Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pirbuteralu lub jego analogów o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, rodnik mety¬ lowy albo rodnik hydroksymetylowy.Zwiazki o wzorze 1 sa znanymi srodkami powo¬ dujacymi rozszerzanie oskrzeli.Pirbuterol, to Jest zwiazek o wzorze 1, w którym R oznacza rodnik hydroksymetylowy, jak równiez jego wlasciwosci i sposób wytwarzania, sa znane z opisów patentowych St. Zjedn. Am. nr nr 3700681, 3763173, 3772314 i 3786160. Sposób ten polega na reakcjach, których przebieg przedstawia schemat 1.Analogi pirbuterolu,, to jest zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, rodnik metylo¬ wy albo grupa metanosulfonylometylowa, jak rów¬ niez ich zdolnosci rozszerzania oskrzeli, sa znane z opisu patentowego St. Zjedn. Am. nr 3552101.Zwiazki te wytwarzano z odpowiadajacych im al¬ dehydów na drodze reakcji, których przebieg jest w pelni analogiczny do przedstawionego na sche¬ macie i.Inny sposób wytwarzania pirbuteralu jest znany z opisów patentowych St. Zjedn. Am. nr nr 3948919 i 4031108 i obejmuje reakcje, których przebieg przedstawia schemat 2. Z opisu patentowego St.Zjedn. Aan. nr 4011231 znana jest odmiana tego sposobu, polegajaca na wyosobnianiu prekursora pirbuterolu w postaci soli z kwasem maleinowym, a z agrentynskiego opisu patentowego nr 214005 i z luksemburskiego opisu patentowego nr 79564 znane 10 15 20 jest inna odmiana tego procesu, polegajaca na tym, ze w ostatniej fazie procesu stosuje sie hydrogen- olize zamiast hydrolizy. Jednakze i ten ostatni pro¬ ces nie jest dogodny, gdyz podczas wytwarzania epoksydu powstaja uciazliwe produkty uboczne w postaci siarczków. Nawet w najlepszych warun¬ kach prowadzenia hydrogenolizy, w celu usunie¬ cia grup zabezpieczajacych i wytworzenia pirbute¬ rolu w postaci wolnej zasady, slady siarki prze¬ dostaja sie bowiem az do ostatnie} fazy reakcji i oddzialuja niekorzystnie na katalizator. Inna wada tego procesu jest polarny charakter amino- alkoholu bedacego produktem posrednim, bowiem utrudnia wyosobnianie tego produktu w czystej po¬ staci.Ostatnio, w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 4175128 ujawniono, ze pirbuterol jest równiez uzy¬ teczny przy leczeniu przewleklej niewydolnosci kra¬ zenia-.Sposób wedlug! w$nalazktf nie mm opisanych wy¬ zej wad znanych sposobowi Zgodnie z wynalazkiem, zwiazki o wzorze l, W kiórynr R oznacza atom wodoru), rodnik metylowy lub rodnik hydroksyme¬ tylowy, wytwarza sie. w ten sposób, ze zwiazek o wzorze 5, w którym Rl oznacza rodnik benzylowy i R* oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, albo R1 i R* razem oznaczaja grupe o wzorze 3, poddaje sie. reakcji z III-rzed. butyloamin% po czym otrzymany zwiazek o wzorze 6, w którym R1 i R* maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie 130 580130 580 ii ii 20 hydrogenolizie lub solwolizie polaczonej z