NO813107L - Fremgangsmaate for fremstilling av imidazoler med antidepressiv aktivitet. - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av imidazoler med antidepressiv aktivitet.Info
- Publication number
- NO813107L NO813107L NO813107A NO813107A NO813107L NO 813107 L NO813107 L NO 813107L NO 813107 A NO813107 A NO 813107A NO 813107 A NO813107 A NO 813107A NO 813107 L NO813107 L NO 813107L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- methylimidazole
- maleate
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 46
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 32
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 26
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC=CN1 LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 4
- -1 arylhydroxymethylene Chemical group 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 description 3
- OEYZGSRLAGSENP-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethoxy)-2,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(OCCBr)C(Cl)=C1 OEYZGSRLAGSENP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1 WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 3
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 3
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- QVEAVDHTWIVBSX-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromopropoxy)-4-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(OCCCBr)C=C1 QVEAVDHTWIVBSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPTVPYBSBNIACI-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromobutoxy)-4-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(OCCCCBr)C=C1 DPTVPYBSBNIACI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N 4-methylimidazole Chemical compound CC1=CNC=N1 XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 5-hydroxy-L-tryptophan Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZUWWMHULLUAESW-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;1-[2-(2,4-dichlorophenoxy)ethyl]-2-methylimidazole Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.CC1=NC=CN1CCOC1=CC=C(Cl)C=C1Cl ZUWWMHULLUAESW-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dibromoethane Chemical compound CC(Br)Br APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobutane Chemical compound BrCCCCBr ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYFLBDSMQRWARK-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethoxy)-4-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(OCCBr)C=C1 YYFLBDSMQRWARK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSUYJPUZAAYCTF-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,4-dichlorophenoxy)ethyl]-2-methylimidazole Chemical compound CC1=NC=CN1CCOC1=CC=C(Cl)C=C1Cl ZSUYJPUZAAYCTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDWDCVUPUDZZOM-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3,4-dichlorophenoxy)ethyl]-2-methylimidazole Chemical compound CC1=NC=CN1CCOC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 UDWDCVUPUDZZOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGWCQXDOQXCKMH-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3,5-dichlorophenoxy)ethyl]-2-methylimidazole Chemical compound CC1=NC=CN1CCOC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 UGWCQXDOQXCKMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMXXADCHVRTBSY-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(4-chlorophenoxy)propyl]-2-methylimidazole Chemical compound CC1=NC=CN1CCCOC1=CC=C(Cl)C=C1 RMXXADCHVRTBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQODJJDSWBDZMB-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenoxy)ethanol Chemical compound OCCOC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 LQODJJDSWBDZMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQAMFDRRWURCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-1h-imidazole Chemical compound CCC1=NC=CN1 PQAMFDRRWURCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDNBURPWRNALGP-UHFFFAOYSA-N 3,4-Dichlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 WDNBURPWRNALGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPOMSPZBQMDLTM-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichlorophenol Chemical compound OC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 VPOMSPZBQMDLTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 229940000681 5-hydroxytryptophan Drugs 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229940123685 Monoamine oxidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010069102 Thromboxane-A synthase Proteins 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJDZKCUAATBGE-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound Br[CH2] AOJDZKCUAATBGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 1
- 238000013101 initial test Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N oxitriptan Natural products C1=C(O)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108010064377 prostacyclin synthetase Proteins 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000013037 reversible inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for fremstilling
av nye imidazoler som har antidepressiv aktivitet.
I J.C.S. Perkin I, s. 1670, 1975, er det beskrevet fremstilling av en gruppe av imidazoler med følgende formel
(A):
hvor X er 0 eller S og R har et område av verdier. Det finnes
i det nevnte artikkel, ingen antydning om at forbindelsene av formel (A) kan-ha farmasøytisk nytte.
Forbindelsene av formel (A) hvor R er hydrogen og X
er enten -CH2~0- eller -CH2-CH2-0- er kjente forbindelser
som vist i US-patentskrift nr. 3 534 061 og Bull. Soc. Chim.
Fr. 1976 (11-12, Pt. 2), 1861-4. Det finnes heller ikke i disse publikasjoner noen antydning om at disse, forbindelser kunne ha farmasøytisk aktivitet.
Britisk patent søknad nr... 2018136A åpenbarer at forbindelser av formel (B):
hvor
(i) A er en rettkjedet eller forgrenet alkylengruppen med 1, 2, 3 eller 4 karbonatomer, og R er naftyl, tetra-hydronaftyl, heterocyklyl, aryltio, arylalkyltio, aryloksy, arylalkyloksy, arylhydroksymetylen, arylkarbonyl, arylalkyl-karbonyl, alkyloksy, alkyltio eller cykloalkyl eller cyklo-alkenyl med 4-9 karbonatomer som er substituert med en annen gruppe enn en hydrokarbongruppe; (ii) A er en -SC^-gruppe, og R er en aryl- eller en heterocyklylgruppe; (iii) A er en kjemisk binding og R er en heterocyklyl-eller substituert fenylgruppe, eller (iv) A er en rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe med 1, 2 eller 3 karbonatomer og R er halogensubtituert fenyl;
eller et•farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt av et slikt imidazol er nyttige ved behandling eller profylakse av
tromboemboliske tilstander.
