NO821158L - Oksindolderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling og legemiddel med neuroanabol virkning som inneholder dem - Google Patents

Oksindolderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling og legemiddel med neuroanabol virkning som inneholder dem

Info

Publication number
NO821158L
NO821158L NO821158A NO821158A NO821158L NO 821158 L NO821158 L NO 821158L NO 821158 A NO821158 A NO 821158A NO 821158 A NO821158 A NO 821158A NO 821158 L NO821158 L NO 821158L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
atoms
phenyl
alkyl
substituted
Prior art date
Application number
NO821158A
Other languages
English (en)
Inventor
Heinz Kuch
Hansjoerg Kruse
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of NO821158L publication Critical patent/NO821158L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/38—Oxygen atoms in positions 2 and 3, e.g. isatin

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Management, Administration, Business Operations System, And Electronic Commerce (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oppfinnelsens gjenstand er oksindolderivater méd den gene-
relle formel I
hvori
n betyr 1, 2 eller 3,
12 3
R , R og R er like eller forskjellige, og betyr uavhengig av hverandre hydrogen, halogen som fluor, klor eller brom, rettlinjet eller forgrenet alkyl med 1-4 C-atomer, trifluormetyl, metylendioksy, alkoksy med 1-3 C-atomer eller nitro,
R 4 og R 5 er like. eller forskjellige og betyr uavhengig av hverandre hydrogen, rettlinjet eller forgrenet alkyl med 1-6 C-atomer som kan være substituert med hydroksy eller alkoksy med 1-3 C-atomer, betyr videre fenylalkyl med 1-7 C-atomer i alkylresten som også kan være forenet, idet fenylkjernen kan være mono-, di- eller trisubstituert med alkoksy med 1-3 C-atomer, alkyl med 1-4 C-atomer, metylendioksy, halogen som fluor, klor, brom eller ved nitro, betyr videre cyklopentyl, cykloheksyl, alkylcykloheksyl med 1-4 C-atomer i alkyldelen, cykloheptyl, cyklooktyl, adamantyl, fenyl, idet fenylkjernen kan være substituert som angitt ovenfor eller betyr naftyl eller hvori R 4 og R 5 sammen med N-atomet som de har betyr pyrrolidino, piperidino, heksahydroazepino, morfolino, som hver kan være substituert med alkyl eller alkoksyalkyl med 1-5 C-atomer, betyr videre N-alkylpiperazino med 1-5 C-atomer i alkyldelen, N-fenylpiperazino, eventuelt mono-, di- eller trisubstituert med substituenter fenylresten som definert med R"<*>", betyr videre N-alkanoylpiperazino med 1-5 C-atomer i alkyldelen, N-benzoylpiperazino, eventuelt mono-, di- eller trisubstituert med substitu-
enter i fenylresten som definert ved R"*" og
R^ betyr hydrogen, alkyl med 1-5 C-atomer eller hydroksy.
Fortrukket er forbindelser med formel I, hvori n betyr en,
12 3
R , R og R er like eller forskjellige og betyr uavhengig av hverandre hydrogen, halogen som fluor, klor eller
brom, rettlinjet eller forgrenet alkyl med 1-4 C-atomer, R 4 og R 5 er like eller forskjellige og betyr uavhengig av hverandre hydrogen, rettlinjet eller forgrenet alkyl med 1-4 C-atomer, cykloheksyl, alkylcykloheksyl med 1-4 C-atomer i alkyldelen, cykloheptyl, cyklooktyl, fenyl som kan være mono-, di- eller trisubstituert med halogen som fluor, klor eller brom, rettlinjet eller forgrenet alkyl med 1-4 C-atomer, trifluormetyl, metylendioksy, alkoksy med-1-3 C-atomer, betyr videre fenylalkyl med 1-3 C-atomer i alkyldelen, idet fenylkjernen kan være substituert som angitt ovenfor ved fenyl, videre hydroksyalkyl med 1-4 C-atomer eller
R 4 og R 5 betyr sammen med nitrogenatomet som de har pyrrolidino, piperidino, morfolino eller fenylpiperazino, idet fenylkjernen kan være substituert som angitt ovenfor ved
fenyl og
R^ betyr hydrogen, alkyl med 1, 2 eller 3 C-atomer eller
hydroksy.
Spesielt foretrekkes forbindelser med formel I, hvori
n betyr en,
R"'" betyr hydrogen eller klor i 5-stillingen av indol,
3
R og R betyr hydrogen,
R 4 og R 5 er like eller forskjellige og betyr uavhengig av hverandre hydrogen, alkyl med 1, 2 eller 3 C-atomer, cykloheksyl, metylcykloheksyl, cykloheptyl, cyklooktyl, hydroksyalkyl med 2 eller 3 C-atomer, benzyl, fenetyl, hvori fenylrestene hver gang kan være mono- eller di-substituert med halogen som fluor eller klor, metylendioksy, alkoksy med 1, 2 eller 3 C-atomer i fenylkjernen
eller
R 4 og R 5betyr sammen med nitrogenatomet som de har piperidino, pyrrolidino, morfolino, N-fenylpiperazino, hvori fenylkjernen kan være enkelt eller dobbelt substituert med fluor eller klor, metylendioksy, alkoksy med 1, 2
eller 3 karbonatomer og
