NO811040L - Diaminopyridiner og fremgangsmaate til deres fremstilling - Google Patents

Diaminopyridiner og fremgangsmaate til deres fremstilling

Info

Publication number
NO811040L
NO811040L NO811040A NO811040A NO811040L NO 811040 L NO811040 L NO 811040L NO 811040 A NO811040 A NO 811040A NO 811040 A NO811040 A NO 811040A NO 811040 L NO811040 L NO 811040L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
pyridinyl
pyridine
nitro
lower alkyl
hydrogen
Prior art date
Application number
NO811040A
Other languages
English (en)
Inventor
George Yoke Lesher
Chester Joseph Opalka Jr
Donald Fredrick Page
Original Assignee
Sterling Drug Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sterling Drug Inc filed Critical Sterling Drug Inc
Publication of NO811040L publication Critical patent/NO811040L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C07D213/77—Hydrazine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår diaminopyridiner, deres fremstilling, deres salter, deres bruk som mellomprodukter samt anvendelsen av visse forbindelser som kardiotoniske midler.
Baldwin et al. [J. Med. Chem. 20, 1189 - 1193
(1977)] viser at man ved oppvarme en blanding av 2,3-diamino-pyridin og nikotinsyre eller en blanding av 2,3-diaminopyri-din og isonikotinsyre kan henholdsvis få fremstilt 2-(3-pyridinyl ) -lH-imidazo [ 4 , 5-b] pyridin eller 2-(4-pyridinyl)-1H-imidazo[4,5-b]-pyridin og begge disse forbindelser ble angitt av Baldwin et al. å være inaktive når de ble prøvet som inhibitorer for xantinoksidase.
British patent 1.322.318 viser som mellomproduk-
ter for fremstilling av antibakterielt aktive l-alkyl-1,4-dihydro-4-okso-7-PY-l,8-naftyridin-3-karboksylsyrer og estere av disse forbindelser (hvor PY er 4- eller 3-pyridinyl eller 4- eller 3-pyridinyl med én eller to lavere alkylsubstituenter) , at man kan bruke følgende reaksjonssekvens (eksemplene 1C til og med 1G og 2C til og med 2G), for å
få fremstilt 1,2-dihydro-2-okso-6-(4- eller 3-pyridinyl)-nikotinonitril, hvoretter denne forbindelsen hydrolyseres og dekarboksyleres til 6-(4- eller 3-pyridinyl)-2(1H)-pyri-dinon, som deretter klorineres med fosforoksyklorid til 2-klor-6-(4- eller 3-pyridinyl)pyridin, som deretter reageres med hydrazin til 2-hydrazino-6-(4- eller 3-pyridinyl)pyri-
din og som deretter katalytisk hydrogeneres ved hjelp av Raney-nikkel til 2-amino-6-(4- eller 3-pyridinyl)pyridin,
og hvor sistnevnte forbindelse kan brukes som et mellomprodukt for fremstilling av de antibakterielt aktive 1,8-naf-tyridiner.
U.S. patent 3.838.156 beskriver som mellomprodukter for fremstilling av antibakterielle midler 1,2-dihydro-2-okso-Q"<1->nikotinsyrer, 2-halogen-6-Q"<1->nikotinsyrer og 2-RNH-6-Q"'-nikotinsyrer, hvor Q"<*>er 4(eller 3)-pyridinyl
eller 4(eller 3)-pyridinyl med én eller to lavere alkylsubstituenter, og hvor halogen er klor eller brom og R er lavere alkyl.
U.S. patent 4.072.746 beskriver følgende reaksjonssekvens: a) hydrolyse av 1,2-dihydro-2-okso-5-PY-nikotino-nitril for å fremstille 1,2-dihydro-2-okso-5-PY-nikotinsyre, hvoretter denne dekarboksyleres til 5-PY-2(1H)-pyridinon, hvoretter man nitrerer enten nevnte nikotinsyre eller nevnte 2(1H)-pyridinon for å fremstille 3-nitro-5-PY-2(1H)-pyridinon som så reduseres til 3-amino-5-PY-2(1H)-pyridinon; og b) at man kan reagere 5-PY-2(1H)-pyridinon med halogen, fortrinnsvis brom eller klor, hvorved man får fremstilt 3-halogen-5-PY-2(1H)-pyridinon som deretter reageres med R^R2NH til 3-R^R2N-5-PY-2(1H)-pyridinon. I de to ovennevnte reaksjons-sekvenser er R-^lavere alkyl, R2er hydrogen eller lavere alkyl og PY er 4- eller 3- eller 2-pyridinyl eller 4- eller 3- eller 2- pyridinyl med én eller to lavere alkylsubstituenter. Av de forskjellige forbindelsene i de to nevnte reak-sjonssekvenser så har nevnte 3-amino-5-PY-2(1H)-pyridinoner, 3-R1R2N -5-PY-2(1H)-pyridinoner, 1,2-dihydro-2-okso-5-PY-2(1H)-nikonitriler og 5-PY-2(1H)-pyridinoner kardiotonisk aktivitet, og alle de andre forbindelsene var mellomprodukter såsom 1,2-dihydro-2-okso-5-PY-2(1H)-nikotinonitrilene og 5-PY-2(1H)-pyridinonene.
Foreliggende oppfinnelse angår et 2-R^RN-3-R^R'N-5-PY-6-Q-pyridin med formel I
eller deres syreaddisjonssalter, hvor Q, R og R' er hver hydrogen eller lavere alkyl, PY er 4- eller 3-pyridinyl eller 4- eller 3-pyridinyl med én eller to lavere alkylsubstituenter, R^ og R^ er hver hydrogen, lavere alkyl, lavere hydroksyalkyl, 2,3-dihydroksypropyl, lavere alkoksyalkyl eller Y-NB, hvor Y er lavere alkylen med minst 2 karbonatomer mellom dets tilknyttende bindinger og NB er di-(lavere alkyl)amino eller 4-morfolinyl. Noen av forbindelsene med
formel I kan brukes som kardiotoniske midler, og alle forbindelser med formel I hvor R og R<1>er hydrogen, kan brukes som mellomprodukter for fremstilling av 1- eller 3-substituerte 1,3-dihydro-5-Q-6-PY-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-oner eller
-2-tioner som er vist i vår søknad nr. 132.907 innsendt 24. 3.1980 og 135.105 innsendt 28.3.1980, foruten at de kan brukes som mellomprodukter (når minst én av gruppene R^og R^er hydrogen) for fremstilling av 1- eller 3-substituerte 5-Q-6-PY-3H (eller 1H)-imidazo[4,5-b]pyridiner som er vist i vår sønad 135.211 innsendt 28.3.1980. Foretrukne forbindelser
med formel I er de hvor Q er hydrogen, metyl eller etyl, PY
er 4-pyridinyl eller 3-pyridinyl, R og R' er hver hydrogen
og når én av gruppene R^eller R^ er hydrogen, så kan den annen gruppe være metyl, etyl eller 2-hydroksyetyl, eller
som kardiotoniske midler når R^ og R' hver er hydrogen når R^ er metyl eller etyl og R er hydrogen, metyl eller etyl.
Man kan fremstille forbindelser med formel I ved
en fremgangsmåte som innbefatter følgende trinn:
a. reduksjon av en tilsvarende 3-nitroforbindelse med formel V, hvorved man får fremstilt en forbindelse hvor R^ og R<1>hver er hydrogen, eller
b. reagerer en tilsvarende 3-halogenforbindelse
med formel IX med ammoniakk eller et amin med formelen R^R'NH, hvor 3-halogen er brom, klor eller jod, og hvis det
er ønskelig, omdanner den fremstilte frie basen til et syreaddisjonssalt.
Fremgangsmåten under avsnitt (a) ovenfor innbefatter at man reagerer et 3-nitro-5-PY-6-Q-2(1H)-pyridinon
(II) med et passende uorganisk halogeneringsmiddel, hvorved man får fremstilt et 2-halogen-3-nitro-5-PY-6-Q-pyridin (III) , hvoretter man reagerer denne forbindelsen med ammoniakk eller et amin med formel R^RNH (IV) for å få fremstilt 2-R3RN-3-nitro-5-PY-6-Q-pyridin (V) hvoretter denne reduseres til 3-amino-2-R3RH-5-PY-6-Q-pyridin, hvor PY, Q, R og R3 har samme betydning som angitt ovenfor i forbindelse med formel I, og hvor halogen er brom eller klor. Foreliggende oppfinnelse innbefatter ovennevnte fremgangsmåte såvel som de individuelle trinn, dvs. II—> III, III—^ V og V— t> 1/ samt totrinnskombinasjonene dvs. II—> III—) V og III—£ V—> I.
Fremgangsmåten under avsnitt (b) ovenfor innbefatter at man reagerer 5-PY-6-Q-2(1H)-pyridinon (VI) med et passende uorganisk halogeneringsmiddel hvorved man får fremstilt 2-halogen-5-PY-6-Q-pyridin (VII) som så reageres med ammoniakk eller et amin med formel R^RNH til 2-(R^RN)-5-PY-6-Q-pyridin (VIII)som så reageres med et passende halogeneringsmiddel til 2-(R3RN)-3-halogen-5-PY-6-Q-pyridin (IX) som så reageres med ammoniakk eller et amin med formeln R^R'NH til 2- (R^RN) - 3- (R-^R1 N) -5-PY-6-Q-pyridin, hvor PY, Q, R, R', Rx og R^har samme betydning som angitt ovenfor i forbindelse med formel I, 2-halogen er brom eller klor og 3-halogen er brom, klor eller jod.
Foreliggende oppfinnelse innbefatter ovennevnte fremgangsmåte såvel som de ovenfor nevnte individuelle trinn, dvs. VI—^ VII, VII—} VIII, VIII-> IX og IX-^ I, samt de der angitte totrinnskombinasjoner, dvs. VI—^ VII—^ VIII,
VII—^ VIII— > IX og VIII— > IX-> I, samt de angitte tretrinns-kombinas joner, dvs. VI— > VII—> VIII—> IX og VII— y> VIII—>
IX—) I.
Videre angår oppfinnelsen også de ovenfor angitte 2-halogen-3-nitro-5-PY-6-Q-pyridiner (III), 2-(R3RN)-3-nitro-5-PY-6-Q-pyridiner (V), 2-halogen-5-PY-6-Q-pyridiner (VII), 2-(R3RN)-5-PY-6-Q-pyridiner (VIII) og 2-(R3RN)-3-halogen-5-PY-6-Q-pyridiner (IX), eller deres syreaddisjonssalter, og hvor nevnte forbindelser har følgende formler hvor PY, Q og FUhar samme betydning som angitt i forbindelse med formel I, og halogen i VII er klor eller brom og halo-
gen i IX er brom, klor eller jod, og R er hydrogen eller lavere alkyl. Forbindelsene III, V, VII, VIII og IX kan alle brukes som mellomprodukter for fremstilling av forbindelser med formel I. Videre så vil forbindelser med formel VIII
hvor R og R^hver er hydrogen eller metyl også brukes som kardiotoniske midler.
Som kardiotoniske midler for å øke hjertets kontraktilitet kan man bruke de kardiotoniske 2-NRR-3-NR'R'-5-PY-6-Q-pyridiner (IA) eller deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter, hvor PY og Q har samme betydning som angitt ovenfor og NRR og NR'R' hver er amino, lavere alkyl-amino eller di-(lavere alkyl)amino. Foretrukne forbindelser er de hvor PY er 4-pyridinyl eller 3-pyridinyl,. Q er hydrogen, metyl eller etyl, NR'R' er amino og NRR er amino, metylamino, etylamino, dimetylamino eller dietylamino.
