NO834084L - Pyridinderivater med kardiotonisk virkning og fremgangsmaate for deres fremstilling - Google Patents

Pyridinderivater med kardiotonisk virkning og fremgangsmaate for deres fremstilling

Info

Publication number
NO834084L
NO834084L NO834084A NO834084A NO834084L NO 834084 L NO834084 L NO 834084L NO 834084 A NO834084 A NO 834084A NO 834084 A NO834084 A NO 834084A NO 834084 L NO834084 L NO 834084L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
pyridinyl
pyridine
methyl
methoxy
formula
Prior art date
Application number
NO834084A
Other languages
English (en)
Inventor
George Yohe Lesher
Chester Joseph Opalka Jr
Baldev Singh
Original Assignee
Sterling Drug Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sterling Drug Inc filed Critical Sterling Drug Inc
Publication of NO834084L publication Critical patent/NO834084L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår 2-alkoksy-5-(pyridinyl) pyridiner og deres anvendelse som kardiotoniske midler.
Baker et al. (Drug Metab. Dispos., Vol. 10, No. 2, pp. 168-172/1982/) beskriver bl.a., 6-metoksy-(3,4'-bipyridin)
-5-(4-pyridinyl)pyridin.
P. Nantka-Namirski et al (Pol. J. Pharmacol. Pharm. 30,
No. 5, pp 707-12 /1978/) i en artikkel med tittelen "Cancerostatics III. Synthesis and Some Chemical Transform-ations of 3-cyano-5-(pyridyl-4-)pyrid-2-one" beskriver bl.a. reaksjonen mellom 3-dimetylamino-2-(4-pyridinyl)akrolein og malonnitril og natriummetoksyd i metanol ved romtemperatur for fremstilling av 3-cyano-2-metoksy-5-(4-pyridinyl)
pyridin. Det er også i nevnte artikkel beskrevet 3-klor-2-metoksy-5-(4-pyridinyl)pyridin, som i foreliggende søknad er angitt som et mellomprodukt for fremstilling av 3-cyano-2-metoksy-5-( 4-pyridinyl) pyridin.
U.S. Patent nr. 4 .347 . 363 viser reaksjonen mellom et pyridi-nylmetyl lavere-alkyl keton med etoksymetylenmalonnitril i en lavere-alkanol, såsom etanol, for fremstilling av 1,2-dihydro-6-metyl-2-okso-5-(pyridinyl)nikotinonitril,alternativt kalt 3-cyano-6-metyl-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
U.S. Patent nr. 3.655.679 viser, bl.a. reaksjonen mellom 2-arylaceto-acetaldehyd og etyl cyanoacetat i metanol i nærvær av piperidin for fremstilling av metyl' 5-aryl-2-hydroksy-6-metylnikotinat, hvor aryl er fenyl eller substi-tuert fenyl.
U.S. Patent nr. 4.312.875, beskriver bl.a. som kardiotoniske midler 5-(pyridinyl-6-(lav-alkyl)-2(1H)-pyridinoner og de tilsvarende lavere-alkyl 1,2-dihydro-5-(pyridinyl)-2-okso-6-(lavere-alkyl)nikotinater.
Foreliggende oppfinnelse angår et 2-(R^O)-3-Q-5-PY-6-R-pyridin med formel I
eller et syreaddisjonssalt av en slik forbindelse, hvor er metyl eller etyl, R er hydrogen eller lavere-alkyl,
Q er hydrogen, brom, klor eller COOR', hvor R' er lavere-alkyl og PY er 4 eller 3-pyridinyl eller 4 eller 3-pyridinyl med en eller to lavere alkyl-substituenter. Forbindelser med formel I kan brukes som kardiotoniske midler, slik dette kan bestemmes ved standardfarmakologiske prøver. Foretrukne forbindelser er de med formel I hvor R^er metyl, Q er hydrogen, PY er 4 eller 3-pyridinyl og R er metyl eller etyl. En spesielt foretrukken forbindelse er 2-metoksy-6-metyl-5-(4-pyridinyl)pyridin eller et salt av denne forbindelsen .
Et kardiotonisk preparat for å øke hjertets sammentreknings-evn innbefatter farmasøytisk akseptabelt bærestoff eller fortynningsmiddel, og som den aktive komponenten en kardiotonisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I, hvor R^, R, Q og PY har samme betydning som angitt ovenfor. Foretrukne utførelser av dette preparatet er de hvor den aktive komponenten er forbindelse med formel I, hvor R^=metyl, Q
er hydrogen, PY er 4 eller 3-pyridinyl og R er metyl eller etyl. Et spesielt foretrukket preparat er det hvor den aktive komponenten er 2-metoksy-6-metyl-5-(4-pyridinyl) pyridin eller et salt av denne forbindelsen.