R betyr hydrogen eller metyl.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel I har et asyme-trisk C-atom og opptrer derfor i stereoisomere former. Oppfinnelsen omfatter de racemiske blandinger samt høyre- og venstredreiende enantiomere.
Såvidt forbindelsene ifølge oppfinnelsen har basisk karakter omfatter oppfinnelsen også deres salter med farmasøytisk tålbare syrer som f.eks. med halogenhydrogensyrer, spesielt saltsyre, eddiksyre, eplesyre, vinsyre, maleinsyre, fumarsyre, metansulfonsyre og lignende.
Oppfinnelsen vedrører videre en fremgangsmåte til fremstilling av forbindelsene med formel I, idet fremgangsmåten erkarakterisert vedat
a) Karboksylsyre med den generelle formel II eller deres reaktive derivater omsettes med ammoniakk, primær eller
sekundær aminer med formel XV
12 3 6
idet i formel II har n, R , R , R og R samme betydning som for formel I.
Som reaktive derivater av karboksylsyre med formel II kommer det i betraktning deres estere med alkoholer med 1-18 karbonatomer, fortrinnsvis 1-5 karbonatomer, som fenol, benzylalkohol, fenyletylalkohol, deres halogenider, fortrinnsvis klorider og bromider, indre anhydrider hvis R^ betyr hydrogen, blandede anhydrider med karboksylsyre med 1-6 karbonatomer, fortrinnsvis med karbonsyre, eddiksyre eller propionsyre, samt imidazolidene, azidene eller isourinstoffderivatene fortrinnsvis dicykloheksylurin-stoffderivater av karboksylsyre med formel II.
b) En ytterligere fremgangsmåte erkarakterisert vedat 12 3
oksindolderivatet med formel IV, hvori n, R , R og R har samme betydning som i formel I og R 6 1 betyr alkyl med
1-5 C-atomer alkyleres med w-halogenkarboksylsyreamidet
i med formel V, hvori X betyr klor, brom eller jod i nærvær av en ikke nukleofil base som natriumhydrid, natriumamid, litiumamider eller alkalialkoholater i et organisk opp-løsningsmiddel som tetrahydrofuran eller dimetylformamid til forbindelser med formel I
c) En ytterligere fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formel I erkarakterisert vedat substituerte 12 3 mandelsyrederivater med formel VI, hvori n, R , R , R , 4 5 6"
R og R har samme betydning som for formel I, R betyr hydrogen eller alkyl med 1-5 karbonatomer og R 7 betyr hydrogen eller en acylgruppe med 1-6 karbonatomer, fortrinnsvis acetyl, cykleres med sure kondensasjonsmidler som polyfosforsyre eller konsentrert svovelsyre ved 25-120°C, fortrinnsvis ved 70-80°C: d).En ytterligere fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formel I, hvori R^ betyr hydroksy erkarakterisert vedat en forbindelse med formel I, hvori R betyr hydrogen oksyderes i et indifferent organisk oppløs-ningsmiddel. Som oksydasjonsmiddel er egnet luftoksygen eller peroksyder.
Mellomproduktene med nedenstående formel XII og derav opp-nåelig formel XIV for fremgangsmåte a), c) og d) er oppnåe-lige som substituerte aniliner med formel VII, hvori R 1 , R<2>og R 3 er definert som for formel I. Disse forbindelser bringes til reaksjon enten med w-halogenkarboksylsyre med formel VIII, idet
Z betyr klor, brom eller jod eller deres estere IX, hvor R gbetyr metyl, etyl eller propyl (J.Chem.Soc. (London) 1949, 313). De ved omsetningen med halogenkarboksylsyrene VIII dannede syrer X (Chem.Ber. 41, 3792, 3794) kan under kjente betingelser, f.eks. sur katalyse med alkoholer XI, hvori R Q er definert som som IX overføres til de tilsvarende estere XII, disse estere XII er direkte tilgjengelig ved anvendelse av halogenkarboksylsyreestere IX.
Omsetningen av w-anilinokarboksylsyreester XII med substituerte acylmandelsyreklorider med formel XIII, hvori R 1 , R<2>3 6" og R har den under formel I angitte betydning, R betyr hydrogen eller alkyl med 1-5 C-atomer, R 9betyr alkyl med 1-4 C-atomer eller fenyl under Schotten-Baumann-reaksjonens betingelser (i vandig natronlut) • eller ved Einhorn-reaksjonen (i kloroform og trietylamin) fører til de tilsvarende acylmandelsyrederivater med formel XIV:
For fremstilling av utgangsstoffet for fremgangsmåte a) cykliseres forbindelsene med formel XIV med sure kondensasjonsmidler som f.eks. konsentrert svovelsyre eller polyfosforsyre ved 20-120°C, fortrinnsvis ved 25-60°C til 1-oksindolyl-karboksylsyreester med formel Ila, hvori Y betyr metoksy, etoksy eller propoksy:
For gjennomføring av fremgangsmåte a) omsettes forbindelsene med formel Ila med forbindelsene med formel XV til forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel I. Reaksjonen kan gjennomføres uten oppløsningsmiddel med et overskudd av amin ved 25-150°C, fortrinnsvis fra 80-100°C eller fortrinnsvis ved omsetningen med primære aminer i et polart protisk opp-løsningsmiddel som metanol eller etanol.
Esterne med formel Ila, hvori Y betyr metoksy, etoksy eller propoksy kan også hydrolyseres alkalisk med natron- eller kalilut ved værelsestemperatur til forhøyet temperatur til
