CN110845486B - 一种三氮唑醇类衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种三氮唑醇类衍生物及其制备方法和应用。所述三氮唑醇类衍生物的化学结构如式I所示，其中R1代表苯环或取代苯环，取代苯环的取代基可位于苯环的各个位置，可以是单取代或多取代，可选自：a)卤素，所述卤素为F、Cl；b)吸电子基团，所述吸电子基团为氰基、三氟甲基；c)1‑4个碳原子的低级烷基或卤素取代的低级烷基；d)1‑4个碳原子的低级烷氧基或卤素取代的低级烷氧基。本发明化合物具有较强的抗真菌活性，且具有毒性低、抗菌谱广等优点，可用于制备抗真菌药物。
Description
技术领域
本发明涉及医药化合物技术领域，具体地说，涉及一种新型的三氮唑醇类衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
近年来，随着广谱抗菌素、抗肿瘤药、免疫抑制剂的大量应用，放射治疗和器官移植的广泛进行，导管和插管的普遍开展，以及免疫缺陷患者尤其是艾滋病患者的急速增加，致使真菌感染特别是深部真菌感染大幅度上升，深部真菌感染现已成为艾滋病和肿瘤等重大疾病死亡的主要原因。但就目前临床应用的抗真菌药物而言，存在副作用大、抗菌谱窄、易产生耐药性等问题，有效的抗真菌药物特别是抗深部真菌药物十分缺乏，远不能满足治疗需要。现有的抗真菌药物主要为作用于角鲨烯环氧化酶的烯丙胺类、作用于羊毛甾醇14α去甲基化酶的氮唑类和作用于细胞壁β-(1,3)-葡聚糖合成酶的脂肽类等。
本申请人之前的专利CN104817508A公开了一种三氮唑醇类衍生物及其制备方法和应用，所述三氮唑醇类衍生物的化学结构如下式所示：
R1基团代表杂环或苯环，所述的杂环选自吡啶环或嘧啶环，所述的苯环选自苯基、取代苯基、苯甲基或取代苯甲基，所述的取代苯基或取代苯甲基的取代基可位于苯环的各个位置，可以是单取代或多取代，所述的取代基选自a)、b)、c)或d)：a)卤素，所述的卤素为F、Cl、Br或I，b)吸电子基团，所述的吸电子基团为氰基、硝基、三氟甲基、乙酰基或甲磺酰基，c)1-4个碳原子的低级烷基或卤素取代的低级烷基，d)1-4个碳原子的低级烷氧基或卤素取代的低级烷氧基；R2、R3或R4基团代表卤素或氢原子。
本申请人之前的另一件专利CN106336383A也公开了一种三氮唑醇类衍生物及其制备方法和应用，所述三氮唑醇类衍生物的化学结构如下式所示：
其中R1和R2代表卤素或氢，R3代表炔或异噁唑环，R5代表氢或甲基，R4基团代表杂环或取代杂环，所述的杂环选自吡啶环、嘧啶环、呋喃环、噻吩环、吡咯环、噻唑环，或代表苯环或取代苯环；所述的取代基可位于苯环或杂环的各个位置，可以是单取代或多取代，所述的取代基选自a)、b)、c)或d)：a)卤素，所述的卤素为F、Cl、Br或I，b)吸电子基团，所述的吸电子基团为氰基、硝基或甲磺酰基，c)1-4个碳原子的低级烷基或卤素取代的低级烷基，d)1-4个碳原子的低级烷氧基或卤素取代的低级烷氧基。
以上三氮唑醇类化合物都取得了显著的抑制真菌活性，均强于氟康唑，而且具有毒性低、抗真菌谱广等优点。然而，开发更多的抗真菌化合物仍然是十分必要的。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种新型的抗真菌的三氮唑醇类化合物。
本发明的再一的目的是，提供所述三氮唑醇类化合物的药理学上允许的盐。
本发明的另一的目的是，提供一种药物组合物。
本发明的第四个目的是，提供所述三氮唑醇类化合物的制备方法。
本发明的第五个目的是，提供所述三氮唑醇类化合物或其药理学上允许的盐的用途。
为实现上述第一个目的，本发明采取的技术方案是：
一种抗真菌的三氮唑醇类化合物，所述三氮唑醇类化合物的化学结构如式I所示：
式I中，R1代表苯环或取代苯环，所述取代苯环其取代基可位于苯环的各个位置，是单取代或多取代，所述取代基选自a)、b)、c)或d)：
a)卤素，所述卤素为F、Cl，
b)吸电子基团，所述吸电子基团为氰基、三氟甲基，
c)1-4个碳原子的低级烷基或卤素取代的低级烷基，
d)1-4个碳原子的低级烷氧基或卤素取代的低级烷氧基。
作为本发明的一个优选例，R1代表取代苯环，所述取代苯环其取代基是单取代，所述取代基选自F、Cl或甲基。
作为本发明的另一优选例，所述三氮唑醇类化合物是消旋体、R型异构体或S型异构体。
作为本发明的另一优选例，所述三氮唑醇类化合物选自：
(2R,3R)-3-((3-(4-氯苯基)异噁唑-5-基)-甲氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、
(2R,3R)-3-((3-(2-氯苯基)异噁唑-5-基)-甲氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、
(2R,3R)-3-((3-(3-氯苯基)异噁唑-5-基)-甲氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、
(2R,3R)-3-((3-(4-氟苯基)异噁唑-5-基)-甲氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、
(2R,3R)-3-((3-(2-氟苯基)异噁唑-5-基)-甲氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、
(2R,3R)-3-((3-(3-氟苯基)异噁唑-5-基)-甲氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、
(2R,3R)-3-((3-(4-甲基苯基)异噁唑-5-基)-甲氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、
(2R,3R)-3-((3-(2-甲基苯基)异噁唑-5-基)-甲氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、
(2R,3R)-3-((3-(3-甲基苯基)异噁唑-5-基)-甲氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、
(2R,3R)-3-((3-(4-三氟甲基苯基)异噁唑-5-基)-甲氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、
(2R,3R)-3-((3-(4-氰基苯基)异噁唑-5-基)-甲氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、
(2R,3R)-3-((3-(4-三氟甲氧基苯基)异噁唑-5-基)-甲氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、
(2R,3R)-3-((3-(2-氟-4-氯苯基)异噁唑-5-基)-甲氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、
(2R,3R)-3-((3-(2-氯-4-氟苯基)异噁唑-5-基)-甲氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、
(2R,3R)-3-((3-(3-氟-4-氯苯基)异噁唑-5-基)-甲氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、
(2R,3R)-3-((3-(3-氯-4-氟苯基)异噁唑-5-基)-甲氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、
