NO824274L - 2-acetoksymetyl-6-(1-acetoksy-2-(n-t-butylacetamid)-etyl) -pyridin-derivater og fremgangsmaate for fremstilling og anvendelse derav - Google Patents
2-acetoksymetyl-6-(1-acetoksy-2-(n-t-butylacetamid)-etyl) -pyridin-derivater og fremgangsmaate for fremstilling og anvendelse deravInfo
- Publication number
- NO824274L NO824274L NO824274A NO824274A NO824274L NO 824274 L NO824274 L NO 824274L NO 824274 A NO824274 A NO 824274A NO 824274 A NO824274 A NO 824274A NO 824274 L NO824274 L NO 824274L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- pyridine
- tert
- hydroxy
- mol
- acetoxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 47
- ACYFWRHALJTSCF-UHFFFAOYSA-N n-tert-butylacetamide Chemical compound CC(=O)NC(C)(C)C ACYFWRHALJTSCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N Pirbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=N1 VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 229960005414 pirbuterol Drugs 0.000 claims description 24
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 18
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 17
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 17
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 17
- -1 methanesulfonylmethyl Chemical group 0.000 description 17
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N pyridine N-oxide Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC=C1 ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KGIGUEBEKRSTEW-UHFFFAOYSA-N 2-vinylpyridine Chemical compound C=CC1=CC=CC=N1 KGIGUEBEKRSTEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 4
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- ZRTGPQQPNAEINU-UHFFFAOYSA-N 1-oxido-2-(oxiran-2-yl)-5-phenylmethoxypyridin-1-ium Chemical compound C=1C=C(C2OC2)[N+]([O-])=CC=1OCC1=CC=CC=C1 ZRTGPQQPNAEINU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MLMBUIFKAVTPJM-UHFFFAOYSA-N 2-ethenyl-5-phenylmethoxypyridine Chemical compound C1=NC(C=C)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 MLMBUIFKAVTPJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJAKLEKTAIWJTA-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(tert-butylamino)-1-hydroxyethyl]pyridin-3-ol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C=N1 IJAKLEKTAIWJTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEWMLSSPWCVTLG-UHFFFAOYSA-N 2-(oxiran-2-yl)-5-phenylmethoxypyridine Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(C=N1)=CC=C1C1CO1 VEWMLSSPWCVTLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWVGUDKESHNZDS-UHFFFAOYSA-N 2-(tert-butylamino)-1-(1-oxido-5-phenylmethoxypyridin-1-ium-2-yl)ethanol Chemical compound C1=[N+]([O-])C(C(O)CNC(C)(C)C)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 ZWVGUDKESHNZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZVJVOAKDRAOECT-UHFFFAOYSA-N 2-(tert-butylamino)-1-(5-phenylmethoxypyridin-2-yl)ethanol Chemical compound C1=NC(C(O)CNC(C)(C)C)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 ZVJVOAKDRAOECT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 2-formylpyridine Chemical compound O=CC1=CC=CC=N1 CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- DBGGDAAQLLDHSS-UHFFFAOYSA-N 5-phenylmethoxypyridine-2-carbaldehyde Chemical compound C1=NC(C=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 DBGGDAAQLLDHSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POQMNSYPGJZIKT-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(tert-butylamino)-1-hydroxyethyl]-2-(hydroxymethyl)-1-oxidopyridin-1-ium-3-ol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=[N+]1[O-] POQMNSYPGJZIKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJUQZQITTGYEQP-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(tert-butylamino)-1-hydroxyethyl]-2-methylpyridin-3-ol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC1=NC(C(O)CNC(C)(C)C)=CC=C1O VJUQZQITTGYEQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000007031 hydroxymethylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DLSOILHAKCBARI-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-methylpropan-2-amine Chemical compound CC(C)(C)NCC1=CC=CC=C1 DLSOILHAKCBARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEYZUMLVDCHSTP-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ylmethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC1=CC=CC=N1 KEYZUMLVDCHSTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPGSNHCTEMFXEJ-UHFFFAOYSA-N 1-oxido-2-(oxiran-2-yl)pyridin-1-ium Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC=C1C1OC1 NPGSNHCTEMFXEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVZRYTWXFWRYPT-UHFFFAOYSA-N 2-(oxiran-2-yl)pyridine Chemical compound C1OC1C1=CC=CC=N1 DVZRYTWXFWRYPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRAQLKNWLCFQRC-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl(tert-butyl)amino]-1-pyridin-2-ylethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(C(C)(C)C)CC(O)C1=CC=CC=N1 IRAQLKNWLCFQRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBYURGMHFCPCNY-UHFFFAOYSA-N 6-(2-amino-1-hydroxyethyl)-2-(hydroxymethyl)pyridin-3-ol Chemical compound NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=N1 RBYURGMHFCPCNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NODCOHADVRTFPY-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[benzyl(tert-butyl)amino]-1-hydroxyethyl]-2-(hydroxymethyl)pyridin-3-ol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1C=CC=CC=1CN(C(C)(C)C)CC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=N1 NODCOHADVRTFPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 125000000815 N-oxide group Chemical group 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000000397 acetylating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- VMODGNJVNZAOIZ-UHFFFAOYSA-N butanoic acid;methanol Chemical compound OC.CCCC(O)=O VMODGNJVNZAOIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNMIXMFEVJHFNY-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;iodide Chemical compound [I-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 JNMIXMFEVJHFNY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000003303 reheating Methods 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 150000003464 sulfur compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003510 tertiary aliphatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- VFJYIHQDILEQNR-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfanium;iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)C VFJYIHQDILEQNR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XZZNDPSIHUTMOC-UHFFFAOYSA-N triphenyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(OC=1C=CC=CC=1)(=O)OC1=CC=CC=C1 XZZNDPSIHUTMOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Catalysts (AREA)
Description
Denne oppfinnelsen gjelder fremgangsmåter for fremstilling av pirbuterol og analoger derav, forbindelser med formelen
der R er hydrogen, metyl eller, hydroksymetyl, og stoffer som inngår i fremstillingen, samt fremgangsmåter for overføring av forbindelser med formel (I), der R er hydrogen eller metyl, til pirbuterol (formel I, der R er hydroksymetyl).
Pirbuterol og dens bronkodilator-effekt ble opprinnelig beskrevet av Barth i en serie US patenter (3 700 681, 3 7.63 173, 3 772 314, 3 786 160). På den tiden ble pirbuterol synteti-sert på følgende måte:
De analoge til pirbuterol med formel I, der R er hydrogen, metyl eller metansulfonylmetyl, og deres bronkodilator-effekt ble beskrevet av Jen og Kaiser i US patent 3 952 101. Disse forbindelsene ble fremstilt fra de korresponderende al-dehyder ved en rekke reaksjoner helt analoge med den tidligere pirbuterol-fremstillingsmåté.
Senere ble en alternativ,'foretrukken fremgangsmåte for fremstilling av.pirbuterol beskrevet av Nakanishi (US patenter 3 948 919, 4 031 ' 108) vist ved følgende eksempel
Forbedringer og alternativer til denne fremgangsmåte er også beskrevet, dvs., isolering av forbindelsen hvorav pirbuterol fremstilles, som et maleatsalt (Carroll et. al., US patent 4 011 231) og hydrogenering i stedet for.hydrolyse som det siste trinn (Argentina patent 214005, Luxembourg patent 79564) .