Også aktive som kardiotoniske midler er 2-amino-(eller monometylamino eller dimetylamino)-5-PY-6-Q-pyridin (VIII A) eller dets farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter, hvor Q er hydrogen eller lavere alkyl og PY er 4-eller 3-pyridinyl eller 4- eller 3-pyridinyl med én eller to lavere alkylsubstituenter. Foretrukne forbindelser er de hvor PY er 4-pyridinyl eller 3-pyridinyl og Q er hydrogen, metyl eller etyl.
Med begrepet "lavere alkyl" slik det brukes her, f.eks. i forbindelse med gruppene R, R', R-^, R^ eller Q eller som substituent for PY i formel I, III, V, VII, VIII eller IX, forstås alkylradikaler med fra 1-6 karbonatomer som
kan være plassert i rette eller grenede kjeder såsom metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek.-butyl, tert.-butyl, isobutyl, n-amyl, n-heksyl og lignende.
Illustrerende eksempler på PY i formlene I, III,
V, VII, VIII eller IX hvor PY er 4-, 3- eller 2-pyridinyl
med 1 eller 2 lavere alkylsubstituenter er følgende: 2-metyl-4-pyridinyl, 2,6-dimetyl-4-pyridinyl, 3-metyl-4-pyridinyl, 2-metyl-3-pyridinyl, 6-metyl-3-pyridinyl (alternativt betegnet
2-metyl-5-pyridinyl), 2,3-dimetyl-4-pyridinyl, 2,6-dimetyl-4-pyridinyl, 2-etyl-4-pyridinyl, 2-isopropyl-4-pyridinyl, 2-n-butyl-4-pyridinyl, 2-n-heksyl-4-pyridinyl, 2,6-dietyl-4-pyridinyl, 2,6-dietyl-3-pyridinyl, 2,6-diisopropyl-4-pyridinyl, 2,6-di-n-heksyl-4-pyridinyl og lignende.
Med begrepet "lavere hydroksyalkyl" forstås her, f.eks. i forbindelse med betydningen av R^eller R^ i formel I, hydroksyalkylradikaler med fra 2-6 karbonatomer som kan være plassert i rette eller grenede kjeder, og hvor der er minst 2 karbonatomer som skiller hydroksygruppen og det nevnte 2- eller 3-aminonitrogenatom som er knyttet i pyridinringen, og illustrerende eksempler er 2-hydroksyetyl, 3-hydroksypropyl, 2-hydroksypropyl, 4-hydroksybutyl, 3-hydroksybutyl, 5-hydroksyamyl, 6-hydroksyheksyl og lignende.
Med begrepet "lavere alkoksyalkyl" slik det brukes her, f.eks. i forbindelse med gruppene R^og R^ i formel I, forstås alkoksyalkylradikaler med fra 3-6 karbonatomer som kan være plassert i rette eller grenede kjeder og hvor det er minst to karbonatomer som skiller oksygenatomet i alkoksyalkyl-gruppen og 2- eller 3-aminonitrogenatomet som er knyttet til pyridinringen, og illustrerende eksempler er 2-metoksyetyl, 2-etoksyetyl, 3-metoksypropyl, 2-metoksypropyl, 2-metoksybutyl, 4-etoksybutyl, 3-etoksypropyl, 3-n-propoksypropyl og lignende.
Med begrepet "lavere alkylen" slik det brukes her
i forbindelse med Y som er en del av R^eller R^, forstås lavere alkylenradikaler med minst 2 karbonatomer mellom dens tilknyttende bindinger og hvor det er fra 2-6 karbonatomer som kan være plassert i rette eller grenede kjeder, eksempel-vis kan nevnes -CH2CH2-, -CH2CH(CH3), -CH(CH3)CH2~, -CH(CH3)-CH(CH3), -CHCHCH2CH3, -(CH^-, -(CH^-, -(CH^-, -(CH^g-,
-CH(C2H5)CH(CH3) og lignende.
Forbindelser med formel IA eller VIIIA kan brukes både i form av frie baser eller i form av syreaddisjonssalter, og begge former inngår i oppfinnelsen. Syreaddisjonssaltene vil ofte være mer hensiktsmessige å bruke, men i praksis vil bruken av saltet gi samme virkning som baseformen. De syrer som kan brukes for å fremstille syreaddisjonssaltene innbe fatter fortrinnsvis de som når de kombineres med den frie basen, gir farmasøytisk akseptable salter, dvs. salter hvis anioner er relativt ufarlige for dyre- eller menneskeorganis-men i farmasøytiske doser av saltene, slik at man oppretthol-der de fordelaktige kardiotoniske egenskaper som finnes i den frie basen (IA eller VIIIA) uten at man får uønskede sideeffekter som kan tilskrives anionene. Ved gjennomfør-ing av oppfinnelsen er det fordelaktig å bruke den frie baseformen eller hydrokloridsaltet, men også andre passende far-masøytisk akseptable salter ligger innenfor oppfinnelsen, f.eks. de som er avledet av andre mineralsyrer som hydrobrom-syre, svovelsyre, fosforsyre og sulfaminsyre, samt organiske syrer som eddiksyre, sitronsyre, melkesyre, tartarsyre, me-tansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensul-fonsyre, cykloheksylsulfaminsyre, kininsyre og lignende, hvorved man henholdsvis får hydrobromidet, sulfatet, fosfat-et, sulfamatet, acetatet, citratet, laktatet, tartratet, me-tansulfonatet, etansulfonatet, benzensulfonatet, cykloheksyl-sulfamatet og kinatet.
Syreaddisjonssalter av de basiske forbindelser (I, IA, III, V, VII, VIII, VIIIA eller IX) fremstilles enten ved at man oppløser den frie basen i vandig eller vandig-alkohol-isk oppløsning eller andre egnede oppløsningsmidler som inneholder en passende syre, hvoretter man isolerer saltet ved å fordampe oppløsningen, eller ved at man reagerer den frie basen og syren i et organisk oppløsningsmiddel, og i dette tilfellet vil saltet skilles ut direkte eller kan fremstilles ved at man konsentrerer oppløsningen.
Skjønt det er foretrukket å bruke farmasøytisk akseptable salter av nevnte basiske forbindelser med formlene I, IA, III, V VII, VIII, VIIIA og IX, så inngår alle syreaddis jonssalter i oppfinnelsen. Alle typer syreaddisjonssalter kan brukes som utgangspunkt for fremstilling av den frie baseformen, selv om ett eller flere spesielle salter som sådan ikke er ønskelig som et mellomprodukt, f.eks. når saltet bare fremstilles for det formål å rense eller å iden-tifisere forbindelsen, eller når det brukes som et mellom produkt for fremstilling av farmasøytisk akseptable salter ved hjelp av ioneutbytningsmetoder.
Molekylsturkturen på forbindelser med formlene I,
IA, III, V, VII, VIII, VIIIA og IX ble fastslått på basis av infrarøde spektra, kjernemagnetiske resonansspektra og masse-spektra, og ved en overensstemmelse mellom beregnede og fundne verdier i elementæranalysene.
Fremgangsmåten for fremstilling og bruk av den foreliggende oppfinnelse vil nå bli mer detaljert beskrevet.
Reaksjonen mellom et 3-nitro-5-PY-6-Q-2(1H)-pyridi-non eller et 5-PY-6-Q-2(1H)-pyridinon og et uorganisk halogeneringsmiddel for å fremstille 2-halogen-3-nitro-5-PY-6-Q-pyridin (III) eller 2-halogen-5-PY-6-Q-pyridin (VII), utføres fortrinnsvis ved at 2(1H)-pyridinonet kokes under tilbakeløp med et overskudd av fosforoksyklorid som inneholder en katalytisk mengde av dimetylformamid, hvorved man får fremstilt 2-klorforbindelsen. Andre egnede uorganiske halogenerings-midler innbefatter PCl^/POBr^, PBr^, PCl^, difenylfosforsyre-diklorid og lignende. Denne reaksjon er ytterligere illustrert i eksemplene A-I til A-17 og B-l til B-17.
Reaksjonen mellom nevnte 2-halogenforbindelse (III eller VII) med ammoniakk eller et amin med formel R^RNH for fremstilling av forbindelser med formlene V eller VIII henholdsvis, utføres ved at man oppvarmer reaktantene, fortrinnsvis under trykk når man bruker ammoniakk eller en forbind-
else som utvikler ammoniakk, og monometylamin og ved atmos-færisk trykk når man bruker andre høyere primære aminer,
R-^Nr^ eller sekundære aminer R^RNH. Reaksjonen mellom forbindelser med formel III eller VII og hydrazin utføres på lignende måte for fremstilling av de tilsvarende 2-hydrazino-derivater som lett ved hjelp av reduksjon omdannes til de tilsvarende 2-aminer. Denne reaksjon er ytterligere illustrert i eksemplene C-l til C-29 og D-l til D-9.
Reaksjonen med forbindelse V for fremstilling av forbindelser med formel I hvor R^er hydrogen, utføres fortrinnsvis ved at man katalytisk hydrogenerer en forbindelse med formel V idet man bruker en egnet katalysator, f.eks.
10% palladium-på-trekull, Raney-nikkel o-l- Denne reaksjon er illustrert i det etterfølgende i eksemplene F-l til F-30.
Reaksjonen mellom forbindelser med formel VIII og et halogeneringsmiddel for å fremstille den tilsvarende 3-halogenforbindelsen med formel IX utføres fortrinnsvis ved å bruke bromid for derved å få fremstilt 3-bromforbindelsen, klor for å fremstille 3-klorforbindelsen eller jod for å fremstille 3-jodforbindelsen, Eventuelt kan 3-klorforbindelsen (IX) fremstilles i to trinn ved at man først reagerer 3-nitro-5-PY-6-Q-2(iH)-pyridinon med fenylfosfondoklorid, for derved å få fremstilt 2,3-diklor-5-PY-6-Q-pyridin som så selektivt reageres ved den mer reaktive 2-klorgruppen med R^RP^for å fremstille en forbindelse med formel IX. Alternativt kan fremstillingen av 2,3-diklor-5-PY-6-Q-pyridin utføres ved at man oppvarmer 3-nitro-5-PY-6-Q-2(1H)-pyridinon med fosforoksyklorid i en autoklav. Denne reaksjon er illustrert i eksemplene E-I til E-3.
Reaksjonen mellom en forbindelse med formel IX og ammoniakk eller et amin med formel R^RVNH for å fremstille en forbindelse med formel I, utføres ved å oppvarme reaktantene som beskrevet ovenfor i forbindelse med omdannelsen av III til V eller VII til VIII. Denne reaksjon er ytterligere illustrert i eksemplene F-31 til F-41.
Fremstillingen av de kjente 1,2-dihydro-2-okso-5-PY-nikbtinsyrer ved hydrolyse av de tilsvarende 1,2-dihydro-2-okso-5-PY-nikotinonitriler er vist i U.S. patent 4.004.012.
Hydrolysen av 1,2-dihydro-6-(lavere alkyl)-2-okso-5-PY-nikotinonitril for å få fremstilt 1,2-dihydro-6-(lavere alkyl)-2-okso-5-PY-nikotinsyre kan hensiktsmessig utføres ved at man oppvarmer nitrilet på et dampbad med en vandig mineralsyre, f.eks. 50% svovelsyre.