de tilsvarende salter av karboksylsyrer med formel II.
Ved tilsetning av en mineralsyre, -fortrinnsvis saltsyre, fås de frie karboksylsyrer med formel II. Disse overføres ved omsetning med forbindelser med formel XV i nærvær av et vanntiltrekkende middel som karbonyldiimidazol (XVI) til forbindelsene med formel I (Angew.Chem. 7<_>4, 407 (1972)).
Som ytterligere' kondensasjonsmidler kommer det i betraktning cykloheksylkarbodiimid, 1-hydroksybenztriazol eller l-(4-klorbenzoyl)-2-(4-metylpiperazino)-acetylen.
For gjennomføring av fremgangsmåte a) kan videre karboksylsyren med formel II ved omsetning med tionylklorid eller fosforoksyklorid overføres i de indre anhydrider med formel XVII som med forbindelsene med formel XV gir oksindolderiva-tene med formel I.
Omsetningen méd tionylklorid eller fosforoksyklorid foregår ved -50 til +50°C, fortrinnsvis ved -20 til 0°C, den etter-følgende reaksjon med en forbindelse med formel XV ved 0 til 130°C, fortrinnsvis ved 20-50°C i et organisk oppløsnings-middel, fortrinnsvis metylenklorid, kloroform, toluen eller heksametylfosforsyretriamid eller blandinger herav.
For gjennomføring av fremgangsmåte a) kan videre karboksylsyren med formel II ved omsetning"med klormaursyreestere med formel XVIII, hvori R1(^ betyr alkyl med 1-4 C-atomer, fenyl eller benzyl overføres til de blandede anhydrider med formel XIX hensiktsmessig i nærvær av tertiære aminer som trietylamin, diisopropyletylamin eller dicykloheksyletylamin. Forbindelsene med formel XIX reagerer med forbindelsen med formel XV til forbindelsen ifølge oppfinnelsen med formel I:
Utgangsmaterialene med formel IV for fremgangsmåte b) frem-stilles av de substituerte aniliner med formel VII ved omsetning med acylmandelsyreklorider med formel XIII og etter-følgende cyklisering med sure kondensasjonsmidler analogt ovennevnte fremgangsmåte.
Utgangsforbindelsene med formel VI for fremgangsmåte c) får man ved omsetning av forbindelser med formel XIV med en forbindelse med formel XV til mandelsyreamidderivatene med formel VI. Denne reaksjonen gjennomføres hensiktsmessig i pola-re protiske oppløsningsmidler, spesielt metanol eller etanol, ved 25-80°C:
Forbindelsene med formel I har neuroanabole egenskaper.
De påvirker hjernestoffskifte på gunstig måte og kan derfor anvendes til behandling av kroniske hjernefunksjonsforstyr-relser av forskjelligste genese samt akutte hjernefunksjons-forstyrrelser på grunn av traumatisk innvirkning. De viser seg som høyvirksomme på dyremodeller som ble anvendt til karakterisering av egenskapene av neuroanabolisk virksomme stoffer (sml. DOS 2.701.450 ogEurop.J.Pharmacol. 16, (1971) 283) .
Forbindelsene med formel I forlenger overlevetiden for rotter under hypoksiske betingelser med inntil mer enn 700% i en dosering på 25-1000 mg/kg, fortrinnsvis 100-500 mg/kg ved intraperitoneal inngivning resp. fra 250-1000 mg/kg ved peroral inngivning.
Også overlevetiden av nitrit-forgiftede rotter forlenges tydelig av forbindelsene med formel I i doseringer fra 250-1000 mg/kg ved peroral inngivning.
Forbindelsene med formel I utmerker seg ved meget liten toksisitet. LD5q på mus li99er ofte over 2 g/kg legemsvekt, ved intraperitoneal inngivning.
For anvendelse som legemiddel for den perorale anvendelse kan forbindelsene med formel I forarbeides til tabletter, drageer eller kapsler som eventuelt ved siden av de virksomme stoffer inneholder vanlige farmasøytiske bærestoffer, fortynningsmidler og/eller hjelpestoffer. Det virksomme stoffinnhold utgjør 1-95%, fortrinnsvis 10-80%. Som bære-stof f, fortynningsmiddel og hjelpestoffer kommer det f.eks.
i betraktning kalsiumkarbonat, kalsiumfosfonat, natrium-fosfat, melkesukker, maisstivelse, alginater, gelatiner, aluminium- eller magnesiumstearat, talkum eller silikon-olje. -
Hensiktsmessig kan et slikt legemiddel tilberedes i dose-ringsenheter som er avstemt på den ønskede terapi.
Slike legemidler kan pr. enkeltdose inneholde 1-1000 mg, fortrinnsvis 5-500 mg av en forbindelse med formel I som virksomt stoff.
For den parenterale administrering kan de nye virksomme stoffer foreligge som injiserbare vandige eller oljeaktige suspensjoner som i tillegg dessuten kan inneholde suspen-deringsmidler som f.eks. natriumkarboksymetylcellulose, metylcellulose, hydroksypropylcellulose, natriumalginat eller polyvinylpyrrolidon, dispergerings- og fuktemidler som polyoksyetylenstearat og konserveringsmidler. De oljeaktige suspensjoner kan foreligge i; jordnøtt-, oliven-, kokos-, sesam- eller parafinoljer.
Eksempel 1 (fremgangsmåte a)
(1H-2,3-dihydro-2-okso-3-fenyl-5-klor-l-indolyl)-eddiksyre-piperidid (I, R<1>= 5-C1, R<2>= R<3>= R<6>= H, R<4>,R<5>=-(CH2)5~fn- = 1