Britisk patentsøknad nr. 2038821A åpenbarer at forbindelser av formel (C):
hvor:
R er N02, CN, S<0>2NH2, ' C1-C4-alkanoyl', C02R2, CH2C02R2, OCH2C02R<2>, CONHR3 , C^CONHR3 , OC.H2CONHR<3>, CON(R4)2, CH2CON(R<4>)2, OCH2CON(R<4>)2,NHR<5>, CB^NHR5, tetrazolyl, CH2~tetrazolyl og OCH2-tetrazolyl-;
R<1>er H, C^-C^-alkyl, C-^-C^-alkoksy eller halogen;
R<2>er H eller C1~C4-alkyl;
R<3>er H,, C-^-C^-alkyl, C-^-^-alkanoyl, C-^- C^ -alkylsulf onyl, CN, benzoyl eller benzensulfonyl;
idet fenylringen i benzoyl- eller benzensulfonylgruppene eventuelt er substituert med en eller flere C^-C^-alkyl-, C,-C.-alkoksy- eller CF^-grupper eller halogenatomer; hver
R er C-^-C^-alkyl eller, to grupper R sammen med nitrogen-atomet som de er knyttet til/danner en pyrrolidino-, piperi-dino- eller morfolinogruppe;"
5
R er H, C-^-C^alkanoyl, C1~C4-alkoksykarbonyl, karbamoyl, C^-C4-alkylkarbamoyl;
og n er 2 eller 3;
og de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssålter derav og bioforløpere for disse; er istand til selektivt å inhibere innvirkning av tromboksan-syntetase-enzymet uten i særlig grad å inhibere innvirkning av prostacyklin-syntetase- eller cyklo-oksygenase-enzymene.
BRD-off.skrift nr. 2836330 åpenbarer en forbindelse av formel (D):
for anvendelse som et farvestoff-mellomprodukt.
En klasse av alkylimidazoler er nå oppdaget som har nyttige sinns-modifiserende, for eksempel anti-depressiv, aktivitet.
Følgelig tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (I):
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor:
A er en alkylengruppe med 2-6 kjede-karjoonatomer, idet ett eller to av disse kjede-karbonatomer kan være forgrenet med en eller to C^_^-alkylgrupper;
R^representerer hydrogen, eller en.eller flere halogen, C^_4-alkyl7C^_4~alkoksy eller CF^; og
R2representerer C^_^-alkyl'.
Forbindelsene av formel (I) er gjerne i form av sine syreaddisjohssalter.
Konvensjonelle organiske eller uorganiske syrer kan anvendes for dannelse.av addisjonssaltene, for eksempel fosfor-syre, saltsyre, bromhydrogensyre, eddiksyre, melkesyre, sitr-n-syre, vinsyre, propionsyre, metansulfonsyre og maleat.
A kan passende være -(CH2)2-,~^CH2^3~eller -(CH2)4-, mer passende -(CH2)2~eller -(CH2)3-, fortrinnsvis -(CH2)2-. Hvis A er forgrenet, så er normalt bare ett karbon i kjeden forgrenet, og forgreninge- vil være ved en eller to m.etyl-grupper. A er helst rettkjedet.
Egnede eksempler på eventuelle fenylsubstituenter R^inkluderer klor, brom og jod; metyl og etyl; metoksy og etoksy; og CF^.
Ofte vil fenylandelen, når den er substituert, være mono-eller di-substituert. Spesielt egnede fenylsubstituenter inkluderer alkyl, for eksempel metyl, og halogen, for eksempel klor. Mest anvendelig vil Rx representere.di-halogen-substitus j on, for eksempel di-klor-siibstitus jon . Spesielt passende vil R^ representere to substituenter, i henholdsvis 2- og 4-posisjon.
Passende eksempler på R2inkluderer metyl og etyl, for-
trinnsvis metyl. Fortrinnsvis vil R2være i 2-posisjon.
Av det som 'er sagt ovenfor, vil det forstås at én spesielt nyttig undergruppe av forbindelser innen formel (I) har formel
(II) :
hvor A' er ~(CH2) - hvor n er 2 eller 3, idet denne alkylen-kjede kan være forgrenet med en eller to metylgrupper.
Egnede og foretrukne eksempler på de variable i formel (II)^er som beskrevet ovenfor i forhold til de tilsvarende variable i formel (I).
Som eksempel kan nevnes at fenyl gjerne er usubstituert, eller mono- eller di-substituert med halogen eller alkyl.
Innen formel (II) er det en. spesielt::foretrukken"undergruppe av forbindelser av formel (II)<1>:
og farmasøytisk akseptable salter derav.
I formel (II)1 er passende og foretrukne verdier for og R2som beskrevet for formel (I).
Spesielt egnet i.formel (II)<1>er fenyl disubstituert med halogen; eller mono-substituert med halogen og mono-substituert med alkyl. Fortrinnsvis er fenyl i formel (II)' 2- og 4-di-substituert med halogen, for eksempel klor og/eller brom.
En foretrukken forbindelse som fremstilles i henhold til oppfinnelsen har formel (II)":
Forbindelsene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen kan anvendes ved behandling, av mentale forstyrrelser, for eksempel depressjon. De vil normalt bli administrert i form av farmasøytiske preparater. Et slikt preparat omfatter en forbindelse av formel (I), eller et farmasøytisk akseptab.edt salt derav, og en farmasøytisk akseptabel bærer.
De farmasøytiske preparater kan være i en form som er egnet for oral eller for parenteral bruk. Generelt kreves injiserbare former for nødhjelp mens orale former foretrekkes for profylakse eller vedlikeholds-terapi.
Injiserbare former kan være i form av faste stoffer for oppløsning i sterilt vann eller akseptable oljer. Fortrinnsvis omfatter dette injiserbare preparat medikamentet i saltform, eventuelt sammen med konvensjonelle formulerihgshjelpemidler, såsom akseptable konserveringsmidler, puffere og lignende.