Den siste fremgangsmåten lider fremdeles under den ulempe at det dannes skadelige sulfid-biprodukter ved fremstillingen av epoksydet. Selv under de beste forhold kan spor av svovel komme med og øke katalysatorhivået når beskyttende grupper
fjernes ved hydrogenering, den foretrukne fremgangsmåte når pirbuterol i form av fri base er ønsket. Videre er epoksydet relativt ureaktivt overfor det tertiære butylaminreagenset, selv under trykk ved forhøyede temperaturer er det nødvendig med et stort overskudd av reagenset og relativt lang tid for å oppnå fullstendig reaksjon.
En videre ulempe ved den forbedrede fremgangsmåte er den polare natur til aminoalkoholen som er mellomproduktet, og som gjør dette produkt vanskelig å isolere i ren form.
Nylig er det oppdaget at pirbuterol også er nyttig ved behandling av kongestiv hjertefeil (Taylor, US patent 4 175 128) .
I en kjemisk reaksjon beslektet med et av reaksjonstrinnene i den foreliggende oppfinnelse, har Benderley et. al. (Can.
J. Chem. 56, sidene 2673 - 2676, 1978), beskrevet overføring av 2-vinylpyridin til 2-(1,2-epoksyetyl)pyridin-N-oksyd ved innvirkning av m-^klorperbensoesyre på 2-vinylpyridin.
Den foreliggende oppfinnelse- frembringer lett tilgjengelige metoder for syntese av pirbuterol og dens analoge, som opp-summert under fremgangsmåtene A-D.
Fremgangsmåte A
Denne fremgangsmåten omfatter de følgende kjemiske trinn:
der i formel (I)., R er hydrogen, metyl eller hydroksymetyl og i 12 formel (II) til (V), R er benzyl og R er hydrogen eller metyl, 1 2 • eller R og R er tatt sammen og er
Ved denne forbedrede fremgangsmåte unngås det at det sam-tidig fremstilles skadelige svovelforbindelser i epoksyderings-trinnet, epoksyd-åpningen kan skje under mildere betingelser og gir- således mellomprodukter av bedre kvalitet og tillater generelt lavere.katalysatornivåer når hydrogenering er et senere trinn i prosessen.
Fremgangsmåte B
Denne fremgangsmåten omfatter hydroksymetylering som føl-ger :
Denne fremgangsmåten gjør mulig en syntese i et trinn fra et utgangsstoff som har potensiell, kommersiell tilgjengelighet pga. sin egen biologiske virkning.
Fremgangsmåte C
Denne fremgangsmåten omfatter de følgende alternative kjemiske trinn:
I formlene (VI) og (VIII) er Y benzyl eller acetyl.
Denne fremgangsmåten tillater også enkel syntese- av pirbuterol ut fra en forbindelse som har mulig kommersiell tilgjengelighet, eller alternativt, trekker nytte av mellomproduktet (V, R =
2
benzyl, R =CH-J fra^ Fremgangsmåte ' A som lett fremstilles ut fra ' 1 2 lett tilgjengelig pyridinkarbaldehyd (II, R =benzyl, R =CH^).
Fremgangsmåte D
Denne fremgangsmåten omfatter de -følgende-enkle kjemiske trinn: ■ 1 2 der R og R er som definert ovenfor.
Denne fremgangsmåten frembringer et mindre polart mellomprodukt (X)., som lettere isoleres og renses ved vanlige forde-lings-, ekstrahérings- og krystalliseringstéknikker, enn det korresponderende mellomprodukt som ikke har benzyl-gruppen eller aminoalkohol-sidekjeden..
Fremgangsmåtene i den foreliggende oppfinnelse er blitt oppført summarisk i prinsippskjer<n>a. Fremgangsmåtene blir nå beskrevet i større detalj mens det refereres til skjemaene ovenfor.
Fremgangsmåte A
Overføringen av pyridinkarbaldehyd (II) til vinylpyridin (III) , skjer ved innvirkning av et molart overskudd (f.eks. 2 ekvivalenter) av et kvartært metylfosfoniumhalogenid, såsom me-tyltrifenylfosfoniumjodid i et reaksjonsinert organisk oppløs-ningsmiddel, såsom toluen, i nærvær av omtrent-én mol-ekvivalent natriumhydroksyd ved 0 - 50°C, gjerne ved omgivelsenes tempera-. tur.
Overføringen av vinylpyridin (III) til epoksyd-N-oksydet. (IV) utføres ved innvirkning av minst to molekvivalenter per-syre, det er hensiktsmessig å bruke m-klorperbensoesyre, i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel såsom metylenklorid, ved en temperatur på 10 60°C, hensiktsmessig ved metylenklorids til-• bakeløpstemperatur. Epoksyd-N-oksydet (IV) fremstilles også. ved . per-syre-oksydering av epoksyd-forbindelser med formel
12
der R og R er som tidligere definert. Fremstilling av forbin-1 2
deisene der R er benzyl og R er hydrogen eller metyl, er beskrevet i detalj i de spesifikke eksempler nedenfor. Forbindelsen der R og R er tatt sammen, er beskrevet i Nakanishis oven-.. for nevnte US-patenter.
Overføringen av epoksyd-N-oksydet (IV) til aminet (V) ut-føres lett ved å bruke et overskudd av tertiært butylami.n, valg-fritt i nærvær av et inert fortynningsmiddel såsom metanol', ved 20 - 70°C. I sammenligning-med'den korresponderende tertiære butylamin epoksyd-åpningen av en forbindelse med formel (IX), er det bare nødvendig med relativt milde betingelser, (lavere temperatur, kortere reaksjonstid, mindre overskudd av reagens), og dette resulterer i lavere kostnader og generelt et renere mellomprodukt.
