NO802662L - Mellomprodukt ved fremstilling av klavulansyrederivater - Google Patents

Mellomprodukt ved fremstilling av klavulansyrederivater

Info

Publication number
NO802662L
NO802662L NO802662A NO802662A NO802662L NO 802662 L NO802662 L NO 802662L NO 802662 A NO802662 A NO 802662A NO 802662 A NO802662 A NO 802662A NO 802662 L NO802662 L NO 802662L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
benzyl
group
compound
ester
Prior art date
Application number
NO802662A
Other languages
English (en)
Inventor
Roger John Ponsford
Thomas Trefor Howart
Irene Stirling
Original Assignee
Beecham Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Publication of NO802662L publication Critical patent/NO802662L/no
Application filed by Beecham Group Ltd filed Critical Beecham Group Ltd

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører antibakterielle midler som også er i besittelse av /3-laktamase-inhiberende aktivitet, fremstilling av slike samt farmasøytiske preparater som inneholder dem.
Belgisk patent nr. 827926 åpenbarer bl.a. klavulansyre, som er forbindelsen av formel (I):
og dens salter og estere. Klavulansyre viste seg å være et nyttig antibakterielt middel som er i besittelse av /3-laktamase-inhiberende egenskaper som tillot den å forbedre den antibakterielle effektivitet hos penicilliner og cefalosporiner mot mange gram-negative og gram-positive bakterier. Vi har nå opp-daget en ytterligere gruppe forbindelser som oppviser anti-bakteriell og /3-laktamase-inhiberende aktivitet, men som har et annerledes aktivitets-spektrum for klavulansyre og dens salter. Oppfinnelsen tilveiebringer forbindelser av formel (II) og salter og estere derav, hvor R, er en inert organisk gruppe med opp til 14 karbonatomer, og R2er en inert organisk gruppe med opp til 16 karbonatomer, idet NR^R2~gruppen inneholder opp til 22 karbonatomer. Slik den her brukes, betyr betegnelsen "inert organisk gruppe" enhver organisk gruppe som selv er stabil og som ikke inneholder noen funksjonelle grupperinger som forårsaker brudd i /3-laktamringen i forbindelsen av formel (II). Slike grupper inkluderer ikke sterkt elektron-uttrekkende grupper som er beliggende slik at de forhindrer aminet i formel (III):
fra å være tilstrekkelig basisk til å danne et salt av karboksylgruppen i forbindelsen av formel (I), og heller ikke inneholder de substituenter som gjør aminet av formel (III) ustabilt. Normalt er R-^og R2slik at den konjugerte syre i aminet av formel H2NR}.R2^ar en pKa-verdi på 7,0-11,2 og har fortrinnsvis en pKa-verdi på 8-10.
Mer egnet inneholder R^ikke mer enn 8 karbonatomer.
Mer egnet inneholder R2ikke mer enn 14 karbonatomer. Mest egnet inneholder NR^R2-gruppen ikke mer enn 16 karbonatomer.
Egnede verdier for R^inkluderer hydrokarbongrupper (f.eks. alkyl, alkenyl, fenylalkyl, fenylalkenyl eller lignende), eventuelt inert substituert med halogen, OH, OR^, O.C02R3<SR^, C0R3e.l., hvor R^er en hydrokarbongruppe med opp til 8 karbonatomer.
En gruppe med spesielt egnede verdier for R^er den som har sub-formelen (a):
hvor R4er et hydrogenatom eller en C-^ _4~alkylgruppe, R5er et hydrogenatom eller en C 1 _4~alkylgruppe og R&er en eventuelt substituert fenylgruppe.
Mer egnet er R4et hydrogenatom. Mer egnet er R,, et
hydrogenatom.
Slik den her brukes, betyr betegnelsen "eventuelt substituert fenylgruppe" en fenylgruppe eller en fenylgruppe som er substituert med halogen, OH, 0R?, 0C0R?, C02R7 eller C0R7hvor R7er en hydrokarbongruppe med opp til 7 karbonatomer, og mer egnet betyr betegnelsen en fenylgruppe eller en fenylgruppe som er substituert med halogen, C-^ _4~alkyl, C-^ _4~alkoksyl eller hydroksyl.
Spesielt egnede grupper av sub-formelen (a) inkluderer benzyl-, metoksybenzyl- og klorbenzylgruppene, spesielt benzyl-gruppen.
En ytterligere gruppe av spesielt egnede verdier for er den som har sub-formel (b):
hvor hver avRQtil R^ uavhengig av hverandre er et hydrogenatom eller en C-^_^-alkylgruppe, og R12er en _4-alkylgruppe. eller en eventuelt substituert fenylgruppe eller et hydrogenatom.
Mer egnet er hver av Rg til uavhengig av hverandre et hydrogenatom eller en metylgruppe. Mer egnet er hver av RQtil R^ uavhengig av hverandre et hydrogenatom. Mer egnet er R^2et hydrogenatom eller en _^-alkylgruppe.
En annen spesielt egnet gruppe av verdier for R1er den som har sub-formel (c):