(2R,3R)-3-((3-(2,3-二氟苯基)异噁唑-5-基)-甲氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、
(2R,3R)-3-((3-(2,4-二氟苯基)异噁唑-5-基)-甲氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、
(2R,3R)-3-((3-(2,5-二氟苯基)异噁唑-5-基)-甲氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、
(2R,3R)-3-((3-(2,6-二氟苯基)异噁唑-5-基)-甲氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、
(2R,3R)-3-((3-(3,4-二氟苯基)异噁唑-5-基)-甲氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、
(2R,3R)-3-((3-(3,5-二氟苯基)异噁唑-5-基)-甲氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、
(2R,3R)-3-((3-(2,3,6-三氟苯基)异噁唑-5-基)-甲氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、
(2R,3R)-3-((3-(2,3,4,5-四氟苯基)异噁唑-5-基)-甲氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、
(2R,3R)-3-((3-(2,3,4,5,6-五氟苯基)异噁唑-5-基)-甲氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、
(2R,3R)-3-((3-苯基异噁唑-5-基)-甲氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇。
为实现上述第二个目的，本发明采取的技术方案是：
如上所述的三氮唑醇类化合物的药理学上允许的盐，所述药理学上允许的盐为无机酸盐或有机酸盐。
作为本发明的一个优选例，所述无机酸为盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸或硝酸；所述有机酸为乙酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、甲烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸或草酸。
为实现上述第三个目的，本发明采取的技术方案是：
一种药物组合物，它含有如上任一所述的三氮唑醇类化合物，或如上任一所述的药理学上允许的盐，并含有常规药用载体。
作为本发明的一个优选例，所述药物组合物可以是片剂、分散片、含片、口崩片、缓释片、胶囊剂、软胶囊剂、滴丸、颗粒剂、注射剂、粉针剂或气雾剂等。
为实现上述第四个目的，本发明采取的技术方案是：
如上所述的三氮唑醇类化合物的制备方法，包括以下步骤：
a)制备化合物3
将化合物1和甲醇钠溶于THF中，滴加化合物2，控温10℃，反应生成化合物3；
b)制备化合物5
将化合物3溶于THF中，加入化合物4，控温5℃，滴加3,4-二氢吡喃，室温下反应生成化合物5；
c)制备化合物7
将Mg粉溶于无水THF中，加入碘粒做引发剂，控温20℃，滴加化合物6，逐步升温至40℃，Mg粉上有气泡冒出，反应引发，降低温度至25℃，继续滴加化合物6，滴加完毕后控温25℃生成化合物7；
d)制备化合物8
向化合物7的THF溶液中滴加化合物5的THF溶液，控温25℃，萃取得到化合物8；
e)制备化合物9
将Me3SOI溶于DMF中，加入化合物8，室温下反应生成化合物9；
f)制备化合物10
将1H-1,2,4-三氮唑溶于DMF中，加入氢氧化钠50℃反应到溶解，降至室温后再加入化合物9的DMF溶液，70℃反应后，萃取得到化合物10；
g)制备化合物11
将化合物10溶于EA中，控温25℃，加入甲磺酸得到淡黄色固体，取淡黄色固体于EA中，滴加10％NaOH溶液至固体溶解，分液，有机相洗涤干燥后得到化合物11；
h)制备化合物12
将化合物11，Cs2CO3溶于乙腈中，滴入3-溴丙炔，控温80℃，反应完全后过滤除盐，滤液旋干溶剂，加水，乙酸乙酯萃取得到化合物12；
i)制备化合物14
将化合物13溶于甲醇，加入NaHCO3和NH2OH.HCl的水溶液，室温下反应，加水至白色固体析出，过滤，干燥得化合物14；
j)制备化合物15
将化合物14溶于DMF，加入NCS，35℃下反应完全后，乙酸乙酯萃取，洗涤，干燥，得到化合物15；
k)制备所述的三氮唑醇类化合物
将化合物12和化合物15溶于THF，加入TEA，35℃下反应过夜，乙酸乙酯萃取，洗涤，干燥，得到所述的三氮唑醇类化合物；
其中，所述化合物1结构式为：
所述化合物2结构式为：
所述化合物3结构式为：
所述化合物4结构式为：
所述化合物5结构式为：
所述化合物6结构式为：
所述化合物7结构式为：
所述化合物8结构式为：
所述化合物9结构式为：
所述化合物10结构式为：
所述化合物11结构式为：
所述化合物12结构式为：
所述化合物13结构式为：
所述化合物14结构式为：
所述化合物15结构式为：
所述药理学上允许的盐的合成是在上述反应的基础上，进一步地：将目标化合物三氮唑醇类化合物溶于乙酸异丙酯中，加入无机酸或有机酸，搅拌析出固体，过滤即得。
为实现上述第五个目的，本发明采取的技术方案是：
如上任一所述的三氮唑醇类化合物，或任一所述的药理学上允许的盐在制备抗真菌药物中的应用。
作为本发明的一个优选例，所述真菌为白色念珠菌、***滑念珠菌、新生隐球菌、光滑假丝酵母菌、烟曲霉菌或石膏状小孢子菌。
本发明优点在于：
本发明合成了一种新型的三氮唑醇类化合物，该类化合物对人体致病真菌白色念珠菌、***滑念珠菌、新生隐球菌、光滑假丝酵母菌、烟曲霉菌或石膏状小孢子菌具有较好的抑制活性，均强于氟康唑，而且本发明化合物还具有毒性低、抗真菌谱广等优点，因此可用于制备抗真菌药物。
具体实施方式
下面对本发明提供的具体实施方式作详细说明。本发明所用试剂和原料均市售可得或可按文献方法制备。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。实施例中所用试剂均为市售分析纯。
本发明化合物的合成路线如下：
以下各优选化合物的结构式和核磁数据见表1。
表1部分优选化合物的化学结构和核磁数据
实施例1：(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(丙-2-炔-1-基氧基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-丁烷-2-醇(化合物12)的合成
步骤一：化合物3的合成，
将(R)-2-羟基丙酸甲酯(50mmol)，甲醇钠(8mmol)用THF溶解，滴加吗啉(100mmol)，控温10℃，搅拌3h，TLC监测反应完全后，二氯甲烷萃取两次，有机相用水洗两次，无水硫酸钠进行干燥后，旋干直接用于下一步。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ4.43-4.48(m,1H),3.61-3.83(m,7H),3.42-3.44(m,2H),1.33(d,3H,J＝6.8Hz).