1.1 N-(4-klorfenyl)-N-(2-fenyl-2-acetoksy-acetyl)-glycin-etylester
56,2 g (0,26 mol) N-(4-klorfenyl)-glycinetylester ble opp-løst i 300 ml absolutt metylenklorid. Under isavkjøling
ble det tildryppet 66,6 g (0,3 mol) acetylmandelsyreklorid i 30 ml metyle.nklorid. ■
Deretter ble det dessuten omrørt 24 timer ved værelsestemperatur idet det dannet seg en hvit utfelling. Blandingen has i vann, den organiske fase atskilles og vaskes dessuten tre ganger med hver gang 500 ml vann, tørkes og inndampes, den rå olje som dessuten inneholder restopp-løsningsmiddel ble direkte videre omsatt.
1.2 (1H-2,3-dihydro-2-okso-3-fenyl-5-klor-l-indolyl)eddiksyre-etylester.
109,2 g N-(4-klorfenyl)-N-(2-fenyl-2-acetoksy-acetyl)-glycin-etylester ble innført i 465 ml konsentrert svovelsyre under isavkjøling. Etter 16 timer ved værelsestemperatur ble det heilt på 3,5 1 is og deretter ekstrahert med 3 1 metylenklorid..Den organiske fase ble nøytralisert
med 300 ml IN natriumbikarbonatoppløsning, tørket og inndampet. Råproduktet ble omkrystallisert fra isopropanol. Smeltepunkt 125°C.
1.3 (1H-2,3-dihydro-2-okso-3-fenyl-5-klor-l-indolyl)eddiksyre-piperidid
16,5 g (1H-2,3-dihydro-2-okso-3-fenyl-5-klor-l-indolyl)-eddiksyreetylester ble oppløst i 100 ml piperidin og oppvarmet 24 timer under nitrogen på vannbad. Oppløsningen ble heilt i en blanding av 1,8 1 isvann og 200 ml iseddik. Blandingen ble ekstrahert med 500 ml eddikester, den organiske fase vasket to ganger med hver gang 6 00 ml 2N eddiksyre og fire ganger med hver gang 5 00 ml vann, tørket og inndampet. Råoljen ble omkrystallisert fra toluen/petrol-eter. Produktet smelter ved 153°C.
Eksempel 2 (fremgangsmåte a)
(1H-2,3-dihydro-2-okso-3-fenyl-5-klor-l-indolyl)-eddiksyre-morfolid
(I, R<1>= 5-C1, R<2>= R<3>= R<6>= H, R<4>, R<5>= (CH2)20(CH2)2, n = 1)
20 g (lH-2,3-dihydro-2-okso-3-fenyl-5-klor-l-indolyl)eddiksyre-etylester ble oppløst i 90 ml morfolin og oppvarmet under nitrogen på dampbad i 5 timer. Etter avkjøling ble det heilt på en blanding av 1800 ml isvann, 200 ml iseddik og 800 ml eddikester. Den organiske fase ble atskilt og vasket med 2N eddiksyre, mettet natriumbikarbonatoppløsning og vann, tørket og inndampet, råproduktet ble omkrystallisert fra etanol, smeltepunkt 143-144°C.
Eksempel 3 (fremgangsmåte a)
(1H-2,3-dihydro-2-okso-3-fenyl-5-klor-l-indolyl)-N-metyl-acetamid
(I, R<1>= 5-C1, R<2>= R<3>= R<4>= R<6>= H, R<5>= CH.,, n = 1)
10 g (1H-2,3-dihydro-2-okso-3-fenyl-5-klor-l-indolyl)eddiksyre-etylester ble i en trykkflaske blandet med en mettet oppløsning av metylamin i toluen og oppbevart 14 timer ved værelsestemperatur. Oppløsningen ble deretter inndampet til halvparten og det utkrystalliserte produkt suget fra og vasket med toluen/petroleter. Råproduktet ble omkrystallisert fra etanol, smeltepunkt 217-218°C.
Eksempel 4 (fremgangsmåte a)
( 2, 3- dihydro- 2- okso- 3- fenyl- l- indolyl) eddiksyre- N- benzylamid
(I, R<1>=R<2>=R,=R<4>=R<6>= H, R<5>= CH0C^HC, n = 1)
Z b o
4.1 (2,3-dihydro-2-okso-3-fenyl-l-indolyl)-eddiksyre
70 g (0,25 mol) (1H-2,3-dihydro-2-okso-3-fenyl-l-indolyl)-eddiksyremetylester ble behandlet med 18 g KOH i 550 ml 90 %-ig vandig metanol i 15 timer ved værelsestemperatur,
oppløsningen innstilt surt (mot Kongorødt) med 2N HC1, det utfelte produkt ble for rensning oppløst i NaOH, klaret med aktivkull, utfelt med 2NHC1, frasuget, vasket med vann og tørket. Smeltepunkt 180-181°C.
4.2 (2,3-dihydro-2-okso-3-fenyl-l-indolyl)-eddiksyre-N-benzylamid
Til 2,7 g (10 mmol) av karboksylsyren i 10 ml tørr tetra hydrofuran ble det ved værelsestemperatur under omrøring satt 1,7 g karbonyldiimidazol .• Etter 3 0 minutter ble det tildryppet 1,1 ml benzylamin, etter ytterligere 15 minutter innrørt i 2 00 ml vann. Utfellingen ble frasuget, vasket med vann og omkrystallisert fra etanol. Smeltepunkt 182-183°C.
Eksempel 5 (fremgangsmåte a)
(2,3-dihydro-2-okso-3-fenyl-l-indolyl)-eddiksyre-N-(4-trans-metyl- cykloheksyl) - amid
(I, R1=R2=R3=R4=R6 = H, R5 = , n = 1)
5,4 g av karboksylsyren fra eksempel 4.1 ble omsatt med 2,3 g trans-4-metylcykloheksylamin og 3,4 g karbonyldiimidazol analogt forskriftene i eksempel 4.2. Smeltepunkt 215-216°C.
Eksempel 6 (fremgangsmåte a)
(2,3-dihydro-2-okso-3-fenyl-l-indolyl)-eddiksyre-N-benzyl-cyklooktylamid
(I, R<1>=R<2>=R3=R<4>=R<6>= H, R<5>= c-CgH^, n = 1)
5,4 g av karboksylsyren fra eksempel 4.1 ble omsatt analogt eksempel 4.2 med 3,4 g karbonyldiimidazol og 2,6 g cyklo-oktylamin. Råproduktet ble omkrystallisert fra etanol. Smeltepunkt 167-168°C.
Eksempel 7 (fremgangsmåte a)
(2,3-dihydro-2-okso-3-fenyl-l-indolyl)-eddiksyre-N-4-fenyl- piperazid