En fremgangsmåte for å øke hjertets sammentrekningsevne
hos en pasient som krever en slik behandling, innbefatter at man tilfører oralt eller parenteralt i en fast eller flytende doseringsform, et preparat bestående av et farma-søytisk akseptabelt fortynningsmiddel og som en aktiv komponent, en kardiotonisk effektiv mengde av en forbindelse med
formel I eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt av en slik forbindelse, hvor R^, R og PY er som definert ovenfor, og Q er hydrogen, brom, klor eller COOR', hvor R' er lavere alkyl eller Q er cyano bare når R er hydrogen. Foretrukne og spesielt foretrukne utførelser av denne fremgangsmåten er de hvor den aktive komponenten er den samme aktive komponent som i de foretrukne og spesielt foretrukne preparater som er beskrevet i det foregående avsnitt.
Med begrepet laverealkyl, slik det brukes her, f.eks. i forbindelse med R eller R' eller som en substituent for PY i formel I, forstås alkylradikaler med fra 1-4 karbonatomer som kan være lette eller grenede, f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec.-butyl, tert.-butyl, og isobutyl.
Illustrerende eksempler på gruppen PY i formel I hvor PY 4-pyridinyl eller to lavere-alkyl substituenter er følgende: 2-metyl-4-pyridinyl, 2,6-dimetyl-4-pyridinyl, 3-metyl-4-pyridinyl, 2,3-dimetyl-4-pyridinyl, 2,6-dimetyl-4-pyridinyl, 2-etyl-4-pyridinyl, 2-isopropyl-4-pyridinyl, 2-n-butyl-4-pyridinyl, 2,6-dietyl-4-pyridinyl, 2,6-diisopropyl-4-pyridinyl og lignende.
Forbindelser med formel I kan brukes både i form av den frie basen eller i form av syreaddisjonssalter, og begge formler inngår i oppfinnelsen. Syreaddisjonssaltene vil ofte i kjemisk praksis være mer hensiktsmessig å bruke, men^bruken av saltformen tilsvarer bruken av baseformen. Syrer som kan brukes for å fremstille syreaddisjonssalter innbefatter fortrinnsvis de som når de kombineres med den frie basen,
gir farmasøytisk akseptable salter, dvs. salter hvis anioner er relativt ufarlige eller ikke skadelig i dyreorganismen i farmasøytiske doser av saltene, slik at de fordelaktige kardiotoniske egenskaper som forefinnes i den frie basen ikke tilsidesettes av effekter som kan tilskrives anioner. Ved gjennomføring av oppfinnelsen kan det være hensiktsmessig
å bruke den fri baseformen, men passende farmasøytisk akseptable salter som ligger innenfor oppfinnelsen er de som er avledet fra mineralsyrer, såsom salter hydrobrom-
syre, svovelsyre, fosforsyre og sulfaminsyre, foruten organiske syrer som eddiksyre, sitronsyre, melkesyre, tartar-syre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, bensensulfonsyre, paratoluensulfonsyre, cykloheksylsulfaminsyre, kininsyre og lignende, som gir hydrokloridet, hydrobromidet, sulfatet, fosfatet, sulfamatet, acetatet, sitratet, laktatet, tartratet, metansulfonatet, etansulfonatet, bensensulfonatet, cyklo-heksylsulf onatet og kinatet, henholdsvis.
Syreaddisjonssalter av nevnte basiske forbindelser med formel I fremstilles enten ved at man oppløser den frie basen i en vannfri alkoholoppløsning eller i et annet egnet oppløsnings-middel som inneholder en passende syre, hvoretter man isolerer saltet ved å fordampe oppløsningen, eller ved at man reagerer den frie basen og syren i et organisk oppløsningsmiddel hvor saltet skiller seg ut direkte eller kan oppnås ved at man konsentrerer oppløsningen.
Skjønt farmasøytisk akseptable salter av nevnte basiske forbindelser med formel I er foretrukket, så inngår alle typer syreaddis jonssalter i oppfinnelsen r'' Alle syreaddis jonssalter kan brukes som utgangspunkt for fremstilling av den frie baseformen, selv når et spesielt salt som sådan bare er ønske-lig som et mellomprodukt, f.eks. når saltet fremstilles for å rense eller å identifisere en spesiell forbindelse, eller når det brukes som et mellomprodukt for fremstilling av et farmasøytisk akseptabelt salt ved en ioneutbyttingsteknikk.
Molekylstrukturen på forbindelser med formel I ble fastlåst
på basis av deres infrarøde, kjernemagnetiske resonans og massespektra, og ved en overensstemmelse mellom beregnede og funnede verdier ved en elementæranalyse.
Forbindelser med formel I hvor Q er hydrogen, brom, klor
eller cyano fremstilles ved at man oppvarmer det tilsvar-
ende 2-brom (eller klor)-3-Q-5-PY-6-R-pyridin med et alkalimetallmetoksyd eller etoksyd, fortrinnsvis natrium eller kaliummetoksyd eller etoksyd, hvorved man får fremstilt det tilsvarende 2-metoksy(eller etoksy)-3-Q-5-PY-6-R-pyridin. De intermediære 2-brom(eller klor)-3-Q-5-PY-6-R-pyridiner
er beskrevet som mellomprodukter og angitt i US patentene nr. 4.297.360 og nr. 4.351.941.