Fremstillingen av mellomproduktet 1,2-dihydro-2-okso-5-PY-6-(lavere alkyl)-nikotinonitriler utføres som angitt i de følgende tre avsnitt, og denne fremgangsmåten er beskrevet i vår patentsøknad nr. 803550 innsendt 25.11.1980 (som også illustrerer hydrolysen av nitrilet slik dette er beskrevet i det foregående avsnitt).
Fremstillingen av l-PY-2(dimetylamino)etenyl-lavere alkylketon ved å reagere PY-metyl-lavere alkylketon med dimetylformamid-di-(lavere alkyl)-acetal utføres ved at man blander reaktantene i nærvær eller fravær av et egnet opp-løsningsmiddel. Reaksjonen kan hensiktsmessig utføres ved romtemperatur, dvs. fra 20 - 25°C, eller ved at man oppvarmer reaktantene opp til 100°C, fortrinnsvis i et aprotisk opp-løsningsmiddel, mer hensiktsmessig heksametylfosforamid på grunn av den fremgangsmåte som brukes for å fremstille PY-metyl-lavere alkylketon slik dette er angitt i eksempel C-l. Andre egnede oppløsningsmidler innbefatter tetrahydrofuran, dimetylformamid, acetonitril, eter, benzen, dioksan ol.l.
Reaksjonen kan også utføres uten oppløsningsmiddel, fortrinnsvis ved at man bruker et overskudd av dimetylformamid-d-(lavere alkyl)-acetal.
De intermediære PY-metyl-lavere alkylketoner er generelt kjente forbindelser som kan fremstilles ved hjelp av kjente fremgangsmåter [f.eks. som angitt i Ree. trav. chim. 72, 522 (1953), U.S. patent 3.133.077 (5-12-64), Bull. Soc. Chim. France 1968, 4132, Chem. Abstrs. 79, 8539h (1973), Chem. Abstrs. 81, 120,401a (1974), J. Org. Chem. 39, 3834
(1974), Chem. Abstrs. 87, 6594q (1977), J. Org. Chem. 43, 2286 (1978)].
Reaksjonen mellom l-PY-2-(dimetylamino)etenyl-lavere alkylketon og a-cyanoacetamid for å fremstille 1,3-dihydro-2-okso-5-PY-6-R-nikotinonitril utføres fortrinnsvis ved at man oppvarmer reaktantene i et egnet oppløsningsmiddel i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel. Reaksjonen kan hensiktsmessig utføres ved å bruke et alkali-lavere alkok-syd, fortrinnsvis natriummetoksyd eller -etoksyd i dimetylformamid. Ved gjennomføring av oppfinnelsen utføres reaksjonen i kokende dimetylformamid ved å anvende natriummetoksyd. Alternativt kan metanol og natriummetoksyd eller etanol og natriumetoksyd brukes som oppløsningsmiddel og basisk kondensasjonsmiddel, henholdsvis, men dette krever imidlertid en lengre oppvarmingsperiode. Andre basiske kon-densas jonsmidler og oppløsningsmidler innbefatter natrium- hydrid, litiumdietylamid, litiumdiisopropylamid og lignende i et aprotisk oppløsningsmiddel som f.eks. tetrahydrofuran, acetonitril, eter, benzen, dioksan o.l.
Fremstillingen av de intermediære 6-(lavere alkyl)-3-nitro-5-PY-2(1H)-pyridinoner utføres ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel C-l i U.S. patent 4.072.746 idet man istedenfor 1,2-dihydro-2-okso-5-(4-pyridinyl ) nikotinsyre bruker en ekvivalent mengde av en passende 1,2-dihydro-2-okso-5-PY-6-(lavere alkyl)-nikotinsyre slik at man istedenfor å få fremstilt 3-nitro-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon får fremstilt det tilsvarende 6-(lavere alkyl)-3-nitro-5-PY-2(1H)-pyridinon.
Fremstillingen av de intermediære 6-(lavere alkyl)-5-PY-2(1H)-pyridinoner utføres ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet fra linje 59, kolonne 15, til line 2 i kolonne 16 i eksempel C-l i U.S. patent 4.072.746 idet man istedenfor 1,2-dihydro-2-okso-5-(4-pyridinyl)-nikotinonitril bruker en molar ekvivalent mengde av et passende 1,2-dihydro-2- okso-5-PY-6-(lavere alkyl)-nikotinonitril slik at man istedenfor 5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon får fremstilt det tilsvarende 6-(lavere alkyl)-5-PY-2(1H)-pyridinon.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
A. 2- halogen- 3- nitro- 5- PY- 6- Q- pyridiner
A-I. 2- halogen- 3- nitro- 5-( 4- pyridinyl) pyridin, alternativt betegnet 6-klor-5-nitro-[3,4'-bipyridin]. En blanding inneholdende 108,5 g 3-nitro-5-(4-pyridinyl)-2-(1H)-pyridinon, 1250 ml fosforoksyklorid og 5 dråper dimetylformamid ble kokt under tilbakeløp i 2 timer og så hensatt ved romtemperatur over natten. Overskuddet av fosforoksyklorid ble avdestil-ler i vakuum, og residuet ble helt over i is og vann. Den vandige blanding ble gjort basisk med ammoniumhydroksyd og rørt 1 time. Bunnfallet ble frafiltrert og tørket, og man fikk 102 g 2-halogen-3-nitro-5-(4-pyridinyl)pyridin.
Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel A-I, men istedenfor 3-nitro-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon bruke en molar ekvivalent mengde av et passende 3- nitro-5-PY-6-Q-2(1H)-pyridinon, kan man fremstille de til svarende 2-klor-3-nitro-5-PY-6-Q-pyridiner som er angitt i eksemplene A-2 til A-16.
A-2. 2-klor-3-nitro-5-(3-pyridinyl)pyridin.
A-3. 2-klor-3-nitro-5-(2-metyl-3-pyridinyl)-pyridin. A-4. 2-klor-3-nitro-5-(5-metyl-3-pyridinyl)pyridin— A-5. 2-klor-3-nitro-5-(3-etyl-4-pyridinyl)pyridin. A-6. 2-klor-6-metyl-3-nitro-5-(4-pyridinyl)pyridin. A-7. 2-klor-6-etylr-3-nitro-5-(4-pyridinyl) pyridin. A-8. 2-klor-6-metyl-3-nitro-5-(3-pyridinyl)pyridin.
A-9. 2-klor-3-nitro-6-n-propyl-5-(4-pyridinyl)-pyridin.
A-10. 2-klor-3-nitro-6-isopropyl-5-(4-pyridinyl)-pyridin.
A-ll. 6-n-butyl-2-klor-3-nitro-5-(4-pyridinyl)-pyridin.
A-12. 2-klor-6-isobutyl-3-nitro-5-(4-pyridinyl)-pyridin.
A-13. 2-klor-3-nitro-5-(4-pyridinyl)-6-tert.-butylpyridin.
A-14. 2-klor-3-nitro-5-n-pentyl-5-(4-pyridinyl)-pyridin.
A-15. 2-klor-6-etyl-5-(2-metyl-4-pyridinyl)-3-nitropyridin.
A-16. 2~klor-6-etyl-3-nitro-5-(3-pyridinyl)pyridin.
Ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel A-I, men istedenfor fosforoksyklorid bruke en molar ekvivalent mengde av fosforoksybromid eller fosfortribromid, kan man fremstille den forbindelse som er angitt i eksempel A-17.
A-I7. 2-brom-3-nitro-5-(4-pyridinyl)pyridin.
B. 2- halogen- 5- PY- 6- Q- pyridiner
B-l. 2- klor- 5-( 4- pyridinyl) pyridin, alternativt betegnet 6-klor-[3,4'-bipyridin]. En blanding inneholdende 105 g 5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon og 1 liter fosforoksyklorid ble oppvarmet på et dampbad i 2 timer og så hensatt ved romtemperatur over natten. Overskuddet av fosforoksyklorid ble avdestillert i vakuum, og residuet helt over i is. Den vandige blanding ble gjort svakt basisk med ammoniumhydroksyd, og bunnfallet ble frafiltrert, vasket med vann og tørket i vakuum ved 70°C til 108 g 2-klor-5-(4-pyridinyl)pyridin.
Ved å bruke ovennevnte fremgangsmåte, men istedenfor fosforoksyklorid bruke en molar ekvivalent mengde av fosforoksybromid eller fosfortribromid, kan man fremstille den tilsvarende forbindelse som er angitt i eksempel B-2.
B-2. 2-brom-5-(4-pyridinyl)pyridin.
Ved å bruke den fremgangsmåte som er angitt i eksempel B-l, men istedenfor 5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon bruke en molar ekvivalent mengde av et tilsvarende 5-PY-6-Q-2(1H)-pyridinon, kan man fremstille de tilsvarende 2-klor-5-PY-6-Q-pyridiner som er angitt i eksemplene B-3 til B-17.
B-3. 2-klor-5-(3-pyridinyl)pyridin.
B-4. 2-klor-5-(2-metyl-3-pyridinyl)pyridin.
B-5. 2-klor-5-(5-metyl-3-pyridinyl)pyridin.
B-6. 2-klor-5-(3-etyl-4-pyridinyl)pyridin.
B-7. 2-klor-6-mety1-5-(4-pyridinyl)pyridin.
B-8. 2-klor-6-etyl-5-(4-pyridinyl)pyridin.
B-9. 2-klor-6-metyl-5-(4-pyridinyl)pyridin.
B-10. 2-klor-6-n-propyl-5-(4-pyridinyl)pyridin.
B-ll. 2-klor-6-isopropyl-5-(4-pyridinyl)pyridin. B-12. 6-n-butyl-2-klor-5-(4-pyridinyl)pyridin.
B-l3. 2-klor-6-isobutyl-5-(4-pyridinyl)pyridin.
B-14. 2-klor-5-(4-pyridinyl)-6-tert.-butylpyridin. B-15 2-klor-6-n-pentyl-5-(4-pyridinyl)pyridin.
B-16. 2-klor-6-etyl-5-(2-metyl-4-pyridinyl)pyridin.
B-17. 2-klor-6-etyl-5-(3-pyridinyl)pyridin.
C. 3- nitro- 5- PY- 6- Q- pyridin- 2- aminer
C-l. 3- nitro- 5-( pyridinyl)- pyridin- 2- amin, alternativt betegnet 5-nitro-[3,4'-bipyridin]-6-amin. En blanding inneholdende 27 g 2-klor-3-nitro-5-(4-pyridinyl)pyridin og 600 ml ammoniumhydroksyd ble autoklavert ved 100°C og 10,7 kg/cm<2>i 8 timer. Bunnfallet ble frafiltrert og tørket i vakuum ved 70°C. Filtratet ble konsentrert:i vakujm til ca. 200 ml og avkjølt, og det utfelte faste stoff ble oppsamlet og tørket i vakuum ved 70°C. De faste produkter ble slått sammen, omkrystallisert to ganger fra dimetylformamid, vasket suksessivt .
med etanol og eter og tørket i vakuum ved 7 0°C, hvorved man fikk 15 g 3-nitro-5-(4-pyridinyl)pyridin-2-amin, smeltepunkt 247 - 24 9°C med dekomponering.