步骤二：化合物5的合成，
将化合物3(50mmol)溶于THF中，加入对甲苯磺酸(10mmol)，控温5℃，滴加3,4-二氢吡喃(80mmol)，室温搅拌过夜，TLC监测反应完全后，二氯甲烷萃取两次，有机相用水洗两次，无水硫酸钠进行干燥，旋干溶剂，得到淡黄色油状化合物5。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ4.51-4.69(m,2Η),3.86-3.88(m,1H),3.61-3.73(m,8H),3.47-3.50(m,1H),1.70-1.84(m,3H),1.52-1.56(m,3H),1.41(dd,J＝7.0,18.2Hz,3H).
步骤三：化合物7的合成，
将Mg粉(40mmol)溶于无水THF中，加入1粒碘粒做引发剂，控温20℃，滴加化合物6(5mmol)，逐步升温至40℃，Mg粉上有气泡冒出，反应引发，降低温度至25℃，继续滴加化合物6(5mmol)，约半小时滴加完毕，控温25℃保持1h。
步骤四：化合物8的合成，
向步骤三化合物7的THF溶液中滴加化合物5的THF溶液，控温25℃，滴加过程几乎不放热，15min加毕，继续搅拌30min后，缓慢加入10％盐酸溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和氯化钠水溶液洗两次，无水硫酸钠干燥后旋干得到淡黄色油状化合物8。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.85-7.92(m,1H),6.96(dd,J＝8.6,7.8Hz,1H),6.79-6.90(m,1H),4.86(qd,J＝6.8,1.2Hz,1H),4.65(t,J＝3.6Hz,1H),3.66-3.75(m,1H),3.28-3.36(m,1H),1.30-1.90(m,6H),1.42(dd,J＝6.8,1.2Hz,3H).
步骤五：化合物9的合成，
将三甲基碘化亚砜(50mmol)溶于DMF中，加入化合物8(40mmol)，室温搅拌1h，TLC监测反应完全后，反应液无需处理直接用于下一步。
步骤六：化合物10的合成，
将1H-1,2,4-三氮唑(100mmol)溶于DMF中，加入氢氧化钠(100mmol)50℃反应到溶解，降至室温后再加入化合物9的DMF溶液(40mmol)。70℃反应4小时后倒入冰水中，乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和氯化钠水溶液洗两次，无水硫酸钠干燥有机相，旋干后得化合物10粗品，直接用于下一步。
步骤七：化合物11的合成，
将化合物10粗品溶于EA中，控温25℃，加入甲磺酸(MSA，70mmol)，搅拌2h，有大量固体析出，过滤得淡黄色固体。取上述固体于EA中，滴加10％NaOH溶液至固体溶解，分液，有机相用饱和NaCl洗两次，无水Na2SO4干燥，旋干得化合物11。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.92(s,1H),8.09(s,1H),7.25-7.19(m,1H),7.18-7.11(m,1H),6.87(td,J＝8.46,2.53Hz,1H),4.80(d,J＝14.40Hz,1H),4.72(d,J＝14.40Hz,1H),4.19(qd,J＝6.31,2.78Hz,1H),2.40(s,3H),0.80(d,J＝6.31Hz,3H).
步骤八：化合物(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(丙-2-炔-1-基氧基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-丁烷-2-醇(化合物12)的合成，
将化合物11(20mmol)，Cs2CO3(100mmol)溶于乙腈中，滴入3-溴丙炔(50mmol)，控温80℃搅拌过夜，TLC监测反应完全后，过滤除盐，滤液旋干溶剂，加水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和NaCl洗两次，无水Na2SO4干燥。旋干，柱层析后得化合物12。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.30(s,1H),7.59(s,1H),7.19(ddd,J＝21.3,17.7,9.2Hz,2H),6.86(td,J＝8.6,2.3Hz,1H),5.77(s,1H),4.82–4.67(m,2H),4.34(ddd,J＝34.2,16.3,2.2Hz,2H),4.20(q,J＝5.7Hz,1H),3.53(s,1H),0.85(d,J＝6.2Hz,3H).
实施例2：
步骤一：将4-氯苯甲醛(1mmol)溶于甲醇(10mL)，加入NaHCO3(1.1mmol)和NH2OH.HCl(1.1mmoL)的水溶液(10mL)，室温搅拌2h，加水至白色固体析出，过滤，干燥得化合物4-氯苯甲醛肟。
步骤二：将化合物4-氯苯甲醛肟(1mmol)溶于10mL DMF，加入NCS(1.1mmol)，35℃搅拌3h。TLC监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和NaCl洗两次，无水Na2SO4干燥，旋干，得化合物4-氯苯甲醛肟氯代物。
步骤三：将化合物4-氯苯甲醛肟氯代物(1mmoL)和(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(丙-2-炔-1-基氧基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-丁烷-2-醇(1mmol)溶于THF(10mL)，氮气保护下抽真空，缓慢滴加TEA(1mmoL)，35℃搅拌12h。TLC监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和NaCl各洗一次，无水Na2SO4干燥，旋干，柱层析得化合物16a。
实施例3：
步骤一：将2-氯苯甲醛(1mmol)溶于甲醇(10mL)，加入NaHCO3(1.1mmol)和NH2OH.HCl(1.1mmoL)的水溶液(10mL)，室温搅拌2h，加水至白色固体析出，过滤，干燥得化合物2-氯苯甲醛肟。
步骤二：将化合物2-氯苯甲醛肟(1mmol)溶于10mL DMF，加入NCS(1.1mmol)，35℃搅拌3h。TLC监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和NaCl洗两次，无水Na2SO4干燥，旋干，得化合物2-氯苯甲醛肟氯代物。
步骤三：将化合物2-氯苯甲醛肟氯代物(1mmoL)和(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(丙-2-炔-1-基氧基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-丁烷-2-醇(1mmol)溶于THF(10mL)，氮气保护下抽真空，缓慢滴加TEA(1mmoL)，35℃搅拌12h。TLC监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和NaCl各洗一次，无水Na2SO4干燥，旋干，柱层析得化合物16b。
实施例4：
步骤一：将3-氯苯甲醛(1mmol)溶于甲醇(10mL)，加入NaHCO3(1.1mmol)和NH2OH.HCl(1.1mmoL)的水溶液(10mL)，室温搅拌2h，加水至白色固体析出，过滤，干燥得化合物3-氯苯甲醛肟。
步骤二：将化合物3-氯苯甲醛肟(1mmol)溶于10mL DMF，加入NCS(1.1mmol)，35℃搅拌3h。TLC监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和NaCl洗两次，无水Na2SO4干燥，旋干，得化合物3-氯苯甲醛肟氯代物。
步骤三：将化合物3-氯苯甲醛肟氯代物(1mmoL)和(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(丙-2-炔-1-基氧基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-丁烷-2-醇(1mmol)溶于THF(10mL)，氮气保护下抽真空，缓慢滴加TEA(1mmoL)，35℃搅拌12h。TLC监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和NaCl各洗一次，无水Na2SO4干燥，旋干，柱层析得化合物16c。