Forbindelser med formel I hvor Q er COOR<1>og R er lavere-alkyl, fremstilles ved å oppvarme et keton med formelen PY-CH2-C(=0)-R med et lavere-alkyl a-cyano-8-(R"0)-2-pro-penoat med formelen R"0CH=C(CN)-COOR<1>hvor R" er lavere-alkyl fortrinnsvis etyl eller metyl, i nærvær av en lavere alkanol med formelen R -0H. Forbindelser med formel I hvor Q er COOR' og R er hydrogen, kan også fremstilles ved denne fremgangsmåten, men med at man i stedet for PY-CH2-C(=0)-R
bruker en molar ekvivalent mengde av et a-PY-8-dimetylamino-akrolein med formelen (CH-j) 2N-CH=C (PY) -CHO.
Forbindelser med formel I hvor Q er cyano fremstilles fra
den tilsvarende 2-klor(eller brom) forbindelsen slik det er angitt ovenfor, eller ved en generelt kjent fremgangsmåte hvor man reagerer nevnte a-PY-8~dimetylaminoakrolein med malonnitril i nærvær av et alkalimetallsalt av en lavere alkanol, og nevnte lavere alkanol (R'-0H), hvor denne reaksjon er spesielt beskrevet av Nanta-Namirski et al., i Pol.
J. Pharmacol. Pharm. _30, 707 (1978) for fremstillingen av 3-cyano-2-metoksy-5-(4-pyridinyl)pyridin.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
1. 2- metoksy- 6- metyl- 5-( 4- pyridinyl) pyridin, alternativt kalt 6-metoksy-2-metyl-[3,4'-bipyridin]-. En blanding inneholdende 21 g 2-klor-6-metyl-5-(4-pyridinyl)pyridin, 27 g natriummetoksyd og 300 ml metanol ble kokt under tilbakeløp i ca. 113 timer, hvoretter reaksjonsblandingen ble oppvarmet i vakuum for å avdestillere oppløsningsmiddelet. Residumet ble oppløst i 300 ml vann, oppløsningen behandlet med avfargende trekull, blandingen filtrert og filtratet avkjølt, hvorved den utskilte oljen stivnet ved henstand. Produktet ble frafiltrert, tørket ved en vakuumovn ved romtemperatur, noe som ga 14 g 2-metoksy-6-metyl-5-(4-pyridinyl)pyridin, med smeltepunkt på fra 85-90°C.
Syreaddisjonssalter av 2-metoksy-6-metyl-5-(4-pyridinyl) pyridin kan hensiktsmessig fremstilles ved at en blanding av 2 g 2-metoksy-6-metyl-5-(4-pyridinyl)pyridin og ca. 40 ml vannfri metanol tilsettes et svakt molart ekvivalent overskudd av en passende syre, f.eks. metan sulfonsyre,konsentrert svovelsyre, konsentrert fosforsyre eller konsentrert melkesyre, til en pH på mellom 2 og 3, hvoretter man avkjøler blandingen etter delvis fordampning og oppsamler det utfelte saltet, dvs. dimetansulfonatet, sulfatet, fosfatet og laktatet, henholdsvis. 2. 3- brom- 2- metoksy- 5-( 4- pyridinyl) pyridin, alternativt betegnet 5-brom-6-metoksy-3C3,4<1->bipyridin]-. En blanding inneholdende 14 g 3-brom-2-klor-5-(4-pyridinyl)pyridin,
10.8 g natriummetoksyd og 150 ml metanol ble kokt under tilbakeløp i tre timer og filtrert i varm tilstand. Filtratet ble fortynnet med vann og avkjølt. Det utfelte produkt ble frafiltrert, vasket med vann, tørket og omkrystallisert fra cykloheksan ved hjelp av avfargende trekull, vasket med n-heksan og tørket i vakuum ved 60°C, noe som ga 9.5 g 3-brom-2-metoksy-5-(4-pyridinyl)pyridin, med smeltepunkt på 136 - 138°C.