Eventuelt kan det tilsvarende 3-nitro-5-(4-pyridinyl) pyridin-2-hydrazin fremstilles på følgende måte: En blanding inneholdende 10 g 2-klor-3-nitro-5-(4-pyridinyl)-pyridin, 50 ml hydrazinhydrat og 50 ml etanol ble kokt under tilbakeløp i 1 time, hvoretter etanolen og overskuddet av hydrazinhydrat ble avdestillert i vakuum. Residuet ble opp-løst i vann og utfelt med isopropylalkohol, frafiltrert, vasket med isopropylalkohol og tørket i vakuum, hvorved man fikk 7 g 3-nitro-5-(4-pyridinyl)pyridin-2-hydrazin. C-2. N- metyl- 3- nitro- 5-( 4- pyridinyl) pyridin- 2- amin, alternativt kalt N-metyl-5-nitro-[3,4'-bipyridin]-6-amin.
En blanding inneholdende 47 g 2-klor-3-nitro-5-(4-pyridinyl)-pyridin, 300 ml 40% vandig metylamin og 300 ml etanol ble autoklavert i 6 timer ved 100°C. Det faste stoff ble frafiltrert, og filtratet ble konsentrert i vakuum til ca. 200 ml og så avkjølt. Ca. 2 g fast stoff ble frafiltrert, og filtratet ble oppvarmet i vakuum til tørrhet. Residuet ble opp-løst i ca. 250 ml vann og den vandige oppløsningen ble eks-trahert med flere porsjoner kloroform. Kloroformekstraktene ble slått sammen, vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat, behandlet med avfargende trekull og filtrert. Filtratet ble avdestillert i vakkum, hvorved man fikk som en mørk olje 18,5 g av N-metyl-3-nitro-5-(4-pyridinyl)-2-pyridin-2-amin. C-3. N- etyl- 3- nitro- 5-( 4- pyridinyl) pyridin- 2- amin, alternativt kalt N-etyl-5-nitro-[3,4'-bipyridin]-6-amin. En blanding inneholdende 23,56 g 2-klor-3-nitro-5-(4-pyridinyl)-pyridin, 80,5 ml 70% vandig etylamin og 1 liter 95% etanol ble oppvarmet under røring på et dampbad i 16 timer og så konsentrert i vakuum for å fjerne oppløsningsmidlet og overskudd av vandig etylamin. Residuet ble omkrystallisert fra isopropylalkohol (sluttvolum å 200 ml) og tørket i en vakuumovn ved 60°C i 16 timer, hvorved man fikk 16,27 g N-etyl-3-nitro-5-(4-pyridinyl)pyridin-2-amin, smeltepunkt 129 - 132°C. C-4. N-( 2- hydroksyetyl)- 3- nitro- 5-( 4- pyridinyl) pyridin- 2-amin, alternativt kalt N-(2-hydroksyetyl)-5-nitro-[3,4'-bi-pyridin] -6-amin . En blanding inneholdende 23,56 g 2-klor-3-nitro-5-(4-pyridinyl)pyridin, 63,0 ml 2-aminoetanol og 1000 ml etanol ble kokt under tilbakeløp og røring i 16 timer, hvoretter filtratet ble konsentrert til en halvpart i vakuum. Det utfelte faste stoff ble frafiltrert og ga 13 g av et orange-brunt faststoff. Filtratet ble konsentrert i vakuum til mindre enn 200 ml og ble fortynnet med vann. Det resulterende bunnfall ble frafiltrert, og ga ytterligere 7 g brunt fast stoff som ble omkrystallisert fra isopropylalkohol til orange-brune prismer og dette produkt ble slått sammen med de ovennevnte 13 g av et orange-brunt fast stoff, og det hele ble omkrystallisert fra isopropylalkohol (sluttvolum på 600 ml), hvorved man som et orange-brunt faststoff fikk 12,42 g N-(2-hydroksyetyl)-3-nitro-5-(4-pyridinyl)pyridin-2-amin, smeltepunkt 188 - 190°C etter sintring ved ca. 180°C. Konsentrasjon av filtratet til ca. 250 ml ga ytterligere et produkt som ble frafiltrert, tørket og smeltet ved 183 - 186°C. C-5. N-( 2- dimetylaminoetyl)- 3- nitro- 5-( 4- pyridinyl) pyridin-2- amin, alternativt kalt N-(2-dimetylaminoetyl)-5-nitro-[3,4'-bipyridin]-6-amin. En blanding inneholdende 11,77 g 2-klor-3- nitro-5-(4-pyridinyl)pyridin, 8,6 ml 2-dimetylaminoetylamin og 500 ml etanol ble kokt under tilbakeløp og røring i 22 timer, hvoretter den varme oppløsningen ble filtrert og filtratet konsentrert i vakuum for å fjerne oppløsningsmidlet.. Residuet ble omkrystallisert fra 1000 ml cykloheksan og ga noe av en uoppløselig brun olje, samt 5,7 g av et gult fast stoff, dvs. N-(2-dimetylaminoetyl)-3-nitro-5-(4-pyridinyl)-pyridin-2-amin, smeltepunkt 110 - 112°C, og fra filtratet fikk man ytterligere 1,2 g av et gult fast produkt med smeltepunkt på 110 - 112°C, etter sintring ved 107°C. Den uopp-løselige brune oljen ble opptatt i metanol og konsentrert flere ganger med cykloheksan, hvoretter uoppløselige stoffer ble frafiltrert og filtratet konsentrert til minimum 300 ml. Litt uoppløselig brun gummi ble frafiltrert, og filtratet
ble så avkjølt, hvorved man fikk ytterligere 2,14 g av et
gult fast produkt, smeltepunkt 109 - 111°C.
C-6. N-( 2- dietylaminoetyl)- 3- nitro- 5-( 4- pyridinyl) pyridin-2- amin, alternativt kalt N-(2-dietylaminoetyl)-5-nitro-[3,41 - bipyridin]-6-amin. En blanding inneholdende 47,13 g 2-klor-3- nitro-5-(4-pyridinyl)pyridin, 70,8 ml 2-dietylaminoetyl-
amin og 1,4 liter etanol ble kokt under tilbakeløp i 4 timer. Den etanoliske oppløsningen av reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom diatomerjord (ingen uoppløselige stoffer), hvoretter filtratet ble fortynnet med 2 liter vann og blandingen ble så avkjølt i Det utfelte gule-orange faste stoff ble oppsamlet og tørket i vakuum ved 90°C i 16 timer, hvorved man fikk 43,2 g av et orange-gult fast stoff av N-(2-dietylamino-etyl )-3-nitro-5-(4-pyridinyl)pyridin-2-amin, smeltepunkt 100,5 - 102°C etter sintring ved 100°C. Ytterligere 1,75 g produkt med et smeltepunkt på 100 - 101°C fikk man fra filtratet etter sintring ved 99°C.
C- l. N-( 3- dimetylaminopropyl)- 3- nitro- 5-( 4- pyridinyl) pyridin- 2- amin, En blanding inneholdende 47,13 g 2-klor-3-nitro-5-(4-pyridinyl)pyridin, 63,6 ml 3-dimetylaminopropylamin og 700 ml etanol ble kokt under tilbakeløp i 5 timer og så hensatt over natten ved romtemperatur. Oppløsningen ble så konsentrert i vakuum til ca. 250 ml, og den ble så fortynnet med 800 ml vann. Det faste stoff ble frafiltrert og tørket i vakuum ved 90°C i løpet av 60 timer, hvorved man fikk 49,4 g av et orange-brunt fast stoff med et smeltepunkt på 94 - 96°C etter sintring ved ca. 80°C. Dette ble så oppløst i 215 ml metanol, og den varme oppløsningen ble fortynnet med vann og avkjølt. Man fikk utskilt et gult fast stoff som ble lufttørket i '48 timer, noe som ga 45,5 g N-(3-dimetyl-aminopropyl ) -3-ni tro-5- (4-pyridinyl) pyr id in-2-amin, smelte1--. punkt 95,6°C etter mykning ved 90°C og sintring ved 94°C.
C-8. N. N- dimetyl- 3- nitro- 5-( 4- pyridinyl) pyridin- 2- amin.
En blanding inneholdende 25,92 g 2-klor-3-nitro-5-(4-pyridinyl ) pyridin , 62 g 40% vandig dimetylamin og 600 ml 95% etanol ble autoklavert ved 100°C i 8 timer. Oppløsningsmidlet ble avdestillert i vakuum, og det gule faste residuet ble om-
krystallisert fra 300 ml isopropylalkohol og vann slik at
man etter tørking i vakuum ved 90°C over kalsiumhydroksyd i 16 timer fikk 24,46 g N,N-dimetyl-3-nitro-5-(4-pyridinyl)-pyridin-2-amin, smeltepunkt 135 - 137°C. C-9. N-[ 2-( 4- morfolinyl) etyl]- 3- nitro- 5-( 4- pyridinyl)-pyridin- 2- amin. En blanding inneholdende 30,48 g 2-klor-3-nitro-5-(4-pyridinyl)pyridin, 33,7 g 97% 2-(4-morfolinyl)-etylamin og 450 ml etanol ble kokt under tilbakeløp i 5 timer og så hensatt til avkjøling.- Det utskilte produkt ble frafiltrert og tørket i vakuum i 4 timer ved 9 0°C, hvorved man fikk 36,0 g N-[2-(4-morfolinyl)etyl]-3-nitro-5-(4-pyridinyl)-pyridin-2-amin, smeltepunkt 140 - 141°C etter sintring ved 139°C. Man fikk ytterligere 3,73 g produkt med et smeltepunkt på 134 - 136°C etter sintring ved 133°C etter at man hadde konsentrert filtratet til et volum på ca. 100 ml og tilsatt vann og deretter frafiltrert bunnfallet og tørket det som beskrevet ovenfor.
Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel C-l eller C-3, men istedenfor 2-klor-3-nitro-5-(4-pyridinyl)pyridin og ammoniumhydroksyd eller etylamin bruke tilsvarende molare ekvivalente mengder henholdsvis av et passende 3-nitro-5-PY-6-Q-pyridin samt ammoniumhydroksyd, R3NH2eller RRNH, kan man fremstille de 3-nitro-5-PY-6-Q-pyridin-2-aminer som er nevnt i eksemplene C-10 til C-29. C-10. N-n-propyl-3-nitro-5-(3-pyridinyl)pyridin-2-amin. C-ll. N-isopropyl-3-nitro-5-(2-mety1-5-pyridinyl)-pyridin-2-amin. C-12. N-n-butyl-3-nitro-5-(5-metyl-3-pyridinyl)-pyridin-2-amin. C-13. N-n-amyl-3-nitro-5-(4-pyridinyl)pyridin-2-amin. C-14. N-n-heksyl-3-nitro-5-(3-pyridinyl)pyridin-2-amin. C-l5. N-etyl-5-metyl-3-nitro-5-(4-pyridinyl)pyridin-2-amin. C-16. N,N-dietyl-6-etyl-3-nitro-5-(4-pyridinyl)-pyridin-2-amin. C-17. N,N-dimetyl-6-metyl-3-nitro-5-(3-pyridinyl)-pyridin-2-amin. C-18 . 3-nitro-5-n-propyl-5- (4-pyridinyl) pyridin-r 2-amin. C-19. 3-nitro-6-isopropyl-5-(4-pyridinyl)pyridin-2-amin. C-20. 6-n-butyl-3-nitro-5-(4-pyridinyl)pyridinT2-amin. C-31. 6-isobutyl-3-nitro-5-(4-pyridinyl)pyridin-2-amin. C-22 . 3-nitro-5- (4-pyridinyl.) -6-tert. -butylpyridin-2-amin. C-23. 3-nitro-6-n-pentyl-5-(4-pyridinyl)pyridin-2-amin. C-24. N-(2-etoksyetyl)-6-etyl-5-(2-metyl-4-pyridinyl)-3-nitropyridin-2-amin. C-25. N-(2-metoksyetyl)-6-etyl-3-nitro-5-(3-pyridinyl )pyridin-2-amin. C-26. N-(3-metoksypropyl)-3-nitro-5-(4-pyridinyl)-pyridin-2-amin. C-27. N-(2-hydroksyetyl)-3-nitro-5-(4-pyridinyl)-pyridin-2-amin. C-28. N-(3-hydroksypropyl)-3-nitro-5-(4-pyridinyl)-pyridin-2-amin. C-29. N-(2,3-dihydroksypropyl)-3-nitro-5-(4-pyridinyl )pyridin-2-amin.