I ethvert fall, det siste trinn i Fremgangsmåte A, overfø- . ring av aminet (V) til de ønskede slutt-produkter (I.) , kan utfø- res ved hydrogenering over en edel-metall-kåtalysator i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel. Temperaturen under hydrogeneringen
er ikke viktig, f.eks. 0 - 100°C kan brukes, men den utføres gjerne ved omgivelsenes temperatur, slik at utgifter til kjøling eller oppvarming unngås. Trykket ved hydrogeneringen er heller ikke så vesentlig (f.eks. kan det brukes trykk lavere enn atmos-færens og opp til 14 kg/cm 2 eller mer), men relativt lave trykk (f.eks. 1,4 - 4,9 kg/cm 2) er vanligvis brukt, ettersom reaksjonen gar med en rimelig hastighet uten at det er nødvendig å bruke det mer omstendige utstyret som karakteriserer hydrogenering ved høyt trykk. Edelmetall-katalysatorene som brukes ved den foreliggende
oppfinnelse, omfatter platina, palladium, rutenium og rodium,
enten sammen med katalys.atorbærere eller alene, og også kjente katalytiske forbindelser av disse, såsom oksyder, klorider osv. Eksempler på egnede katalysatorbærere omfatter karbon og barium-sulfat. I det foreliggende tilfelle er den foretrukne katalysator palladium på karbon (1-10 vektprosent Pd). Oppløsningsmid-delet ved hydrogeneringen er heller ikke så vesentlig. Det bør ikke reagere med reaktanter eller produkt (dvs. det bør være
reaksjonsinert). Egnede oppløsningsmidler omfatter (C^- C^)-alkoholer, særlig metanol som kan tjene som oppløsningsmiddel ved dannelsen av hydroklorid-saltet som er en vanlig form for pirbuterol. Andre oppløsningsmidler såsom tetrahydrofuran eller dioksan kan selvfølgelig brukes-, enten alene eller i blanding med hverandre og/eller de ovenfor nevnte alkoholer. Oppløsnings-midler med høyere kokepunkt (f.eks. etylenglykol, diglym) kan også brukes, men - er ikke foretrukket, fordi det trengs mer energi for å fjerne dem fra reaksjonsblåndingen. For å unngå eller gjøre hydrogeneringen av l-hydroksy-2-tert-butylaminoetyl-sidekjeden til en 2-tert-butyletyl-gruppe minst mulig, er det å fo-retrekke åt hydrogeneringen utføres i nærvær.av en liten mengde vann (f.eks. fra 1 til 30 mol-ekvivalenter). I det spesielle
tilfelle når det gjelder å fremstille pirbuterol, avbrytes reaksjonen når den teoretiske mengden hydrogen er forbrukt. Om ønsket, kan hydrogeneringen fortsette (optimalt i nærvær av syre, f.eks. HCl), slik at den følgende overføring skjer:
Når R 1 og R 2tas sammen, utføres overføringen av aminet (V) alternativt ved to trinns solvolyse og hydrogenering som følgende:
Solvolysen utføres i vandig eller alkoholisk miljø, med eller uten andre oppløsningsmidler, vanligvis i nærvær av en syre-katalysator. Særlig egnet er en kombinasjon av metanol og hydrogenklorid som intermediatet lett kan isoleres fra i form av sitt hydroklorid-salt. Temperaturen har ikke stor betydning, dvs. en temperatur
.på 0 - 50°C eller høyere kan brukes, men reaksjonen utføres gjerne
ved omgivelsenes temperatur. Syre-katalysert solvolyse er å fore-trekke frémfor base-katalysert solvolyse, ettersom produktene har en viss tendens til å omdannes i basisk miljø. Når solvolyse brukes for å fjerne benzhydryl-gruppen, utføres hydrogeneringen i siste trinn i henhold til fremgangsmåten spesifisert ovenfor, fortrinnsvis på forbindelse (XI) i fri baseform, for å unngå hydrogenering av 6,hydroksymetyl-gruppen til metyl.
Fremgangsmåte B
Hydroksymetylering av forbindelsen (I, R=H) til å. gi pirbuterol (I, R=HOCH2) utføres greit ved å.varme opp den først-nevnte i overskudd av vandig formaldehyd i nærvær av et overskudd av en svak base. Det benyttes gjerne reaksjonstemperatu-rer i området 85- 105°C, tilbakeløpstemperaturen for reaksjonsblandingen er velegnet. Den svake basen burde være en som ikke reagerer i særlig grad med utgangsmateriale eller produkt eller forårsaker stor grad av polymerisering av formaldehydet. Tertiære alifatiske aminer, hensiktsmessig lett tilgjengelige dg bil-lige trietylamin er vel egnet som den svake base-katalysator for denne reaksjonen.
Utgangsmaterialet er tilgjengelig ved metoder spesifisert i Jen og Kaiser US-patentet referert til ovenfor, eller fortrinnsvis ved metoder spesifisert annetsteds her.
Fremgangsmåte C
Hydrogenering av aminet (V, R 1 =benzyl, R 2-metyl) til forbindelsen (I, R=metyl) er beskrevet ovenfor.
Acetyleringen som frembringer forbindelsene med formlene (VI) og (VII) utføres under milde betingelser med minst 2 eller 3 mol-ekvivalenter respektivt, av et acetylerings-reagens (f.eks. acetylkldrid, eddiksyreanhydrid) i nærvær av et tertiært amin såsom trietylamin, i en molar mengde vanligvis ekvivalent med acetylerings-reagenset. Reaksjonen utføres i et inert oppløs-ningsmiddel, såsom metylenklorid, etylacetat eller lignende. Temperaturen er ikke vesentlig når det gjelder acetylering av (I, R=metyl) og kan være i området fra 0 til 100°c. Når etylacetat brukes som oppløsningsmiddel, er det hensiktsmessig å benytte tilbakeløpstemperaturen til reaksjonsblandingen. Imid-12 lertid når det gjelder acetylering av (V, R =benzyl, R =metyl) foretrekkes lavere temperaturer, f.eks. 0 - 30°C, for å unngå-eller redusere sidereaksjoner som involverer N-oksyd-gruppen.
Oksyderingen av pyridinforbindelsen (VII) til pyridin-N-oksydet (VI) utføres ved innvirkning av en per-syre, ved å. benytte per-syre-oksydasjonsmåten som er detaljert beskrevet oven-. for.
Det vesentlige trinn i reaksjonsrekken, omleiring av pyridin-N-oksydet (VI) til acetoksymetylpyridin (VIII) utføres greit ved oppvarming i overskudd av eddiksyreanhydrid. Temperaturen er i området fra 120 til 160°C, hensiktsmessig ved reaksjonsblan-dingens. tilbakeløpstemperatur (rundt 140°C), men helst under forhøyet trykk når reaksjonen finner sted ved» eller over det atmosfæriske kokepunkt for reaksjonsblandingen, for på den måten å unngå unødvendige omkostninger ved å kondensere og varme opp igjen eddiksyre-anhydridet.
De endelige solvolyse- eller hydrogenering-solvolyse-trinn utføres under de samme hydrogenerings- og solvolyse-forhold som
er detaljert beskrevet ovenfor i forbindelse med Fremgangsmåte C.
Utgangsmaterialet (V, R 1 =benzyl, R 2=metyl) er tilgjengelig i samsvar med Fremgangsmåte C. Den intermediære forbindelse (I) er alternativt tilgjengelig i henhold til Jen og Kaiser som si-tert ovenfor, eller ved andre metoder som er detaljert beskrevet annetsteds her.
•' Fremgangsmåte D
Overføringen av pyridin-epoksydet (IX) til benzylamin,
.utføres ved å varme opp epoksydet med minst én ekvivalent N-
tert-butyl-benzylamin, med eller uten nærvær av et reaksjonsinert fortynningsmiddel. Temperaturen må generelt heves (f.eks. 50 - 100°C). for å. få fullstendig reaksjon innen et rimelig tids-rom. Egnede fortynningsmidler er (C^-C^) lavere alkanoler, såsom metanol, dioksan, 1,2-dimetoksyetan og lignende. Metanol er særlig velegnet som fortynningsmiddel, under trykk ved en temperatur på eller over det atmosfæriske kokepunkt for metanol (f.eks. 65 - 80°C). I ethvert fall, kan benzylamin (X) hydrogeneres under de forhold som er spesifisert ovenfor under fremgangsmåte C, og 12
frembringe • forbindelsen I. Når R og R tas sammen, kan benzy-lidin-gruppen fjernes først ved solvolyse og således danne
og' benzylgruppen fjernes i det siste trinn av prosessen, igjen i henhold til.forhold beskrevet ovenfor.
Utgangsmaterialet (IV) for Fremgangsmåte D er tilgjengelig i litteraturen som det refereres til ovenfor, eller ved metoder som gis andre steder her.
Den foreliggende oppfinnelse er illustrert ved følgende eksempler. Imidlertid må det forstås at oppfinnelsen ikke er begrenset til spesifikasjonene i disse eksemplene.