(I, R<1>=R<2>=RQ=R<6>= H, R<4>,R<5>= CH„CH„N(C,HC)CH„-CH„, n = 1)
J z z boi. z
2,7 av syren fra eksempel 4.1 ble omsatt med 1,7 g karbonyldiimidazol og 1,6 g fenylpiperazin etter forskriftene i eksempel 4.2. Etter fjerning av oppløsningsmidlet i vakuum ble residuet blandet med vann, ekstrahert med toluen, tørket og toluen fjernet deretter i vakuum. Det oljeaktige resi-duum ble opptatt i isopropanol og innstilt svakt surt med konsentrert saltsyre, det utfelte salt frasuget og vasket
med aceton. Smeltepunkt 224-227°C.
Eksempel 8 (fremgangsmåte a)
(2,3-dihydro-2-okso-3-fenyl-l-indolyl)-eddiksyre-N-[4-( m- tolyl)- piperazid]
(I, R<1>=R<2>=R3=R<6>= H, R<4>,R<5>= CH2CH2N (m-CH-jCgl^ ) CH2CH2 ,
n = 1)
8,1 g av karboksylsyren fra eksempel 4.1 ble omsatt med 4,1 g karbonyldiimidazol og 5,3 g m-tolyl-piperazin analogt eksempel 7. Smeltepunkt 226-228°C.
Ekse mpel 9 (fremgangsmåte a)
(2,3-dihydro-2-okso-3-fenyl-l-indolyl)-eddiksyre-N-[2-( 3, 4- dimetoksyfenyl)- etyl]- amid
(I, R1=R2=R3=R4=R6 = H, R5 = CH2CH2C6H3(OCH3)2, n = 1)
5,4 g av karboksylsyren fra eksempel 4.1 ble omsatt med 3,4 g karbonyldiimidazol og 3,6 g homoveratrylamin analogt eksempel 4.2. Smeltepunkt 170-172°C.
Eksempel 10 (fremgangsmåte a)
(2,3-dihydro-2-okso-3-fenyl-l-indolyl)-eddiksyre-N-(2-hydroksyetyl)- amid
(I, R<1>=R<2>=R3=R<6>= H, R5 = CH2CH2OH, n = 1)
Analogt eksempel 4.2 ble 5,4 g av karboksylsyren fra eksempel 4.1 omsatt med 3,4 g karbonyldiimidazol og 1,2 ml 2-amino-etanol. Etter avsluttet reaksjon ble THF fjernet i vakuum, residuet blandet med vann, frasuget og tørket. Smeltepunkt 175-182°C.
Eksempel 11 (fremgangsmåte a)
(2,3-dihydro-2-okso-3-fenyl-l-indolyl)-eddiksyre-N-cyklo-heksylamid
(I, R<X>=R<2>=R3=R<4>=R<6>= H, R<5>= c-CgH^) , n = 1)
6,7 g av karboksylsyren fra eksempel 4.1 ble oppløst i 20 ml
heksametylfosforsyretriamid (HMPTA) og 10 ml metylenklorid ved -10°C.ble det tilsatt 1,8 ml tionylklorid. Etter 30 minutters omrøring foregikk tilsetning av 2,86 ml cyklo-heksylamin ved -10°C. Oppløsningen ble oppvarmet til værelsestemperatur, omrørt natten over, blandet med vann og frasuget. Råproduktet ble renset med kromatografi på kiselgel med eddikester/metanol (4:1). Smeltepunkt 200-201°C.
Eksempel 12 (fremgangsmåte a)
(2,3-dihydro-2-okso-3-fenyl-l-indolyl)-eddiksyre-N-cyklo-heksylamid
(I, R<1>=R<2>=R3=R<4>=R<6>= H, R<5>= c-CgH.^, n = 1)
1,3 g (5 mmol) av karboksylsyren fra eksempel 4.1 ble oppløst i 15 ml absolutt aceton, deretter ble det under nitrogen og isavkjøling i rekkefølge tildryppet 0,55 ml (5,5 mmol) trietylamin og 0,52 g (5,5 mmol) klormaursyreetylester etter 5 minutters omrøring ble det tilsatt 0,5 g (5 mmol) cyklo-heksylamin. Etter 30 minutter ved 0°C ble det oppvarmet til værelsestemperatur, omrørt en time, fortynnet med 3 0 ml vann, utfellingen frasuget og omkrystallisert fra isopropanol. Smeltepunkt 205-206°C.
Eksempel 13 (fremgangsmåte b)
(2,3-dihydro-2-okso-3-metyl-3-fenyl-5-klor-l-indolyl)-eddiksyre- N, N- dietylamid
(I, R<1>= 5-C1, R<2>= R3= H, R<4>=R<5>= R<6>= CH3, n = 1)
13.1 3-metyl-3-fenyl-5-klor-oksindol
10 g 3-fenyl-5-klor-oksoindol ble oppløst i 100 ml aceton
og 20 ml vann, det ble tilsatt 2,9 g kaliumkarbonat og 2,9 ml metyljodid, oppvarmet 3 timer ved 50°C, inndampet, blandet med vann, ekstrahert med eddikester, tørket over magnesiumsulfat, oppløsningsmidlet fjernet. Residuet ble omkrystallisert fra etanol. Smeltepunkt 180-181°C.
13.2 (2,3-dihydro-2-okso-3-metyl-3-fenyl-3-klor-l-indolyl)-eddiksyre-N,N-dietylamid
0,4 g natriumhydrid (80% i olje) ble satt til en oppløs-
ning av 2,6 g 3-metyl-3-fenyl-5-klor-oksindol i 25 ml THF. Etter 30 minutter foregikk tilsetning av 1,5 g kloreddiksyredietylamid i 15 ml THF. Etter 3 timers omrøring ved værelsestemperatur ble det innrotert til tørrhet residuet opptatt i toluen, vasket med vann, tør-ket og oppløsningsmidlet fjernet i vakuum. Råproduktet ble renset ved søylekromatografi på kiselgel med toluen/ eddikester (4:1) og omkrystallisert fra isopropanol/pe-troleter. Smeltepunkt 108-109°C.
Eksempel 14 (fremgangsmåte c)
( 2, 3- dihydro- 2- okso- 3- fenyl- indolyl)- acetamid
(I, R<1>=R<2>=R_=R<4>=R<5>=R<6>= H, n = 1)
14.1 N-fenyl-N-(2-fenyl-2-acetoksy-acetyl)-glycin-metylester (XIV, R<1>= H, R<2>= H, R<5>= H, R<7>= CH3, R8 = CH3, m = 1, n = 1)
125 g N-fenyl-glycinmetylester ble oppløst i 600 ml absolutt toluen. 161 g acetylmandelsyreklorid ble tildryppet oppløst i 80 ml toluen (isavkjøling), deretter ble det dessuten tildryppet 76,5 g trietylamin i 200 ml toluen. Etter en time ble det blandet med vann, den organiske fase atskilt, tørket og inndampet.
Råproduktet som ennå inneholder restoppløsningsmiddel, ble videre omsatt direkte.
14.2 N-fenyl-N-(2-fenyl-2-hydroksy-acetyl)-glycin-amid