实施例5：
步骤一：将4-氟苯甲醛(1mmol)溶于甲醇(10mL)，加入NaHCO3(1.1mmol)和NH2OH.HCl(1.1mmoL)的水溶液(10mL)，室温搅拌2h，加水至白色固体析出，过滤，干燥得化合物4-氟苯甲醛肟。
步骤二：将化合物4-氟苯甲醛肟(1mmol)溶于10mL DMF，加入NCS(1.1mmol)，35℃搅拌3h。TLC监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和NaCl洗两次，无水Na2SO4干燥，旋干，得化合物4-氟苯甲醛肟氯代物。
步骤三：将化合物4-氟苯甲醛肟氯代物(1mmoL)和(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(丙-2-炔-1-基氧基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-丁烷-2-醇(1mmol)溶于THF(10mL)，氮气保护下抽真空，缓慢滴加TEA(1mmoL)，35℃搅拌12h。TLC监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和NaCl各洗一次，无水Na2SO4干燥，旋干，柱层析得化合物16d。
实施例6：
步骤一：将2-氟苯甲醛(1mmol)溶于甲醇(10mL)，加入NaHCO3(1.1mmol)和NH2OH.HCl(1.1mmoL)的水溶液(10mL)，室温搅拌2h，加水至白色固体析出，过滤，干燥得化合物2-氟苯甲醛肟。
步骤二：将化合物2-氟苯甲醛肟(1mmol)溶于10mL DMF，加入NCS(1.1mmol)，35℃搅拌3h。TLC监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和NaCl洗两次，无水Na2SO4干燥，旋干，得化合物2-氟苯甲醛肟氯代物。
步骤三：将化合物2-氟苯甲醛肟氯代物(1mmoL)和(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(丙-2-炔-1-基氧基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-丁烷-2-醇(1mmol)溶于THF(10mL)，氮气保护下抽真空，缓慢滴加TEA(1mmoL)，35℃搅拌12h。TLC监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和NaCl各洗一次，无水Na2SO4干燥，旋干，柱层析得化合物16e。
实施例7：
步骤一：将3-氟苯甲醛(1mmol)溶于甲醇(10mL)，加入NaHCO3(1.1mmol)和NH2OH.HCl(1.1mmoL)的水溶液(10mL)，室温搅拌2h，加水至白色固体析出，过滤，干燥得化合物3-氟苯甲醛肟。
步骤二：将化合物3-氟苯甲醛肟(1mmol)溶于10mL DMF，加入NCS(1.1mmol)，35℃搅拌3h。TLC监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和NaCl洗两次，无水Na2SO4干燥，旋干，得化合物3-氟苯甲醛肟氯代物。
步骤三：将化合物3-氟苯甲醛肟氯代物(1mmoL)和(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(丙-2-炔-1-基氧基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-丁烷-2-醇(1mmol)溶于THF(10mL)，氮气保护下抽真空，缓慢滴加TEA(1mmoL)，35℃搅拌12h。TLC监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和NaCl各洗一次，无水Na2SO4干燥，旋干，柱层析得化合物16f。
实施例8：
步骤一：将4-甲基苯甲醛(1mmol)溶于甲醇(10mL)，加入NaHCO3(1.1mmol)和NH2OH.HCl(1.1mmoL)的水溶液(10mL)，室温搅拌2h，加水至白色固体析出，过滤，干燥得化合物4-甲基苯甲醛肟。
步骤二：将化合物4-甲基苯甲醛肟(1mmol)溶于10mL DMF，加入NCS(1.1mmol)，35℃搅拌3h。TLC监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和NaCl洗两次，无水Na2SO4干燥，旋干，得化合物4-甲基苯甲醛肟氯代物。
步骤三：将化合物4-甲基苯甲醛肟氯代物(1mmoL)和(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(丙-2-炔-1-基氧基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-丁烷-2-醇(1mmol)溶于THF(10mL)，氮气保护下抽真空，缓慢滴加TEA(1mmoL)，35℃搅拌12h。TLC监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和NaCl各洗一次，无水Na2SO4干燥，旋干，柱层析得化合物16g。
实施例9：
步骤一：将2-甲基苯甲醛(1mmol)溶于甲醇(10mL)，加入NaHCO3(1.1mmol)和NH2OH.HCl(1.1mmoL)的水溶液(10mL)，室温搅拌2h，加水至白色固体析出，过滤，干燥得化合物2-甲基苯甲醛肟。
步骤二：将化合物2-甲基苯甲醛肟(1mmol)溶于10mL DMF，加入NCS(1.1mmol)，35℃搅拌3h。TLC监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和NaCl洗两次，无水Na2SO4干燥，旋干，得化合物2-甲基苯甲醛肟氯代物。
步骤三：将化合物2-甲基苯甲醛肟氯代物(1mmoL)和(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(丙-2-炔-1-基氧基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-丁烷-2-醇(1mmol)溶于THF(10mL)，氮气保护下抽真空，缓慢滴加TEA(1mmoL)，35℃搅拌12h。TLC监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和NaCl各洗一次，无水Na2SO4干燥，旋干，柱层析得化合物16h。
实施例10：
步骤一：将3-甲基苯甲醛(1mmol)溶于甲醇(10mL)，加入NaHCO3(1.1mmol)和NH2OH.HCl(1.1mmoL)的水溶液(10mL)，室温搅拌2h，加水至白色固体析出，过滤，干燥得化合物3-甲基苯甲醛肟。
步骤二：将化合物3-甲基苯甲醛肟(1mmol)溶于10mL DMF，加入NCS(1.1mmol)，35℃搅拌3h。TLC监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和NaCl洗两次，无水Na2SO4干燥，旋干，得化合物3-甲基苯甲醛肟氯代物。
步骤三：将化合物3-甲基苯甲醛肟氯代物(1mmoL)和(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(丙-2-炔-1-基氧基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-丁烷-2-醇(1mmol)溶于THF(10mL)，氮气保护下抽真空，缓慢滴加TEA(1mmoL)，35℃搅拌12h。TLC监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和NaCl各洗一次，无水Na2SO4干燥，旋干，柱层析得化合物16i。
实施例11：
步骤一：将4-三氟甲基苯甲醛(1mmol)溶于甲醇(10mL)，加入NaHCO3(1.1mmol)和NH2OH.HCl(1.1mmoL)的水溶液(10mL)，室温搅拌2h，加水至白色固体析出，过滤，干燥得化合物4-三氟甲基苯甲醛肟。