EKSEMPEL 1
2-fenyl-6-yinyl-4H-l,3-dioksin[5,4-b]pyridin
12
( II, Rdg R tatt sammen)
I.en to-liters 3-halset kolbe med rund bunn, utstyrt med en mekanisk rører, et termometer og en tilbakeløpskjøler, ble en heterogen blanding av 2-fenyl-4H-l,3-dioksin[5,4-b]pyridin-6-karbaldehyd (24,1 g, 0,1 mol), natriumhydroksyd (24,0 g, 0,6 mol) og metyltrifenylfosfoniumbromid (71,5 g, 0,2 .mol) i toluen (200 . ml) og vann (600 ml) rørt ved romtemperatur i 24 timer. Toluén-laget ble skilt fra, og vannlaget ble vasket med toluen (100 ml). De samlede toluenlag ble tørret over vannfritt magnesiumsulfat.. Toluenoppløsningen ble så sendt gjennom en 10 mm pute av silikagel som deretter ble vasket med 1 liter av en eter/heksanoppløs-ning (v/v 3:2). Ved fordampning av oppløsningsmidlene på en roterende evaporator i vakuum, fremkom det krystallinske 2-fenyl-6-vinyl-4H-l,3-dioksin[5,4-b]pyridin, 14,3 g (59%), smeltepunkt 54 - 57°C, massespek. (70eV) m/e 211 (M+) , 134 , 133, 132, 106-,
105, 104.
Anal.ber. for C15H13N02: C, 75,29; H, 5,48; N, 5,86
Funnet : C,.75,42; H,.5,01; N, 6,01
EKSEMPEL 2
6-(1,2-epoksyetyl)-2-fenyl-4H-l,3-dioksin[5,4-b]pyridin N-oksyd
1 2
( III, R og R tatt sammen)
Fremgangsmåte A
I én 500 ml kolbe med 4 halser og rund bunn, utstyrt med tilbakeløpskjøler, mekanisk rører/magnetisk rørestav og et termometer, ble det fylt 2-f enyl-6-vinyl-4H'-l, 3-dioksin[ 5 , 4-b]pyridin (8,Og, 0,033 mol) i metylenklorid (250 ml). Oppløsningen ble porsjonsvis behandlet med m-klorperbensoesyre (20,0 g, 0,116 mol). Da all persyren var tilsatt, ble oppløsningen varmet med tilbake-løp over natten. Ved avkjøling krystalliserte m-klorbensoesyre ut fra reaksjonsblandingen og ble filtrert fra. Filtratet ble vasket med vandig natriumbikarbonat-oppløsning, tørret over vannfritt magnesiumsulfat og dampet inn i vakuum, og det ga råproduktet (5,1 g) som ble omkrystallisert fra etylacetat og ga 6- (I-, 2-epoksyetyl) -2-fenyl-4H-l, 3-dioksin [ 5 , 4-b]pyridin N-oksyd (1,9 g, 21%), smeltepunkt 180 - 181,5°C (dek);. NMR (CDC13)',
delta 7,28 (m, 5H), 6,82 (q,2H), 5,82 (s, 1H), 5,05 (s, 2H),
4,40 (d av d, 1H), 3,18 (d av d, 1H), 2,97 (d av d, 1H); massespek. (70 eV), m/e 271 (M+), 241 (M-O, CH2), 206, 165, 149, 132, 107, 105, 101, 82, 80, 79, 77.
Anal. ber. for C,CH,-.NO.: C, 66,41; H, 4,83; N, 5,16 lo 1J 4
Funnet : C, 66,36; H, 4,43; N, 4,79
Fremgangsmåte B
'I en. toliters 4-halset kolbe med rund bunn og utstyrt med termometer, en magnetisk rørestav/rører og tilbakeløpskjøler,
ble det' fylt 6- (1, 2-epoksyetyl) 2-f enyl-4H-l, 3-dioksin 5',4-b - pyridin (125,7 g, 0,49 mol) i metylenklorid (1 liter). m-klor-benzosyre (109 g, 0,63 mol) ble tilsatt i mange porsjoner til oppløsningen under røring. Over en 30 minutters periode ble det observert en eksoterm til 32°C. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 24 timer, og i løpet av den tiden ble m-klorben-zosyre felt ut. Etter at syren var fjernet ved filtrering, ble filtratet vasket med vandig natriumbikarbonat, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og dampet inn. Det faste stoff som fremkom ble omkrystallisert fra isopropanol og ga N-oksydet, 65,5.g (49%); smeltepunkt 182 - 184°C (dek.); NMR identisk med-
epoksy N-oksydet fremstilt ved Fremgangsmåte A i dette.eksemplet.
EKSEMPEL 3
6-(l-hydroksy-2-tert-butylaminioetyl)-2-fenyl-4H-l,3-dioksin-•
12
[ 5, 4- b] pyridin N- oksyd ( IV, R og R er tatt sammen
Til 15,0 g (0,055 mol) av 6-(1,2-epoksyetyl)-2-fenyl-4H-1-, 3-dioksin 5,4-b pyridin N-oksyd i 200 ml metanol ble det tilsatt 30ml tert-butylamin, og den resulterende reaksjonsblandingen ble varmet.opp til tilbakeløpstemperaturen i 3 timer. Oppløsningsmiddel og overskudd av tert-butylamin ble fjernet i
vakuum og det ga 13,4 g (73,6%) av 6-(l-hydroksy-2-tert-butylaminoetyl)-2-fenyl-4H-l,3-dioksin[5,4-b]pyridin N-oksyd etter omkrystallisering fra etylacetat; smeltepunkt 16,5 - 168°C.
Anal. ber. for C19<H>24<N>2<0>4<:><C>' 66'20'H'6'97?N'8'13
Funnet : C, 66,12; H, 6,59; N, 8,11
EKSEMPEL 4
3-hydroksy-6-(l-hydroksy-2-tert-butylaminoetyl)-2-hydroksymetyl-pyridin N- oksyd dihydroklorid
Hydrogenklorid i gassform ble boblet inn i en oppløsning av 5,0 g (0,0145 mol) av 6-(l-hydroksy-2-tert-butylaminoetyl).-2- f en'yl-4H-l, 3-dioksin[5 , 4-b]pyridin N-oksyd i 100 ml metanol, ved 10°C. Etter røring over natten, ble oppløsningsmiddelet fjernet i vakuum. Residuet ble gnidd med etylacetat og filtrert og det ga 3-hydroksy-6-(l-hydroksy-2-tert-butyl-aminoetyl)-2-hydroksymetylpyridin N-oksyd dihydroklorid (3,9 g, 81%); smeltepunkt 177 - I79°C (dek.).