15 g (44 mmol) N-fenyl-N-(2-fenyl-2-acetoksy-acetyl)-glycin-metylester ble innført i en oppløsning av 25 ml flytende ammoniakk i 50 ml toluen, blandingen omrørt 7 timer ved værelsestemperatur. Ammoniakkoverskuddet
ble utdrevet ved oppvarming, idet produktet utkrystalliserte. Smeltepunkt 148-151°C.
14.3 (2,3-dihydro-2-okso-3-fenyl-indolyl)-acetamid
4 g (14 mmol) N-fenyl-N-(2-fenyl-2-hydroksy-acetyl)- glycinamid ble oppløst i 60 g polyfosforsyre, oppvarmet 3 timer ved 60°C, blandet med is, ekstrahert med eddikester, den organiske fase tørket og inndampet. Råproduktet ble omkrystallisert fra etanol. Smeltepunkt 184-185°C.
Eksempel 15 (fremgangsmåte a)
( 2, 3- dihydro- 2- okso- 3- fenyl- 5- klor- indolyl)- eddiksyre- amid
(I, R<1>= 5-C1, R<2>=R3=R<4>=R<6>= H, R<5>= H, n = 1)
7,8 g (23,7 mmol) (2,3-dihydro-2-okso-3-fenyl-5-klor-l-indolyl)-eddiksyreetylester ble i en trykkflaske bragt til reaksjon med 60 ml flytende ammoniakk i 60 ml toluen. Etter 15 timer ved værelsestemperatur ble overskytende ammoniakk utdrevet, residuet inndampet og omkrystallisert fra isopropanol/petroleter. Smeltepunkt 247-248°C.
' Eksempel 16 (fremgangsmåte a)
( 2, 3- dihydro- 2- okso- 3- fenyl- l- indolyl)- eddiksyre- morfolid
(I, R<1>=R<2>=R3=R<6>= H, R<4>,R<5>= CH2CH2OCH2CH2, n = 1)
11 g (2,3-dihydro-2-okso-3-fenyl-l-indolyl)-eddiksyre-metyl-ester ble oppløst i 50 ml morfolin og oppvarmet på dampbad
i 9 timer under nitrogen. Deretter på en blanding av iseddik og eddikester, den vandige fase ekstrahert med metylenklorid, den organiske fase tørket og inndampet. Råproduktet ble omkrystallisert fra isopropanol. Smeltepunkt 153-154°C.
Eksempel 17 (fremgangsmåte c)
( 2, 3- dihydro- 2- okso- 3- fenyl- l- indolyl)- eddiksyre- dietylamid
(I, R<1>=R<2>=R3=R<6>= H, R<4>=R<5>= n = 1)
12 g (33,5 mmol) N-fenyl-N-(2-fenyl-2-acetoksy-acetyl)glycin-N',N<1->dietylamid oppløst i 35 ml toluen ble oppvarmet med 200 g polyfosforsyre i 10 minutter ved 80°C, deretter blandet med is, ekstrahert med eddikester, den organiske fase atskilt og tørket. Etter inndampning ble det omkrystallisert
fra etanol/petroleter. Smeltepunkt 144-145°C.
Eksempel 18 (fremgangsmåte d)
(2,3-dihydro-2-okso-3-hydroksy-3-fenyl-l-indolyl)-N-metyl-acetamid
(I, R<1>=R<2>=R3=R<4>= H, R<5>= CH3, R6 = OH, n = 1)
0,5 g (1,8 mmol) (2,3-dihydro-2-okso-3-fenyl-l-indolyl)-acetamid ble intenst omrørt i en dimetylformamidoppløsning i luft i 2 0 timer, deretter ble det fortynnet med vann, mettet med kokesalt, ekstrahert med eddikester, tørket og inndampet. Råproduktet ble omkrystallisert fra eddikester/petroleter. Smeltepunkt 183-184°C.
Eksempel 19 (fremgangsmåte a)
2, 3^- dihydro- 2- okso- 3- f enyl- indolyl- acetamid
(I, R<1>=R<2>=R<3>=R<4>=R<5>=R<6>= H, n = 1)
6,2 g (2,3-dihydro-2-okso-3-fenyl-l-indolyl)-eddiksyreetyl-ester ble i en trykkflaske bragt til reaksjon med 50 ml flytende ammoniakk i 50 ml toluen. Etter 15 timer ved værelsestemperatur ble overskytende ammoniakk fjernet og residuet omkrystallisert fra etanol.
Smeltepunkt 184-185°C.
Eksempel 20 (fremgangsmåte c)
(1H-2,3-dihydro-2-okso-3-fenyl-5-klor-l-indolyl)-eddiksyre-piperidid
(I, R<1>05-C1, R<2>=R<3>=R<6>= H, R<4>,R<5>= -(CH2)-, n = 1)
20.1 N-(-klorfenyl)-N-(2-fenyl-2-hydroksy-acetyl)-glycin-piperidin 25 g N-(4-klorfenyl)-N-(2-fenyl-2-acetoksy-acetyl)-glicin-etylester (eksempel 1.1) oppvarmes med 95 ml piperidin under nitrogen på vannbad i 18 timer, deretter helles i en blanding av 1,5 1 isvann og 100 ml iseddik. Det utfelte produkt ble frasuget og tørket og omsatt videre uten ytterligere rensning.
20.2 1H-2,3-dihydro-2-okso-fenyl-5-klor-l-indolyl)-eddiksyre-piperidid
13,4 g N-(4-klorfenyl)-N-(2-fenyl-2-hydroksy-acetyl)-glicin-piperidid oppløses i 200 g polyfosforsyre og oppvarmes 3 timer ved 6 0°C, blandes med is, ekstrahert med eddikester, den organiske fase tørket og inndampet. Råproduktet ble omkrystallisert fra toluen/- petroleter, produktet smeltet ved 153°C.
Eksempel 21 (fremgangsmåte c)
(1H-2,3-dihydro-2-okso-3-fenyl-5-klor-l-indolyl)-eddiksyre-morfolid
(I, R"*". 5-Cl, R<2>=R<3>=R<6>= H, R<4>,R<5>= (CH_0(CHo-, n = 1)
21.1 N-(4-klorfenyl)-N-(2-fenyl-2-hydroksy-acetyl)-glycin-morfolid
18,6 g N-(4-klorfenyl)-N-(2-fenyl-2-acetoksy-acetyl)-glyoin-etylester (eksempel 1.1) ble oppvarmet i 80 ml morfolin i 20 timer ved 100°C. Etter avkjøling ble det videre omsatt uten ytterligere rensning.
21.2 (1H-2,3-dihydro-2-okso-3-fenyl-5-klor-l-indolyl)-eddiksyre-morfolid
8 g N-(4-klorfenyl)-N-(2-fenyl-2-hydroksy-acetyl)-glycin
morfolid ble innført i 80 ml konsentrert svovelsyre under isavkjøling. Etter 30 minutter ble det fortynnet med 1 1 isvann, frasuget og omkrystallisert fra etanol. Smeltepunkt 143-144°C.