hvor Rg til R^2er som definert med hensyn til sub-formel (b.) .
Spesielt egnede grupper R2 inkluderer dem som har sub-formel (a), (b) og (c) som tidligere beskrevet som egnet for R^. Gruppen R2 trenger ikke å ha samme verdi som gruppenR^, men det er av og til bekvemt at det er tilfelle.
Andre spesielt egnede grupper R2 inkluderer dem som har sub-formel (d) :
hvor R^3er et hydrogenatom eller en C, _^-alkylgruppe, og R^4 er en alkylgruppe med 1-14 karbonatomer som eventuelt er substituert med OH, 0R15/OCOR^5eller COR15hvor R15er en hydrokarbongruppe med opp til 8 karbonatomer.
Hvis R^^ er et hydrogenatom, foretrekkes det at R^4
ikke er en metylgruppe.
Spesielt egnede grupper av sub-formlene (d) inkluderer isopropyl, 2-hydroksyétyl, 2-hydroksypropyl, etyl, 2-acetoksyetyl, 2-metoksyetyl og lignende.
Egnede estere av formelen inkluderer dem som har formlene (IV) og (V):
og syreaddisjonssalter derav, hvor R, og R2er som definert med hensyn til formel (II), og A<1>er en alkylgruppe med 1-8 karbonatomer eventuelt substituert med halogen eller en gruppe av 4 4 4 4 4 formel OA , OCOA , SA , SO„A hvor A er en hydrokarbongruppe med opp til 6 karbonatomer; A 2 er et hydrogenatom, en alkylgruppe med opp til 4 karbonatomer eller en fenylgruppe som eventuelt er. 5 5 5 substituert med halogen eller med en gruppe A eller OA hvor A er en alkylgruppe med opp til 6 karbonatomer; og A 3 er en fenylgruppe som eventuelt er substituert med halogen, eller med en 5 5 5
gruppe A eller OA hvor A er en alkylgruppe med opp til 6 karbonatomer.
Egnede syreaddisjonssalter inkluderer dem som dannes med farmasøytisk akseptable syrer som er kjent å være egnet for dannelse av salter med estere av penicilliner eller cefalosporiner som inneholder en basisk gruppe.
En ytterligere egnet gruppe estere er de som lett hydrolyseres in vivo. Belgisk patent nr. 827926 beskriver slike in-vivo-hydrolyserbare estere. Egnede in-vivo.-hydrolyserbare estere inkluderer ftalidyl-, acetoksymetyl-, pivaloyloksymetyl-, aacetoksyetyl-, etoksykarbonyloksymetyl-, aetoksykarbonyloksy-etyl og lignende estere.
Når de ikke er forestret, er forbindelsene i henhold til oppfinnelsen normalt salt-dannet. Slike salter er fortrinnsvis zwitterioniske salter av formel (VI).
Andre salter av forbindelsene av formel (II) inkluderer dem med farmasøytisk akseptable saltdannende ioner, f.eks. slike som er beskrevet i belgisk patentskrift nr. 827920, og også slike salter med farmasøytisk akseptable syrer. Disse andre salter er ikke et foretrukket trekk ved oppfinnelsen.
Av ovenstående uttalelser vil det forstås at visse spesielt egnede forbindelser i henhold til oppfinnelsen har formlene (VII)-(IX)
og in-vivo-hydrolyserbare estere derav, hvor Rg og R^2er som beskrevet for sub-formlene (a), (b) og (c), og R15er CH2R6,
CH2CH; C<HR>12, CH2~CH2~CH2- R12eller CHR13R14hvor R13og R14er definert som for sub-formel (d).
Forbindelser innen formlene (VII) kan være spesielt effektive ved inhibering av /3-laktamaser produsert av gram-positive bakterier. Forbindelser innen formlene (VII) og (IX) anses som nyttige for sitt brede spektrum av Ø-laktamase-inhibering.
Oppfinnelsen tilveiebringer en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene av formel (II) og salter og estere derav, omfattende omsetning av et amin av formel (III)
hvor og R^er som definert for formel (II), og en forbindelse av formel (X). hvor C02A er en estergruppe, og deretter, om ønskes, omdannelse av den dannede forbindelse til den tilsvarende karboksylsyre eller et salt. Dienet av formel (X) kan dannes før omsetningen med amin av formel (III) eller kan fremstilles in situ.Egnede frem-gangsmåter for fremstilling av dienet in situ inkluderer forskyvning av sulfat- eller karboksylatandelen fra en forbindelse av formlene (XI) eller (XII)
12 3
hvor A er som definert for formel (X), Q , Q og Q er slike grupper at NQ 1Q 2 Q er et tertiært amin, og Q er en organisk gruppe.
Omsetning av aminet av formel (III) med forbindelsen av formel (x), (XI) eller (XII) vil gjerne finne sted i et aprotisk løsningsmiddel, f.eks. acetonitril, dimetylformamid eller et annet lignende løsningsmiddel ved en ikke-ekstrem temperatur, f.eks. -10 til 50°C, vanligere -5 til 25°C og bekvemt i området 0 til 20°.
12 3
En eller flere av Q , Q og Q er gjerne en C^_g-alkylgruppe, f.eks. en metyl- eller etylgruppe.