Anal.ber. for<c>12<H>22N2°4Cl2: C'43'77; H'6'73?N'8'51
Funnet : C, 43 , 76 ; H, 6,53; N, 8,49
EKSEMPEL 5
3- hydroksy-6- (l-hydroksy-2-tert-butylam,inioetyl) -2-metylpyridin dihydroklorid
I en 500 ml Parr kolbe ble det fylt 13,4 g (0,04 mol) 3-hydroksy-6-(l-hydroksy-2-tert-butylaminoetyl-2-hydroksymety1-pyridin N-oksyd dihydroklorid og 6,5 g, 5% palladium-på-karbon-katalysator i 150 ml metanol. Under et hydrogentrykk på
3,02 kg/cm 2, ble blandingen ristet ved romtemperatur i to dager. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering under nitrogenatmosfære,
fulgt av fjerning av oppløsningsmiddelet i vakuum, og det ga en
olje som ble gnidd med isopropanol for å starte krystallisering. Filtrering av det resulterende faste stoff ga 3-hydroksy-6-(l-hydroksy-2-tert-butylaminoetyl)-2-metylpyridin dihydroklorid 10,0 g (85%); smeltepunkt 226 - 228°C (dek.), NMR (DMSO dg)delta 7,80 (q, 2H, pyridyl H), 5,40 (br m, 1H); 3,30 (brm; 2H), 2,60 (s, 3H, 2-CH3) og 1,35 (s, 9H, t-Bn)
Anal. ber. for C12H22N202C12'0,5H20: C, 47,06; H, 7,57; N, 9,11 Funnet : C, 47,20; H, 7,13; N, 9,21
EKSEMPEL 6
Pirbuterol Hydoklorid
[3-hydroksy-6(l-hydroksy-2-tert-butylaminoetyl)-w-hydroksymetyl-pyridin dihydroklorid]
I en 500 ml Parr kolbe ble det fylt 970 mg (0,0028 mol) 6- (l-hydroksy-2-tert-butylaminoetyl) -2-f e.nyl-4H-l, 3-dioksin-[5,4-b]pyridin N-oksyd og 450 mg 5% palladium-på-karbon-kataly-/sator i- 25 ml metanol. Under et hydrogentrykk på 2,81 kg/cm 2, ble blandingen ristet ved romtemperatur i'17 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering under nitrogenåtmosfære, metanol-oppløsningen ble fortynnet med samme volum etylacetat, og hydrogenkloridgass ble ført inn i oppløsningen. Uten oppvarming ble den resulterende oppløsningen" konsentrert i vakuum til produktet begynte å felles ut. Etter røring ved romtemperatur i mange timer, 'ble det,hvite faste stoffet samlet ved filtrering og. tørket i luft, og det ga pirbuterol hydroklorid (450 mg, 51%), smeltepunkt 180 - 184°C (dek.), som er identisk ved tynnskiktkro-matografi (etylacetat) metanol) dietylamin 30 : 1.5 : 5 (v/v)) og' NMR-spektroskopi med produktet i US-patent nr. 3 700 681.
EKSEMPEL 7
5- benzyloksy- 2- vinylpyridin
I en to-liters 3-halset kolbe med rund bunn og utstyrt med en mekanisk rører, termometer og en vannavkjølt tilbakeløps-kjøler, ble det fylt 23,4 g (0,11 mol) 5-benzyloksypyridin-2-karbaldehyd, 78,5 g (0,22 mol) metyltrifenylfosfoniumbromid og 26,5 g (0,66 mol) natriumhydroksydperler i 250 ml toluen og 665 ml vann. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 15 timer. Toluenlaget ble skilt fra og gjemt. Vannlaget ble vasket med toluen, og de samlede toluenlag ble filtrert gjennom en 10 cm'. 15 cm pute av silikagel for å fjerne trifenylfosfat. Puten ble suksessivt vasket med toluen, deretter eter)heksan (3 : 2) for å fjerne det ønskede produkt. De organiske oppløs-ningene ble samlet, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og dampet inn i vakuum for å gi 5-benzyloksy-2-vinylpyridin som en gul olje, (20,5 g, 73,7%); NMR (CDCl3) 8,15 (m, 1H, H6) , 7,16 (s, 5H, C6H5-) , 7,00 (m, 2H, Hj-og ^), 6,67 (d av d, 1H, oletin H) , 5,9 5. (d av d, 1H, oletin H) , 5,15 (d av d, 1H, oletin H) og 4,90 (3, 2H, CH2).
EKSEMPEL 8
5- benzyloksy- 2-( 1, 2- epoksyetyl) pyridin N- oksyd
I en 3-halset 100 ml kolbe med rund bunn utstyrt med termometer, magnetisk rører/rørestav og tilbakeløpskjøler fylles 1,00 g (0,005 mol) 5-benzyloksy-2-vinylpyridin i 30 ml metylenklorid. Oppløsningen røres kraftig, og m-klorperoksybenzoesyre (2,00 g, 0,01 mol) ble tilsatt i én porsjon. Oppløsningen som fremkom ble varmet opp til tilbakeløp i 12 timer. Videre arbeid som i Eksempel 2, ga 5-benzyloksy-2-(1,2-epolsyetyl)pyridin N-oksyd 0,50 g, (42%); smeltepunkt 108 - 110°C (dek.); NMR . (CDCl^)-delta 8,00 (d, 1H, Hg), 7,33 (m, 5H, fenyl H), 7,30 - 7,10 (m,
2H, H3 og H4) , 5,05 (s, 2H, CH2 fra benzyl, 4,4.7 (m, 1H, epoksyd CH) , 3,23 (d av d, 1H,' epoksyd CH) , og 2,67 (m, 1H, epoksyd H) , massespekter (70 eV) m/e 243 (M<+>), 152 (M<+->CH2C6H5), 91 ( C7H?<+>).
EKSEMPEL 9
5- benzyloksy- 2- ( l- hydroksy- 2- tert- butylaminoetyl) pyridin N- oksyd Til 0,50 g (0,0042 mol) [5-benzyloksy-2-(1,2-epoksyetyl)-pyridin N-oksyd] i 20 ml metanol ble det tilsatt 0,5 ral tert-butylamin og den resulterende blandingen ble varmet opp til til-bakeløpstemperatur i 4 timer. Oppløsningsmiddel og overskudd av tert-butylamin ble fjernet i vakuum og det ga 280 mg (43%) av det ønskede produkt etter omkrystallisering fra eter/etylacetat; smeltepunkt 148 - 150°C (dek.). Massespekter (70 eV.) m/e 300
(M-16) , m/é 243 M-H „NC (CH -,)-,;• NMR (CMSO dc) delta 7,90 (d, 1H,
— —16 5b
■Hg),. 7,30 (m, 6H, benzyl C H5 og Hj , 7,00 (m, 1H, H ) , 5,07
(m, 3H, ()) CH2 og
; 4 ,33 (m, 2H,
og 1,13 [s, 9H,
C(CH3)3]; ir (KBr) 1171 (N+-0~) .
EKSEMPEL 10
5- hydroksy- 2- ( l- hydroksy- 2- tert- butylaminoetyl) - pyridin
I en 250 ml Parr-kolbe ble det fylt 250 mg (0,79 mmol) 5-benzyloksy-2-.(i-hydroksy-2-tert-butylaminoetyl) pyridin N-oksyd og 125 mg 5% palladium-på-karbon-katalysator i 25 ml metanol under et hydrogentrykk på 3,16 kg/cm 2. Blandingen ble ristet ved romtemperatur i 6 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering under nitrogenatmosfære, fulgt av at oppløsningsmiddelet ble fjernet i vakuum, og det ga produktet, som ble gnidd med isopropanol og filtrert. På denne måten ble det fremstilt 175 mg (75%) av 5-hydroksy-2-(l-hydroksy-2-tert-butylaminoetyl)-pyridin, som hvite krystaller med smeltepunkt 165 - 168°C (de-komp.).