Passende orale former inkluderer tabletter og ikapsler:..
Tabletter inkluderer medikamentet sammen med konvensjonelle additiver, for eksempel smøremidler, smuldremidler, bindemidler, fyllstoffer og lignende. Kapsler kan være av hvilket.som helst konvensjonelt materiale, for eksempel hård gelatin, og kan inneholde konvensjonelle■additiver såvel som medikamentet.
Normalt vil medikamentet bli anvendt i en dose på
0,1 mg/kg/dag til 20 mg/kg/dag som enkelt- eller multippel-doser. Normalt vil- individuelle doseringsenheter inneholde fra 1 mg til 1 000 mg, fortrinnsvis 2 mg til 750 mg.
Oppfinnelsen tilveiebringer også en fremgangsmåte for behandling av depressjon, omfattende å administrere til pasienten en effektiv mengde av en forbindelse som er fremstilt i henhold til oppfinnelsen.
En fremgangsmåte i henhold til oppfinnelsen for fremstilling av forbindelser av formel (I) omfatter å omsette en forbindelse av formel (III): hvor Q er en gruppe som er- lett fortrengbar av et .nuklofilt sentrum, og A er som definert i formel (I), med en forbindelse av formel (IV), eller et salt derav:
Egnede grupper Q inkluderer konvensjonelle lett utredende grupper, for eksempel Cl, Br, I, .O.SC^.CH^/ O.SC^Ph og
'0.S02C6H4CH3.
Foretrukne grupper Q inkluderer Br og 0.SC^CgH^CH^• Forbindelser av formel (I) fremstilles-fortrinnsvis ved omsetning av et fenoksyalkylbromid av formel (V):
og natriumsaltet av et imidazol av formel (IV)..
Slike reaksjoner utføres vanligvis i inerte organiske løsningsmidler, for eksempel n-butanol, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd og lignende, ved en ikke-ekstrem temperatur.. Spesielt godt egnede temperaturer for reaksjonen inkluderer'lett forhøyede temperaturer, for eksempel 20-140°C og fortrinnsvis 50-120°C.
Oppfinnelsen tilveiebringer også en annen fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene av formel (I), omfattende å omsette en forbindelse av formel (VI): med et salt av en forbindelse av formel (VII):
De variable grupper i forbindelsene av formlene (VI) og
(VII) er'som definert ovenfor.
Denne andre reaksjon i henhold til oppfinnelsen utføres gjerne under betingelser som er beskrevet ovenfor- for den første reaksjon..
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
■ 1~( 4'- klorfenoksyetyl)- 2- metyl- imidazol
p-klorfenol (32,0 g, 0,25 mol) ble oppløst under røring
i 30 ml vann som inneholdt natriumhydroksyd"(10 g, 0,25 mol)
og tilsatt dråpevis til overskudd- tilbakeløpende etylendibromid .
(94 g, 0,5 mol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under til-bakeløp i 2 timer, avkjølt og ekstrahert i eter (3 x 150 ml). De kombinerte organiske ekstrakter ble vaske-t med vann, tørket over Na^ SO^, filtrert og inndampet til tørrhet slik at man fikk en olje. Fraksjonering under redusert trykk ga p-klorfenoksy-■etylbromid (26,24 g, 4 6 %) i form av en farveløs olje kpn0, 98-106°o C.
2-metylimidazol (4,1 g, 0,05 mol) ble oppløst' i 40 ml dimetylformamid. Natriumhydrid (2,3 g av en 60 vekt% dispersjon i olje) (ekvivalent med 1,4 g, 0,058 ml) ble tilsatt porsjonsvis under røring. 4-klorfenoksyetylbromid (13,5 g, 0,058 mol) i 25 ml dimetylformamid ble tilsatt dråpevis, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet på vannbad (100°C) i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og inndampet i vakuum til en beige-farvet olje. Denne olje' ble oppløst i eter og filtrert for fjerning av utfelt natriumbromid. Eterfiltratet ble inndampet i vakuum slik at man fikk en brun olje (8,00 g) .
En løsning i eter ble behandlet med eter-hydrogenklorid slik at man fikk hydrokloridet (5 g) i form av et hvitt fast stoff, smp. 152-154°C.
Ytterligere karakteriserende data
Funnet: C, 52,68; H, 5,00; N, 9,93; Cl, 25,95. C12H14N20C12krever: C, 52,74; K, 5,12; N, 10,26 og Cl, 26,00 %.
Eksempel , 2
1-( 4'- klorfenoksypropyl)- 2- metylimidazol
32 g 4-klorfenol, 101 g 1*, 3-dibrompropan og 10 g natriumhydroksyd ble oppvarmet i 30 ml vann på en måte som beskrevet i eksempel 1, slik at man fikk 37 g 4-klorfenoksypropylbromid
i form av en olje, kp~ - 128-134°C.
■ ^0,2 mm
2-metylimidazol (4,1 g, JD,05 mol), 4-klorfenoksypropylbromid (14,5 g, 0,058 mol) og natriumhydrid (2,3 g av eri 60 % dispersjon i olje, ekvivalent med 1,4 g, 0,058 mol) i 70 ml dimetylformamid ble omsatt på en måte som beskrevet i eksempel 1 slik at man fikk tittelforbindelsen (10 g), renset ved kolonnekromatografi på aluminiumoksyd.
En løsning i eter ble behandlet med eter-hydrogenklorid slik at man fikk hydrokloridet (7,9 g), smp. 166-168°C.