hydro- genoliza. Przebieg tego procesu przedstawia sche¬ mat 3, w którym podano równiez sposób wytwarza¬ nia zwiazków o wzorze 5. We wzorach 2 i 4, wy¬ stepujacych w tym schemacie, R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie.W procesie wedlug wynalazku unika sie wytwa* rzarria uciazliwych zwiazków siarki w etapie epo- ksydacji i pierscien epoksydowy otwiera sie w wa¬ runkach lagodniejszych niz w procesach znanych, totez uzyskuje sie jako produkt posredni aminoal- kohol o wzorze 6 lepszej jakosci, a ostatnia faze, to jest hydrogenolize mozna prowadzic stosujac ka¬ talizator o mniejszej aktywnosci niz w procesach znanych. Nalezy nadmienic, ze w pewnym zwiazku z tym procesem jest podana przez Benderly i wspól¬ pracowników, Can. J. Chem. 56, str. 2673—2676 (1978) przemiana 2-winylopirydyny w N-tlenek 2-(l,2-epoksy-etylo)jpirydyny przez dzialanie kwa¬ sem m-chloronadbenzoesowym na 2-winylopirydyne.Prowadzac proces przedstawiony na schemacie 3, aldehyd o wzorze 2 poddaje sie reakcji z nadmia¬ rem, np. z 2-równowaznikami molowymi, halogen¬ ku IV-rzed. metylofosfoniowego, takiego jak jodek metylotrójfenylofosfoniowy, w obojetnym rozpusz¬ czalniku organicznym, takim jak toluen, w obec¬ nosci okolo 1 równowaznika molowego wodorotlen¬ ku sodowego, w temperaturze 0°—50°C, korzystnie w temperaturze pokojowej.Otrzymana winylopirydyne o wzorze 4 przepro¬ wadza sie w N-tlenek epoksydu o wzorze 5 dzia¬ lajac co najmniej z równowaznikami molowymi kwasu nadtlenowego, korzystnie kwasu m-chloro- nadbenzoesowego, w obojetnym rozpuszczalniku or¬ ganicznym, takim jak chlorek metylenu, w tempe¬ raturze 10—60°C, a korzystnie w temperaturze wrzenia chlorku metylenu pod chlodnica zwrot¬ na. Zwiazek o wzorze 5 mozna tez wytwarzac utle¬ niajac kwasem nadtlenowym zwiazek epoksydowy o wzorze 7, w którym R1 i R2 maja wyzej poda¬ ne znaczenie. Wytwarzanie zwiazków o wzorze 7, w którym R1 oznacza rodnik benzylowy i R2 ozna¬ cza atom wodoru lub rodnik metylowy, opisano nizej w przykladach, a wytwarzanie zwiazków o wzorze 7, w którym R1 i R2 razem oznaczaja gru¬ pe o wzorze 3, jest znane z powolanych wyzej opisów patentowych St. Zj. Am. nr nr 3948919 i 4031108.Zwiazek o wzorze 5 przeksztalca sie latwo w amine o Wzorze 6, dzialajac nadmiarem III-rzed. butyloaminy, ewentualnie w obecnosci obojetnego rozcienczalnika, takiego jak metanol, w tempe¬ raturze 20—70°C. Otwarcie pierscienia epoksydo¬ wego w zwiazku o wzorze 6 nastepuje znacznie latwiej niz w zwiazku o wzorze 7, a mianowi¬ cie w nizszej temperaturze, W ciagu krótszego czasu i w obecnosci mniejszego nadmiaru III-rzed. butyloaminy. Dzieki temu otrzymuje sie tanszym kosztem produkt na ogól znacznie czysciejszy.Ostatnia faze procesu, to jest przemiane zwiaz¬ ku o wzorze 6 w zwiazek o wzorze 1, prowadzi sie droga hydrogenolizy w obecnosci katalizatora z szlachetnego metalu, w obojetnym rozpuszczal¬ niku. Temperatura nie ma przy tym decydujace¬ go znaczenia i mozna stosowac np. temperature 65 50 55 60 0°—100°C ale korzystnie stosuje sie temperatura pokojowa. Cisnienie równiez nie ma decydujacego Wplywu na przebieg reakcji i mozna stosowac np. cisnienie nizsze od atmosferycznego az do 1379 kPa, ale korzystnie stosuje sie cisnienie 138—483 kPa, unikajac w ten sposób duzych kosztów urza¬ dzen do uwodorniania pod wysokim cisnieniem.Jako katalizator stosuje sie platyne, pallad, ruten albo rod na nosniku lub bez nosnika, albo tez zwiazki tych metali znane jako katalizatory, np. tlenki lub chlorki. Jako nosnik stosuje sie np. wegiel lub siarczan baru. Korzystnie jako katali¬ zator stosuje sie pallad na weglu o zawartosci 1—10% wagowych palladu. Rozpuszczalnik takze nie ma decydujacego wplywu na proces uwodor¬ niania, ale nie powinien reagowac ze skladnikami reakcji ani z produktem. Korzystnie stosuje sie do tego celu alkohole o 1—4 atomach Wegla, zwlaszcza metanol, który tez moze sluzyc jako rozpuszczalnik przy wytwarzaniu chlorowodorku pirbuterolu, bedacego najczestsza postacia, w ja¬ kiej pirbuterol jest stosowany. Rozpuszczalniki o wyzszej temperaturze wrzenia moga byc równiez stosowane, ale nie sa one korzystne, gdy do ich odparowywania zuzywa sie wiecej energii ciepl¬ nej.W celu unikniecia hydrogenolizy bocznego lan¬ cucha l^hydroksy-2-III-rzed. butyloaminoetylowe- go, to jest odszczepienia grupy hydroksylowej, ko¬ rzystnie prowadzi sie hydrogenolize w obecnosci malej ilosci wody, np. 1—30 równowazników mo¬ lowych. Przy wytwarzaniu zwiazku o wzorze 1, w którym R oznacza grupe hydroksymetylowa, to jest pirbuterolu, reakcje przerywa sie po pochlonieciu teoretycznie obliczonej ilosci wodoru. W razie po¬ trzeby reakcje mozna jednak prowadzic dalej, ko- rzytsnie w obecnosci kwasu, np. kwasu solnego, wytwarzajac zwiazek o wzorze 1, w którym R ó- znacza rodnik metylowy.Jezeli reakcji poddaje sie zwiazek o wzorze 6, w którym R1 i R2 razem tworza grupe o wzo¬ rze 3, wówczas przemiane w zwiazek o wzorze 1 mozna prowadzic w dwóch etapach, to jest na drodze solwolizy wytwarzac najpierw zwiazek o wzorze 8, z którego nastepnie przez uwodornianie wytwarza sie pirbuterol. Solwolize prowadzi sie w srodowisku wodnym lub alkoholowym, ewentual¬ nie z udzialem innych rozpuszczalników, zwykle w obecnosci kwasowego katalizatora.Szczególnie korzystnie stosuje sie metanol i kwas solny, gdvz wówczas latwo wyosobnia sie produkt posredni o wzorze 8 w postaci chlorowodorku.Temperatura nie ma tu zasadniczego znaczenia i mozna stosowac temperature 0°—50°C lub wyz-' sza ale korzystnie stosuje sie temperature poko¬ jowa. Korzystniej jest prowadzic solwolize katali¬ zowana kwasem niz zasada, gdyz produkty maja tendencje rozkladania sie w srodowisku zasado* wym. Solwolize prowadzi sie w celu usuniecia grupy benzyhydrylowej i nastepnie hydrogenolize prowadzi sie w