EKSEMPEL 11
5- benzyloksy- 2-( 1, 2- epoksyetyl) pyridin
I en 500 ml 3-halset kolbe med rund bunn, utstyrt med et termometer og mekanisk rører, ble det fylt '26,7 g (0,13 mol)
trimetylsulfoniumjodid i 175 ml N,N-dimetylformamid. Den rørte . oppløsningen ble avkjølt til 0 - 5°C i isbad og 21,3 g (0,39 mol) natriummetoksyd ble tilsatt i én porsjon. Etter at reaksjonsblandingen var rørt i 10 minutter ved 0° ble det tilsatt porsjonsvis over en 15 minutters periode, 21,3 g (0,1 mol) 5-benzyloksy-' pyridin-2-karbaldehyd. Da tilsetningen■var fullstendig, ble reaksjonsblandingen rørt ved 0°C i 15 minutter, og deretter helt
i iskaldt vann (1 liter). Den vandige oppløsningen ble ekstra-hert med to 250 ml porsjoner eter. Eterlagene ble skilt fra, samlet og vas-ket med to 250 ml porsjoner vann, deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og dampet inn i vakuum, og det ga en olje som raskt krystalliserte og ga 20,7 g (91%) 5-benzyloksy-2-(1,2-epoksyetyl)pyridin, smeltepunkt 45 - 4 7°C, (omkrystallisert fra heksan) •.
EKSEMPEL 12
5- benzyloksy- 2- ( l- hydroksy- 2- tert- butylaminoetyl) pyridin
■Til en oppløsning av 20,7 g (0,091 mol) 5-benzyloksy-2-
(1,2-epoksyetyl)pyridin i 250 ml metanol, ble det tilsatt 25 ml tert-butylamin, og den resulterende oppløsningen ble varmet ved tilbakeløpstemperaturen i 2,5 timer. Oppløsningsmiddelet og .overskuddet av tert-butylamin ble dampet bort i vakuum og det ga etter omkrystållisering fra heksan, 17,3 g (61%) av 5-benzyloksy-2-(l-hydroksy-2-tert-butylaminoetyl)pyridin med.smeltepunkt 69 - 73°C.
Anal. ber. for c-l8H24°2N2: C' 71'97?h'8'05'N'9'33
Funnet : C, 71,86; H, 7,96; N,9,26
EKSEMPEL 13
Pirbuterol. hydroklorid
En oppløsning av 5-hydroksy-2-(l-hydroksy-2-tert-butyl-amino-etyl)pyridin (0,500 g, 0,00238 mol) i 5.ml vandig 38% for-maldehydoppløsning og' 1 ml trietylamin, ble varmet ved tilbake-løpstemperaturen over natten. Nok 5 ml vandig formaldehyd-opp-løsning ble tilsatt og oppvarming ved' tilbakeløpstemperaturen fortsatte i 6 timer. Oppløsningsmidlene ble dampet bort i vakuum og det ga råproduktet, som ble isolert ved å løse det opp i et minimum-volum av kald metanol, og mette den kalde oppløsningen med tørr hydrogenklorid. Dette ga 0,52 g (70%) pirbuterol hydroklorid med smeltepunkt 174 - 176°C, (dek)..
EKSEMPEL 14
3-acetoksy-2-metyl-6-[l-acetoksy-2-(N-tert-butylacetamid)etyl]-pyridin
Til en suspensjon av 2-(l-hydroksy-2-tert-butylaminoetyl)-5-hydroksy-6-metylpyridin dihydroklorid (7,70 g, 0,026 mol) i
.300 ml etylacetat og 7,7 ml trietylamin, ble 10,8 ml edd.iksyre-anhydrid tilsatt, og oppløsningen ble varmet ved tilbakeløps-temperaturen i 30 timer. Nok 5 ml eddiksyreanhydrid ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og oppvarmingen fortsatte i 24 timer, deretter fikk det avkjøles til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt i vandig natriumbikarbonat-oppløsning (100 g NaHCO^ i 700 ml f^O), og den resulterende blandingen ble rørt i én time. Etylacetat-laget ble fraskilt, vasket med vandig natriumbikarbonat og deretter vann, og tørket over magnesiumsulfat. Inndamping av den tørkede etylacetat-oppløsningen i vakuum ga 3-acétoksy-2-metyl-6- [ l-acetoksy-2^- (N-tert-butylacetamid) etyl] -
pyridin, 6,0 g. av produktet (66%); smeltepunkt 124,5 -127,5°C.Anal. ber. for<C>18H26N2<0>5<:>C, 61,70; H, 7,48; N, 8,00.
Funnet : C, 61,93; H, 7,39; N, 8,44
EKSEMPEL 15
3-åcetoksy-2-metyl-6-[l-acetoksy-2^(N-tert-butylacetamid)etyl]-pyridin N- oksyd
En oppløsning av 3-acetoksy-2-metyl-6-[l-acetoksy-2-(N-tert-butylacetamid)etyl]pyridin (5,50 g, 0,0157 mol) og m-klorperbensoesyre (85% teknisk kvalitet, 3,90 g, 0,0192 mol) i 150 ml kloroform, ble rørt ved romtemperatur i 24 timer. Etter at reaksjonsblandingen var vasket med'to porsjoner vandig natriumbikarbonat-oppløsning, ble den tørkede (MgSO^) kloroform-oppløs-ningen dampet inn, og det ga 2,9 g (50%) 3-acetoksy-2-metyl-6-[l-acetoksy-2-(N-tert-butylacetamid)etyl]pyridin N-oksyd med smeltepunkt 113 - 116,5°C etter omkrystallisering fra eter.
Anal. ber. for C]_8H26N2°6: C'59'00'H'7'15; N'7, 65
Funnet : C, 59,25; H, 7,08; N, 8,14
EKSEMPEL 16
3-acetoksy-2-acetoksymetyl-6- [ l-acetoksy-2- (N-tert-butylaceta- :.
mid) etyl] pyridin
En oppløsning av 1,0 g (.0,0027 mol) 3-acetoksy-2-metyl-6^[l-acetoksy-2-(N-tert-butylacetamid)etyl]pyridin.N-oksyd i 10 ml eddiksyreanhydrid ble varmet opp til tilbakeløpstempera-turen i 2,5 timer, fikk deretter avkjøles til romtemperatur og . ble rørt ved denne temperaturen over natten.' Reaksjonsblandingen ble helt ned i en tofaseblanding av etylacetat og vandig natriumbikarbonat og rørt i én time. Det organiske laget ble skilt fra, tørket over vannfritt magnesiumsylfat, filtrert og dampet inn til tørrhet i vakuum, og det ga en brun olje som ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel med eter som elue-ringsmiddel; det ga 300 mg (27%) av det ønskede produkt med smeltepunkt 60 - 64°C. Anal. ber. for C2()H28N207: C, 58 , 81; H , 6 , 91; N, 6 , 86
Funnet : C, 59,02; H, 6,83; N, 7,30
EKSEMPEL 17
Pirbuterol hydroklorid
En oppløsning av 2,0 g (0,005 mol) 2-acetoksymetyl-3-ace-toksy-6-(l-acetoksy-2-N-acetyl-tert-butyl-aminoetyl)pyridin i 50 ml metanol som inneholdt 1 ml konsentrert saltsyre, ble varmet til tilbakeløp i 12 timer. Oppløsningsmidlene ble fjernet i vakuum og residuet omkrystallisert fra etylacetat, og det ga pirbuterol hydroklorid (900 mg, 58%) med smeltepunkt 172 - 175°C (dek). NMR og tic 16:3:1 EtOAz: CH30H: EtNH var identisk med pirbuterol. Forlenget oppvarming resulterer i dannelse av 2-hydroksymetyl-3-hydroksy-6-(l-hydroksy-2-aminoetyi)pyridin med . smeltepunkt 184 - 186°C (dek).
