NO821699L - 3-(2-(4-piperidyl)-1-alkyl-etyl)-indoler. - Google Patents

Description

Fransk patent nr. 75.38051, publisert med nr. 2.334.358, beskriver indolderivater som er aktive som spe-sifike inhibitorer for serotoninbinding av neuroner, og som således kan benyttes som psykotrope medikamenter, spesielt som antidepressive midler. Som sådanne skal det spesielt henvises til 3-[2-(4-piperidyl)-etyl]-indol med formelen:

eller indalpin, se G. Le Fur og kolleter, "Life of Science?, 23 , 1959 (1978) .

Gjenstand for foreliggende oppfinnelse med henblikk på nye produkter, er forbindelser med den generelle formel:

der R betyr en alkylgruppe inneholdende 1-3 karbonatomer og X betyr et hydrogen- eller halogenatom, f.eks. fluor eller klor.

Det er av søkeren funnet at forbindelsene med formel (II) ikke bare har evnen på samme måte som indalpin til å inhibere serotoningjenvinning, men også evnen til å indu-sere frigivelse av serotonin, som enten er inneholdt i neuroner eller i blodplater.

Denne dualfunksjonen manifisterer seg i en hurtigere virkning på depresjon som skyldes neuronfrigivning av seroto- non i den synaptiske fissure, sammen med inhibering av gjenvinning. Frigivelse av serotonin fra plater til blod-plasma, fører til en forbedring av migreneforholdene, i tillegg forhindrer utarming av platene på serotonin at det dannes arterielle trombi.

Forbindelsene med den generelle formel (II) kan fremstilles ved omsetning av forbindelser med den generelle formel

der R og X har den samme betydning som i formel (II), med et metallisk hydrid slik som aluminium litium hydrid i en eter, slik som dietyleter eller tetrahydrofuran, eller i blanding av en eter og et hydrokarbon, slik som toluen, ved en temperatur innen området 0°C til kokepunktet for det benyttede oppløsningsmiddel.

Utgangsstoffet med formel (III) kan fremstilles ifølge det nedenfor angitte reaksjonsskjema:

a) Når det gjelder Grignard-reagensen i formel (IV) der X har den samme betydning som i formel (II) og X'

betyr et klor-, brom- eller jodatom (oppnådd ved omsetning av det tilsvarende indol med et magnesiumalkylhalogenid,

slik som magnesiummetylklorid, -bromid eller -jodid, i en eter, slik som dietyleter), tilsettes ved en temperatur innen området -10° til -20°C til syrekloridet med formel (V),

(der B betyr benzyloksykarbonylgruppe) i oppløsning i en eter, slik som tetrahydrofuran eller i et hydrokarbon, slik som toluen.

b) Ketonet med formel (VI) som således oppnås tosuleres ved påvirkning av tosylklorid ved en temperatur

innen området -20 til +20°C i et inert oppløsningsmiddel og i nærvær av base. Man kan f.eks. arbeide med pyridin som har den dobbeltfunksjon at det er et oppløsningsmiddel og en base, eller med aceton i nærvær av kaliumkarbonat,

I det følgende trinn c) omsettes Grignardrreagensen med formel RMgX' der R har den samme betydning som i formel (II) og der X<1>betyr et klor-, brom- eller jodatom, omsettes med produktet med formel (VII) som oppnås således, i et inert oppløsningsmiddel, slik som dietyleter eller tetrahydrofuran ved en temperatur innen området 0 til 30°C.

Hydrolysen av reaksjorisblandingen må gjennomføres ved lav temperatur (mellom 0 og 10°C) og ved en-pH-verdi mellom 5 og 7.

Trinn d) består i spalting av den beskyttende gruppe B under betingelser som forhindrer dehydratisering av alko-holfunksjonen i kjeden. Cyklohexen benyttes fordelaktig for dette formål i nærvær av aluminiumklorid og palladisert karbon ved cyklohexenets kokepunkt.

Piperidinderivatet med formel (V) kan fremstilles

i to trinn fra 4-piperidyleddiksyre ifølge I. de Graw,i "J. Hetero. Chem.", 3, 90, X1966).