Q 4er passende C^_g-alkyl, benzyl, diklormetyl eller en
lignende gruppe.
Det er ofte fordelaktig å anvende den forhåndsdannede dien-ester av formel (X) snarere enn å utvikle den in situ.
Når en forbindelse av formel (XI) eller (XII) anvendes ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen, kan en viss grad av direkte forskyvning av den uttredende gruppe ved aminet finne sted, men det menes at generelt produserer mesteparten og muligens effektivt alt av den ønskede forbindelse via dienet.
Oppfinnelsen tilveiebringer også en fremgangsmåte for fremstilling av syrer av formel (II) og karboksylatsaltene derav, omfattende de-forestring av en tilsvarende ester av forbindelsen av formel (II), og, om ønskes, samtidig eller påfølgende salt-dannelse av karboksylgruppen.
De-forestring kan bringes istand ved konvensjonelle
milde metoder, f.eks. hydrogenering eller mild basisk hydrolyse.
Egnede hydrogenolyserbare estere av forbindelsen av formel (II) inkluderer benzyl- og lignende estere. Slike estere kan spaltes ved hydrogenering under anvendelse av lavt eller middels hydrogentrykk, f.eks. 1 atm., ved tilnærmet omgivelsestemperatur, f.eks. ca. 12-20°C, i et konvensjonelt inert løsningsmiddel, f.eks. etanol.
Hvis en base er til stede, kan et basisk salt bli dannet. Normalt er det ingen base til stede, og resultatet blir da det zwitterioniske salt.
Egnede basehydrolyserbare estere inkluderer acetoksymetyl-, ftalidyl- og lignende ester som gjennomgår hydrolyse når de holdes i vandig miljø ved en pH-verdi på 7-8,5. Slike reaksjoner kan foregå hurtig, f.eks. i løpet av lO-^GO minutter. Helst finner slike reaksjoner sted i et løsningsmiddel som er vann eller vann sammen med et organisk løsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran. Reaksjonen foregår vanligvis tilstrekkelig raskt ved 5-20°C. pH-verdien kan opprettholdes på korrekt nivå ved omhyggelig tilsetning av base. Dette er generelt en mindre egnet metode for spalting av esteren enn hydrogenolyse.
Forbindelser av formel (II) hvor begge eller én av R1og R2er en gruppe av sub-formel (c) som beskrevet ovenfor, kan fremstilles ved reduksjon av en tilsvarende forbindelse som inneholder en tilsvarende gruppe av sub-formel (b). Slike reaksjoner utføres normalt ved hydrogenering i nærvær av en overgangs-metallkatalysator på konvensjonell måte.
Oppfinnelsen tilveiebringer også farmasøytiske preparater som omfatter en forbindelse i henhold til oppfinnelsen og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Preparatene i henhold til oppfinnelsen inkluderer slike som har en form som er tilpasset for oral, topisk eller parenteral bruk og kan anvendes ved behandling av infeksjon hos pattedyr, inklusive mennesket.
Egnede former av preparatene i henhold til oppfinnelsen inkluderer tabletter, kapsler, kremer, siruper, suspensjoner, løsninger, rekonstituerbare pulvere og sterile former som er egnet for injeksjon eller infusjon. Slike preparater kan inneholde konvensjonelle farmasøytisk akseptable materialer, f.eks. fortynningsmidler, bindemidler, farvemidler, aromastoffer, konserveringsmidler, smuldremidler o.l. i overensstemmelse med konvensjonell farmasøytisk praksis på den måte som er godt for-stått av fagmannen på området når det gjelder sammensetning av antibiotika.
Injiserbare eller infuserbare preparater av salter av en forbindelse av formel (II) er spesielt egnet da høye vev-nivåer av en forbindelse av formel (II) kan inntreffe etter administrering ved injeksjon eller infusjon. Derfor omfatter et foretrukket preparat-aspekt i henhold til oppfinnelsen et salt av en forbindelse av formel (II) i steril form.
Enhetsdose-preparater som omfatter en forbindelse av formel (II) eller et salt eller en ester derav tilpasset for oral administrering, utgjør et ytterligere foretrukket preparataspekt i henhold til oppfinnelsen.
Forbindelsen av formel (II) eller dens salt eller ester kan være til stede i preparater som eneste terapeutiske middel eller kan være til stede sammen med andre terapeutiske midler, f. eks. et Æ-laktam-antibiotikum. Egnede /3-laktam-antibiotika for innlemmelse i preparatene i henhold til oppfinnelsen ' inkluderer benzylpenicillin, fenoksymetylpenicillin,