Ytterligere karakteriserende data
FUnnet: C, 54,36; H, 5,85; N, 9,49; Cl, 24,76. Ci3Hi6N2OC12krever: C, 54,3.6; H, 5,57; N, 9,76 og Cl, 24 , 74 %.
Eksempel 3
1- ( 4 ' - klorf enoksybutyl) - 2- mety-' limidazol
16 g 4-klorfenol, 53,9 g 1,4-dibrombutan og 5 g natriumhydroksyd ble oppvarmet i 15 ml vann slik som det er beskrevet i eksempel 1 slik at man fikk 16 g 4-klorfenoksybutylbromid.
2-metylimidazol (4,1 g, 0,05 mol), 4-klorfenoksybutylbromid (16 g, 0,058 mol) og natriumhydrid (2,3 g av en 60 vekt% dispersjon i olje, ekvivalent med 1,4 g, 0, 058 mol) ble-omsatt i 75 ml dimetylformamid slik som beskrevet i eksempel 1, slik at man fikk tittelforbindelsen i form av en brun olje som. krystalliserer til et gult fast stoff.
En løsning i eter ble behandlet med eter-hydrogenklorid slik at man fikk hydrokloridet (6,7 g) i form av et hvitt fast stoff, smp. 138-140°C.
Ytterligere karakteriserende data
Funnet: C, 55,74; H, 5,98; N, 9,01; Cl, 23,52.■ .C14H18N2OCl2
krever: C, 55,81; H, 5,98; N, 9,30 og Cl, 23,58 %.
Eksempler ' 4 til 9
Følgende forbindelser ble fremstilt ved metoder som var analog dem som allerede er beskrevet i de foregående eksempler:
Eksempel 8
1- ( 2', 4'- diklorfenoksyetyl)- 2- metylimidazol
For fullstendighets skyld angis den fulle kjemiske fremstilling av denne forbindelse nedenunder.
En løsning av 2-metylimidazol (10,60 g,- 0,13 mol) i 60 ml tørt DMF ble tilsatt dråpevis til en omrørt suspensjon av natriumhydrid (7,2 g, 0,15 mol av 50 % dispersjon i olje') i 20 ml tørt DMF under en atmosfære av nitrogen. Etter 15 minutter ble én løsning av 2,4-diklorfenoksyetylbromid (40,5 g, 0,15 mol) i 70 ml tørt DMF tilsatt dråpevis, i løpet av 30 minutter ved romtemperatur. 'Den resulterende suspensjon ble omrørt i ytterligere 3,5 timer ved 100° og deretter inndampet til tørrhet. Inndampningsresten ble vasket med petroleter (3 x 100 ml).og deretter fordelt mellom 1000 ml eter og 800 ml vann, og det resulterende faststoff ble.fjernet ved filtrering. Denne . filter-rest ble oppløst i diklormetan, vasket med vann og tørket (Na2S04). Inndampning i vakuum .ga tittelforbindelsen i form av et farveløst faststoff (24 , 77 g, 61 %) .
T (CDCI3): 2,67- 3,47 (5H, m, imidazol + aromatiske protoner);
5,73 (4H, br, s, OCH2.CH2N); og 7,60 (3H, s, CH3).
En porsjon på 22,54 g i 100 ml kokende aceton ble behandlet med 9,65 g maleinsyre i 100 ml kold aceton og det resulterende utfellingsprodukt (28,83 g) fjernet ved filtrering. ' Rekrystalli-sering ut fra aceton ga 1-(2',4'-diklorfenoksyetyl)-2-metylimidazol-monohydrogenmaleat (22,23 g, 69 %).
smp.. 145,-147 , 5°
Funnet: C, 49,94; H, 4,20; N, 7,20;Cl, 18,5<3.><C>15<H>16<N>2<0>5C12krever: C, 49,63; H, 4,17; N, 7,23 og Cl, 18,31 %.
Eksempel 10
l-( 3', 4'- diklorfenoksyetyl)- 2- metylimidazol
En løsning av 3,4-diklorfenol (2,7 g, 16,6 mmol) i 50 ml vann som inneholdt en ekvivalent natriumhydroksyd ble omrørt ved 25° og etylenoksyd ledet gjennom løsningen. Etter 30 minutter ble den resulterende . suspensjon ekstrahert med eter (3 x 50 ml) og det kombinerte organiske sjikt vasket med 50 ml vann og tørket (MgS04).Inndampning i vakuum ga 2-(3',4'-diklorfenoksy)etan-l-ol i form av en olje (2,2 g, 65 %).
En løsning av den ovenfor beskrevne alkohol (2,2 g, 10 mmol) i 50 ml tørt pyridin ved 0° ble behandlet med p-toluensulfonyl-klorid (4,04 g, 20 mmol) og den resulterende løsning anbrakt i kjøleskap i 18 timer. Blandingen ble hellet ned på en blanding av is og vann og omrørt slik at man fikk tosylatet i form av et
hvitt fast stoff (3,30 g, 87 %).
De ovenfor beskrevne tosylat (3,30 g, 9 mmol), 2-metylimidazol (0,69 g, 8,5 mmol) og natriumhydrid (0,27 g av en 80 % dispersjon i olje, ekvivalent med 9 mmol), i 60 ml tørt dimetylformamid ble omsatt på lignende måte som beskrevet i eksempel 1 slik at man fikk tittelf<o>rbindelsen i form av et fast stoff (2,1 g, 88 %) . Dette ble omdannet til hydroklorid-saltet og rekrystallisert ut fra etanol/eter.