Claims (5)

1. Oksindolderivatet med den generelle formel I
hvori n betyr 1, 2 eller 3,
12 3 R , R og R kan være like eller forskjellige og uavhengig av hverandre bety hydrogen, halogen som fluor, klor eller brom, rettlinjet eller forgrenet alkyl med 1-4 C-atomer, trifluormetyl, metylendioksy, alkoksy med 1-3 C-atomer eller nitro, R 4 og R 5 kan være like eller forskjellige og uavhengig av hverandre bety hydrogen, rettlinjet eller forgrenet alkyl med 1-6 C-atomer som kan være substituert med hydroksy eller alkoksy med 1-3 C-atomer, fenylalkyl med 1-7 C-atomer i alkylresten, som også kan være forgrenet idet fenylkjernen kan være mono-, di- eller trisubstituert med alkoksy med 1-3 C-atomer, alkyl med 1-4 C-atomer, metylendioksy, halogen som fluor, klor, brom eller med nitro, betyr videre cyklopentyl, cykloheksyl, alkylcykloheksyl med 1-4 C-atomer i alkyldelen, cykloheptyl, cyklooktyl, adamantyl, fenyl, idet fenylkjernen kan være substituert som definert ovenfor for fenylalkyl, betyr videre naftyl eller hvori R 4 og R 5 sammen med N-atomet som de bærer betyr pyrrolidino, piperidino, heksahydroazepino, morfolino, som hver kan være substituert med alkyl eller alkoksyalkyl med 1-5 C-atomer, betyr videre N-alkylpiperazino med 1-5 C-atomer i alkyldelen, N,fenylpiperazino, even tuelt mono-, di- eller trisubstituert med substituenter i fenylresten som definert ved R , N-alkanoylpiperazino med 1-5 C-atomer i alkyldelen, N-benzoylpiperazino, eventuelt mono-, di- eller trisubstituert med substituenter i fenylresten som definert ved R^" og R^ betyr hydrogen, alkyl med 1-5 C-atomer eller hydroksy.
2. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelsen med formel I, karakterisert ved ata) karboksylsyre med den generelle formel II eller deres reaktive derivater omsettes med ammoniakk, primære eller sekundære aminer med formel XV
idet i formel II 12 3 6 har n, R , R . R og R samme, betydning som angitt under formel I eller b) oksindolderivatet med formel IV, hvori n, R 1, R 2 og R <3> har samme betydning som angitt under formel I og R 6 1 betyr alkyl med 1-5 C-atomer alkyleres med w-halogenkarboksylsyreamidet med formel V, hvori X betyr klor, brom eller jod, i nærvær av ikke nukleofile baser i et organisk oppløsningsmiddel til forbindelser med formel I:
eller c) substituerte mandelsyrederivatet med formel VI, hvori1 2 3 4 5 n, R , R , R , R og R har samme betydning som angitt for formel I, R 6 ' betyr hydrogen eller alkyl og R betyr hydrogen eller en acylgruppe med 1-6 karbonatomer, fortrinnsvis acetyl, cykliseres med sure kondensasjonsmidler ved 25-120°C, fortrinnsvis ved 70-80°C:
og d) en forbindelse med formel I, hvori R^ betyr hydrogen, oksyderes eventuelt i et indifferent organisk oppløsnings-middel.
3. Legemiddel, karakterisert ved et innhold av et oksindolderivat med formel I i krav 1.
4. Anvendelse av oksindolderivatet med formel I i krav 1 til behandling av funksjonsforstyrrelser i hjernen.
5. Anvendelse av oksindolderivatet med formel I i krav 1 til fremstilling av et legemiddel mot funksjonsforstyrrelser i hjernen.
NO821158A 1981-04-09 1982-04-06 Oksindolderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling og legemiddel med neuroanabol virkning som inneholder dem NO821158L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19813114351 DE3114351A1 (de) 1981-04-09 1981-04-09 "oxindol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel mit neuroanaboler wirkung"