步骤二：将化合物4-三氟甲基苯甲醛肟(1mmol)溶于10mL DMF，加入NCS(1.1mmol)，35℃搅拌3h。TLC监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和NaCl洗两次，无水Na2SO4干燥，旋干，得化合物4-三氟甲基苯甲醛肟氯代物。
步骤三：将化合物4-三氟甲基苯甲醛肟氯代物(1mmoL)和(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(丙-2-炔-1-基氧基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-丁烷-2-醇(1mmol)溶于THF(10mL)，氮气保护下抽真空，缓慢滴加TEA(1mmoL)，35℃搅拌12h。TLC监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和NaCl各洗一次，无水Na2SO4干燥，旋干，柱层析得化合物16j。
实施例12：
步骤一：将4-氰基苯甲醛(1mmol)溶于甲醇(10mL)，加入NaHCO3(1.1mmol)和NH2OH.HCl(1.1mmoL)的水溶液(10mL)，室温搅拌2h，加水至白色固体析出，过滤，干燥得化合物4-氰基苯甲醛肟。
步骤二：将化合物4-氰基苯甲醛肟(1mmol)溶于10mL DMF，加入NCS(1.1mmol)，35℃搅拌3h。TLC监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和NaCl洗两次，无水Na2SO4干燥，旋干，得化合物4-氰基苯甲醛肟氯代物。
步骤三：将化合物4-氰基苯甲醛肟氯代物(1mmoL)和(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(丙-2-炔-1-基氧基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-丁烷-2-醇(1mmol)溶于THF(10mL)，氮气保护下抽真空，缓慢滴加TEA(1mmoL)，35℃搅拌12h。TLC监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和NaCl各洗一次，无水Na2SO4干燥，旋干，柱层析得化合物16k。
实施例13：
步骤一：将4-三氟甲氧基苯甲醛(1mmol)溶于甲醇(10mL)，加入NaHCO3(1.1mmol)和NH2OH.HCl(1.1mmoL)的水溶液(10mL)，室温搅拌2h，加水至白色固体析出，过滤，干燥得化合物4-三氟甲氧基苯甲醛肟。
步骤二：将化合物4-三氟甲氧基苯甲醛肟(1mmol)溶于10mL DMF，加入NCS(1.1mmol)，35℃搅拌3h。TLC监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和NaCl洗两次，无水Na2SO4干燥，旋干，得化合物4-三氟甲氧基苯甲醛肟氯代物。
步骤三：将化合物4-三氟甲氧基苯甲醛肟氯代物(1mmoL)和(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(丙-2-炔-1-基氧基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-丁烷-2-醇(1mmol)溶于THF(10mL)，氮气保护下抽真空，缓慢滴加TEA(1mmoL)，35℃搅拌12h。TLC监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和NaCl各洗一次，无水Na2SO4干燥，旋干，柱层析得化合物16l。
实施例14：
步骤一：将2-氟-4-氯苯甲醛(1mmol)溶于甲醇(10mL)，加入NaHCO3(1.1mmol)和NH2OH.HCl(1.1mmoL)的水溶液(10mL)，室温搅拌2h，加水至白色固体析出，过滤，干燥得化合物2-氟-4-氯苯甲醛肟。
步骤二：将化合物2-氟-4-氯苯甲醛肟(1mmol)溶于10mL DMF，加入NCS(1.1mmol)，35℃搅拌3h。TLC监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和NaCl洗两次，无水Na2SO4干燥，旋干，得化合物2-氟-4-氯苯甲醛肟氯代物。
步骤三：将化合物2-氟-4-氯苯甲醛肟氯代物(1mmoL)和(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(丙-2-炔-1-基氧基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-丁烷-2-醇(1mmol)溶于THF(10mL)，氮气保护下抽真空，缓慢滴加TEA(1mmoL)，35℃搅拌12h。TLC监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和NaCl各洗一次，无水Na2SO4干燥，旋干，柱层析得化合物16m。
实施例15：
步骤一：将2-氯-4-氟苯甲醛(1mmol)溶于甲醇(10mL)，加入NaHCO3(1.1mmol)和NH2OH.HCl(1.1mmoL)的水溶液(10mL)，室温搅拌2h，加水至白色固体析出，过滤，干燥得化合物2-氯-4-氟苯甲醛肟。
步骤二：将化合物2-氯-4-氟苯甲醛肟(1mmol)溶于10mL DMF，加入NCS(1.1mmol)，35℃搅拌3h。TLC监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和NaCl洗两次，无水Na2SO4干燥，旋干，得化合物2-氯-4-氟苯甲醛肟氯代物。
步骤三：将化合物2-氯-4-氟苯甲醛肟氯代物(1mmoL)和(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(丙-2-炔-1-基氧基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-丁烷-2-醇(1mmol)溶于THF(10mL)，氮气保护下抽真空，缓慢滴加TEA(1mmoL)，35℃搅拌12h。TLC监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和NaCl各洗一次，无水Na2SO4干燥，旋干，柱层析得化合物16n。
实施例16：
步骤一：将3-氟-4-氯苯甲醛(1mmol)溶于甲醇(10mL)，加入NaHCO3(1.1mmol)和NH2OH.HCl(1.1mmoL)的水溶液(10mL)，室温搅拌2h，加水至白色固体析出，过滤，干燥得化合物3-氟-4-氯苯甲醛肟。
步骤二：将化合物3-氟-4-氯苯甲醛肟(1mmol)溶于10mL DMF，加入NCS(1.1mmol)，35℃搅拌3h。TLC监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和NaCl洗两次，无水Na2SO4干燥，旋干，得化合物3-氟-4-氯苯甲醛肟氯代物。
步骤三：将化合物3-氟-4-氯苯甲醛肟氯代物(1mmoL)和(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(丙-2-炔-1-基氧基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-丁烷-2-醇(1mmol)溶于THF(10mL)，氮气保护下抽真空，缓慢滴加TEA(1mmoL)，35℃搅拌12h。TLC监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和NaCl各洗一次，无水Na2SO4干燥，旋干，柱层析得化合物16o。
实施例17：
步骤一：将3-氯-4-氟苯甲醛(1mmol)溶于甲醇(10mL)，加入NaHCO3(1.1mmol)和NH2OH.HCl(1.1mmoL)的水溶液(10mL)，室温搅拌2h，加水至白色固体析出，过滤，干燥得化合物3-氯-4-氟苯甲醛肟。