(Utbytte: 1,3 g, 48 %), smp. 208-210°.
Funnet: C, 47,12; H, 4,41 og N, 9,21.<C>12<H>13<N>2<0>C13
■krevet: C, 46,82; H, 4,22 og N, 9,10 %.
Følgende forbindelser ble fremstilt ved den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 1 og renset som .monomaleat-salter.
Eksempel 11 R ± = 3,5-diCl
1-(31,51-diklorfenoksyetyl)-2-metylimidazolmaleat.
smp. 125-128° (fra aceton/eter).
Funnet: C, 49,69; H, 4,06; N, 7,09; Cl, 18,30. C16<H>16<N>2<0>5C12krever: C, 49,63; H, 4,17; N, 7,23 og Cl, 18,31■%.
T (d6DMSO): 2,30-2,96 (5H, m, aromatisk); 3,92 (2H, s, maleat) ; 5, 34-5 ,70 (4l-I, m, 2 x CH2); 7,34 (3H, s, CH3).
Eksempel 12 R = 2,3-diCl
1-(2 •'.,31-diklorfenoksyetyl)-2-metylimidazolmaleat.
smp. 106-110° (fra metanol/eter).
Funnet: C, 4 9 , 43 ; H, 3,98; N, 7,17; Cl, 18,16. C^H^N^C^ krever: C, 49,63; H, 4,17; N, 7,23; og Cl, 18,31 %.
T(d<6>DMSO): 2,31-2,95 (5H, m, aromatisk); 3,95 (2H, s, maleat);
5,3 0-5,7 0 (4H, 2 x 2H,t, 2 x CH2); 7,3 2 (3H, s, CH3).
Eksempel 13 R- L = 2,5-diCl
1-(2',5<1->diklorfenoksyetyl)-2-metylimidazolmaleat,
smp. 97-100° (fra aceton).
Funnet: C, 49,33 ; H., 4,04; N, 6,92; Cl, 17,54. C16H16N2°5C12krever: C, 49, 63 ; H, 4,17; N, 7,23 og' Cl, 18,31 %.'
T (d<6>DMS0): 2,33-3,01 (5H, m, aromatisk); 3,90 (2H, s, maleat); 5 ,25-5, 65 (4H, 2 x 2H, t,; 2 x CH2); 7,31 (3H, s, CH3)..
Eksempel 14 R = 2,6-diCl 1- (2 1 ,6.' -diklorf enoksyetyl) -2-metylimidazolmaleat.
smp. 86-87° (fra aceton/eter).
Funnet: C, 4 9,14; H, 3,85; N, 7,10; Cl, 18,6<6.><C>l6<H>16<N>2°5Cl2krever: C, 49,63; H, 4,17; N, 7,23; og Cl,.18,31 %.
f (d<6->DMS0):. 2,26-2,94 (5H, m, aromatisk); 3,91 (2H, s, maleat); 5,30-5,80 (4H, m, 2 x CH2); 7,35 (3H, s, CH3).
Eksempel 15 R^= 2,4 diBr
1-(2',4<1->dibromfenoksyetyl)-2-metylimidazolmaleat.
smp. 147,5-149° (fra aceton).
Funnet: C, 40,27; H, 3,15; N, 5,76; Br, 33,69. ■ c16H16N2°5Br2krever: C, 40,36; H, 3,39; N, 5,88 og Br, 33,57 %.
r (d<6>DMSO): 2,16-2,60 (4H, m, C-3 + C-5 aromatisk + imidazol-ring); 2,93 (1H, d,' J 9Hz, C-6 aromatisk); 3,95 (2H, s, maleat); 5,30-5,75 (4H, m, 2 x CH2); og 7,32 (3H, s, CH3).
Eksempel 16 R1= 2-C1; 4-Br
1-(4<1->brom-2<1->klorfenoksyetyl)-2-metylimidazolmaleat.
smp. 148-149° (fra aceton).
Funnet: C, 44,21; H, 3,63; N, 6,42; Cl, 8,03;.Br, 18,10.<C>16H16N2°5<B>rC1 krever: c'4 4 , 52; -H, 3,74; N, 6,49; Cl, 8,21;
Br, 18,51 %.
T (d6DMS0) : '2 , 26-2 , 60 (4H, m., C-3 + C-5 aromatisk og imidazol-ring); 2,87 (1H, d, J 9Hz, C-6 aromatisk H); 3,89 (2H, s, maleat); 5,30-5,75 (4H, m, 2 x CH2) og 7,32 (3H, s, CH3).
Eksempel 17 R^ = 3,4,5-tri-Cl 1-(31,4', 5'-triklorfenoksyetyl)-2-metylimidazolmaleat.
smp. 123-124° (fra aceton).
Funnet: C, 45, 40; H, 3,48; H, 6,56; Cl, 25,35. C, CN^0CC1 -,
16 15 2 b J krever.: C, .45, 58 ; H, 3,59; N, 6,64; og Cl, 25,22 %.
f (d<6>DMSO): 2,36 og 2,48 (2H, ABg J = 3Hz, imidazol H's); 2,66
(2H, s, C-2 + C-6 aromatisk); 3,93 (3H, s, maleat); 5,35-5,70
(4H, m, 2 x CH2) og 7,35 (3H,. s, CH3)..