.EKSEMPEL 18
6-tl-hydroksy-2-(N-tert-butylbenzylamino)etyl]-2-fenyl-4H-1, 3- dioksin[ 5, 4- b]- pyridin
En oppløsning av 33,0 g (0,13 mol) 6-(1,2-epoksyetyl)-2-fényl-4H-l,3-dioksin[5,4-b]pyridin og 22,0 g (0,135 mol) N-tert-butylb-enzyl-amin i 200 ml metanol ble varmet til tilbakeløps-temperatur over natten. Ved avkjøling feltes ut 6-[1-hydroksy-2-(N-tert-butylbenzylamino)etyl]pyridin som ble omkrystallisert fra isopropanol og ga 2'9,4 g (54%) av aminoalkoholen med smeltepunkt 126 - 130°C.
Anal. ber. fpr. C2gH30N2O3: . C, • 74,61; H, 7,23; N, 6,69
Funnet : C, 75,04; H, 7,21; N, 7,15
EKSEMPEL 19
2-hydroksymetyl-3-hydroksy-6-[l-hydroksy-2-(N-tert-butylbenzyl-amino) etyl]- pyridin dihydroklorid
En oppløsning'av 8,40 g (0,02 mol) 6-[l-hydroksy-2-(N-tert-butylbenzylamino)etyl]-2-fenyl-4H-l,3-dioksin[5,4-b]pyridin i 75 ml metanol som inneholdt 10 ml konsentrert saltsyre, ble rørt ved romtemperatur i 4 timer, deretter ble oppløsnings-midlene avdampet i vakuum så det fremkom et fast stoff. Omkrystallisering fra isopropanol/metanol ga 6,30 g (74%) av 2-hydroksy-etyl-3-hydroksy-6 tl-h<y>droksy-2-(N-tert-but<y>lbenz<y>lamino)et<y>l]-pyridin dihydroklorid med smeltepunkt 173 - 175°C (dec). Anal. ber., for C,nH„,No0o.. 2HCl.^HnO: C, 55,34; H, 7,09; N, 6,80
19 2b 2 3 2
Funnet : C, 55,73; H, 7,28; N, 6,90-EKSEMPEL 20
Pirbuterol hydroklorid
I en Parr-kolbe (250 ml) ble det fylt 0,50 g (0,0012 mol) 6- [ l-hydroksy-2 - (N-tert-butylbenzylami.no) etyl ] - 2-f enyl-4H-l, 3-dioksin[5,4-b]pyridin og 500 mg 5% palladium-på-karbon i 20 ml"metanol. Under et hydrogentrykk på 3,5 2 kg/cm 2, reagerte blandingen ved romtemperatur i 2 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering under nitrogenatmosfære og oppløsningen ble mettet med tørr hydrogenklorid for å danne pirbuterol hydroklorid,
250 mg (67%); smeltepunkt 174 - 176°C (dek).
Claims (3)
1. Ny forbindelse, karakterisert ved formelen
hvor Y er benzyl, eller COCH^ .
2. ' Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel X, karakterisert ved at en forbindelse med formel
" varmes opp i eddiksyreanhydrid.
3. Anvendelse av en forbindelse med formel X for fremstilling av pirbuterol med formelen
ved solvolyse eller en kombinasjon av solvolyse og hydrogenering.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US23292381A | 1981-02-09 | 1981-02-09 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO824274L true NO824274L (no) | 1982-08-10 |
Family
ID=22875140
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO820371A NO820371L (no) | 1981-02-09 | 1982-02-08 | Fremgangsmaate for fremstilling av pirbuterol og analoger derav |
| NO824275A NO824275L (no) | 1981-02-09 | 1982-12-20 | 6-(1-hydroksy-2(n-t-butylbenzylamino)etyl) pyridin-derivater og fremgangsmaate for fremstilling og anvendelse derav |
| NO824274A NO824274L (no) | 1981-02-09 | 1982-12-20 | 2-acetoksymetyl-6-(1-acetoksy-2-(n-t-butylacetamid)-etyl) -pyridin-derivater og fremgangsmaate for fremstilling og anvendelse derav |
| NO824273A NO824273L (no) | 1981-02-09 | 1982-12-20 | 6-(1-hydroksy-2-t-butylaminp-etyl)-pyridin-n-oksyd-derivater og fremgangsmaate for fremstilling og anvendelse derav |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO820371A NO820371L (no) | 1981-02-09 | 1982-02-08 | Fremgangsmaate for fremstilling av pirbuterol og analoger derav |
| NO824275A NO824275L (no) | 1981-02-09 | 1982-12-20 | 6-(1-hydroksy-2(n-t-butylbenzylamino)etyl) pyridin-derivater og fremgangsmaate for fremstilling og anvendelse derav |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO824273A NO824273L (no) | 1981-02-09 | 1982-12-20 | 6-(1-hydroksy-2-t-butylaminp-etyl)-pyridin-n-oksyd-derivater og fremgangsmaate for fremstilling og anvendelse derav |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (4) | EP0058071B1 (no) |
| JP (4) | JPS57150665A (no) |
| KR (1) | KR860000623B1 (no) |
| AR (4) | AR231439A1 (no) |
| AT (2) | ATE20882T1 (no) |
| AU (1) | AU530826B2 (no) |
| CA (1) | CA1179677A (no) |
| CS (1) | CS229678B2 (no) |
| DD (2) | DD202544A5 (no) |
| DE (2) | DE3272793D1 (no) |
| DK (1) | DK157541C (no) |
| EG (1) | EG16242A (no) |
| ES (4) | ES8305721A1 (no) |
| FI (1) | FI820396L (no) |
| GR (1) | GR75867B (no) |
| GT (1) | GT198273686A (no) |
| IE (2) | IE52326B1 (no) |
| IL (1) | IL64954A (no) |
| NO (4) | NO820371L (no) |
| NZ (1) | NZ199646A (no) |
| PH (4) | PH20622A (no) |
| PL (4) | PL130678B1 (no) |
| PT (1) | PT74397B (no) |
| SU (4) | SU1194273A3 (no) |
| YU (3) | YU42756B (no) |
| ZA (1) | ZA82778B (no) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3615293A1 (de) * | 1986-05-06 | 1987-11-12 | Bayer Ag | Verwendung von heteroarylethylaminen zur leistungsfoerderung bei tieren, heteroarylethylamine und verfahren zu ihrer herstellung |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3700681A (en) * | 1971-02-16 | 1972-10-24 | Pfizer | 2-hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(1-hydroxy-2-aminoethyl)pyridines |
| BE795937A (fr) * | 1972-03-01 | 1973-08-27 | Pepro | Procede d'hydroxymethylation d'une 3-hydroxy-pyridine substituee |
| AR207639A1 (es) * | 1973-12-26 | 1976-10-22 | Pfizer | Un procedimiento para preparar pirido (3,2-d)1,3-dioxin-6-epoxietanos y compuestos intermediarios desprovistos de actividad terapeutica |
| US4031108A (en) * | 1974-10-09 | 1977-06-21 | Pfizer Inc. | 2-Hydroxymethyl-3-benzyloxypyridine-6-epoxyethane |
| US3952101A (en) * | 1975-04-14 | 1976-04-20 | Smithkline Corporation | α-Amino methyl-5-hydroxy-2-pyridinemethanols |
-
1982