步骤二：将化合物3-氯-4-氟苯甲醛肟(1mmol)溶于10mL DMF，加入NCS(1.1mmol)，35℃搅拌3h。TLC监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和NaCl洗两次，无水Na2SO4干燥，旋干，得化合物3-氯-4-氟苯甲醛肟氯代物。
步骤三：将化合物3-氯-4-氟苯甲醛肟氯代物(1mmoL)和(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(丙-2-炔-1-基氧基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-丁烷-2-醇(1mmol)溶于THF(10mL)，氮气保护下抽真空，缓慢滴加TEA(1mmoL)，35℃搅拌12h。TLC监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和NaCl各洗一次，无水Na2SO4干燥，旋干，柱层析得化合物16p。
实施例18：
步骤一：将2，3-二氟苯甲醛(1mmol)溶于甲醇(10mL)，加入NaHCO3(1.1mmol)和NH2OH.HCl(1.1mmoL)的水溶液(10mL)，室温搅拌2h，加水至白色固体析出，过滤，干燥得化合物2，3-二氟苯甲醛肟。
步骤二：将化合物2，3-二氟苯甲醛肟(1mmol)溶于10mL DMF，加入NCS(1.1mmol)，35℃搅拌3h。TLC监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和NaCl洗两次，无水Na2SO4干燥，旋干，得化合物2，3-二氟苯甲醛肟氯代物。
步骤三：将化合物2，3-二氟苯甲醛肟氯代物(1mmoL)和(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(丙-2-炔-1-基氧基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-丁烷-2-醇(1mmol)溶于THF(10mL)，氮气保护下抽真空，缓慢滴加TEA(1mmoL)，35℃搅拌12h。TLC监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和NaCl各洗一次，无水Na2SO4干燥，旋干，柱层析得化合物16q。
实施例19：
步骤一：将2，4-二氟苯甲醛(1mmol)溶于甲醇(10mL)，加入Na2HCO3(1.1mmol)和NH2OH.HCl(1.1mmoL)的水溶液(10mL)，室温搅拌2h，加水至白色固体析出，过滤，干燥得化合物2，4-二氟苯甲醛肟。
步骤二：将化合物2，4-二氟苯甲醛肟(1mmol)溶于10mL DMF，加入NCS(1.1mmol)，35℃搅拌3h。TLC监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和NaCl洗两次，无水Na2SO4干燥，旋干，得化合物2，4-二氟苯甲醛肟氯代物。
步骤三：将化合物2，4-二氟苯甲醛肟氯代物(1mmoL)和(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(丙-2-炔-1-基氧基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-丁烷-2-醇(1mmol)溶于THF(10mL)，氮气保护下抽真空，缓慢滴加TEA(1mmoL)，35℃搅拌12h。TLC监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和NaCl各洗一次，无水Na2SO4干燥，旋干，柱层析得化合物16r。
实施例20：
步骤一：将2，5-二氟苯甲醛(1mmol)溶于甲醇(10mL)，加入NaHCO3(1.1mmol)和NH2OH.HCl(1.1mmoL)的水溶液(10mL)，室温搅拌2h，加水至白色固体析出，过滤，干燥得化合物2，5-二氟苯甲醛肟。
步骤二：将化合物2，5-二氟苯甲醛肟(1mmol)溶于10mL DMF，加入NCS(1.1mmol)，35℃搅拌3h。TLC监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和NaCl洗两次，无水Na2SO4干燥，旋干，得化合物2，5-二氟苯甲醛肟氯代物。
步骤三：将化合物2，5-二氟苯甲醛肟氯代物(1mmoL)和(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(丙-2-炔-1-基氧基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-丁烷-2-醇(1mmol)溶于THF(10mL)，氮气保护下抽真空，缓慢滴加TEA(1mmoL)，35℃搅拌12h。TLC监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和NaCl各洗一次，无水Na2SO4干燥，旋干，柱层析得化合物16s。
实施例21：
步骤一：将2，6-二氟苯甲醛(1mmol)溶于甲醇(10mL)，加入NaHCO3(1.1mmol)和NH2OH.HCl(1.1mmoL)的水溶液(10mL)，室温搅拌2h，加水至白色固体析出，过滤，干燥得化合物2，6-二氟苯甲醛肟。
步骤二：将化合物2，6-二氟苯甲醛肟(1mmol)溶于10mL DMF，加入NCS(1.1mmol)，35℃搅拌3h。TLC监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和NaCl洗两次，无水Na2SO4干燥，旋干，得化合物2，6-二氟苯甲醛肟氯代物。
步骤三：将化合物2，6-二氟苯甲醛肟氯代物(1mmoL)和(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(丙-2-炔-1-基氧基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-丁烷-2-醇(1mmol)溶于THF(10mL)，氮气保护下抽真空，缓慢滴加TEA(1mmoL)，35℃搅拌12h。TLC监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和NaCl各洗一次，无水Na2SO4干燥，旋干，柱层析得化合物16t。
实施例22：
步骤一：将3,4-二氟苯甲醛(1mmol)溶于甲醇(10mL)，加入NaHCO3(1.1mmol)和NH2OH.HCl(1.1mmoL)的水溶液(10mL)，室温搅拌2h，加水至白色固体析出，过滤，干燥得化合物3，4-二氟苯甲醛肟。
步骤二：将化合物3，4-二氟苯甲醛肟(1mmol)溶于10mL DMF，加入NCS(1.1mmol)，35℃搅拌3h。TLC监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和NaCl洗两次，无水Na2SO4干燥，旋干，得化合物3，4-二氟苯甲醛肟氯代物。
步骤三：将化合物3，4-二氟苯甲醛肟氯代物(1mmoL)和(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(丙-2-炔-1-基氧基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-丁烷-2-醇(1mmol)溶于THF(10mL)，氮气保护下抽真空，缓慢滴加TEA(1mmoL)，35℃搅拌12h。TLC监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和NaCl各洗一次，无水Na2SO4干燥，旋干，柱层析得化合物16u。
实施例23：
步骤一：将3,5-二氟苯甲醛(1mmol)溶于甲醇(10mL)，加入NaHCO3(1.1mmol)和NH2OH.HCl(1.1mmoL)的水溶液(10mL)，室温搅拌2h，加水至白色固体析出，过滤，干燥得化合物3,5-二氟苯甲醛肟。
步骤二：将化合物3,5-二氟苯甲醛肟(1mmol)溶于10mL DMF，加入NCS(1.1mmol)，35℃搅拌3h。TLC监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和NaCl洗两次，无水Na2SO4干燥，旋干，得化合物3,5-二氟苯甲醛肟氯代物。