Syreaddisjonssalter av 3-brom-2-metoksy-5-(4-pyridinyl) pyridin kan hensiktsmessig fremstilles ved at en oppløsning av 2 g 3-brom-2-metoksy-5-(4-pyridinyl)pyridin i ca. 40 ml vannfri metanol tilsettes et svakt molart ekvivalent overskudd av en passende syre, f.eks. metansulfonsyre konsentrert svovelsyre, konsentrert fosforsyre eller melkesyre, til en pH på mellom 2 og 3, hvoretter man avkjøler blandingen etter delvis fordampning og oppsamler det utfelte saltet, dvs. dimetansulfonatet, sulfatet, fosfatet, eller laktatet, henholdsvis. 3. Metyl 2- metoksy- 6- metyl- 5-( 4- pyridinyl) pyridin- 3-karboksylat, alternativt betegnet metyl 6-metoksy-2-metyl-T3,4'-bipyridin]-3-karboksylat-. En blanding inneholdende 15 g 1-(4-pyridinyl)propan-2-one, 15,5 g metyl etoksymetylencyanoacetat og 250 ml metanol ble kokt under tilbake-løp i 3 1/2 time, hvoretter reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur. Et rødt faststoff (urenheter) ble frafiltrert, og filtratet ble konsentrert i vakuum for å fjerne oppløsningsmiddelet. Residumet ble kromatografert på 300 g silisiumdioksydgel idet man brukte 5% metanol i eter som elueringsmiddel. Det faste produkt etter fordampning av elueringsmiddelet ble omkrystallisert en gang fra eter-metanol og en gang fra cykloheksan-eter, hvorved man fikk 5.2 g metyl 2-metoksy-6-metyl-5-(4-pyridinyl)pyridin-3-karboksylat, med smeltepunkt 136 - 138°C. Syreaddisjonssalter av metyl 2-metoksy-6-metyl-5-(4-pyridinyl) pyridin-3-karboksylat ble hensiktsmessig fremstilt ved at en oppløsning av 2 g metyl 2-metoksy-6-metyl-5-(4-pyridinyl)pyridin-3-karboksylat i ca. 40 ml vannfri metanol tilsettes et svakt molart ekvivalent overskudd av en passende syre, f.eks. metansulfonsyre,konsentrert svovelsyre, konsentrert fosforsyre eller melkesyre, til en pH på mellom 2 og 3, hvoretter man avkjøler blandingen etter delvis fordampning og oppsamler det utfelte saltet, dvs. dimetansulfonatet, sulfatet, fosfatet eller laktatet, henholdsvis . 4. 3- cyano- 2- metoksy- 5-( 4- pyridinyl) pyridin, er en kjent forbindelse, alternativt betegnet 6-metoksy- [ 3 , 41-bipyri-din]-5-karbonitril, smeltepunkt 213 - 215°C med dekomponer-ring 3,6 g, ble fremstilt ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 2, idet man brukte 7,2 g 2-klor--3-cyano-5-(4-pyridinyl)pyridin, 2.0 g natriummetoksyd og 150 ml metanol, en oppvarmingsperiode på 3 timer og om-krystalliseringer en gang fra metanol og en gang fra dimetylformamid, idet man brukte avfargende trekull, vasking med eter og tørking i en vakuumovn ved 75 - 80°C.
Det intermediære 2-klor-3-cyano-5-(4-pyridinyl)pyridin,
med smeltepunkt 219-223°C, med dekomponering, 126.2 g,
ble fremstilt ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet av Nantkanamirski et al, supra, og ved å bruke 189.4 g 3-cyano-5-(4-pyridinyl)pyridin, 120 ml fosforoksyklorid,
3.5 ml dimetylformamid og en koking under tilbakeløp i 8 1/2 time.
2-metoksy-3-cyano-5-(4-pyridinyl)pyridin kan også fremstilles ved den fremgangsmåte som er beskrevet av Nantkanamirski et al., supra, ved at man reagerer 3-dimetylamino-2-(4-pyridinyl) akrolein med malonnitril og natriummetoksyd i metanol.
Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 2, men istedet for 3-brom-2-klor-5-(4-pyridinyl)pyridin, metanol og natriummetoksyd, bruker tilsvarende molare ekvivalenter mengder av et passende 2-brom(eller klor)-3-Q-5-PY-6-R-pyridin, enten metanol eller etanol og enten en alkalimetall metoksyd eller etoksyd, henholdsvis, så kan man-få fremstilt de tilsvarende 2-metoksy(eller etoksy)-3-Q-5-PY-6-R-pyridiner som er nevnt i de etterfølgende eksemplene 5 til og med 22.'
5. 2- etoksy- 5-( 4- pyridinyl) pyridin, ved å bruke 2-brom-5-(4-pyridinyl)<p>yridin, etanol og natriumetoksyd. 6. 2- metoksy- 5-( 3- pyridinyl) pyridin, ved å bruke 2-klor-3-(3-pyridinyl)pyridin, metanol og kaliummetoksyd. 7. 5-( 3- etyl- 4- pyridinyl)- 2- metoksypyridin, ved å bruke 2-klor-5-(3-etyl-4-pyridinyl)pyridin, metanol og natriummetoksyd . 8. 2- metoksy- 6- metyl- 5-( 4- pyridinyl) pyridin, ved å bruke 2-klor-6-metyl-5-(4-pyridinyl)pyridin, metanol og natriummetoksyd. 9. 2- etoksy- 6- etyl- 5-( 4- pyridinyl) pyridin, ved å bruke 2-klor-6-etyl-5-(4-pyridinyl)pyridin, etanol og natrium etoksyd.