carbenicillin, azidocillin, propicillin, ampicillin, amoksycillin, epicillin, ticarcillin, cyclacillin, cefatriazin, pirbenicillin, a-sulfonyloksybenzylpenicillin, cefaloridin, cefalotin, cefazolin, cefalexin, cefoxitin, cefacetril, cefamandol-nafat, cefapirin, cefradin, 4-hydroksycefalexin, cefaparol, cefaloglycin, og andre velkjente penicilliner og cefalosporiner eller pro-droger for disse, f.eks. hetacillin, metampicillin, 4-acetoksyampicillin, acetoksymetyl-, etoksykarbonyloksymetyl-, pivaloyloksymetyl-
eller ftalidylesterne av benzylpenicillin, ampicillin,
amoxycillin, eller cefaloglycin eller fenyl-, tolyl- eller indanyl-a-esterne av carbenicillin eller ticarcillin e.l. Slike forbindelser anvendes hyppig i form av et salt eller hydrat.
Naturligvis, hvis penicillinet eller cefalosporinet
som er til stede i preparatet ikke er egnet for oral administrering, så vil preparatet bli tilpasset for parenteral administrering.
Ved tilstedeværelse i et farmasøytisk preparat sammen
med et /3-laktam-antibiotikum kan forholdet mellom en forbindelse av formel (II) eller dens salt eller ester som er til stede,
og /?-laktam-antibiotikum som er til stede, variere over et vidt område, f.eks. 10:1 til 1:3 og fordelaktig fra 5:1 til 1:2,
f.eks. 3:1 til 1:1.
Den totale mengde av antibakterielle midler som er til stede i enhver enhetsdose-form, vil normalt ligge mellom 50 og 1500 mg og vil vanligvis være mellom 100 og 1000 mg.
Preparater i henhold til oppfinnelsen kan anvendes for behandling av infeksjoner i bl.a. åndedrettsveiene, urinveiene og de bløte vev og ved mastitt hos kveg.
Normalt vil mellom 50 og 3000 mg av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen bli administrert hver behandlingsdag,
men mer vanlig vil mellom 100 og 1000 mg av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen bli administrert pr. dag, f.eks. som 1-6 doser, mer vanlig 2-4 doser.
Penicillinet eller cefalosporinet i synergistiske preparater i henhold til oppfinnelsen vil normalt være til stede i opptil eller nær ved den mengde som de konvensjonelt anvendes i.
Spesielt foretrukne preparater i henhold til oppfinnelsen vil inneholde 150-1000 mg amoxycillin, ampicillin eller en pro-droge for disse og 50-500 mg av en forbindelse av formel (II) eller et salt eller en in vivo-hydrolyserbar ester derav og mer egnet 200-500 mg amoxycillin, ampicillin eller en pro-droge for dette og 50-250 mg av en forbindelse av formel (II) eller et salt eller en in vivo-hydrolyserbar ester derav.
De materialer som er til stede i slike preparater, kan hydratiseres om så ønskes, f.eks. kan ampicillintrihydrat eller
amoxycillintrihydrat anvendes. Vektene av antibiotika i slike preparater uttrykkes på basis av antibiotikum som teoretisk er tilgjengelig fra preparatet og ikke på basis av vekten av pro-droge.
Eksempel 1
Benzyl- 3-( 2- dibenzylaminoetyliden)- 7- okso- l- azabicyklo[ 3, 2, 0]-heptan- 2- karboksylat ( e2)
500 mg rått benzylklavulanylsulfat-trimetylammoniumsalt (e 1) i 5. ml frisk destillert dimetylformamid ble behandlet med en løsning av 450 mg dibenzylamin i 2 ml dimetylformamid dråpevis i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og fortynnet med etylacetat/petroleter (k.p. 60-80) 1/1 (50 ml). Løsningen ble kromatografert direkte på silikagel og ga som det første eluerte produkt benzyl-dibenzylaminodeoksy-klavulanat (e 2) som en lysegul olje (84 mg). Rekromatografi ga rent (e 2) som en farveløs olje (38 mg).
Fremstillingen av (el) er beskrevet i BRD-patentsøknad nr. 2616087, US-søknad nr. 675273 og GB-søknad nr. 15336/75
N.m.r. (CDCl3): 3,00 (1H, d, J= 17Hz, 6/3-CH) ; 3,20 (2H, d, J= 8Hz), CH2N); 3,52 (1H, dd, J= 17Hz, 6a-CH);
3,57 14H, s, N(CH2Ph)2J; 4,84 (1H, br.t., J=8Hz, olefinisk CH); 5,13 (iH, br.s., 3-CH); 5,25 (2H, s, C02CH2Ph); 5,69 (1H, d, J=2,5 Hz, 5-CH); 7,41 A(15H, s, aromatiske protoner).
Da forbindelsen som ble fremstilt ved fremgangsmåten i henhold til eksempel 1, ble testet mot visse enzymer ved den /3-Tlaktamase-inhiberingsbestemmelse som er beskrevet i belgisk patentskrift nr. 827926, ble følgende I^Q-verdier oppnådd:
Eksempel 2
Metyl- 3- ( 2- dibenzylaminoetyliden)- 7- okso- 4- l- azabicyklo [ 3, 2, 0] 2 - karboksylat
100 mg av forbindelse (e 2) i 5 ml tetrahydrofuran ble hydrogenert ved omgivelsestemperatur og -trykk over 10% Pd/C
(50 mg) i 1 time. Løsningen ble filtrert gjennom kiselgur, løsningsmidlet fordampet, resten oppløst i 10 ml etylacetat og ekstrahert med vann (4 x 10 ml). Vannet ble fordampet slik at man fikk en gummi som ble oppløst i 5 ml metanol og behandlet med overskudd av diazometan ved 0°C. Fordampning av løsningsmidlet og kromatografi ga den ønskede forbindelse (metyl-dibenzylamino-deoksyklavulanat (e 3) i form av en farveløs gummi.