sposób opisany wyzej, korzystnie stosujac zwiazek o Wzorze 8 w postaci wolnej za¬ sady, a to w celu unikniecia uwodornienia grupy hydroksymetylowej w pozycji 6 do grupy mety¬ lowej.130 580 ,6 Przyklad I. Dwuchlorowodorek N-tlenku 3- ^bydrbksy^41^1^dfbk»y42-IH-r2ed. butyloamino- MStyIo)-^^hydr To roztworu 5,0 % (O,0f*5 -móld) 'NHlenku ^-/l- -^ytfrókay-2*m^rzeu\ itrtylx)anitnoetyió/-2^fenyio- ^^H-t13-di nolu wprowattza sie w temperaturze I0°C gazowy CMsr6WeAf6r, *po czym miesza sie w ciagu nocy. lto^pWe ^parwirje rozpuszczalnik pod zmniej- ^sttin&tn 'cisriieniem i pozostalosc rozbiera z octa- *ttemrfct#u ilodsacza. Otrzymuje sie 3,9 g (81% ^wydajtfdsei1 teoretycznej) zwiazku podanego w ty¬ tule przykladu. Produkt topnieje z objawami roz¬ kladu w temperaturze 177—179°C.Analiza: Wzór C^sN^Cl) J%C obliczono: -43,77 'znaleziono: '43,76 %H 6,73 6,53 %N 8,51 8,49 1 Stosowany w tym ^przykladzie "N-tlenek *6-/l-hy- drbkSy-2-ttI-rzed. btityloamlnoet3do/-2-fenylo-«I- I,3^di6ksyiidt5,4^ipirydyiny wytwarza sie w ten Sposób, -ze do 15,0 g (tf,055 mola) N-tlenku -6/1,2-e- pbksyfetylo-^len^o-i4H-l,3^dióksyntlt5,4^blpirydy- k,ny w &60 ml metanolu dodaje sie 30 ml Hl-rzed. "butyloSniiny i utrzymuje sie mieszanine w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu"30 godzin.Nastepnie odparowuje sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem rozpuszczalnik i pozostalosc przekrystali- zowuje z octanu etylu, otrzymujac 13,4 g (73,6% wy¬ dajnosci teoretycznej) N-tlenku 6-(l-hydroksy-2-III- rzed. butyloaminoetylo/-2-fenylo-4H-l,3-dioksyno [5,4-bJpirydyny o temperaturze topnienia 165—168°C.Analiza. Wzór C^H^N^ %C obliczono: 66,20 znaleziono: 66,12 %H 6,97 6,59 %N 8,13 8,1.Przyklad II. Dwuchlorowodorek 3-hydroksy- -6-(l-hydroksy-2-III-rzed. butyloaminoetylo)-2-me- tylopirydyny.W kolbie Parra o pojemnosci 500 ml umieszcza sie 13,4 g (0.04 mola) dwuchlorowodorku N-tlenku 3-hydroksy-6-/l-hydroksy-2-III-rzed. butyloamino- etylo/-2-hydroksymetylopirydyny 6,5 g 5% palladu na weglu oraz 150 ml metanolu i w atmosferze wodoru, pod cisnieniem 2964 hPa, wytrzasa w po¬ kojowej temperaturze w ciagu 2 dni.Nastepnie odsacza sie w atmosferze azotu ka¬ talizator i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Oleista pozostalosc rozciera sie z izopropanolem w celu spowodowania krystaliza¬ cji i odsacza osad. Otrzymuje sie 10,0 g (85% wy¬ dajnosci teoretycznej) zwiazku podanego w tytule przykladu. Produkt topnieje z objawami rozkladu w temperaturze 226—228°C; NMR (DMSO d^ 5:7,80 (q, 2H, pirydylowy H), 5,40 (szeroki m, 1H), 3,30 (sze¬ roki m, 2H), 2,60 (s, 3H, 2-CH3), 1,35 (s, 9H, Ill-rzed.Bn).Analiza. Wzór CttHaNjOjCl* • 0,5 H*0 %C %H %N obliczano: 47,06 7,57 9,11 znaleziono: 47,20 7,13 9,21 10 15 20 25 35 40 45 50 55 60 Przyklad JIJ. DwucJUorowoiJorak 3*hydr#ksy- -6-/l-hydrok$y-2-III-rzed. cbutylpaminoetyl9/-2-hy- drok$ymety!opiry4yny.W kolbie Parra