Eksempel 18 R = 4-Gl, '2-Me
'1-(<4>'-klor-<2>1-met<y>lfenoks<y>etyl)-2-metylimidazolmaleat.
smp. 111-112° (fra aceton)
Funnet: C, 5 5,4-0;. H, 5,10; N, 7/56, Cl, 9,68. • C^H^N^Cl krever: C, 55,60; H, 5,22; N, •7,64; og Cl, 9,66 %.
t (d6DMSO): 2,35'og 2,46 (2H, ABg J = 3 Hz, imidazol H's); 2,69-2,82 (2H, m, C-3 + C-5 aromatisk); 3,07 (1H, d, J 10Hz, C-6 aromatisk); 3,95 (2H, s, maleat); 5,34; 5,80 (4H,.m, 2 x CH2); 7,36 (3H, s, CH3); og 7,94 (3H, s, CH3"Ar).
Eksempel 19 R-j_ = 4-Cl; 3,5-1dCH3
1-(4<1->klor-3',5<1->dimetylfenoksyetyl)-2-metylimidazolmaleat.
smp. 90-93° (fra aceton). Funnet: C, 56,59; H, 5,64; N, 6,96, Cl, 9,30. c18H2iN2°5C1 krever: : C, 56,77; H, 5,56; N, 7,36; Cl, 9,31 %.'
T (d<6>DMSO); 2,36 og 2,47 (2H, ABg, imidazol) 3 , 20 (2H, s,
C-2 + C-6 aromatiske H'er); 3,94 (2H, s, maleat); 5,39-5,80 (4H, m, 2 x CH2); 7,36 (3H, s, CH3); og 7,72 (6H, s, 2 x CH3-Ar).
Eksempel 20 R = H
1- (21-fenoksyetyl)-2-métylimidazol.
smp. 77-78° (fra eter/n-pentan)
Funnet: C, 71,12; H, 6,96; N, 13,82.-ci2<Hi>4<N>2<0>
krever1: C, 71,26; H, 6,98; og N, 13,8 5 %.
IT (CDC13): 2 , 52-3, 30 (7H, m, aromatisk + imidazol-H' er) ;
5,8 2 (4H, s, 2 x CH2) og 7,58 (3H, s, CH3).
Eksempel 21 R = 3 - CF3
1-(3<1->trifluormetylfenoksyetyl)-2-metylimidazolmaleat.
smp. 86-90° (fra aceton).
Funnet: C, 52,46; H, 4,33; N, 7,14. C17<H>17N205<F>3
krever: C, 52,85; H, 4,44; og N, 7,25 %.
T (d6DMSO); 2,26-2,50 (2H, ABg, imidazol); 2,45-2,85 (4H, m, aromatisk); 3,94 (2H, s, maleat); 5,30-5,6-5 (4H, m, 2 x CH2) og 7,33 (3H, s, CH3).
Følgende forbindelser ble fremstilt ved den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 1, og renset som maleat salter..
Eksempel 22 R±= 2,4-diCl, R2= 4(5)-CH3
1-(2',4'-diklorfenoksyetyl)-4(5)-metylimidazolmaleat ble fremstilt under anvendelse av 4(5)-metylimidazol og 2,4-diklorfenoksyetylbromid slik at man fikk en 67:33 blanding av de to 4(5) metylforbindeIser.
smp. 85-88° (fra aceton/eter.) .
Funnet: C, 49,07; H, 3,89; N, 7,05; Cl, 18,30. C,,H,„N»0CC10
lb lbZ d Zkrever: C, 49,63; H, 4,17; N, 7,23 og Cl, 18,31 %.
f(d<6>DMSO): 1,13 (1H, t, J 1Hz; C-2 imidazol H); 2,34-2,88 (4H, m, aromatisk); 3,92 (2H, s, maleat); 5,26-5,70 (4H, m,
2 x CH2) og 7,61.og 7,73 (3H, 2d, 4 og 5 CH3's).
Eksempel 23 R±= 2,4-diCl, R2= 2_C2H5
1-(2',4<1->diklorfenoksyetyl)-2-etylimidazolmaleat ble fremstilt under anvendelse av 2-etylimidazol og 2,4-diklorfenoksyetylbromid.
smp. 119-122° (fra aceton).
Funnet: C,. 50,81; H, 4,32; N, 6,89; Cl, 18,07. C17<H1>8<N>205C12krever: C, 50,89 ; H, 4,52; N, 6,98, Cl, 17,67
T (d6DMSO): 2,30-2,91 (5H, m, aromatisk + imidazol-protoner); 3,89 (2H, s, maleat); 5,25-5 ,70 (4H, m, 2 x CH'2); 6,77-7,10
(2H, q, CH2.CH3) og 8,68' (3H, t, CH^.CHj .
Eksempel 11, Prosess- variant
1-( 3', 5'- diklorfenoksyetyl)- 2- metylimidazol
En blanding av 2-metylimidazol- .(2 g, 24 mmol) , 15 ml dibrom-etan og 10 ml iseddik ble oppvarmet under tilbakeløp i 18 timer. Blandingen ble tillatt å avkjøle og ble deretter hellet ned i 150 ml av 10 % vandig natriumhydroksyd. Ekstraksjon med eter
(2 x 100 ml) og^inndampning i vakuum ga 1- (2 1 -brometyl) -2-metylimidazol i form av en gul gummi (0,70 g).
^(00012); 5,70 'og 6,57 (2 x 2H, t, CH2.CH2Br).