I.r. (CHC13) 1800, 1755, 1700 cm"<1>
n.m.r. (CDClg) 2,94 (1H, d, J=17Hz, 6/3 -CH) ; 3,17 (2H, d, J=7Hz, =CH-CH2); 3,41 (1H, dd, J=17Hz, J<1>=2,5Hz, 6a -CH); 3,53
(4H, s,N[<CH>2C6H5J2)} 3,74 (3H, s, C02CH3); 4,78 (1H, brit, J=7Hz,=CH - CH2) 5,01 (1H, br. s, 3-CH); 5,60 (1H, d, J=2,5Hz,
5-CH) 7,30 J(10H, s, N[CH2C6H5J2[a]<25>= 0,4° (C=0,81;MeOH).
Eksempel 3
Benzyl- N- benzyl- N- 2- hydroksyetvlamino- deoksyklavulanat
0,5 g klavudienbenzylester i 10 ml acetonitril ble av-kjølt til 0°C. 0,36 g N-benzyl-2-hydroksyetylamin ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt i 2 1/2 timer. 100 ml etylacetat ble tilsatt og blandingen inndampet til lite volum. Inndampningsresten ble utsatt for kolonnekromatografi under anvendelse av etylacetat som elueringsmiddel. Produktet ble isolert med lavt utbytte og hadde et i.r.-spektrum (flytende film) som følger: 3400 (bred, -OH) , 1800 (/3-laktam C=0) , 1740 (ester C=0), 1700 (C=C), 695 cm 1 (aromatiske protoner). N.m.r.-spektret stemte'overens med det ønskede produkt (e 5).
Eksempel 4
Benzyl- N- benzyl- N- isopropylamino- deoksyklavulanat
0,5 g av esteren (e 4) i 10 ml acetonitril ble avkjølt i isvann. N-isopropylbenzylamin (0,39 g, 1,3 mol) ble tilsatt under omrøring.Reaksjonsblandingen fikk oppvarme seg til romtemperatur og ble omrørt i 3 timer. 100 ml etylacetat ble tilsatt, og løsningen ble inndampet til lite volum i vakuum. •Tnndampningsresten ble utsatt for kolonnekromatografi på silikagel under anvendelse av cykloheksan og etylacetat som elueringsmidler. Produktet (e 6) ble eluert etter det uomsatte dien.
Det hadde et i.r.-spektrum (flytende film) som følger:
1803, (Ø-laktam C=0) 1845 (ester C=0) 1700 (C=C) 695 cm<-1>(aromatiske protoner). N.m.r.-spektret var i overensstemmelse med det ønskede produkt.
Eksempel 5
Benzyl- dibenzylamino- deoksyklavulanat
0,8 g benzyl-dikloracetylklavulanat (e 7) ble oppløst i tørt dimetylformamid og avkjølt til 0°C, behandlet med dibenzylamin (768^ul; 0,004 mol) i 4 ml tørt dimetylformamid i 15 minutter, idet temperaturen ble holdt på 0°C. Den resulterende gule løsning ble omrørt ved 0° i 2 1/2 timer og ved romtemperatur i 4 timer. 100 ml etylacetat ble tilsatt, og løsningen ble vasket med vann (3 x 25ml), tørket og inndampet. Produktet ble renset ved hurtig-gradient- eluering på silikagel under anvendelse av etylacetat/cykloheksan som elueringsmidler (utbytte 0,33 g). N.m.r. (CDCl3)2,92 (d, IH,J 17Hz, 6/3-H) 3,12 (2H, d,
J 8Hz, = CH CH2N) 3,38 (IH, dd, J = 17Hz, J1 2,5Hz, 6a - H)
3,46 (4H, s, N(CH2Ph)24,72 (IH, dt, J 8Hz,=CH CH2) 5,01
(IH, bs, CH C02Bz) 5,12 (2H, s, C02CH2Ph) 5,53 (IH, d, J 2,5 Hz, 5-CH) 7,22 (15H,S, aromatisk-H).
I
Eksempel 6
Benzyl- dibenzylamino- deoksyklavulanat
271 mg av dienet (e 4) i 4 ml tørt acetonitril ved 0° ble behandlet med 197 mg dibenzylamin i 2 ml tørt acetonitril i 5 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 2 timer og
ved romtemperatur i 2 timer. Løsningsmidlet ble fjernet ved fordampning og resten oppløst i etylacetat, vasket med vann, tørket, fordampet og fraksjonert på silikagel slik at man fikk det
ønskede produkt (e 2) som ble renset med kromatografi.
Eksempel 7
Benzyl- N- benzyl- 9-( dl- 2- hydroksypropylamino- 9- deoksyklavulanat
0,8 g benzyl-dikloracetylklavulanat (e 7) i 20 ml tørt dimetylformamid ble avkjølt til 0°C og en løsning av 0,65 g dl-l-benzylamino-2-propanol i tørt dimetylformamid ble tilsatt langsomt. Omrøringen ble fortsatt i 4 timer ved 0°C.
En mer polar komponent ble dannet (tynnskiktkromatografi) og opparbeidet som beskrevet i eksempel 5 og kromatografert slik at man fikk det ønskede produkt (e 8) (0,16 g) I.r. (film)3450, 1808, 1750, 1700 cm"<1>
n.m.r. (CDCl3) 0,9 (3H, d, J 6Hz, °^ CR ) 2,32 (2H, dd, J 7Hz,
<J1>2Hz, CH2gH. CH3) 2,97 (IH, dd, J 17,5Hz, J<1>1, 5Hz 6/3 -H)
3,17 (2H, d, J 7Hz, = CH.CH_2) 3,56 (IH, dd, J 17,5 Hz, J<1>2,5Hz, 6oH) 3,48 (2H, s, N CH_2Ph) 4,75 (IH, bt, J 7Hz, = CH CH2) 5,1 (IH, s, C-3) 5,18 (2H, s, C02CHPh) 5,63 (lH, d, J 2,5 Hz 5-H) 7,21, 7,3 (10H, s, aromatisk - H)
Eksempel 8
Benzyl- diallylamino- deoksyklavulanat
