728B (it) * 1991-11-06 1995-03-09 Sigma Tau Ind Farmaceuti Derivati delle prolinammide quali attivatori della memoria e dei processi di apprendimento e composizioni farmaceutiche che li contengono
DE19904710A1 (de) * 1999-02-05 2000-08-10 Aventis Pharma Gmbh Substituierte 4-Amino-2-aryl-tetrahydrochinazoline, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
EP1909797A4 (en) * 2005-08-02 2013-02-27 Neurogen Corp DIPIPERAZINYL KETONE AND RELATED ANALOG

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2081564A1 (en) * 1970-03-05 1971-12-10 Delalande Sa N-amino carbonyl-piperazines analgesics - antiinflammatories ,hypotensives and spasmolytics
BE774447A (fr) * 1970-11-11 1972-02-14 Biasedra Lab Nouveaux derives de la salicylamide et leur application en therapeutique
US4247549A (en) * 1978-12-27 1981-01-27 Ici Americas Inc. Piperazine-1-carboxylic acid esters possessing antidepressant or analgesic activity
US4585774A (en) * 1981-05-08 1986-04-29 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Aniline derivatives and cardiotonic composition

Also Published As

Publication number Publication date
ZA843138B (en) 1984-11-28
ES532011A0 (es) 1984-12-16
CS244849B2 (en) 1986-08-14
PL247414A1 (en) 1985-10-08
ES8502103A1 (es) 1984-12-16
KR840008347A (ko) 1984-12-14
PT78488A (de) 1984-05-01
PL253669A1 (en) 1986-02-11
CA1202304A (en) 1986-03-25
HUT34178A (en) 1985-02-28
DD223711A5 (de) 1985-06-19
FI841461A0 (fi) 1984-04-12
AU2747384A (en) 1984-11-01
DK147784D0 (da) 1984-02-29
DE3315424A1 (de) 1984-12-20
CS244811B2 (en) 1986-08-14
US4610984A (en) 1986-09-09
CS307184A2 (en) 1985-09-17
FI841461A (fi) 1984-10-29
IL71657A0 (en) 1984-07-31
DK147784A (da) 1984-10-29
CS121785A2 (en) 1985-09-17
EP0123977A1 (de) 1984-11-07
JPS59205363A (ja) 1984-11-20
GR81494B (no) 1984-12-11
PT78488B (de) 1986-05-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4374990A (en) Cyclic diamine derivatives
AU766936B2 (en) Sulfonamide-containing indole compounds
JP4482513B2 (ja) Ｎ２−（置換アリールメチル）−３−（置換フェニル）インダゾールおよびこれを含む抗血管形成剤
ES2298552T3 (es) Nuevos compuestos triciclicos utiles para el tratamiento de desordenes inflamatorios y alergicos; proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.
US4720493A (en) Thienylthiazole compounds
EA003023B1 (ru) Новые соединения аминотриазола, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции
CZ20013276A3 (cs) Nové amidové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice, která je obsahuje
DE19837386A1 (de) CCR-3-Rezeptorantagonisten
JP2001512112A (ja) フェニル環の２位で置換された１−（ｎ−フェニルアミノアルキル）−ピペラジン誘導体
AU2015340215A1 (en) Novel pyridopyrimidinone compounds for modulating the catalytic activity of histone lysine demethylases (KDMs)
SU1609451A3 (ru) Способ получени производных дигидробензофуран- или хроман-карбоксамидов или их аддитивных фармакологически приемлемых солей
CN103228636A (zh) 噁唑及异噁唑钙释放激活的钙调节剂
AU2015218775C1 (en) Antimitotic amides for the treatment of cancer and proliferative disorders
CN107438604A (zh) 新吡啶化合物
NO841464L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av nye substituerte piperazin-1-yl-eddiksyreamider
US5648381A (en) Derivatives of indan-1,3-dione and indan-1,2,3-trione, methods of preparing them and therapeutic use thereof
KR101415174B1 (ko) 신규한 벤조옥사졸계 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 ｒａｇｅ 수용체 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR101145345B1 (ko) 세포증식 억제제로서 유용한 2-싸이오-4-아미노 피리미딘 유도체 및 그 제조방법
US4115569A (en) Cyclic diamine derivatives
US4966901A (en) Pyrrole derivatives, their preparation and their use as pharmaceutical active compounds
DE3702083A1 (de) Allylmercaptoacetyl-sydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
CN108727380A (zh) 一种brd4抑制剂及其制备和应用
WO2017034377A1 (en) Pyridopyrimidinone compounds for modulating the catalytic activity of histone lysine demethylases (kdms)
US4207319A (en) Thienyl or furyl phenyl O-hetero amino alkyl oximes and use thereof
US3928341A (en) N-Aminoalkyl-4-anilino pyridines