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO821158L true NO821158L (no) 1982-10-11

Family

ID=6129772

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO821158A NO821158L (no) 1981-04-09 1982-04-06 Oksindolderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling og legemiddel med neuroanabol virkning som inneholder dem

Country Status (18)

Country Link
US (2) US4542148A (no)
EP (1) EP0062887B1 (no)
JP (1) JPS57179158A (no)
KR (1) KR830010069A (no)
AT (1) ATE8387T1 (no)
AU (1) AU548411B2 (no)
DE (2) DE3114351A1 (no)
DK (1) DK162682A (no)
ES (2) ES511097A0 (no)
FI (1) FI821218L (no)
GR (1) GR75450B (no)
HU (1) HU186053B (no)
IL (1) IL65466A0 (no)
NO (1) NO821158L (no)
NZ (1) NZ200259A (no)
PH (1) PH19471A (no)
PT (1) PT74721B (no)
ZA (1) ZA822427B (no)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4619937A (en) * 1984-02-02 1986-10-28 Warner-Lambert Company Saturated bicyclic lactam acids and derivatives as cognition activators
DE3413572A1 (de) * 1984-04-11 1985-10-24 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Oxindol-verbindungen zur behandlung der epilepsie
US4686224A (en) * 1984-10-31 1987-08-11 Pfizer Inc. Oxindole antiinflammatory agents
DE3529994A1 (de) * 1985-08-22 1987-02-26 Hoechst Ag Indolinonderivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US5206261A (en) * 1989-07-25 1993-04-27 Taiho Pharmaceutical Company, Limited Oxindole derivative
SE514737C2 (sv) * 1994-03-22 2001-04-09 Sandvik Ab Belagt skärverktyg av hårdmetall
US5565483A (en) * 1995-06-07 1996-10-15 Bristol-Myers Squibb Company 3-substituted oxindole derivatives as potassium channel modulators
TW457233B (en) * 1996-10-11 2001-10-01 Bristol Myers Squibb Co Preparation of 3-fluoro oxindole derivatives
US7790726B2 (en) * 2005-08-16 2010-09-07 Chemocentryx, Inc. Monocyclic and bicyclic compounds and methods of use
EP2046739B1 (en) * 2006-07-24 2015-08-26 UCB Biopharma SPRL Substituted aniline derivatives

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3573310A (en) * 1967-09-28 1971-03-30 Miles Lab 1-substituted derivatives of 2-indolinone
US3558653A (en) * 1968-05-20 1971-01-26 Searle & Co Dialkylaminoalkyl-indolines
JPS4876863A (no) * 1972-01-22 1973-10-16
US3975531A (en) * 1973-10-02 1976-08-17 A. H. Robins Company, Incorporated 4-(5- And 7-)benzoylindolin-2-ones and pharmaceutical uses thereof
US4080330A (en) * 1975-06-23 1978-03-21 Delmar Chemicals Limited Phenylindolines and process for their production
US4110465A (en) * 1977-11-25 1978-08-29 Eli Lilly And Company 7-amino and 7-alkanoylamino 2-oxo-3-phenylindolines

Also Published As

Publication number Publication date
PT74721B (de) 1984-05-30
AU8248782A (en) 1983-04-21
AU548411B2 (en) 1985-12-12
ZA822427B (en) 1983-02-23
KR830010069A (ko) 1983-12-26
ES8401940A1 (es) 1984-01-01
DE3114351A1 (de) 1982-11-04
EP0062887B1 (de) 1984-07-11
ES8307217A1 (es) 1983-06-16
GR75450B (no) 1984-07-19
PT74721A (de) 1982-05-01
ES511097A0 (es) 1983-06-16
US4542148A (en) 1985-09-17
HU186053B (en) 1985-05-28
FI821218A0 (fi) 1982-04-06
JPS57179158A (en) 1982-11-04
EP0062887A1 (de) 1982-10-20
NZ200259A (en) 1985-07-31
IL65466A0 (en) 1982-07-30
US4614739A (en) 1986-09-30
ATE8387T1 (de) 1984-07-15
PH19471A (en) 1986-05-14
FI821218L (fi) 1982-10-10
ES521198A0 (es) 1984-01-01
DE3260356D1 (en) 1984-08-16
DK162682A (da) 1982-10-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3327473B2 (ja) インドール誘導体
US20040242589A1 (en) 3-arylsulfonyl-7-piperzinyl-indoles-benzofurans and -benzothiophenes with 5-ht6 receptor affinity for treating cns disorders
EP2488486A1 (en) Hematopoietic growth factor mimetic small molecule compounds and their uses
EP0883613A1 (en) Sulfonamide derivatives as 5ht7 receptor antagonists
US5696122A (en) Indole and indoline derivatives as 5HT1D receptor antagonists
IE70927B1 (en) New (1-naphtyl) piperazine derivatives process for preparing these and pharmaceutical compositions containing them
CZ222392A3 (en) Amino substituted piperazine derivatives
NO821158L (no) Oksindolderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling og legemiddel med neuroanabol virkning som inneholder dem
EP0220066B1 (en) Carboxamide derivatives
US5972937A (en) Heterocyclic compounds possessing 5HT2C receptor antagonist activity
EP1919896A1 (en) Aminoaryl sulphonamide derivatives as functional 5-ht6 ligands.
EP0227241A2 (en) Medicinal indole and indazole keto sulphone derivatives
US4695566A (en) 3-aminocarbonylmethoxy-5-phenylpyrazole compounds, antiarrythmic compositions containing them, and intermediates in their preparation
US4515944A (en) 1,5-Diphenyl-2-haloalkylpyrazolin-3-one intermediates
US3953467A (en) Pyrazole derivatives and process for preparing the same
MXPA02000731A (es) Derivados del indol.
US3972994A (en) Disubstituted azabicycloalkanes
NO138250B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive benzylaminer
EP0741132B1 (en) Indole derivatives
GB2044250A (en) Azepino (1,2,3-m) - carboline compound and processes for preparing the same
US3970663A (en) Certain amino-nicotinamide derivatives
US5837717A (en) Hydroxamic acid anesthetic compounds
NZ200258A (en) Indole derivatives and pharmaceutical compositions
NO881899L (no) Nye 2-aminoalkyl-4-benzyl-1-(2h)-ftalazino-derivater.
NO783933L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av naftalenderivater