D. 5- PY- 6- Q- pyridin- 2- aminer
D-l. 5-( 4- pyridinyl) pyridin- 2- amin, alternativt kalt [3,4'_ bipyridin]-6-amin. En blanding inneholdende 48 g 2-klor-5-(4-pyridinyl)pyridin og 700 ml ammoniumhydroksyd ble oppvarmet i en autoklav ved 150°C og 14,0 kg/cm<2>i 16 timer. Bunnfallet ble frafiltrert, vasket med vann og tørket. Filtratet ble destillert i vakuum for å fjerne overskuddet av ammoniumhydroksyd, og residuet ble slått sammen med ovennevnte faste
stoff og det hele ble omkrystallisert fra vann og tørket i
vakuum ved 70 C, noe som ga 29 g av 5-(4-pyridinyl)pyridin-2-amin, smeltepunkt 192 - 195°C.
D-2. N- mety1- 5-( 4- pyridinyl) pyridin- 2- amin. En blanding inneholdende 52 g 2-klor-5-(4-pyridinyl)pyridin og 250 ml 40% vandig metylamin ble oppvarmet i en autoklav ved 150°C
og 21,5 kg/cm 2 i 15 timer. Blandingen ble så destillert i vakuum for å fjerne overskudd av vann og metylamin, hvoretter residuet ble utrørt i vann. Det faste stoff ble frafiltrert, vasket med vann og tørket og så omkrystallisert fra
i acetonitril, derpå vasket med eter og tørket i vakuum ved 70°C noe som ga 25 g N-metyl-5-(4-pyridinyl)pyridin-2-amin med smeltepunkt 152 - 154°C.
D-3. N, N- dimetyl- 5-( 4- pyridinyl) pyridin- 2- amin. En blanding inneholde 25 g 2-klor-5-(4-pyridinyl)pyridin og 110 ml
40[ vandig dimetylamin ble autoklavert ved 150°C og et trykk på 7,1 kg/cm 2 i 15 timer. Bunnfallet ble frafiltrert, vasket vann, tørket, omkrystallisert fra 50% vandig etanol, og deretter tørket i vakuum ved 70°C, noe som ga 18,5 g N,N-dimetyl-5-(4-pyridinyl)pyridin-2-amin med smeltepunkt 176 - 178°C.
Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel D-2, men istedenfor metylamin bruke en molar ekvivalent mengde av R^Nf^, kan man fremstille de N-R^-5-(4-pyridinyl ) pyridin-2-aminer som er nevnt i eksemplene D-4 til D-9. D-4. N-etyl-5-(4-pyridinyl)pyridin-2-amin. D-5. : N-(n-propyl)-5-(4-pyridinyl)pyridin-2-amin. D-6 . N- (isobutyl)-5- (4-pyridinyl) pyridin-2-amin . D-7. N-(2-metoksyetyl)-5-(4-pyridinyl)pyridin-2-amin. D-8. N-(2-hydroksyetyl)-5-(4-pyridinyl)pyridin-2-amin. D-9. N-(2-dimetylaminoetyl)-5-(4-pyridinyl)pyridin-2-amin.
E. 3- halogen- 5- PY- 6- Q- pyridin- 2- aminer
E-I. 3- brom- 5-( 4- pyridinyl) pyridin- 2- amin, eventuelt kalt 5-brom-[3,4<1->bipyridin]-6-amin. En oppløsning inneholdende 17 g 5-(4-pyridinyl)pyridin-2-amin i 200 ml eddiksyre ble opp varmet til 7 0°C og så dråpevis behandlet med 17,6 g brom. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 70 - 75°C i 30 minutter, avkjølt og så fortynnet med eter. Bunnfallet ble frafiltrert, vasket med eter og tørket. Det ble så oppløst i vann, og den vandige oppløsningen ble gjort basisk med 2N vandig kalium-hydroksydoppløsning. Bunnfallet ble oppsamlet, vasket med vann og tørket og så omkrystallisert fra etanol og tørket 1 vakuum ved 70°C, noe som ga 14,5 g 3-brom-5-(4-pyridinyl)-pyridin-2-amin, smeltepunkt 197°C. En prøve som siden skulle analyseres ble omkrystallisert to ganger fra etanol, og den annen gang brukte man avfargende trekull og vasket produktet med eter og det ble deretter tørket i vakuum ved 70°C, hvorved man fikk 8 g produkt med smeltepunkt på 198 - 199°C.
E-2. N- metyl- 3- brom- 5-( 4- pyridinyl) pyrisin- 2- amin. En oppløsning inneholdende 9,3 g N-metyl-5-(4-pyridinyl)pyridin-2-amin i 100 ml eddiksyre ble ved romtemperatur dråpevis under røring tilsatt 8,8 g brom. Blandingen ble rørt ved. romtemperatur i 1 time, hvorpå bunnfallet ble frafiltrert, vasket med eter og tørket. Det ble så oppløst i vann, og den vandige oppløsningen ble gjort basisk med ammoniumhydroksyd under røring. Bunnfallet ble frafiltrert, vasket med vann og tørket. Det ble så omkrystallisert fra acetonitril idet man brukte avfargende trekull, vasket med eter og tørket i vakuum ved 70°C, noe som ga 8 g N-metyl-3-brom-5-(4-pyridinyl)pyridin-2-amin med smeltepunkt 165 - 167°C.
E-3. 3- klor- 5- ( 4- pyridinyl) pyridin- 2- amin. En blanding inneholdende 22 g 3-klor-5-(4-pyridinyl)pyridin-2-hydrazin, 300 ml dimetylformamid og 2 g Raney-nikkel i et Parr hyd-rogeneringsapparat ble rystet med hydrogen under katalytiske betingelser i 3 timer. Da en tynnsjiktkromatografianalyse viste et nærvær av utgangsmaterialet, tilsatte man ytterligere 2 g Raney-nikkel, og hydrogeneringen ble fortsatt ved 45°C i 4 timer. Oppløsningsmidlet ble avdestillert i vakuum, og residuet ble omkrystallisert én gang fra metanol og deretter fra etanol idet man brukte avfargende trekull. Det faste stoff ble oppløst i 6N hydrogenklorid og man tilsatte isopropylalkohol. Blandingen ble avkjølt og produktet frafiltrert, vasket suksessivt med isopropylalkohol og eter og så tørket i vakuum ved 70°C, noe som ga 2,5 g 3-klor-5-(4-pyridinyl)-pyridin-2-amin-dihydroklorid-monohydratet, smeltepunkt 283 - 286°C.
Det ovennevnte produktet 3-klor-5-(4-pyridinyl)-pyridin-2-hydrazin som er et mellomprodukt, ble fremstilt i to trinn på følgende måte: En blanding inneholdende 31 g 3-nitro-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-2-pyridinon og 150 ml fenyl-fosfordiklorid ble oppvarmet på et oljebad ved 210 - 220°C
i 2 timer og så hensatt til avkjøling. Blandingen ble helt over i is og vann og den vandige blandingen ble gjort basisk med ammoniumhydroksyd under røring. Produktet ble frafiltrert, vasket med vann og tørket. Det ble så omkrystalli-
sert fra isopropylalkohol og ga 17 g 2,3-diklor-5-(4-pyridinyl )pyridin, smeltepunkt 274 - 275°C under dekomponering.
En blanding inneholdende 9 g 2,3-diklor-5-(4-pyridinyl)pyridin, 50 ml 100% hydrazinhydrat og 50 ml etanol ble kokt under tilbakeløp i 1 time og så avkjølt. Det utfelte hydrazin-hydroklorid ble frafiltrert, og filtratet ble oppvarmet i vakuum for å fjerne oppløsningsmiddel, noe som ga 7 g av 3-klor-5-(4-pyridinyl)pyridin-2-hydrazin i den frie baseform. Dette produkt ble omkrystallisert fra dimetylformamid og så oppløst i 6N hydrogenklorid, og oppløsningen ble behandlet med isopropylalkohol. Blandingen ble så avkjølt og det utfelte produkt frafiltrert, vasket med eter og tørket i vakuum ved 70°C, noe som ga 5 g av 3-klor-5-(4-pyridinyl)-pyridin-2-hydrazin-dihydroklorid, smeltepunkt 298 - 300°C
med dekomponering.
F. 2-R1NH-3-R3NH-5-PY-6-Q-pyridiner
F-l. 2, 3- diamino- 5-( 4- pyridinyl) pyridin, alternativt kalt [3,4'-bipyridin]-5,6-diamin. En blanding inneholdende 7 g 3-nitro-5-(4-pyridinyl)pyridin-2-hydrazin, 150 ml dimetylformamid og 2 g Raney-nikkel ble rystet in et Parr hydroge-neringsapparat med hydrogen under trykk ved 45°C i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og filtratet oppvarmet i vakuum for å fjerne oppløsningsmidlet. Residuet ble rystet med vann og det faste stoff frafiltrert, det ble så omkry stallisert fra etanol, oppløst i 6N hydrogenklorid og gjenut-felt med etylalkohol og avkjølt. Produktet ble frafiltrert, vasket suksessivt me etanol og eter og tørket i vakuum ved 70°C, noe som ga 3 g 2,3-diamino-5-(4-pyridinyl)pyridin-di-hydroklorid, smeltepunkt over 300°C.
Alternativt kan ovennevnte produkt fremstilles
ved å redusere det tilsvarende 3-nitro-5-(4-pyridinyl)pyridin-2-amin på følgende måte: en blanding inneholdende 27 g 3-nitro-5-(4-pyridinyl)pyridin-2-amin, 200 ml dimetylformamid og 2 g 10% palladium-p-trekull ble katalytisk hydrogenert i et Parr-apparat i 3,5 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble frafiltrert, og filtratet oppvarmet i vakuum for å fjerne oppløsningsmidlet. Residuet ble slått sammen med det produkt som var fremstilt i et annet forsøk, idet man startet ut med 10 g 3-nitro-5-(4-pyridinyl)pyridin-2-
amin og det samlede produkt ble omkrystallisert fra etanol, vasket m ed eter og tørket i vakuum ved 7 0°C, noe som ga 14 g 2,3-diamino-5-(4-pyridinyl)pyridin.
F-2. 3- amino- 2- metylamino- 5-( 4- pyridinyl) pyridin.