10. 2- metoksy- 6- n- propyl- 5-( 4- pyridinyl) pyridin, ved å
bruke 2-klor-6-n-propyl-5-(4-pyridinyl)pyridin,metanol og natriummetoksyd.
11. 6- n- buty1- 2- metoksy- 5-( 4- pyridinyl) pyridin, ved å bruke 6-n-butyl-2-klor-5-(4-pyridinyl)pyridin, metanol eller natriummetoksyd. 12. 6- etyl- 2- metoksy- 5-( 2- metyl- 4- pyridinyl) pyridin, ved å bruke 2-klor-6-etyl-5-(2-metyl-4-pyridinyl)pyridin, etanol og natriummetoksyd. 13. 6- etyl- 2- metoksy- 5-( 3- pyridinyl) pyridin, ved å bruke 2-klor-6-etyl-5-(3-pyridinyl)pyridin,metanol eller natriummetoksyd . 14. 3- klor- 2- metoksy- 6- metyl- 5-( 4- pyridinyl) pyridin, ved å bruke 2,3-diklor-6-metyl-5-(4-pyridinyl)pyridin, metanol eller natriummetoksyd. 15. 3- klor- 2- metoksyd- 6- metyl- 5-( 3- pyridinyl) pyridin, ved å bruke 2,3-diklor-6-metyl-5-(3-pyridinyl)pyridin, metanol og natriummetoksyd. 16. 3- klor- 6- mety1- 2- metoksy- 5-( 2- mety1- 4- pyridinyl) pyridin, ved å bruke 2,3-diklor-6-etyl-5-(2-metyl-4-pyridinyl)pyridin, metanol og natriummetoksyd. 17. 3- brom- 2- metoksy- 6- metyj- 5-( 4- pyridinyl) pyridin, ved å bruke 3-brom-2-klor-6-metyl-5-(4-pyridinyl)<p>yridin,
metanol og natriummetoksyd.
18. 3- klor- 2- etoksy- 6- etyl- 5-( 4- pyridinyl) pyridin, ved å bruke 2,3-diklor-6-etyl-5-(4-pyridinyl)pyridin, etanol og natriumetoksyd.
19. 3- brom- 6- isopropyl- 2- metoksy- 5-( 4- pyridinyl) pyridin,
ved å bruke 3-brom-2-klor-6-isopropyl-5-(4-pyridinyl)<p>yri-din, metanol og natriummetoksyd.
2 0. 3- klor- 2- metoksy- 6- metyl- 5-( 2, 6- dimetyl- 4- pyridinyl) pyridin, ved å bruke 2,3-diklor-6-metyl-5-(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)pyridin, metanol og natriummetoksyd. 21. 3- cyano- 2- metoksy- 5-( 3- pyridinyl) pyridin, ved å bruke 2-klor-3-cyano-5-(3-pyridinyl)pyridin, metanol eller natriummetoksyd. 22. 2- etoksy- 3- cyano- 5-( 2- metyl- 4- pyridinyl) pyridin, ved å bruke 2-klor-3-cyano-5-(2-metyl-4-pyridinyl)pyridin, etanol og natriumetoksyd. Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 3, men istedet for 1-(4-pyridinyl)-2-propanon, metyletoksy-metylencyanoacetat og metanol, bruke tilsvarende molare ekvivalente mengder av et l-PY-2-alkanon eller g-dimetyl-amino-a-PY-akrolein, et lavere-alkyl etoksymetylencyanoacetat og en lavere alkanol, henholdsvis, så kan man få fremstilt de tilsvarende lavere alkyl 2-metoksy(eller etoksy)-5-PY-6-R-pyridiner som er nevnt i de etterfølgende eksempler 23 - 27. 2 3. Etyl 2- etoksy- 6- etyl- 5-( 4- pyridinyl) pyridin- 3- karboksylat, ved å bruke 1-(4-pyridinyl)-2-butanon, etyl etoksymetylencyanoacetat og etanol. 2 4. Metyl 2- metoksy- 6- n- propyl- 5-( 3- pyridinyl) pyridin- 3-karboksylat, ved å bruke 1-(3-pyridinyl)-2-pentanon, metyl etoksymetylencyanoacetat og metanol. 25. Metyl 2- metoksy- 6- metyl- 5-( 2- metyl- 4- pyridinyl) pyridin-3- karboksylat, ved å bruke 1-(2-metyl-4-pyridinyl)-2-propa-non, metyl etoksymetylencyanoacetat og metanol. 2 6. Metyl 2- metoksy- 5-( 4- pyridinyl) pyridin- 3- karboksylat, ved å bruke 6-dimetylamino-a-(4-pyridinyl)akrolein, metyl etoksymetylencyanoacetat og metanol.