En' løsning av 3,5-diklorfenol (650 mg, 3,68 mmol) i 10 ml tørt.dimetylformamid ble behandlet med 80 % natriumhydrid (120 mg, 4 mmol) under en atmosfære av nitrogen. Etter 15 minutter ble en løsning av den forannevnte gummi i 1:1 tørt dimetylformamid/- 'toluen (10 ml) tilsatt dråpevis og blandingen omrørt ved romtemperatur i 1 time og deretter oppvarmet under tilbakeløp i ytterligere 1 time. Blandingen ble tillatt å avkjøle til romtemperatur, ble fortynnet med 100 ml etylacetat og løsningen vasket med 10 % vandig natriumhydroksyd (3 x 30 ml), 30 ml salt-vann og tørket (Na2S04). Inndampning i vakuum.ga en gul olje (0,33 g) som ble oppløst i. 50 ml etylacetat.' Den resulterende løsning ble ekstrahert med 50 ml av 5M saltsyre. Det vandige sjikts pH-verdi ble justert til 14 med 40 % vandig ratrium-hydroksyd, og ekstraksjon med etylacetat fjernet produktet. Rekrystallisasjon ut fra etylacetat ga tittelforbindelsen (0,14 g, 15 %), smp. 112-113°.
Funnet: M<+>270,0327. Kalk:-for C12H12N20C12 270,0325
f (CDCl^): 2,92-3,43 (5H, m, aromatisk + imidazol-protoher); 5,88 (4H, br s, 2.x CH2) og 7,60 (3H, s, CH3).
Ytterligere farmakologiske data
Farmakologiske test- metoder
Evnen hos de forbindelser som'fremstilles i henhold til oppfinnelsen, til å potensiere catékolaminer og 5-hydroksy-tryptamin ble undersøkt ved hjelp åv de nedenfor beskrevne metoder (1) og (2). Disse tester er indikative for anti-depressiv aktivitet.
De resultater som ble oppnådd i testene er vist
for eksemplene 4 til 9 og for eksemplene 10 til 23.
(1) Forhindring av reserpin- indusert■ hypotermi
Metoden til Sepncer i "Anti-Depressant Drugs: Proceedings . of the Ist International Symposium", s. 184-204. Ed. Garattini, S and Dukes MNG, Excerpta Med Foundation, Amsterdam, 1967, ble brukt. Grupper på 5 mus ble gitt orale doser av test-forbindelsen 24 timer, 18.timer og 2 timer før en intravenøs injeksjon av 1 mg/kg reserpin-base. De orale temperaturer hos musene ble målt umiddelbart før administrering av reserpinet og 6 timer etterpå. Middel-temperaturer for grupper som var gitt test-forbindelser, sammenlignes'med middel-temperaturene for de reserpiniserte kontrollprøver under, anvendelse av Students
■ t test. Forbindelser som forårsaker signifikant differanse på nivået p<0,05 ansees aktive i denne dose.
(2) Potensiering av effektene av 5- hydroksytryptofan
5 HTP-potensiering ble målt hos mus under anvendelse av potensieringen av den anti-konvulsive aktivitet av 5 HTP opp-rinnelig beskrevet av Buus Lassen J., (1975),.Psychopharmaco, 42, 21-6. Mus (10/gruppe) ble forhåndsbehandlet med de forbindelser som skulle undersøkes-, og fikk 30 sekunder senere en sub-terskel-nivå-dose av L-5 HTP (100 mg/kg ip). 30 minutter senere ble de utsatt for elektrosjokk, og sjokk-nivået (i V) som ble krevet for å forårsake tonisk ekstensor-^spasme hos 50 % av musene, ble bestemt for alle grupper.
Den dose av forbindelser som kreves for å øke forhøyelsen av elektrosjokk-terskeien på grunn av 5 HTP av 100 % bestemmes grafisk. (3) Noen av forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen har vist å være monoamin-oksidase-inhibitorer. (4) I andre initial-tester har forbindelsen av formel (II)":
vist seg å være en selektiv og reversibel inhibitor av A-formen av monoamin-o.ksi.dase. Forbindelsen viser seg også å
ha et lavt toksisitetsnivå. Det er også indikasjoner på at forbindelsen kan ha en nyttig forlenget varighet av virkningen.
LD^Q-verdien hos mus for forbindelsen er >900 mg/kg oralt. (5) Ikke i noen av de tester som her er rapportert ble det observert noen toksiske effekter.
Claims (6)
1.. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (I):
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor:
A er en alkylengruppe med 2-6 kjede-karbonatomer, idet ett eller to av kjede-karbonatomene kan være forgrenet med en eller to C^^-alkylgrupper;
representerer hydrogen, eller en eller flere halogen, G1 _4~ alkyl, C1 _4~ alkoksy eller CF^ ; og
R^ representerer C^ _4~ alkyl/
karakterisert ved å omsette en forbindelse av formel (III):
hvor Q er en gruppe som er lett fortrengbar av et nukleofilt ~s'én'trum7^b"g~A—og-R"^~~er^s om^d^rr n~er x~bvent or.", érxer-omsetrtTng
av en forbindelse av formel (VI):
hvor R^ > A 0( 3 Q er som definert for formlene (III) og (IV), med et salt av en forbindelse av formel (VII):
hvor R^ er som definert for formel (III).
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, for fremstilling av en forbindelse av formel (II):
hvor A' er -(CH2)' - hvor n'er 2 eller 3, hvor alkylen-kjeden kan være forgrenet med en eller to metyl-grupper og de andre variable er som definert i krav 1.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 2, karakteri-, sert ved at fenyl er di-substituert med halogen og/eller alkyl.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 3, karakterisert ved at fenylsubstituentene er i 2- og 4-posisjon.