Reaksjonsblandingen som oppnås ifølge de forekjél-'<:lige prosedyrer som er beskrevet ovenfor, behandles i hen-hold til konvensjonelle metoder, slik som fysikalske (fordamp-ing', oppløsningsmiddelekstrahering, destillasjon, krystallisering, kromatografi osv.),eller kjemiske (saltdannende og regenerering av basen) for å isolere forbindelsene med formel (II) i ren tilstand.

Forbindelsene med' formel (II) i form av en fri

base kan eventuelt omdannes til addisjonssalter med en uor-ganisk eller organisk syre, ved påvirkning av en slik syre i et egnet oppløsningsmiddel.

De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen uten å begrense den.

Eksempel 1.

3-[ 2-( 4- piperidyl)- 1- metyl- etyl]- indol.

En suspensjon av 16 g litiumaluminiumhydrid, 10 g 1-(4-pyperidyl)-2-(1-p-toluensulfonyloksy-3-ondolyl)-2-propa-nol i 300 ml eter og 300 ml toluen oppvarmes i 5 timer til en temperatur på 50°C. Etter hydrolysen, vaskes den organi-ske fase med vann og fordampes under vakuum.- 4,8 g av en olje oppnås ved dette, og denne renses ved kromatografi over silicagel med toluen-etanol-dietylamin i et forhold på 10-10-1 som elueringsmiddel. Etter krystallisering i 6 ml aceto-nitril, oppnås 1,9 g 3-[2-(4-piperidyl)-1-metyl-etyl]-indol som smelter ved 125°C.

Utgangsproduktet fremstilles på følgende måte:

17,6 g indol i oppløsning i 100 ml eter tilsettes til en magnesiummetyljodidoppløsning fremstilt fra 6,5 g magnesium og 38,6 g metyljodid i 150 ml etyleter. Oppvarming under tilbakeløp skjer i 2 timer, og oppløsningen avkjøles til 0°C før dråpevis under omrøring å tilsette en oppløsning av 36,3 g l-benzyloksykarbonyl-4-piperidyl-acetylklorid,

jfr. DE-OS 2.618.152, i 300 ml toluen. Oppløsningen omrøres i 2 timer ved 10°C og hydrolyseres deretter med 170 ml 2 N saltsyre. Det oppnås 25,8 g 2-(l-benzyloksykarbonyl-4-piperidyl)-1-(3-indolyl)-etanon med smeltepunkt 122°C og dette produkt omdannes til et tosylert derivat ved hjelp av 15,7 g tosylklorid i nærvær av 27,8 g kaliumkarbonat i 400

ml aceton.

, 34,5 g 2-(l-benzyloksykarbonyl-4-piperidyl)-1-(1-p-toluensulfonyloksy-3-indolyl)-etanon oppnås og dette bringes i suspensjon i 600 ml etyleter. Denne tilsettes langsomt til en magnesiummetyljodidoppløsning, fremstilt fra 3,1 g magnesium og 18,5 g metyljodid i 20 ml etyleter.

Blandingen omrøres over natten i omgivelsestempera- tur og hydrolyseres ved ca. 5°C med 650 ml av en 20 vekt-%-ig vandig oppløsning av ammoniumacetat. 35,5 g 1-(1-benzyloksy-karbonyl-4-piperidyl)-2-(l-tosyl-3-ondilyl)-2-propanol oppnås. Piperidin beskyttelsesgruppen fjernes deretter ved påvirkning av cyklbheksan i nærvær av aluminiumklorid, og 10% palladisert karbon; reagenseneotilsettes ved ca. 0°C i en inert atmosfære. Prosessen fullføres ved oppvarming under

*tilbakeløp i 4 timer. Etter filtrering, konsentrering under vakuum og rensing ved silicagelkromatografi med toluen-etanol-dietylamin i forhold 5-5-1, oppnår 10 g 1-(4-piperidyl)-2-(1-p-toluensulfonyloksy-3-indolyl)-2-propanol som benyttes som sådant for fremstilling av 3-[2-(4-piperidyl)-1-metyl-etyl]-indol.