En blanding inneholdende 21 g 2-metylamino-3-nitro-5-(4-pyridinyl ) pyridin , 200 ml etanol og 2 g 10% palladium-på-tre-
kull ble rystet under katalytiske hydrogeneringsbetingelser i et Parr-apparat ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og oppløsningsmidlet fjernet i vakuum. Residuet ble omkrystallisert fra acetonitril, vasket med eter og tørket i vakuum ved 70°C, noe som ga 3-amino-2-metylamino-5-(4-pyridinyl)pyridin (alternativt kalt N -metyl-[3,4'-bipyridin]-5,6-diamin), smeltepunkt 184 - 187°C.
F-3. 3- amino- 2- etylamino- 5-( 4- pyridinyl) pyridin.
En blanding inneholdende 18,11 g 2-etylamino-3-nitro-5-(4-pyridinyl)pyridin, 250 ml etanol og 2,0 g 10% palladium-på-trekull ble rystet i et Parr-apparat under katalytiske hydrogeneringsbetingelser i 21 timer ved romtemperatur. Blanding-
en ble filtrert, og filtratet oppvarmet i vakuum for å fjerne oppløsningsmidlet. Residuet ble omkrystallisert fra acetonitril idet man brukte avfargende trekull (sluttvolum på 300 ml), og så tørket ved 70°C i en vakuumovn i 16 timer, noe som ga
8,55 g av en forbindelse som smeltet ved 179 - 183°C. Et annet produkt på 4,36 g smeltet ved 179 - 183°C og dette ble fremstilt ved å konsentrere filtratet til 100 ml. En 4,72 g porsjon av dette produkt ble slått sammen med 8,37 g av et tidligere fremstilt produkt, og det hele ble omkrystallisert fra acetonitril med slutt volum på 200 ml og så tørket i vakuum ved 90°C i 6 0 timer, noe som ga et første utbytte på 7,92 g av 3-amino-2-etylamino-5-(4-pyridinyl)pyridin, smeltepunkt 183 - 186°C, og et annet utbytte på 3,73 g med et smeltepunkt på 182 - 186°C.
F-4. 3- amino- 2-( 2- hydroksyetylamino)^ 5-( 4- pyridinyl ) pyridin. En blanding inneholdende 11,93 g 2-(2-hydroksyetylamino ) -3-nitro-5- ( 4-pyridinyl ) pyridin , 250 ml etanol og 2 g 10% palladium-på-trekull ble katalytisk hydrogenert i et Parr-apparat ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert for å fjerne katalysatoren, og filtratet ble konsentrert i vakuum for å fjerne oppløsningsmidlet. Residuet ble omkrystallisert fra acetonitril med et volum å 350 ml og så tørket i vakuumovn ved 9 0°C i 2 0 timer, noe som ga 8,4 5 g 3-amino-2-(2-hydroksyetylamino)-5-(4-pyridinyl)pyridin med smeltepunkt 190 - 191,5°C.
F-5. 3- amino- 2-( 2- dimetylaminoetylamino)- 5-( 4- pyridinyl ) pyridin. En blanding inneholdende 18,26 g 2-(2-dimetyl-aminoetylamino) -3-nitro-5-(4-pyridinyl)pyridin, 250 ml eta-
nol og 2,0 g 10% palladium-på-trekull ble hydrogenert i et Parr-apparat under katalytiske hydrogeneringsbetingelser i 72 minutter ved romtemperatur. Katalysatoren ble frafiltrert, og filtratet destillert i vakuum for å fjerne oppløsningsmid-let. Residuet ble omkrystallisert fra acetonitril, sluttvolum på 150 ml, og tørket ved 70°C i en vakuumovn i 60 timer, noe som ga 13,4 g 3-amino-2-(2-dimetylaminoetylamino)-5-(4-pyridinyl)pyridin, smeltepunkt 138 - 141°C.
F-6. 3- amino- 2-( 2- dietylaminoetylamino)- 5-( 4- pyridinyl ) pyridin. En blanding inneholdende 13,15 g 2-(2-dietyl-aminoetylamino )'-3-nitro-5- (4-pyridinyl ) pyr idin , 250 ml etanol og 2 g 10% palladium-på-trekull ble rystet i et Parr-apparat under katalytiske hydrogeneringsbetingelser i 1 time og 3 kvarter ved romtemperatur. Katalysatoren ble frafiltrert og filtratet konsentrert i vakuum for å fjerne oppløsnings-midlet, Residuet ble omkrystallisert fra 300 ml cykloheksan og tørket ved 9 0°C i en vakuumovn i 16 timer, hvorved man fikk 10,11 g 3-amino-2-(2-dietylaminoetylamino)-5-(4-pyri-dinyDpyridin-monohydrat, med smeltepunkt 104 - 106°C.
F-7. 3- amino- 2-( 3- dimetylaminopropylamino)- 5-( 4-pyridinyl) pyridin. En blanding inneholdende 22,6 g 2-(3-dimetylaminopropylamino)-3-nitro-5-(4-pyridinyl)pyridin,
250 ml etanol og 2,0 g 10% palladium-på-trekull ble katalytisk hydrogenert i et Parr-apparat i 1 time og 3 kvarter
ved romtemperatur. Katalysatoren ble frafiltrert, og filtratet slått sammen med tilsvarende filtrat fra et identisk for-søk, bortsett fra at man der brukte en hydrogeneringsperiode
på 3 timer, og de samlede filtrater ble konsentrert i vakuum for å fjerne oppløsningsmidlet, Residuet ble oppløst i 200
ml varm acetonitril og så avkjølt. Da man ikke fikk utskilt noe fast stoff, så ble den nevnte oppløsning fortynnet til 500 ml, og denne oppløsningen ble behandlet med avfargende trekull, filtrert og filtratet konsentrert til 200 ml. Den resulterende oppløsningen ble avkjølt, og produktet ble frafiltrert og tørket i en vakuumovn ved 90°C i 16 timer, noe som ga 37 g 3-amino-2-(3-dimetylaminopropylamino)-5-(4-pyridinyl ) pyridin med smeltepunkt 137 - 138°C.
F-8. 3- amino- 2- dimetylamino- 5-( 4- pyridinyl) pyridin.
En blanding inneholdende 24,43 g 2-dimetylamino-3-nitro-5-(4-pyridinyl)pyridin, 250 ml etanol og 2 g palladium-på-trekull ble ristet i et Parr-apparat under katalytiske hydrogeneringsbetingelser i 3 timer ved romtemperatur. Katalysatoren ble frafiltrert, og filtratet ble destillert i vakuum for å fjerne oppløsningsmidlet. Residuet ble omkrystalli-
sert to ganger fra acetonitril (100 og 250 ml henholdsvis)
og tørket ved 90°C i en vakuumovn i 60 timer, noe som ga 10,52 g 3-amino-2-dimetylamino-5-(4-pyridinyl)pyridin, med smeltepunkt 190 - 194°C.
F-9. 2- amino- 3- metylamino- 5-( 4- pyridinyl) pyridin.
En blanding inneholdende 33 g 2-amino-3-brom-5-(4-pyridinyl)- pyridin, 700 ml 40% vandig metylamin og litt,kobber-bronse-metall samt litt kobbersulfatpentahydrat ble autoklavert ved 160°C i 6D timer. Blandingen ble filtrert, og filtratet destillert i vakuum for å fjerne overskuddet av vandig metylamin. Residuet ble utrørt i en minimal mengde kaldt vann, og det faste stoff ble oppsamlet og tørket. Det ble så omkrystallisert to ganger fra dimetylformamid, vasket suksessivt med etanol og eter og så tørket i vakuum ved 70°C, noe som ga 4 g 2-amino-3-metylamino-5-(4-pyridinyl)pyridin med smeltepunkt 282 - 285°C.
F-10. 3- amino- 2-[ 2-( 4- morfolinyl) etylamino]- 5-( 4-pyridinyl) pyridin. En blanding inneholdende 16,34 g 2-[2-(4-morfolinyl)etylamino]-3-nitro-5-(4-pyridinyl)pyridin, 250 ml etanol og 2 g 10% palladium-på-trekull ble rystet i et Parr-apparat under katalytiske hydrogeneringsbetingelser ved romtemperatur i 5 timer. Katalysatoren ble frafiltrert, og filtratet konsentrert i vakuum for å fjerne oppløsningsmid-let, Residuet ble omkrystallisert fra etanol (80 ml) og vann og så tørket ved 80°C i en vakuumovn i 8 timer og så igjen tørket ved 9 0°C i en vakuumovn i 18 timer, hvorved man fikk 9,79 g 3-amino-2-[2-(4-morfolinyl)etylamino]-5-(4-pyridinyl)pyridin, med smeltepunkt 122 - 125°C.
Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel F-l eller F-2, men istedenfor 3-nitro-5-(4-pyridinyl ) pyridin-2-amin eller N-metyl-3-nitro-5-(4-pyridinyl)pyridin-2-amin bruke en molar ekvivalent mengde av et passende 2-R3NH (eller RRN)-3-nitro-5-PY-6-Q-pyridin, kan man fremstille de tilsvarende 3-amino-2-(R^NH eller RRN)-5-PY-6-Q-pyridiner som er angitt i eksemplene F-ll til F-30.
F-ll. 3-amino-2-n-propylamino-5-(3-pyridinyl)pyridin .
F-12. 3-amino-2-isopropylamino-5-(2-metyl-5-pyridinyl)pyridin.
F-13. 3-amino-2-n-butylamino-5-(5-metyl-3-pyridinyl)pyridin.
F-14. 3-amino-2-n-amylamino-5-(4-pyridinyl)pyridin. F-15. 3-amino-2-n-heksylamino-5-(3-pyridinyl)pyridin.•
F-16. 3-amino-6-mety1-5-(4-pyridinyl)pyridin.
F-17. 3-amino-6-etyl-2-dietylamino-5-(4-pyridinyl)-pyridin.
F-18. 3-amino-2-dimetylamino-6-metyl-5-(3-pyridinyl )pyridin.
F-19. 3-amino-6-n-propyl-5-(4-pyridinyl)pyridin. F-20. 3-amino-6-isopropyl-5-(4-pyridinyl)pyridin. F-21. 3-amino-6-n-butyl-5-(4-pyridinyl)pyridin.
F-22. 3-amino-6-isobutyl-5-(4-pyridinyl)pyridin.
F-23. 3-amino-5-(4-pyridinyl)-6-tert.-butylpyridin. F-24. 3-amino-6-n-pentyl-5-(4-pyridinyl)pyridin.
F-25. 3-amino-2-(2-etoksyetylamino)-6-etyl-5-(2-metyl-4-pyridinyl)pyridin.
F-26. 3-amino-6-etyl-2-(2-metoksyetylamino)-5-(3-pyridiny1)pyridin.
F-27. 3-amino-2-(3-metoksypropylamino)-5-(4-pyridinyl )pyridin.
F-28. 3-amino-2-(2-hydroksyetylamino)-6-metyl-5-(4-pyridinyl)pyridin.
F-29. 3-amino-2-(3-hydroksypropylamino)-5-(4-pyridinyl )pyridin.
F-30. 3-amino-2-(2,3-dihydroksypropylamino)-5-(4-pyridinyl)pyridin.