0,4 g benzyl-dikloracetylklavulanat (e 7) ble oppløst i ,7 ml tørt dimetylformamid og avkjølt til 0°C. En løsning av diallylamin (246 yul; 0,002 mol) i 2 ml tørt dimetylformamid ble tilsatt og temperaturen holdt på 0 C. Løsningen ble omrørt i 2 timer ved 0° og ved 15° i 15 minutter. 75 ml etylacetat ble tilsatt og løsningen vasket med vann (2 x 35ml), tørket og inndampet. Det mer polare produkt ble isolert ved kolonnekromatografi på silikagel og ble oppnådd som en gul olje (0,18 g); i.r.(film) 1804, 1755, 1695, 1640 cm"<1>n.m.r. (CDCl3), 2,96 (IH, d, J 17Hz, 6/3-H) 2,97 (4H, d, J 6Hz, N(CH2CH=CH2) 3,13 (2H, d, J 7Hz, = CH CH.2NC) , 3,41, (IH, dd, J' 2,5Hz, 6a-H) 4,68 (IH, dt, J 7Hz, = CH CH2)4,97 '- 5,13 (5H, m,3-CH og N[CH2CH = CH_2 ] 2) 5,13 (2H, s beliggende oppå bred m, C02CH2Ph), 5,62 (IH, d, J 2,5Hz, 5-H), 5,75 (2H, m, Nf<CH>2CH=CH2J), 7,3 (5H, s, CH2Ph). Eksempel 9 p- metoksybenzyl- diallylamino- deoksyklavulanat
0,46 g av sulfatet (e 10) ble oppløst i 7 ml tørt dimetylformamid og avkjølt til 0°C. 0,175 g diallylamin i 2 ml tørt dimetylformamid ble tilsatt langsomt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0° i 2 timer og opparbeidet som angitt i eksempel 5. Kolonnekromatografi ga produktet (e 11) som en gul olje.
Eksempel 10
9-( N , N- dibenzylamino) - 9- deoksyklavulansyre
En løsning av 330 mg av benzylesteren (e 2) i 20 ml etanol ble hydrogenolysert ved omgivelsestemperatur og -trykk under anvendelse av 10% Pd/C (110 mg). Reaksjonen var full-stendig etter 15 minutter.
Katalysatoren ble filtrert fra og filtratet inndampet, hvoretter råproduktet ble oppløst i 20 ml etylacetat og ekstrahert med vann (5 x 5ml). Vannet ble fjernet i vakuum slik at man fikk det ønskede produkt (e 12) i form av en blekgul gummi (utbytte 41%).
I.r. 3400 (b), 1800, 1700(W), 1620 (b) cm"<1>
Eksempel 11
Benzyl- N- benzyl- N- norbornylamino- deoksyklavulanat
0,5 g klavudienbenzylester i 10 ml acetonitril ble behandlet ved -15° med 2-(N-benzyl)norbornylamin (1,3 mol, 0,48 g). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur i løpet av
ca. 2 timer, hensto 1 time, hvoretter 100 ml etylacetat ble tilsatt og blandingen ble inndampet til lite volum. Resten ble utsatt for kolonnekromatografi på silikagel under anvendelse av gradient-eluering med cykloheksan og etylacetat. Løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk slik at man fikk det ønskede produkt (e 13) i form av en blekgul olje.
I. r.-spektrum som følger: 1802 cm-1 (/3-laktam C=0)
n.m.r. 0,9 - 3,7 (uidentifiserbare multiple topper),
4,65 (IH, t, CH= ), 4,97 (2H,<C>g H5 CH2), 5,1 (IH, s, 3- CH)
Eksempel 12
9-( N, N- dipropylamino)- 9- deoksyklavulansyre
Benzyl-9-(N,N-diallylamino)-9-deoksyklavulanat (e 9) ble oppløst i 10 ml etanol og hydrogenolysert ved romtemperatur og -trykk under anvendelse av 10% Pd/C katalysator (70 mg). Etter filtrering gjennom kiselgur ble løsningsmidlet fordampet og resten oppløst i 25 ml etylacetat og produktet ekstrahert med vann (3 x lOml). Inndampning i vakuum ga zwitterionet (e 14)
i form av en gul gummi i 85% utbytte.
I.r. (film) 3400 (b) , 2500 (b), 1790, 1695, 1625 cm"<1>.
n.m.r. (E>20) 0,83 (6H, t, J 7Hz N (CH2CH2CH3) 2) 1,6 (4H, m, . N(C<H>2C<H>3)2) 2,9 (5H, m, 6/3 - H, N (CH2CH2CH3) 2) 3,25 (IH, dd,
J 18Hz, J<1>3Hz, 6 -H) 3,75 (2H, d, J 8Hz, = CH.CH_2) 4,66 (IH, t, skjult av HOD-topp, = CH CH2) 4,95 (IH, s, -H) 5,72 (IH, d,
J 3Hz, 5-H)
Eksempel 13
9-[ DL- N- benzyl- N-( 2- hydroksypropyl) amino]- 9- deoksyklavulansyre
Zwitterionet ble fremstilt ved hydrogenolyse av 90 mg benzyl-9-[DL-N-benzyl-N-(2-hydroksypropyl)amino]-9-deoksyklavulanat (e 8) under anvendelse av 33 mg 10% Pd/C katalysator i 10 ml etanol ved omgivelsestemperatur og -trykk. Reaksjonen var full-stendig i løpet av 30 minutter. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom kiselgur og filtratet ble inndampet. Den resterende gummi ble tatt opp i 20 ml etylacetat og ekstrahert med vann (4 x 10 ml). De vandige ekstrakter ble kombinert og inndampet i vakuum slik at man fikk det ønskede produkt (e 15) i form av en blekgul gummi i 52% utbytte. I.r. (film) 3400 (b) 1790, 1695, 1620 cm"1. ,
"Field Desorption"-massespektret viste en topp ved
m/e 347 tilsvarende (M+l) og en topp ved m/e 165 (PhCH2NHCH2CHOHCH3)#
Eksempel 14 Aktivitet
a.Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen har ikke noe høyt
nivå av akutt toksisitet, eksempelvis har forbindelsene i henhold til eksemplene 8 og 12 LD5Q-verdier over 500 mg/kg hos mus ved administrering ad sub-kutan eller oral vei.