2 7. Etyl 2- etoksy- 5-( 3- pyridinyl) pyridin- 3- karboksylat,
ved å bruke 3-dimetylamino-a-(3-pyridinyl)akrolein, etyl etoksymetylencyanoacetat og etanol.
Anvendbarheten av forbindelser med formel I eller deres farmasøytiske akseptable syreaddisjonssalter som kardiotoniske midler, ble påvist ved deres effektivitet under standardfarmakologiske prøver, f.eks. ved at frembragte en signifikant økning i sammentrekningskraften i isolerte katte- eller marsvinsatrier og papillære muskler og/eller frembragte en signifikant økning i hjertets sammentreknings-kraft i bedøvede hunder med lav eller minimal forandring med hensyn til puls og blodtrykk. Detaljerte beskrivelser av disse prøver er angitt i US patent nr. 4.072.746.
Ved prøver med isolerte katte- eller marsvin atrier og papillære muskler ga forbindelse med formel I eller deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter i doser på
10, 30 og/eller 100 jug/ml., en signifikant økning, dvs. mer enn 25% katt eller 30% marsvin i den papillære muskelkraften og en signifikant økning, dvs. mer enn 25% katt eller 30% marsvin i den høyre forkammerkraften, mens man fikk en lavere prosentvis økning i høyre forkammerpuls. På grunn av den lavere kontrollaktive spenningen i vev fra marsvin, så har den prosentvise forandringen fra kontrollverdiene både med hensyn til puls og kraftreaksjon forhøyet noe, dvs. med 5%.
Man kunne således fastslå at den kardiotoniske aktiviteten ga en økning av den papillære muskelkraften eller høyre forkammerkraften hos katt på 26% eller mer, så ble den tilsvarende aktiviteten hos marsvin angitt med hensyn til papillær muskelkraft eller høyre forkammerkraft å være 31% eller større. Med katter som prøvedyr ved nevnte dose-nivåer ga forbindelsen fra eksempel 2, dvs. 3-brom-2-metoksy-5-(4-pyridinyl)pyridin, en henholdsvis økning av den papillære muskelkraften og den høyre forkammerkraften på 48 og 28% ved 10 pig/ml og 78% og 51% ved 30 juig/ml. Ved tilsvarende prøver med marsvin ga forbindelsen fra eksempel 1, dvs. 2-metoksy-6-metyl-5-(4-pyridinyl)pyridin en henholdsvis økning av den papillære muskelkraften og den høyre forkammerkraften på 36% og 15% ved 10 jjig/ml, 110% og 23% ved 30jUg/ml og 273% og 116% ved 100 )^g/ml, forbindelsen fra eksempel 3, metyl 2-metoksy-6-metyl-5-(4-pyridinyl)pyridin-3-karboksylat, ga en henholdsvis økning av den papillære muskelkraften og den høyre forkammerkraften på 48% og 34% ved 10Mg/ml, 54% og 38% ved 30 ju.g/ml, og 95% og 103% ved 100 jug/ml; mens forbindelsen fra eksempel 4, dvs. 3-cyano-2-metoksy-5-(4-pyridinyl)pyridin, ga henholdsvis økning i den papillære muskelkraften og den høyre forkammerkraften på 109% og 68% ved 30 JLAg/ml og 78% og 97% ved 100/A-g/ml.
I klinisk praksis vil forbindelse med formel 1 normalt til-føres oralt eller parenteralt i en rekke forskjellige doser-ingsformer .
Faste preparater for oral tilførsel innbefatter tabletter, piller, pulvere og granulater. I slike faste preparater vil minst en aktiv forbindelse være blandet med minst et inert fortynningsmiddel, såsom stivelse, kalsiumkarbonat, sukrose eller laktose. Slike preparater kan også inneholde andre tilsetninger enn nevnte inerte fortynningsmidler, f.eks. smøremidler, såsom magnesiumstearat, talkum og lignende .
Flytende preparater for oral tilførsel innbefatter farma-søytisk akseptable emulsjoner og oppløsninger, suspensjon-
er siruper og lignende, inneholdende kjente inerte fortynningsmidler fra den farmasøytiske industri, f.eks. vann og flytende parafin. Foruten inerte fortynningsmidler kan slike preparater også inneholde andre tilsetningsmidler såsom fuktemidler og suspenderingsmidler, foruten søtnings-stoffer, smaksstoffer, parfymer og konserveringsmidler. Ifølge foreliggende oppfinnelse vil preparater for oral tilførsel også innbefatte kapsler av absorberbart materiale, f.eks. gelatin, inneholdende nevnte aktive komponent med eller uten tilsetning av fortynningsmidler eller bærestoffer.