Ved å bruke den fremgangsmåte, som er angitt i eksempel F-9, men istedenfor metylamin bruke en molar ekvivalent mengde av et passende R1NH2eller R<1>R<1>NH, kan man fremstille de tilsvarende 2-amino-3-R-LNH (eller R' R'N)-5-(4-pyridinyl )pyridiner som er angitt i eksemplene F-31 til F-41.
F-31. 2-amino-3-etylamino-5-(4-pyridinyl)pyridin.
F-32. 2-amino-3-n-propylamino-5-(4-pyridinyl)pyridin.
F-33. 2-amino-3-isopropylamino-5-(4-pyridinyl)pyridin.
F-34. 2-amino-3-n-butylamino-5-(4-pyridinyl)pyridin.
F-35. 2-amino-3-(2-hydroksyetylamino)-5-(4-pyridinyl) pyridin.
F-36. 2-amino-3-(2,3-dihydroksypropylamino)-5-(4-pyridinyl)pyridin.
F-37. 2-amino-3-(3-metoksypropylamino)-5-(4-pyridinyl )pyridin.
F-38. 2-amino-3-(2-etoksyetylamino)-5-(4-pyridinyl )pyridin.
F-39. 2-amino-3-(2-dimetylaminoetylamino) -5-(4_-pyridinyl)pyridin.
F-40. 2-amino-3-(3-dietylaminopropylamino)-5-(4-pyridinyl)pyridin.
F-41. 2-amino-3-[2-(4-morfolinyl)etylamino]-5-(4-pyridinyl)pyridin.
Brukbarheten av forbindelser med formel IA eller VIIIA eller deres salter som kardiotoniske midler blir på-vist ved hjelp av deres effektivitet i standard farmakologiske prøver, f.eks. ved at de frembragte en betydelig økning i den kontraktile slagkraft i isolerte forkammer hos katt og i den papillære muskel og/eller frembragte en betydelig økning i hjertets kontraktile slagkraft i bedøvede hunder med lav eller liten forandring med hensyn til puls og blodtrykk. De-taljerte beskrivelser av disse prøver er angitt i U.S. patent 4.072.746.
Når forbindelser med formel IA eller VIIIA eller deres farmasøytisk akseptable sureaddisjonssalter ble prøvet på nevnte isolerte katteforkammer eller papillære muskler,
så ga de i doser på 1, 10, 30 og/eller 100 yg/ml en betyde-
lig økning, dvs. mer enn 25% i den papillære muskelkraft og
en betydelig økning, dvs. mer enn 25% i den høyre forkammerslagkraften, samtidig som man frembragte en lavere prosent-
vis økning (ca. en halvpart eller mindre av den prosentvise økningen i den høyre forkammerslagkraften eller i den papillære muskelkraften) i pulsfrekvensen i nevnte høyre forkammer. Ved prøving i nevnte doser ved hjelp av denne fremgangsmåte viste det seg at følgende foretrukne forbindelser ga en økning på 40% eller mer i den papillære muskelkraften og/eller høyre forkammerslagkraften: forbindelsene fra eksempel D-l, D-2, D-3, F-l, F-2, F-3, F-8 og F-9.
Ved prøving i nevnte bedøvede hunder ga forbindelser med formel IA eller VIIIA eller deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter i doser på 1,0, 3,0 og/eller 10 mg/kg kroppsvekt ved intravenøs tilførsel en betydelig økning, dvs. 25% eller mer, i hjertets kontraktile slagkraft eller hjertets kontraktiliet med lave forandringer i puls og blodtrykk. Ved prøving på nevnte dosenivåer ved hjelp av denne fremganqsmåte så ga f.eks. følgende foretrukne forbindelser en økning på 50% eller mer i den kontraktile slagkraft med lave forandringer i puls og blodtrykk: forbindelsene fra eksemplene D-l, D-2, F-3 og F-9.
Når enkelte forbindelser med formel IA eller VIIIA eller deres salter ble undersøkt ved hjelp av andre standard farmakologiske prøver, viste det seg at enkelte av forbindelsene hadde bronkodilatorisk aktivitet. Når f.eks. forbindelsene fra eksemplene F-8, D-l og D-2 ble prøvet oralt i en dose på 100 mg/kg, så hadde hver av disse forbindelsene en bronkodilatorisk aktivitet ved at de hemmet bronkokonstruk-sjon indusert ved hjelp av histamin, acetylcholin eller immun-kompleks hos marsvin.
En kardiotonisk sammensetning for å øke hjertets kontraktilitet innbefatter et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel og som aktiv komponent, en kardiotonisk forbindelse med formel IA eller VIIIA eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt av en slik forbindelse. Man kan øke hjertets kontraktilitet i en pasient hvor det er ønskelig med en slik behandling, ved at nevnte pasient til-føres en effektiv mengde av en kardiotonisk forbindelse med formel IA eller VIIIA eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddis jonssalt av en slik forbindelse. I klinisk praksis vil man normalt tilføre nevnte forbindelse eller nevnte salt enten oralt eller parenteralt i en rekke forskjellige doserings-former .
Faste sammensetninger for oral tilførsel innbefatter tabletter, piller, pulvere og granulater. I slike sammensetninger vil minst én aktiv forbindelse være blandet med minst ett inert fortynningsmiddel såsom stivelse, kalsiumkar-
bonat, sukrose eller laktose. Slike sammensetninger kan og-
så inneholde andre forbindelser enn nevnte inerte fortynningsmidler, f.eks. smøremidler såsom magnesiumsterat, talkum og lignende.
Flytende sammensetninger eller preparater for oral tilførsel innbefatter farmasøytisk akseptable emulsjoner, opp-løsninger, suspensjoner, siruper og eleksirer inneholdende de inerte fortynningsmidler som vanligvis brukes i farmasøytisk industri, f.eks. vann og flytende parafin. Foruten inerte fortynningsmidler kan slike preparater også inneholde andre tilsetningsmidler såsom fuktende og suspenderende midler, foruten søtningsmidler, smaksmidler, parfyme og konserverings-midler. Sammensetninger for oral tilførsel ifølge foreliggende oppfinnelse kan også innbefatte kapsler av absorberbart materiale, såsom gelatin, og hvor nevnte aktive komponent kan være alene eller sammen med andre fortynningsmidler eller bærestoffer.
Preparater ifølge oppfinnelsen for parenteral til-førsel innbefatter sterile vandige, vandig-organiske eller organiske oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner. Eksempler på organiske oppløsningsmidler eller suspenderende media er propylenglykol, polyetylenglykol, vegetabilske oljer så-
som olivenolje samt injiserbare organiske estere såsom etyl-oleat. Slike preparater eller sammensetninger kan også inneholde tilsetningsmidler såsom stabilisatorer, konserverings-midler, fuktemidler, emulgeringsmidler og dispergeringsmidler.
Nevnte preparater kan f.eks. steriliseres ved at
de filtreres gjennom et bakteriefilter, ved at man tilsetter steriliserende midler i sammensetningene eller ved hjelp av bestråling eller oppvarming. De kan også bearbeides i form av sterile faste sammensetninger som kan oppløses i sterilt vann eller et annet sterilt injiserbart medium umiddelbart før bruk.
Prosentsatsen av den aktive komponent i nevnte sammensetninger samt fremgangsmåten for å øke hjertets kontraktilitet kan varieres slik at man oppnå en egnet dose. Den dose som tilføres en spesiell pasient vil være variabel og vil være avhengig av legens bedømmelse idet han bruker føl-gende kriterier: tilførselsmåte, varighet av behandling, størrelse og tilstand for pasienten, den aktive komponents styrke samt pasientens reaksjon på dosen. En effektiv dose av den aktive komponent kan således bare bestemmes av legen idet han tar hensyn til alle kriterier og bruker best mulig skjønn pø vegne av pasienten.

Claims (9)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et 2-R.j RN-3-R^ RN-S-PY-6-Q-pyridin med formel I eller et syreaddis jons-salt av en slik forbindelse, hvor Q, R og R' hver er hydrogen eller lavere alkyl, PY er 4- eller 3-pyridinyl eller 4-eller 3-pyridinyl med fra én til to lavere alkylsubstituenter, og R^ og R^ er hver hydrogen, lavere alkyl, lavere hydroksyalkyl, 2,3-dihydroksypropyl, lavere alkoksyalkyl eller Y-NB, hvor Y er lavere alkylen med minst 2 karbonatomer mellom dets tilknyttende bindinger og NB er di-(lavere alkyl)amino eller 4-morfolinyl, karakterisert ved at man: a. reduserer en tilsvarende 3-nitroforbindelse med formel V slik at man får fremstilt en forbindelse hvor R^ og R <1> bare er hver hydrogen, eller b. reagerer en tilsvarende 3-halogenforbindelse med formel IX med ammoniakk eller et amin med formelen R^ R'NH, hvor 3-halogen er brom, klor eller jod, og, hvis det er ønskelig, omdanner den fremstilte frie base til et syreaddisjonssalt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at Q er hydrogen, metyl eller etyl.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at R og R' begge er hydrogen når én av gruppene R^ eller R^ er hydrogen mens den annen av R^ eller R^ er metyl, etyl eller 2-hydroksyetyl.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at R, og R <1> hver er hydrogen når R^ er metyl eller etyl og R er hydrogen, metyl eller etyl.
5. Fremgangsmåte for fremstilling av et 2-R.j RN-5-PY-6-Q-pyridin med formel VIII eller et syreaddisjonssalt av en slik forbindelse, hvor R og Q hver er lavere alkyl, PY er 4-eller 3-pyridinyl eller 4- eller 3-pyridinyl med én eller to lavere alkylsubstituenter, og R^ er hydrogen, lavere alkyl, lavere hydroksyalkyl, 2,3-dihydroksypropyl, lavere alkoksy alkyl eller Y-NB, hvor Y er lavere alkylen med minst 2 karbonatomer mellom dets tilknyttende bindinger, og NB er di-(lavere alkyl)amino eller 4-morfolinyl, karakterisert ved at man reagerer en tilsvarende forbindelse med formel VII med ammoniakk eller et amin med formel R^ RNH, og, hvis det erø nskelig, omdanner den fremstilte frie base til et syreaddisjonssalt.
6. Et 2-halogen-3-nitro-5-PY-6-Q-pyridin, med formel III eller et syreaddisjonssalt av en slik forbindelse, karakterisert ved at halogen er brom eller klor, Q er hydrogen eller lavere alkyl og PY er 4- eller 3-pyridinyl eller 4- eller 3-pyridinyl med én eller to lavere alkylsubstituenter.
7. 2-R3 RN-3-nitro-5-PY-6-Q-pyridin med formel V eller et syreaddisjonssalt av en slik forbindelse, karakterisert ved at Q og R hver er hydrogen eller lavere alkyl, PY er 4- eller 3-pyridinyl eller 4- eller 3-pyridinyl med én eller to lavere alkylsubstituenter og R^ er hydrogen, lavere alkyl, lavere hydroksyalkyl, 2,3-dihydroksypropyl, lavere alkoksyalkyl eller Y-NB, hvor Y er en lavere alkylengruppe med minst 2 karbonatomer mellom sine tilknyttende bindinger og NB er di-(lavere alkyl)amino eller 4-morfolinyl.
8. 2-halogen-5-PY-6-Q-pyridin med formel VII eller et syreaddisjonssalt av en slik forbindelse, karakterisert ved at halogen er brom eller klor, Q er hydrogen eller lavere alkyl, og PY er 4- eller 3-pyridinyl eller 4-eller 3-pyridinyl med én eller to lavere alkylsubstituenter.