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 3 eller 4, karakterisert ved at A1 er -(CH^^--
6.F remgangsmåte som angitt i krav 1, for fremstilling av 1-(2 <1> ,4'-diklorfenoksyetyl)-2-metylimidazol, eller et farma-søytisk akseptabelt salt derav.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8029682 | 1980-09-13 | ||
GB8101924 | 1981-01-22 | ||
GB8109167 | 1981-03-24 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO813107L true NO813107L (no) | 1982-03-15 |
Family
ID=27261008
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO813107A NO813107L (no) | 1980-09-13 | 1981-09-11 | Fremgangsmaate for fremstilling av imidazoler med antidepressiv aktivitet. |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0049060A1 (no) |
AU (1) | AU7517481A (no) |
DK (1) | DK406781A (no) |
ES (1) | ES505433A0 (no) |
GB (1) | GB2086885A (no) |
GR (1) | GR75820B (no) |
NO (1) | NO813107L (no) |
PT (1) | PT73642B (no) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AT377514B (de) * | 1978-08-08 | 1985-03-25 | Wellcome Found | Verfahren zur herstellung von neuen imidazolderivaten und deren salzen |
JPS61268674A (ja) * | 1985-05-22 | 1986-11-28 | Nippon Tokushu Noyaku Seizo Kk | フエノキシアルキルトリアゾ−ル類、その製法及び農園芸用殺菌剤 |
US5750532A (en) * | 1986-12-10 | 1998-05-12 | Schering Corporation | Pharmaceutically active compounds |
US4851423A (en) * | 1986-12-10 | 1989-07-25 | Schering Corporation | Pharmaceutically active compounds |
EP0407217A1 (en) * | 1989-07-07 | 1991-01-09 | Schering Corporation | Pharmaceutically active compounds |
JPH07179457A (ja) * | 1993-11-08 | 1995-07-18 | Mitsubishi Chem Corp | N−置換イミダゾール誘導体 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2705677A1 (de) * | 1977-02-11 | 1978-08-17 | Bayer Ag | 2,4-dichlorphenyl-imidazolyl-aethanone(ole), verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
-
1981
- 1981-09-08 GB GB8127115A patent/GB2086885A/en not_active Withdrawn
- 1981-09-08 EP EP81304085A patent/EP0049060A1/en not_active Withdrawn
- 1981-09-09 PT PT73642A patent/PT73642B/pt unknown
- 1981-09-11 ES ES505433A patent/ES505433A0/es active Granted
- 1981-09-11 NO NO813107A patent/NO813107L/no unknown
- 1981-09-11 DK DK406781A patent/DK406781A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-09-11 GR GR66020A patent/GR75820B/el unknown
- 1981-09-11 AU AU75174/81A patent/AU7517481A/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PT73642B (en) | 1982-11-17 |
ES8301931A1 (es) | 1983-01-01 |
DK406781A (da) | 1982-03-14 |
PT73642A (en) | 1981-10-01 |
GR75820B (no) | 1984-08-02 |
ES505433A0 (es) | 1983-01-01 |
GB2086885A (en) | 1982-05-19 |
AU7517481A (en) | 1982-03-25 |
EP0049060A1 (en) | 1982-04-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU766936B2 (en) | Sulfonamide-containing indole compounds | |
PL167294B1 (pl) | S p o só b w ytw arzania p o ch o d n y ch triazolu PL PL PL PL PL | |
AU2002336311B8 (en) | Bicyclic compound | |
CZ20004632A3 (cs) | Derivát arylalkanoylpyridazinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
JP2022535577A (ja) | 癌を処置するためのprc2阻害剤としてのイミダゾ[1,2-c]ピリミジン誘導体 | |
CZ20011551A3 (cs) | Derivát benzoylpyridazinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
US4935414A (en) | New indolylpropanols, processes for their preparation and their use, and preparations containing the compounds | |
US5356916A (en) | 1,2,4-oxadiazole derivatives having monoamine oxidase B enzyme-inhibitory activity | |
KR20000075697A (ko) | 5-ht2a-길항제로서의 옥사졸리딘 | |
NO813107L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av imidazoler med antidepressiv aktivitet. | |
DK168010B1 (da) | Tetrahydroisoquinolinforbindelser og farmaceutisk middel indeholdende en saadan forbindelse | |
WO2009138338A1 (en) | Novel n-(2-amino-phenyl)-acrylamides | |
DK170279B1 (da) | 3-substituerede l-aminoalkyl-lH-indol-forbindelser, fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutiske præparater indeholdende disse | |
HU189402B (en) | Process for producing 2-amino-pyrrolidine and acid additional salts and pharmaceutical compositions containing them as active agents | |
US4395559A (en) | 2,3-Indoledione derivatives | |
KR19980703022A (ko) | 3-(비스-치환 페닐메틸렌)옥신돌 유도체 | |
US4616017A (en) | Aminohydroxypropoxy substituted aryl compounds | |
US20030199560A1 (en) | Bisaryl compound and medicament for cancer treatment comprising the same | |
US4001271A (en) | 3-(isopropyl amino alkoxy)-2-phenyl-isoindolin-1-ones | |
US4499095A (en) | Indolizine derivatives and their use in treating heart ailments | |
CN110845486B (zh) | 一种三氮唑醇类衍生物及其制备方法和应用 | |
US4165374A (en) | Thieno[3,2-c]pyridines | |
DK158944B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede methylimidazolforbindelser | |
US5962454A (en) | Neovascularization inhibitor | |
EP1565456B1 (en) | 1,2,4-triazole derivative, method for preparing the same, and pharmaceutical composition containing the same |