- 1982-02-03 SU SU823392299A patent/SU1194273A3/ru active
- 1982-02-04 NZ NZ199646A patent/NZ199646A/en unknown
- 1982-02-04 CS CS82781A patent/CS229678B2/cs unknown
- 1982-02-05 AR AR288347A patent/AR231439A1/es active
- 1982-02-05 GR GR67223A patent/GR75867B/el unknown
- 1982-02-05 GT GT198273686A patent/GT198273686A/es unknown
- 1982-02-08 AU AU80271/82A patent/AU530826B2/en not_active Expired
- 1982-02-08 EP EP82300604A patent/EP0058071B1/en not_active Expired
- 1982-02-08 EP EP82300605A patent/EP0058072A3/en not_active Withdrawn
- 1982-02-08 IE IE275/82A patent/IE52326B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-02-08 CA CA000395768A patent/CA1179677A/en not_active Expired
- 1982-02-08 DK DK052182A patent/DK157541C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-02-08 EP EP82300602A patent/EP0058069B1/en not_active Expired
- 1982-02-08 DD DD82237264A patent/DD202544A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-02-08 EP EP82300603A patent/EP0058070A3/en not_active Withdrawn
- 1982-02-08 FI FI820396A patent/FI820396L/fi not_active Application Discontinuation
- 1982-02-08 DD DD82253605A patent/DD210034A5/de unknown
- 1982-02-08 JP JP57018693A patent/JPS57150665A/ja active Granted
- 1982-02-08 AT AT82300604T patent/ATE20882T1/de active
- 1982-02-08 NO NO820371A patent/NO820371L/no unknown
- 1982-02-08 ZA ZA82778A patent/ZA82778B/xx unknown
- 1982-02-08 IE IE273/82A patent/IE52325B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-02-08 AT AT82300602T patent/ATE21691T1/de active
- 1982-02-08 DE DE8282300602T patent/DE3272793D1/de not_active Expired
- 1982-02-08 DE DE8282300604T patent/DE3272061D1/de not_active Expired
- 1982-02-08 YU YU266/82A patent/YU42756B/xx unknown
- 1982-02-08 KR KR8200528A patent/KR860000623B1/ko active
- 1982-02-08 PT PT74397A patent/PT74397B/pt unknown
- 1982-02-08 ES ES509430A patent/ES8305721A1/es not_active Expired
- 1982-02-09 PL PL1982239426A patent/PL130678B1/pl unknown
- 1982-02-09 IL IL64954A patent/IL64954A/xx active IP Right Revival
- 1982-02-09 PL PL1982235000A patent/PL130580B1/pl unknown
- 1982-02-09 PL PL1982239427A patent/PL130917B1/pl unknown
- 1982-02-09 EG EG60/82A patent/EG16242A/xx active
- 1982-02-09 PH PH26843A patent/PH20622A/en unknown
- 1982-02-09 PL PL1982239428A patent/PL130918B1/pl unknown
- 1982-11-17 AR AR291329A patent/AR229712A1/es active
- 1982-11-17 AR AR291328A patent/AR229374A1/es active
- 1982-11-17 AR AR291327A patent/AR229373A1/es active
- 1982-12-20 NO NO824275A patent/NO824275L/no unknown
- 1982-12-20 NO NO824274A patent/NO824274L/no unknown
- 1982-12-20 NO NO824273A patent/NO824273L/no unknown
-
1983
- 1983-01-05 SU SU833534107A patent/SU1240354A3/ru active
- 1983-01-05 SU SU833534854A patent/SU1250170A3/ru active
- 1983-01-05 SU SU833535711A patent/SU1217253A3/ru active
- 1983-01-13 ES ES518973A patent/ES518973A0/es active Granted
- 1983-01-13 ES ES518971A patent/ES8403110A1/es not_active Expired
- 1983-01-13 ES ES518972A patent/ES518972A0/es active Granted
- 1983-10-19 PH PH29714A patent/PH19164A/en unknown
- 1983-10-19 PH PH29713A patent/PH19167A/en unknown
- 1983-10-19 PH PH29712A patent/PH20292A/en unknown
-
1984
- 1984-11-28 YU YU2019/84A patent/YU42908B/xx unknown
- 1984-11-28 YU YU2018/84A patent/YU43389B/xx unknown
-
1985
- 1985-01-23 JP JP60010723A patent/JPS6059911B2/ja not_active Expired
- 1985-01-23 JP JP60010724A patent/JPS6059231B2/ja not_active Expired
- 1985-10-09 JP JP60225922A patent/JPS6193164A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4140853A (en) | Process for the preparation of aminopyridines | |
| US6590099B2 (en) | Synthesis of heteroarylamine intermediate compounds | |
| NO824274L (no) | 2-acetoksymetyl-6-(1-acetoksy-2-(n-t-butylacetamid)-etyl) -pyridin-derivater og fremgangsmaate for fremstilling og anvendelse derav | |
| US6180787B1 (en) | Process for preparing o-(3-amino-2-hydroxy-propyl)-hydroxymic acid halides | |
| US6043371A (en) | Organic compound synthesis | |
| US5726338A (en) | Process for producing isothiocyanate derivatives | |
| KR100656636B1 (ko) | 6-메틸-2-(4-메틸-페닐)-이미다조[1,2-ａ]피리딘-3-(Ｎ,Ｎ-디메틸-아세트아미드) 및 중간체의 제조 방법 | |
| NO130329B (no) | ||
| NO147838B (no) | Mellomprodukt til bruk ved fremstilling av det hypotensive middel 2-(4-(2-furoyl)piperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimetoksykinazolin | |
| WO1989006230A1 (en) | Cyano-dienes, halopyridines, intermediates and a process for their preparation | |
| NO121951B (no) | ||
| US4632992A (en) | Intermediates for preparing pirbuterol and analogs | |
| US4477671A (en) | 3-Acetoxy or benzyloxy-2-acetoxymethyl-6-[1-acetoxy-2-(N-tert-butylacetamido)ethyl]pyridine intermediates | |
| US3450709A (en) | Process for the preparation of ring-substituted 2-aminoimidazoles | |
| US4904816A (en) | Process for the manufacture of anilinofumarate via chloromaleate or chlorofumarate or mixtures thereof | |
| KR860000624B1 (ko) | 피르부테롤의 제조 방법 | |
| US6822093B2 (en) | Synthesis of heteroarylamine intermediate compounds | |
| KR860000625B1 (ko) | 피르부테롤 및 그의 유도체의 제조 방법 | |
| US4946955A (en) | Method for the preparation of polycyclic 1,3-thiazolidines | |
| JPH0559004A (ja) | 新規なメトキシ基導入法による２−ヒドロキシメチル−４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジンの製造法 | |
| US4545934A (en) | Process for the producton of 4-substituted acetoacetic acid derivatives | |
| JPH02117630A (ja) | ハロゲン化エチルベンゼンの製造法 | |
| NO313283B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av tetrahydropyridinderivat | |
| JPS6124392B2 (no) | ||
| EP0094774A2 (en) | Carboline derivatives |