9. 2-R3 RN-3-halogen-5-PY-6-Q-pyridin med formel IX eller et syreaddisjonssalt av en slik forbindelse, karakterisert ved at R og Q hver er hydrogen eller lavere alkyl, halogen er brom, klor eller jod, PY er 4- eller 3-pyridnyl eller 4- eller 3-pyridinyl med én eller to lavere alkylsubstituenter og R3 er hydrogen, lavere alkyl, lavere hydroksyalkyl, 2,3-dihydroksypropyl, lavere alkoksyalkyl eller Y-NB hvor Y er lavere alkylen med minst 2 karbonatomer mellom sine tilknyttende bindinger, og NB er di-(lavere alkyl)amino eller 4-morfolinyl.
NO811040A 1980-03-28 1981-03-26 Diaminopyridiner og fremgangsmaate til deres fremstilling NO811040L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/135,100 US4297360A (en) 1980-03-28 1980-03-28 5-(Pyridinyl)pyridine-2,3-diamines, preparation thereof and their cardiotonic use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO811040L true NO811040L (no) 1981-09-28

Family

ID=22466542

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO811040A NO811040L (no) 1980-03-28 1981-03-26 Diaminopyridiner og fremgangsmaate til deres fremstilling

Country Status (24)

Country Link
US (2) US4297360A (no)
JP (1) JPS56150064A (no)
KR (1) KR830005201A (no)
AT (1) ATA143781A (no)
AU (1) AU545667B2 (no)
BE (1) BE888122A (no)
CA (1) CA1171856A (no)
DE (1) DE3112251A1 (no)
DK (1) DK136781A (no)
ES (1) ES500726A0 (no)
FI (1) FI810920L (no)
FR (2) FR2479224A1 (no)
GB (1) GB2073185B (no)
IE (1) IE52712B1 (no)
IL (1) IL62401A (no)
IT (1) IT1136973B (no)
LU (1) LU83258A1 (no)
NL (1) NL8101453A (no)
NO (1) NO811040L (no)
NZ (1) NZ196641A (no)
PH (1) PH22271A (no)
PT (1) PT72743B (no)
SE (2) SE8101993L (no)
ZA (1) ZA812026B (no)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4420617A (en) * 1980-03-28 1983-12-13 Sterling Drug Inc. 5(Pyridinyl)pyridin-2-amines
US4351941A (en) * 1981-02-04 1982-09-28 Sterling Drug Inc. Pyridinyl-pyridines
US4374141A (en) * 1981-08-17 1983-02-15 Sterling Drug Inc. 2-Substituted amino-5-(pyridinyl)-nicotinamides and their cardiotonic use
US4361569A (en) * 1981-08-26 1982-11-30 Sterling Drug Inc. 3-(Hydroxy or hydroxymethyl)-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinone and cardiotonic use thereof
US4465686A (en) * 1981-09-08 1984-08-14 Sterling Drug Inc. 5-(Hydroxy- and/or amino-phenyl)-6-(lower-alkyl)-2-(1H)-pyridinones, their cardiotonic use and preparation
US4599423A (en) * 1982-04-26 1986-07-08 Sterling Drug Inc. Preparation of 5-(hydroxy- and/or aminophenyl-6-lower-alkyl)-2(1H)-pyridinones
US4469699A (en) * 1982-08-25 1984-09-04 Sterling Drug Inc. 5-(4-Thiazolyl)-6-alkyl-2(1H)-pyridinones and their cardiotonic use
US4539327A (en) * 1982-08-25 1985-09-03 Sterling Drug Inc. 5-(2-Substituted-4-thiazolyl)-6-alkyl-2(1H)-pyridinones and cardiotonic use thereof
US4595762A (en) * 1982-08-25 1986-06-17 Sterling Drug Inc. 5-α-bromoalkanoyl-2-oxo-3-pyridinecarbonitriles
US4448780A (en) * 1982-09-03 1984-05-15 Sterling Drug Inc. N-(Lower-alkyl)-N'-[5-(pyridinyl)-2-pyridinyl]ureas and cardiotonic use thereof
US4463008A (en) * 1982-11-10 1984-07-31 Sterling Drug Inc. 2-Alkoxy-5-(pyridinyl)pyridines and cardiotonic use thereof
US4431651A (en) * 1982-11-18 1984-02-14 Sterling Drug Inc. 2-Pyridinones and their use as cardiotonic agents
US4451469A (en) * 1982-12-16 1984-05-29 Sterling Drug Inc. Selected 6-alkyl-and 4,6-dialkyl-2(1H)-pyridinones as cardiotonics
US4517192A (en) * 1983-01-31 1985-05-14 Sterling Drug Inc. 6-Alkyl-5-[4-(alkylsulfinyl or alkylsulfonyl)phenyl]-2(1H)-pyridinones and their use as cardiatonics
IL74373A0 (en) * 1984-02-21 1985-05-31 Lilly Co Eli Process for the preparation of diaminopyridines
ATE77817T1 (de) 1985-04-30 1992-07-15 Dresden Arzneimittel 3-cyan-pyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung.
US4895867A (en) * 1986-06-26 1990-01-23 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. 2-(5-phenyl-2-furanyl)imidazoles useful as cardiotonic agents
US4882354A (en) * 1987-12-16 1989-11-21 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. N-hydroxy-5-phenyl-2-furancarboximidamides useful as cardiotonic agents
DE68917485T2 (de) * 1988-01-23 1995-02-09 Kyowa Hakko Kogyo Kk Pyridazinon-Derivate und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
ES2072015T3 (es) * 1990-08-21 1995-07-01 Upjohn Co Derivados del acido bisfosfonico como agente anti-artritico.
CZ403592A3 (en) * 1992-02-20 1993-12-15 Hoechst Ag Arylcarbonylaminoalkyldihydrooxopyridines, process of their preparation and their use
ES2124804T3 (es) * 1993-03-14 1999-02-16 Hedrich Vakuumanlagen Wilhelm Procedimiento y dispositivo para llenar moldes de colada con resina de colada o fluidos colables similares.
US8263585B2 (en) 2007-05-04 2012-09-11 Novartis Ag Organic compounds
US8268834B2 (en) * 2008-03-19 2012-09-18 Novartis Ag Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme
US10137093B2 (en) * 2011-08-16 2018-11-27 Cardiora Pty Ltd. Milrinone controlled-release formulation
CN107530337B (zh) 2014-12-22 2021-07-09 贝克心脏与糖尿病研究所 治疗方法
CN106243032A (zh) * 2016-07-20 2016-12-21 扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司 一种米力农的制备方法
CN111377857B (zh) * 2018-12-30 2023-04-18 鲁南制药集团股份有限公司 一种米力农的合成方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1322318A (en) * 1971-05-19 1973-07-04 Sterling Drug Inc 1-alkyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acids and esters
US3838156A (en) * 1973-03-29 1974-09-24 Sterling Drug Inc Certain 2-substituted-6-(3 or 4-pyridyl)-nicotinic acid derivatives
US4072746A (en) * 1975-10-14 1978-02-07 Sterling Drug Inc. 3-Amino-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones
US4004012A (en) * 1975-10-14 1977-01-18 Sterling Drug Inc. 3-Cyano-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones

Also Published As

Publication number Publication date
LU83258A1 (fr) 1981-10-29
BE888122A (fr) 1981-09-28
IE52712B1 (en) 1988-02-03
AU6883681A (en) 1981-10-08
ES8202816A1 (es) 1982-03-01
PH22271A (en) 1988-07-14
NL8101453A (nl) 1981-10-16
KR830005201A (ko) 1983-08-03
IT8120785A0 (it) 1981-03-27
JPS56150064A (en) 1981-11-20
FI810920L (fi) 1981-09-29
FR2490644B1 (no) 1984-12-14
PT72743A (en) 1981-04-01
FR2479224B1 (no) 1984-12-14
IL62401A0 (en) 1981-05-20
ES500726A0 (es) 1982-03-01
FR2479224A1 (fr) 1981-10-02
CA1171856A (en) 1984-07-31
AU545667B2 (en) 1985-07-25
IT1136973B (it) 1986-09-03
GB2073185A (en) 1981-10-14
DE3112251A1 (de) 1982-04-01
NZ196641A (en) 1984-03-16
SE8101993L (sv) 1981-11-13
PT72743B (en) 1982-03-24
DK136781A (da) 1981-09-29
ATA143781A (de) 1986-02-15
GB2073185B (en) 1984-02-29
US4312875A (en) 1982-01-26
US4297360A (en) 1981-10-27
FR2490644A1 (no) 1982-03-26
IE810700L (en) 1981-09-28
SE8501169D0 (sv) 1985-03-08
ZA812026B (en) 1982-04-28
IL62401A (en) 1985-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO811040L (no) Diaminopyridiner og fremgangsmaate til deres fremstilling
US4294836A (en) 1,3-Dihydro-6-(pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones and -imidazo[4,5-b]-pyridine-2-thiones and their cardiotonic use
US4294837A (en) 1,3-Dihydro-6-(pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones and -imidazo[4,5-b]pyridine-2-thiones and their cardiotonic use
US4317909A (en) Preparation of 1,3-dihydro-5-(pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones
US4309537A (en) Production of imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones or thiones
CA1159061A (en) 6-(pyridinyl)-3h-imidazo¬4,5-b|pyridines or 6- (pyridinyl)-1h-imidazo¬4,5-b|pyridines, preparation and cardiotonic use
IE43956B1 (en) Pyridinyl-2n1h)-pyridinones and preparation
NO313517B1 (no) 6-Fenylpyridyl-2-aminderivater, anvendelse av disse og farmasöytiske preparater inneholdende dem
SE442398B (sv) 5-(pyridinyl)-2(1h)-pyridinoner, forfarande for framstellning av dessa samt en kardiotonisk komposition
NO823026L (no) 2(1h)-pyridinoner og fremgangsmaate for deres fremstilling
NO802507L (no) 6-pyridazinoner med kardiotonisk virkning.
NO852677L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 1,6-naftyridin-2(ih)-oner for bruk som kardiotoniske midler.
US4264603A (en) 5-(Pyridinyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-amines, their use as cardiotonics and their preparation
NO851066L (no) Pyridinyl-2-pyrimidinaminer egnet som kardiotoniske midler samt fremstilling derav
JPS62277359A (ja) ３−ヒドロキシピリジン誘導体
US4374141A (en) 2-Substituted amino-5-(pyridinyl)-nicotinamides and their cardiotonic use
US4391811A (en) 2-Amino-6-(pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridines and their cardiotonic use
NO810989L (no) Imidazo(4,5-b)pyridin-derivater og fremstilling derav
US4331672A (en) 5-(Pyridinyl)pyridine-2-hydrazines, their preparation and their cardiotonic use
CA1166253A (en) 4-amino-6-(pyridinyl)-3(2h)-pyridazinones, preparation and cardiotonic use
NO821314L (no) Pyrazolpyridinderivater og fremgangsmaate for deres fremstilling
NO834084L (no) Pyridinderivater med kardiotonisk virkning og fremgangsmaate for deres fremstilling
US4265895A (en) 1,2-Dihydro-5-pyridinyl-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-ones and their use as cardiotonics
US4420617A (en) 5(Pyridinyl)pyridin-2-amines
NO810833L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av pyrazolpyridinoner og pyridinylnikotinater