b. Effektiviteten av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen som synergister kan vises ved konvensjonelle MIC-tester i hvilke ampicillin alene, ampicillin og synergist og
. synergist alene sammenlignes. Følgende testresultater ble oppnådd under anvendelse av en stamme av Staphylococcus aureus Russell u-inhibert av 250 yug/ml ampicillin og u-inhibert av 5^ug/ml synergist:
Fremstilling 1.
Generell fremgangsmåte for fremstilling av sulfonat
Følgende fremgangsmåte for fremstilling av benzylklavulanat -0- sulfonat-trimetylaminsalt (e 1) kan tilpasses for fremstilling av analoge estere ved å anvende den aktuelle ester av klavulansyre istedenfor (el).
57,8 mg benzylklavulanat i 0,8 ml tørt dimetylformamid ble behandlet med 55,6 mg av trimetylamin/svoveltrioksyd-komplekset og fikk henstå ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og resten ekstrahert med kloroform. Kloroformløsningen ble inndampet og resten ekstrahert ' flere ganger med dietyleter for fjerning av benzylklavulanat.
Den eter-uløselige olje viste seg å være trimetylaminsaltet av benzylklavulanat -0- sulfonat (e 1) som ble produsert i 60% utbytte. (I n.m.r.-spektret viste -Cf^OSO^ -protonet seg som en dublett ved ca. 4,7lS sammenlignet med ca. 4,245 i utgangsmaterialet).
Fremstilling 2.
Generell fremgangsmåte for fremstilling av dienestere
Følgende fremgangsmåte for fremstilling av benzylesteren av klavuladien kan tilpasses for fremstilling av andre tilsvarende estere ved erstatning av benzylklavulanat-utgangsmaterialet med den tilsvarende ester av klavulansyre.
0,2 g benzylklavulanat ble tilsatt til 6 ml tørt dimetylsulfoksyd og 3 ml tørt benzen som inneholdt 0,43 g dicyklo-heksylkarbodiimid. 0,069 g vannfri ortofosforsyre i 2 ml dimetylsulfoksyd ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Tynnskiktkromatografi viste en flekk som beveget seg hurtigere og som ga blå fluorescens ved 366 n.m. Dicyklo-heksylurinstoffet ble filtrert fra og benzen tilsatt til filtratet, og den organiske fase ble vasket med vann, tørket og inndampet. Fraksjonering på silikagel ga produktet i form av en farveløs olje i 71% utbytte. Dienet ble lagret som en løsning i aceton som inneholdt 0,01% hydrokinon som stabilisator.I.r. (film): 1810, 1700, 1628, 1565 cm"<1>.
Eksempel 15
Metyl- 2-( N- benzyl) norbornylamino- deoksyklavulanat
2,9 g natriumklavulanat-tetrahydrat (e 16) i 25 ml dimetylformamid ble behandlet med 25 ml jodmetan ved romtemperatur i 1 time. 10 ml acetonitril ble tilsatt og fjernet ved fordampning under redusert trykk (for fjerning av overskudd av metyljodid). Den resterende dimetylformamidløsning ble avkjølt i is, og 1,5 g ftalsyreanhydrid og 5 ml trietylamin ble tilsatt. Etter 1 time ved en temperatur under 5 C ble"~acetonitril
(2 x'25 ml porsjoner) tilsatt og fordampet under redusert trykk hver. gang. 4 g 2-N-benzylnorbornylamin ble tilsatt, og reaksjonen
ble omrørt ved 5°C natten over. Mesteparten av dimetylformamidet ble fordampet i vakuum. Resten ble oppløst i 100 ml etylacetat/ cykloheksan 1:1, behandlet med'15 g silikagel (kromatografi-kvalitet) filtrert fra, inndampet til lite volum og resten utsatt for gradient-kromatografi på silikagel under anvendelse av etylacetat og cykloheksan som elueringsmidler. Det minst polare /3-laktam-holdige materiale ble isolert ved fordampning av løs-ningsmidlene fra fraksjoner som inneholdt det, slik at man fikk metyl-2-(N-benzyl)norbornylamino-deoksyklavulanat (e 17) i form av en gul olje (50 mg). Den hadde i. r. 1800 (/3-laktam) 1750 (ester C=0) 1695 cm<-1>(C=C).
Eksempel 16
Benzyl- N- benzyl- N- etylamino- deoksyklavulanat
0,44 g klavudienbenzylester i 8 ml acetonitril ble av-kjølt til -10°C og behandlet med 0,27 g N-benzyletylamin. Reaksjonsblandingen ble holdt ved -5° til 0°C i 1 1/2 timer.'70 ml etylacetat ble tilsatt og blandingen inndampet til lite volum. Inndampningsresten ble utsatt for kolonnekromatografi på silikagel under anvendelse av en gradient-eluering, idet man startet med cykloheksan/etylacetat 7:1 som øket hurtig til 2:1.
Materialet ble oppsamlet i fraksjoner like etter utgangsmaterialet. Løsningsmidlene ble fordampet slik at man fikk 45 mg av tittelforbindelsen (e .18) i form av en blekgul olje.
I. r. 1803 (Ø-laktam) 1750 (ester) 1700 (C=C) cm"<1>.