步骤三：将化合物3,5-二氟苯甲醛肟氯代物(1mmoL)和(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(丙-2-炔-1-基氧基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-丁烷-2-醇(1mmol)溶于THF(10mL)，氮气保护下抽真空，缓慢滴加TEA(1mmoL)，35℃搅拌12h。TLC监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和NaCl各洗一次，无水Na2SO4干燥，旋干，柱层析得化合物16v。
实施例24：
步骤一：将2,4,6-三氟苯甲醛(1mmol)溶于甲醇(10mL)，加入Na2HCO3(1.1mmol)和NH2OH.HCl(1.1mmoL)的水溶液(10mL)，室温搅拌2h，加水至白色固体析出，过滤，干燥得化合物2,4,6-三氟苯甲醛肟。
步骤二：将化合物2,4,6-三氟苯甲醛肟(1mmol)溶于10mL DMF，加入NCS(1.1mmol)，35℃搅拌3h。TLC监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和NaCl洗两次，无水Na2SO4干燥，旋干，得化合物2,4,6-三氟苯甲醛肟氯代物。
步骤三：将化合物2,4,6-三氟苯甲醛肟氯代物(1mmoL)和(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(丙-2-炔-1-基氧基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-丁烷-2-醇(1mmol)溶于THF(10mL)，氮气保护下抽真空，缓慢滴加TEA(1mmoL)，35℃搅拌12h。TLC监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和NaCl各洗一次，无水Na2SO4干燥，旋干，柱层析得化合物16w。
实施例25：
步骤一：将2,3,4,5-四氟苯甲醛(1mmol)溶于甲醇(10mL)，加入NaHCO3(1.1mmol)和NH2OH.HCl(1.1mmoL)的水溶液(10mL)，室温搅拌2h，加水至白色固体析出，过滤，干燥得化合物2,3,4,5-四氟苯甲醛肟。
步骤二：将化合物2,3,4,5-四氟苯甲醛肟(1mmol)溶于10mL DMF，加入NCS(1.1mmol)，35℃搅拌3h。TLC监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和NaCl洗两次，无水Na2SO4干燥，旋干，得化合物2,3,4,5-四氟苯甲醛肟氯代物。
步骤三：将化合物2,3,4,5-四氟苯甲醛肟氯代物(1mmoL)和(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(丙-2-炔-1-基氧基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-丁烷-2-醇(1mmol)溶于THF(10mL)，氮气保护下抽真空，缓慢滴加TEA(1mmoL)，35℃搅拌12h。TLC监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和NaCl各洗一次，无水Na2SO4干燥，旋干，柱层析得化合物16x。
实施例26：
步骤一：将2,3,4,5,6-五氟苯甲醛(1mmol)溶于甲醇(10mL)，加入NaHCO3(1.1mmol)和NH2OH.HCl(1.1mmoL)的水溶液(10mL)，室温搅拌2h，加水至白色固体析出，过滤，干燥得化合物2,3,4,5,6-五氟苯甲醛肟。
步骤二：将化合物2,3,4,5,6-五氟苯甲醛肟(1mmol)溶于10mL DMF，加入NCS(1.1mmol)，35℃搅拌3h。TLC监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和NaCl洗两次，无水Na2SO4干燥，旋干，得化合物2,3,4,5,6-五氟苯甲醛肟氯代物。
步骤三：将化合物2,3,4,5,6-五氟苯甲醛肟氯代物(1mmoL)和(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(丙-2-炔-1-基氧基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-丁烷-2-醇(1mmol)溶于THF(10mL)，氮气保护下抽真空，缓慢滴加TEA(1mmoL)，35℃搅拌12h。TLC监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和NaCl各洗一次，无水Na2SO4干燥，旋干，柱层析得化合物16y。
实施例27：
步骤一：将苯甲醛(1mmol)溶于甲醇(10mL)，加入NaHCO3(1.1mmol)和NH2OH.HCl(1.1mmoL)的水溶液(10mL)，室温搅拌2h，加水至白色固体析出，过滤，干燥得化合物苯甲醛肟。
步骤二：将化合物苯甲醛肟(1mmol)溶于10mL DMF，加入NCS(1.1mmol)，35℃搅拌3h。TLC监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和NaCl洗两次，无水Na2SO4干燥，旋干，得化合物苯甲醛肟氯代物。
步骤三：将化合物苯甲醛肟氯代物(1mmoL)和(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(丙-2-炔-1-基氧基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-丁烷-2-醇(1mmol)溶于THF(10mL)，氮气保护下抽真空，缓慢滴加TEA(1mmoL)，35℃搅拌12h。TLC监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和NaCl各洗一次，无水Na2SO4干燥，旋干，柱层析得化合物16z。
实施例28：本发明化合物的体外抑菌实验
(一)实验方法：采用常规的体外抑菌实验方法(详见：Antimicrob AgentsChemother 1995,39(5):1169)。
1.材料与方法
(1)实验菌株
本实验选用了以下6种常见人体致病标准真菌菌株作为筛选对象，真菌菌株由上海长征医院真菌室(或购自中科院药物所)提供。
白色念珠菌(Candida albicans，标准株SC5314)，
***滑念珠菌(Candida parapsilosis，ATCC 22019)，
新生隐球菌(Cryptococcus neoformans，标准株32609)，
光滑假丝酵母菌(Candida glabrata，标准株537)，
烟曲霉菌(Aspergillus fumigatus，标准株07544)，
石膏状小孢子菌(Microsporum gypseum，标准株Cmccfmza)。
(2)试验方法
菌悬液配制：上述真菌经YEPD液体培养基35℃培养16小时，两次活化，用血细胞计数板计数，以RPM1640液体培养基调整菌浓度至1*104～1*105个/mL。
药液配制：取本发明待测化合物溶于二甲亚砜，配成0.8mg/mL的药物储存液，实验前用RPM1640稀释成8μg/mL。
接种：96孔板1号孔加RPM1640 100μL作空白对照；3-12号孔各加菌悬液100μL，2号孔加菌悬液200μL和药液2μL，2-11号孔的药物浓度作10级倍比稀释，12号孔不加药液，作阳性对照。药物对照选用氟康唑。
(二)实验结果
体外抑菌实验结果见表2。
表2目标化合物体外抗真菌最小抑菌浓度值(MIC80，μg/mL)
上述实验结果表明，本发明化合物具有较好的抗真菌活性，体外抑菌活性均显著强于氟康唑，而且本发明化合物还具有毒性低、抗真菌谱广等优点，因此可用于制备抗真菌药物。
以上已对本发明创造的较佳实施例进行了具体说明，但本发明创造并不限于所述实施例，熟悉本领域的技术人员在不违背本发明创造精神的前提下还可作出种种的等同的变型或替换，这些等同的变型或替换均包含在本申请权利要求所限定的范围内。
Claims (8)
1.一种抗真菌的三氮唑醇类化合物，其特征在于，所述三氮唑醇类化合物的化学结构如式I所示：
式I中，R1代表取代苯环，所述取代苯环其取代基可位于苯环的各个位置，是单取代或多取代，所述取代基选自a)、c)：