Farmakologiske egenskaper.

Det er kjent at serotonin-gjenvinning av blodplater er en god modell for gjenvinning av dette amin ved hjelp av neuroner (jfr. J. Tuomisto' i "J. Pharm. Pharmac.",

26, 92 (1974)). Når dette anvendes på studie av medikamenter er enhver metode som medfører bruken av blodplater av stor interesse fordi man tillaes bruk av humanceller slik åt be-dømmelse skarakteren er god.

Kapasiteten for produktet som inhiberer serotonin-gjenvinning eller induserer serotonin-frigjøring, ble vist på human plodplater av J.L. David og kolleger i "Platelets Function and Thrombosis, a Review of Methods", side 335, ("Plenum Press", London, 1972).

1. Inhiberings av serotoningjenvinning.

Resultatene er uttrykt ved en inhiberende dose

50% eller IDj-q som betyr den dose av produktet i mikromol/. liter som reduserer graden av serotoningjenvinning med 50%.

2. Serotoninfrigjøring.

Virkningen av produktene på serotoninfrigjøring prøves ved en konsentrasjon på 5 x 10 -5 mol/liter. Resultatene som oppnås uttrykket som %-andel øket serotoninfrigivning i forhold til de resultater som ble^ >oppnådd med kontrol-lene.

Resultatene som oppnås med forbindelsene ifølge oppfinnelsen, er sammenstilt i tabellen nedenfor. Denne tabell viser ved hjelp av sammenligninger resultatene som oppnås med to referanseprodukter (imipramin og p-kloramfeta-min) og med indalpin.

Produktene ifølge oppfinnelsen er derfor ikke bare kraftige inhibitorer for serotoningjenvinning (aktivitet lik den for indalpin), men er i tillegg kraftfulle midler for serotoninfrigjøring og er ennu mere aktive enn p-klor-amfeta-min.

Det interessante trekk ved disse forbindelser ligger i det faktum at på samme måte som parakloramfetamin, induserer de serotoninfrigivning uten å presentere noen av de fafmakor logiske egenskaper som karakteriserer amfetaminer ellers, (anorexia, hypermotilitet).

Ir-'. Den: "akutte l giftighet for produktene er påvist på hannmus CD-^(Charles River) ved oral inngivelse. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er relativt sett ikke meget giftige s rtoffer. F.eks. er produktet ifølge eksempel 1 ikke-toksisk i mus hvis det tas i doser på 100 mg/kg.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen sammen: med deres farmakologiskcakseptable salter, kan benyttes i form av tablet-ter, kapsler, gelatinbelagte piller, suppositorier eller i form av spiselige eller injiserbare oppløsninger osv. For behandling av mennesker for å fremme regulering av serotonin-avhengig vaskulær tunus, spesielt ved behandling av migrene eller som antitrombosemiddel eller som hurtigvirkende tumo-analeptikum (på grunn av virkningen på serotoninfrigjøring). Fosologien avhenger av de virkninger som er ønsket, og den benyttede inngivelsesmetode. Når f.eks. forbindelsen inngis oralt, kan dette skje i mengder på 15-250 mg aktiv substans pr. dag med enhetsdoser mellom 5 og 50 mg.

Claims (3)

1. Forbindelse med den generelle formel:

der R betyr en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer og X betyr et hydrogen- eller halogenatom.

2. Fremgnagsmåte for fremstilling av forbindelsen ifølge krav 1, karakterisert ved at én forbindelse med den generelle formel:

der. R og X har den samme betydning som i formel (II), omsettes med et metallhydrid i en eter eller en blanding av eter og hydrokarbon, ved en temperatur mellom 0°C og oppløsnings-middelets kokepunkt.

3. Inhiberende middel for serotoningjenvinning og som midler for serotoninf rigivning, karakteriser ti. yed at de kan benyttes som medikamenter, spesielt som anti-migrene- og antitrombose thymoanaleptika, forbindelsene ifølge krav 1 og deres salter med farmaksøytisk akseptable syrer.