o pojemnosci 500 ml umieszcza sie 970 mg (0,0028 mola) N-tlentou •6T/Wiydroksy*k- Ill-rzed. butyloami^oetylo/-2Tfei»ylo^4lI-l,3rdioksy- no[5,4-bLiry4yi\y, 450 mg 5* palladu na weglu i 25 ml metanolu i pod cisnieniem wojdoru 2760 hPa wytrzasa w pokojowej ^temperaturze w ciagu 17 godzin. Nastepnie odsacza sie w atmosferze azotu katalizator, przesacz rozciencza taka sama objetoscia octanu etylu i do roztworu wprowa¬ dza gazowy chlorowodór. Otrzymany rpztwór fza- teza sie w pokojowej temperaturze pod zmniej¬ szonym cisnieniem az do pojawienia sie osadu, po czym miesza sie w ciagu Jcjlku .godzin, odsa¬ cza osad o barwie bialej i suszy ago -W powietrzu.Otrzymuje sie 450 mg <$1% wydajnosci .teore¬ tycznej) chlorowodorku pirbutenolu, . który topnie¬ je z objawami rozkladu w temperaturze 1£0-—1$4°C Wyniki analizy produktu metoda - chromatografii cienkowarstwoisrcj (octan etylu: metanol: ^wupjylo- amina 30:15:5 w stosunku objetosciowym), i, widmo magnetycznego .rezonansu .jadrowego sa takie sa¬ me jak podane dla takiego zwiazku .w opisie pa¬ tentowym rSt. Zjedn. Am. nr 370.0681.Przyklad IV. 5-benzyloksyr^winylppirydyna.W trójszyjnej kolbie o pojemnosci 2 litrów, z dnem kulistym, wyposazonej w mechaniczne mie¬ szadlo, termometr i chlodnice zwrotna, umieszcza sie 23,4 g (0,11 mola) 5-benzyloksypirydyno-2-kar- boksyaldehydu, 78,5 g (0,22 mola) bromku metylo- trójfenylofosfoniowego, 26,5 g (0,66 mola) wodo¬ rotlenku sodowego w pastylkach, 250 ml toluenu i 665 ml wody i miesza w temperaturze pokojo¬ wej w ciagu 15 godzin, po czym oddziela warstwe toluenowa i wodna warstwe plucze toluenem.Polaczone warstwy toluenowe przesacza sie przez saczek z zelu krzemionkowego o wymiarach 10X15 cm w celu usuniecia fosforanu trójfenylo- wego i przemywa saczek kolejno toluenem i ete¬ rem z heksanem (3:2). Polaczone roztwory orga¬ niczne saczy sie nad MgS04, przesacza i odparo¬ wuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 20,5 g (73,7% wydajnosci teoretycznej) 5-benzylo- ksy-2-winylopirydyny w postaci oleju o barwie zóltej.NMR (CDC13) 8:8,15 (m, 1H, H6), 7,16 (s, 5H, H w C6H5), 7,00 (m, 2H, H3 i H4), 6,67 (d z d, 1H, H olefinowy), 5,95 (d z d, 1H, H olefinowy), 5,15 (d z d, 1H, H olefinowy), 4,90 (3, 2H, CH2).Przyklad V. N-tlenek 5-benzyloksy-2-(l,2- -epoksyetylo)-pirydyny.W trójszyjnej kolbie o pojemnosci 100 ml, wy¬ posazonej w termometr, mieszadlo magnetyczno/ /mechaniczne i chlodnice zwrotna, rozpuszcza sie 1,00 g (0,005 mola) 5*benzyloksy-2-fenylopirydyny w 30 ml chlorku metylenu i energicznie miesza¬ jac dodaje 2,00 g (0,01 mola) kwasu m-chloronad- benzoesowego w jednej porcji. Postepujac dalej w sposób opasany w przykladzie II otrzymuje sie 0,50 g (42% wydajnosci teoretycznej) N-tlenku-5- benzyloksy-2-(l,2-epoksyetylo)-pirydyny. Produkt topnieje z objawami rozkladu w temperaturze 108—110°C; ^7 130 580 8 NMR (CDCU) 8:8,00 (d, 1H, H«), 7,33 (m, 5H, H fenylowy), 7,30—7,10 (m, 2H, H, i H4), 5,05 (s, 2H, CH2 benzylowy), 4,47 (m, 1H, H epoksydowy): widmo masowe (70 eV) m/e 243 (M+), 152 (M+ — CHtCsHj), 91 (C7H7).Przyklad VI. N-tlenek 5-benzyloksy-2-/l-hy- droksy-2-III-rzed. butyloaminoetylo/-pirydyny.Do 0,50 g (0,0042 mola) N-tlenku 5-benzyloksy-2- /l,2-epoksyetylo/-pirydyiny w 20 ml metanolu doda¬ je sie 0,5 ml III-butyloaminy i utrzymuje miesza¬ nine w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin, po czym odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem nadmiar III-butyloaminy i pozostalosc przekrystalizuje z eteru z octanem ety¬ lu, otrzymujac 280 mg (43% wydajnosci teoretycznej) zwiazku podanego w tytule przykladu.Produkt topnieje z objawami rozkladu w tempe¬ raturze 148—150°C; widmo masowe (70 eV) m/e 300 (M-16), (m/e 243 (M-HjNC/CH^]; NMft (DXSO d6) 5:7,90 (d, 1H, H6), 7,30 (m, 6H, QH5 benzylowy, H«, 7,00 (m, 1H, H3), 5,07 (m, 3H, CH2 benzylowy i HOCH CH2), 4,33 (m, 2H, HOCHCH2N), 1,13 [s, 9H, C(CH8)a]; ir (KBr) 1171 (N^-0-).Przyklad VIL 5-hydroksy-2-/l-hydroksy-2-III- rzed. butyloaminoetylo/-pirydyna.W kolbie Parra o pojemnosci 250 ml umieszcza sie 250 mg (0,79 mola) N-tlenku 5-benzyloksy-2- 10 15 /l-hydroksy-2-III-rzed. butyloaminoetylo/-pirydyny i 125 mg 5% palladu na weglu w 25 ml metanolu i wytrzasa pod cisnieniem wodoru 3100 hPa w cia¬ gu 6 godzin, po czym odsacza sie katalizator w at¬ mosferze azotu i z przesaczu odparowuje rozpusz¬ czalnik pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc rozciera sie z izopropanolem i odsa¬ cza, otrzymujac 175 mg (73% wydajnosci teore¬ tycznej) zwiazku podanego w tytule przykladu.Produkt ma konsystencje krystaliczna, barwe bia¬ la i topnieje z objawami rozkladu w temperaturze 165—168°C.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania pirbuterolu lub jego analo¬ gów o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, rodnik metylowy albo rodnik hy- droksymetyloWy, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 5, w którym R1 oznacza rodnik benzy¬ lowy i R* oznacza atom wodoru lub rodnik me¬ tylowy, albo R1 i R* razem oznaczaja grupe o wzorze 3, poddaje sie reakcji z III-rzed. butylo- amina, po czym otrzymany zwiazek o wzorze 6, w którym R1 i R* maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie hydrogenolizie albo solwolizie pola¬ czonej z hydrogenoliza.WZÓM C6H5CH20 H0CH2^N 1. NC.Kwos octowy 2. aq. Ha C6HsCH20 HGCH2^N B,H 2n6 Y^H^ "^/rPirbuter°l OH H Schemati130 580 (OU 3'3 óJ CeHsyOY^s NH2T C6H5Y° O Schemat 2 *- Ptrbuterol HO Rr-SrN^ *NX ÓHH Wzórl C6H.Z Wzór 3 tfCl O Wzór 5130 580 r'o ^„^ ^H5)3<&PCH3D< H Wzór 2 r'o R^N Wzór 4 RC000H f R!0. tf' HO, R' r'o% R2' o kNi 0 f"l V l 0 0 Wzór 5 y^nx OH H wi • Wzdr6 OH H Wzórl «1a^ NHg* hydrogenoliza albo sdwoliza i hydrogenoliza ochemat 3 FT^N Wzór 7 HO \^\| H0CH2^^kr^NX 0 OHH Wzór 8 PZGraf. Koszalin A-66 85 A-4 Cena 100 il PL PL