Preparater for parenteral tilførsel vil innbefatte sterile-vanndige, vanndig-organiske eller organiske oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner. Eksempler på organiske oppløs-ningsmidler eller suspenderende media er propylenglykol, polyetylenglykol, vegetabilske oljer såsom olivenolje og injiserbare, organiske estere, f.eks. etyloliat. Slike preparater kan også inneholde andre tilsetninger såsom stabiliserende midler, konserveringsmidler, fuktemidler, emulgeringsmidler og dispergeringsmidler.
De kan steriliseres, f.eks. ved en filtrering gjennom et bakteriefilter, ved at man tilsetter preparatene steriliser-ende midler eller ved bestråling eller oppvarming. De kan også fremstilles i form av sterile faste preparater som kan oppløses i sterilt vann eller et annet sterilt injiserbart medium umiddelbart før bruk.
Prosentvis innhold av den aktive komponent i nevnte preparat, samt fremgangsmåte for å øke hjertets sammentrekningsevne kan varieres, slik at man får en egnet dose. Den dose som tilføres en spesiell pasient vil være variabel og avhengig av legens bedømmelse idet han bruker følgende kriterier:Tilførselsvei, varighet av behandling, størrelse og tilstand på pasienten, virkningen av den aktive komponent og pasientens reaksjon på behandlingen. En effektiv dose av den aktive komponent kan således bare bestemmes av legen idet han tar hensyn til alle kriterier og bruker sitt beste skjønn på pasientens vegne.

Claims (3)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel 1 eller et syreaddisjonssalt av en slik forbindelse, hvor R, er metyl eller etyl, R er hydrogen eller lavere-alkyl, Q er hydrogen, brom, klor eller COOR <1> , hvor R' er lavere-alkyl, og PY er 4(eller 3)-pyridinyl eller 4(eller 3)-pyridinyl med en eller to lavere-alkyl substituenter, karakterisert ved at man (a) oppvarmer det tilsvarende 2-brom eller klor-3-Q-5-PY-6-R-pyridin med et alkalimetallmetoksyd eller etoksyd for derved å få fremstilt nevnte forbindelse1 med formel I hvor Q er hydrogen, brom, klor eller cyano og PY og R er som definert ovenfor, eller (b) oppvarmer en forbindelse med formelen PY-CH,,-C(=0)-R eller (CH3 )2 N-CH=C(PY)-CHO hvor PY og R er som definert ovenfor, med en forbindelse med formelen R"OCH=C(CN)-COOR <1> hvor R" og R' er lavere alkyl i nærvær av en lavere alkanol med formelen R-^ -OH, for derved å få fremstilt nevnte forbindelse med formelen I, hvor Q er COOR <1> og R er lavere alkyl og hydrogen henholdsvis, eller (c) reagerer nevnte (CH3 )2 N-CH=C(PY)-CHO med malonnitril i nærvær av et alkalimetallsalt av en lavere alkanol, og nevnte lavere alkanol, for derved å få fremstilt nevnte forbindelse med formel I, hvor Q er cyano, og hvis det erø nskelig, omdanner en fremstilt fri base til syreaddisjonssalt .
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at R^ er metyl, Q er hydrogen, R er metyl eller etyl, og PY er 4(eller 3)-pyridinyl.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 2-metoksy-6-metyl-5-(4-pyridinyl) pyridin.
NO834084A 1982-11-10 1983-11-09 Pyridinderivater med kardiotonisk virkning og fremgangsmaate for deres fremstilling NO834084L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/440,505 US4463008A (en) 1982-11-10 1982-11-10 2-Alkoxy-5-(pyridinyl)pyridines and cardiotonic use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO834084L true NO834084L (no) 1984-05-11

Family

ID=23749024

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO834084A NO834084L (no) 1982-11-10 1983-11-09 Pyridinderivater med kardiotonisk virkning og fremgangsmaate for deres fremstilling

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4463008A (no)
EP (1) EP0109027A1 (no)
JP (1) JPS59101466A (no)
KR (1) KR840006642A (no)
AU (1) AU2102683A (no)
CA (1) CA1198113A (no)
DK (1) DK512283A (no)
ES (1) ES8506301A1 (no)
FI (1) FI834084A (no)
GR (1) GR79718B (no)
IL (1) IL70084A0 (no)
NO (1) NO834084L (no)
NZ (1) NZ206136A (no)
PH (1) PH19458A (no)
PT (1) PT77633B (no)
ZA (1) ZA838143B (no)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0200024B1 (de) 1985-04-30 1992-07-01 ARZNEIMITTELWERK DRESDEN GmbH 3-Cyan-pyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
DD298781A5 (de) * 1990-03-09 1992-03-12 Inst Wirkstofforschung Verfahren zur herstellung von 5,4'-bipyridin-1'-oxiden