a)卤素，所述卤素为F、Cl，
c)1-4个碳原子的低级烷基，
所述三氮唑醇类化合物是R型异构体。
2.根据权利要求1所述的三氮唑醇类化合物，其特征在于，所述三氮唑醇类化合物选自：
(2R,3R)-3-((3-(4-氯苯基)异噁唑-5-基)-甲氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、
(2R,3R)-3-((3-(2-氯苯基)异噁唑-5-基)-甲氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、
(2R,3R)-3-((3-(3-氯苯基)异噁唑-5-基)-甲氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、
(2R,3R)-3-((3-(4-氟苯基)异噁唑-5-基)-甲氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、
(2R,3R)-3-((3-(2-氟苯基)异噁唑-5-基)-甲氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、
(2R,3R)-3-((3-(3-氟苯基)异噁唑-5-基)-甲氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、
(2R,3R)-3-((3-(4-甲基苯基)异噁唑-5-基)-甲氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、(2R,3R)-3-((3-(2-甲基苯基)异噁唑-5-基)-甲氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、(2R,3R)-3-((3-(3-甲基苯基)异噁唑-5-基)-甲氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、(2R,3R)-3-((3-(2-氟-4-氯苯基)异噁唑-5-基)-甲氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、
(2R,3R)-3-((3-(2-氯-4-氟苯基)异噁唑-5-基)-甲氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、
(2R,3R)-3-((3-(3-氟-4-氯苯基)异噁唑-5-基)-甲氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、
(2R,3R)-3-((3-(3-氯-4-氟苯基)异噁唑-5-基)-甲氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、
(2R,3R)-3-((3-(2,3-二氟苯基)异噁唑-5-基)-甲氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、
(2R,3R)-3-((3-(2,4-二氟苯基)异噁唑-5-基)-甲氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、
(2R,3R)-3-((3-(2,5-二氟苯基)异噁唑-5-基)-甲氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、
(2R,3R)-3-((3-(2,6-二氟苯基)异噁唑-5-基)-甲氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、
(2R,3R)-3-((3-(3,4-二氟苯基)异噁唑-5-基)-甲氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、
(2R,3R)-3-((3-(3,5-二氟苯基)异噁唑-5-基)-甲氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、
(2R,3R)-3-((3-(2,3,6-三氟苯基)异噁唑-5-基)-甲氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、
(2R,3R)-3-((3-(2,3,4,5-四氟苯基)异噁唑-5-基)-甲氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、
(2R,3R)-3-((3-(2,3,4,5,6-五氟苯基)异噁唑-5-基)-甲氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇。
3.权利要求1所述的三氮唑醇类化合物的药理学上允许的盐，其特征在于，所述药理学上允许的盐为无机酸盐或有机酸盐。
4.根据权利要求3所述的药理学上允许的盐，其特征在于，所述无机酸为盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸或硝酸；所述有机酸为乙酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、甲烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸或草酸。
5.一种药物组合物，其特征在于，它含有权利要求1所述的三氮唑醇类化合物，或权利要求4所述的药理学上允许的盐，并含有常规药用载体。
6.权利要求1所述的三氮唑醇类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
a)制备化合物3
将化合物1和甲醇钠溶于THF中，滴加化合物2，控温10℃，反应生成化合物3；
b)制备化合物5
将化合物3溶于THF中，加入化合物4，控温5℃，滴加3,4-二氢吡喃，室温下反应生成化合物5；
c)制备化合物7
将Mg粉溶于无水THF中，加入碘粒做引发剂，控温20℃，滴加化合物6，逐步升温至40℃，Mg粉上有气泡冒出，反应引发，降低温度至25℃，继续滴加化合物6，滴加完毕后控温25℃生成化合物7；
d)制备化合物8
向化合物7的THF溶液中滴加化合物5的THF溶液，控温25℃，萃取得到化合物8；
e)制备化合物9
将Me3SOI溶于DMF中，加入化合物8，室温下反应生成化合物9；
f)制备化合物10
将1H-1,2,4-三氮唑溶于DMF中，加入氢氧化钠50℃反应到溶解，降至室温后再加入化合物9的DMF溶液，70℃反应后，萃取得到化合物10；
g)制备化合物11
将化合物10溶于EA中，控温25℃，加入甲磺酸得到淡黄色固体，取淡黄色固体于EA中，滴加10％NaOH溶液至固体溶解，分液，有机相洗涤干燥后得到化合物11；
h)制备化合物12
将化合物11，Cs2CO3溶于乙腈中，滴入3-溴丙炔，控温80℃，反应完全后过滤除盐，滤液旋干溶剂，加水，乙酸乙酯萃取得到化合物12；
i)制备化合物14
将化合物13溶于甲醇，加入NaHCO3和NH2OH.HCl的水溶液，室温下反应，加水至白色固体析出，过滤，干燥得化合物14；
j)制备化合物15
将化合物14溶于DMF，加入NCS，35℃下反应完全后，乙酸乙酯萃取，洗涤，干燥，得到化合物15；
k)制备所述的三氮唑醇类化合物
将化合物12和化合物15溶于THF，加入TEA，35℃下反应过夜，乙酸乙酯萃取，洗涤，干燥，得到所述的三氮唑醇类化合物；
其中，所述化合物1结构式为：
所述化合物2结构式为：
所述化合物3结构式为：
所述化合物4结构式为：
所述化合物5结构式为：
所述化合物6结构式为：
所述化合物7结构式为：
所述化合物8结构式为：
所述化合物9结构式为：
所述化合物10结构式为：
所述化合物11结构式为：
所述化合物12结构式为：
所述化合物13结构式为：
所述化合物14结构式为：
所述化合物15结构式为：
7.权利要求1所述的三氮唑醇类化合物，或权利要求4所述的药理学上允许的盐在制备抗真菌药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述真菌为白色念珠菌、***滑念珠菌、新生隐球菌、光滑假丝酵母菌、烟曲霉菌或石膏状小孢子菌。
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