EP2223912A4 (en) * 2007-12-21 2012-04-25 Kuraray Co PROCESS FOR THE PREPARATION OF A 6-HALOGENO-3-ARYLPYRIDINE DERIVATIVE
US11958832B1 (en) 2023-10-12 2024-04-16 King Faisal University 2-alkoxy[4,3:6,3-terpyridine]-3-carbonitriles as antimicrobial compounds

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3655679A (en) * 1969-06-25 1972-04-11 Merck & Co Inc Certain aryl pyridine carboxylic acid derivatives
US4072746A (en) * 1975-10-14 1978-02-07 Sterling Drug Inc. 3-Amino-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones
US4225601A (en) * 1979-09-10 1980-09-30 Sterling Drug Inc. 3-Hydroxy or hydroxymethyl-5-(4-pyridinyl)2(1H)-pyridinones, useful as cardiotonic agents and their preparation
US4297360A (en) * 1980-03-28 1981-10-27 Sterling Drug Inc. 5-(Pyridinyl)pyridine-2,3-diamines, preparation thereof and their cardiotonic use
US4313951A (en) * 1979-11-26 1982-02-02 Sterling Drug Inc. 3-Substituted-6-(lower-alkyl)-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones, their cardiotonic use and intermediates therefor
US4347363A (en) * 1981-09-17 1982-08-31 Sterling Drug Inc. Process for preparing 1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(pyridinyl)nicotinonitriles

Also Published As

Publication number Publication date
PT77633B (en) 1986-03-19
ES527108A0 (es) 1985-07-01
IL70084A0 (en) 1984-01-31
FI834084A0 (fi) 1983-11-08
ES8506301A1 (es) 1985-07-01
AU2102683A (en) 1984-05-17
PH19458A (en) 1986-04-18
JPS59101466A (ja) 1984-06-12
GR79718B (no) 1984-10-31
NZ206136A (en) 1986-03-14
FI834084A (fi) 1984-05-11
CA1198113A (en) 1985-12-17
PT77633A (en) 1983-12-01
ZA838143B (en) 1984-06-27
KR840006642A (ko) 1984-12-01
US4463008A (en) 1984-07-31
DK512283A (da) 1984-05-11
EP0109027A1 (en) 1984-05-23
DK512283D0 (da) 1983-11-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4072746A (en) 3-Amino-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones
US4004012A (en) 3-Cyano-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones
DE3044568C2 (no)
US4312875A (en) 5-(Pyridinyl)-6-(lower-alkyl)-2(1H)-pyridinones, 1,2-dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)-6-(lower-alkyl)nicotinic acids and lower-alkyl esters thereof, and cardiotonic use thereof
NO811041L (no) Imidazopyridiner og fremgangsmaate til deres fremstilling
NO823026L (no) 2(1h)-pyridinoner og fremgangsmaate for deres fremstilling
US4524149A (en) 5-Alkanoyl-6-alkyl-2(1H)-pyridinones, their preparation and their cardiotonic use
US4599423A (en) Preparation of 5-(hydroxy- and/or aminophenyl-6-lower-alkyl)-2(1H)-pyridinones
NO834084L (no) Pyridinderivater med kardiotonisk virkning og fremgangsmaate for deres fremstilling
NO810834L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av pyrazolpyridinderivater
NO834227L (no) 2(1h)-pyridinonderivater og fremgangsmaate for deres fremstilling
US4375467A (en) 5-(Pyridinyl)-1H-pyrazolo[3,4-b] pyridines and their cardiotonic use
US4431651A (en) 2-Pyridinones and their use as cardiotonic agents
US4391811A (en) 2-Amino-6-(pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridines and their cardiotonic use
US4305948A (en) N-Hydroxy-1,2-dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)-nicotinimidamide and their cardiotonic use
US4374141A (en) 2-Substituted amino-5-(pyridinyl)-nicotinamides and their cardiotonic use
NO803911L (no) 3-acylamino-5-(pyridinyl)-2(1h)-pyridinoner og fremgangsmaate til fremstilling derav
US4559352A (en) 1,2-Dihydro-2-oxo-5-(hydroxy-and/or amino-phenyl)-nicotinonitriles and cardiotonic use thereof
US4515797A (en) 3-Amino-5-(hydroxy- and/or aminophenyl)-6-(lower-alkyl)-2(1H)-pyridinones and cardiotonic use thereof
US4363911A (en) 1,2-Dihydro-6-[2-(dimethylamino)ethenyl]-2-oxo-5-(pyridinyl) nicotinonitriles
US4420617A (en) 5(Pyridinyl)pyridin-2-amines
US4339584A (en) Process for preparing 3-amino-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones via N-hydroxy-1,2-dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)-nicotinimidamide by reaction with polyphosphoric acid
US4469699A (en) 5-(4-Thiazolyl)-6-alkyl-2(1H)-pyridinones and their cardiotonic use
KR790001308B1 (ko) 3-아미노-5-(피리디닐)-2(1h)-피리디논류의 제조방법
US4559347A (en) 3-Substituted-5-alkyl-1,6-naphthyridin-2(1H)-ones, cardiotonic use and preparation thereof