Claims (1)

  1. Mellomprodukt ved fremstilling av klavulansyrederiva-ter, karakterisert ved at det er en forbindelse av formel (X):
    hvor CO2 A er en estergruppe.
NO802662A 1975-10-13 1980-09-09 Mellomprodukt ved fremstilling av klavulansyrederivater NO802662L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB41887/75A GB1566706A (en) 1975-10-13 1975-10-13 Clavulanic acid derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO802662L true NO802662L (no) 1977-04-14

Family

ID=10421810

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO763472A NO763472L (no) 1975-10-13 1976-10-12
NO802661A NO802661L (no) 1975-10-13 1980-09-09 Analogifremgangsmaate for fremstilling av antibakterielt virksomme klavulansyrederivater
NO802662A NO802662L (no) 1975-10-13 1980-09-09 Mellomprodukt ved fremstilling av klavulansyrederivater

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO763472A NO763472L (no) 1975-10-13 1976-10-12
NO802661A NO802661L (no) 1975-10-13 1980-09-09 Analogifremgangsmaate for fremstilling av antibakterielt virksomme klavulansyrederivater

Country Status (28)

Country Link
US (3) US4256638A (no)
JP (1) JPS5248686A (no)
AR (1) AR213294A1 (no)
AT (1) AT352874B (no)
AU (1) AU503489B2 (no)
BE (1) BE847044A (no)
CA (1) CA1094563A (no)
CH (2) CH634323A5 (no)
DD (1) DD126929A5 (no)
DE (1) DE2646003A1 (no)
DK (1) DK457676A (no)
ES (2) ES452361A1 (no)
FI (1) FI762895A (no)
FR (1) FR2327775A1 (no)
GB (1) GB1566706A (no)
GR (1) GR61674B (no)
HU (1) HU175046B (no)
IE (1) IE43840B1 (no)
IL (1) IL50618A (no)
MX (1) MX4688E (no)
NL (1) NL7611206A (no)
NO (3) NO763472L (no)
NZ (1) NZ182190A (no)
PT (1) PT65707B (no)
SE (3) SE7611047L (no)
SU (1) SU639454A3 (no)
ZA (1) ZA765901B (no)
ZM (1) ZM12276A1 (no)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI773157A (fi) * 1976-10-25 1978-04-26 Glaxo Lab Ltd Kemiska foereningar
US4359473A (en) 1977-04-22 1982-11-16 Beecham Group Limited α-Amino deoxy clavulanic acid antibacterial agents
GB1604822A (en) * 1977-04-22 1981-12-16 Beecham Group Ltd N-monosubstituted-9-amino-9-deoxyclavulanic acid derivative
GB1582884A (en) * 1977-05-19 1981-01-14 Beecham Group Ltd Clavulanic acid derivatives their preparation and use
EP0005014A1 (en) * 1978-04-22 1979-10-31 Beecham Group Plc Clavulanic acid derivatives, preparation and compositions
DE2963534D1 (en) * 1978-07-29 1982-10-07 Beecham Group Plc Clavulanic acid derivatives, a process for their preparation, their use, and pharmaceutical compositions containing them
EP0008884B1 (en) * 1978-09-09 1983-08-17 Beecham Group Plc Derivatives of clavulanic acid, a process for their preparation and their compositions
EP0008877B1 (en) * 1978-09-09 1983-10-26 Beecham Group Plc Derivatives of clavulanic acid, a process for their preparation and their use
ATE5143T1 (de) * 1978-09-09 1983-11-15 Beecham Group Plc Clavulansaeure-derivate und verfahren zu ihrer herstellung.
DE2965938D1 (en) * 1978-10-25 1983-08-25 Beecham Group Plc Clavulanic acid derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IL60343A0 (en) * 1979-07-02 1980-09-16 Beecham Group Ltd Clavulanic acid derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DK330880A (da) * 1979-08-03 1981-02-04 Beecham Group Ltd Fremgangsmaade til fremstilling af clavulansyrederivater
DE3066511D1 (en) * 1979-10-26 1984-03-15 Beecham Group Plc Derivatives of clavulanic acid, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NZ199061A (en) * 1980-12-09 1984-10-19 Beecham Group Ltd 9-(n-tetrazolyl)-deoxyclavulanic acids,salts,esters,and pharmaceutical compositions
NZ199200A (en) * 1980-12-23 1984-07-31 Beecham Group Ltd Clavulanic acid derivatives and pharmaceutical compositions
JPS57143194A (en) * 1981-02-27 1982-09-04 Matsushita Electric Ind Co Ltd Blower
EP0062407A1 (en) * 1981-03-10 1982-10-13 Beecham Group Plc Therapeutic compounds containing beta-lactams
JPH0495698U (no) * 1991-01-21 1992-08-19
GB9518917D0 (en) * 1995-09-15 1995-11-15 Smithkline Beecham Plc Compounds

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1424186A (en) * 1971-10-08 1976-02-11 Beecham Group Ltd Penicillins
US3925363A (en) * 1974-01-17 1975-12-09 Merck & Co Inc Process for epimerizing penicillin compounds, and related products
US4051132A (en) * 1974-01-23 1977-09-27 Merck & Co., Inc. Process for epimerizing beta-lactam antibiotic compounds by means of an acid quench
GB1585165A (en) * 1976-06-29 1981-02-25 Leo Pharm Prod Ltd Derivatives of 6-amidino penicillanic acid
IL54859A (en) * 1977-06-21 1982-01-31 Rech Applications Therap Derivatives of amidinopenicillanic acid,their production and pharmaceutical compositions containing them
DE2963717D1 (en) * 1978-05-06 1982-11-04 Beecham Group Plc Carbapenem derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4244965A (en) * 1978-06-15 1981-01-13 Beecham Group Limited Azetidinoyl ethers
US4252722A (en) * 1979-08-08 1981-02-24 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of 6-hydroxymethyl-2-(β-aminoethylthio)-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acid
US4237051A (en) * 1979-04-19 1980-12-02 Schering Corporation Stereospecific production of 6- or 7-carbon-substituted-β-lactams
US4231928A (en) * 1979-04-24 1980-11-04 Bristol-Myers Company Antibacterial agents

Also Published As

Publication number Publication date
IL50618A0 (en) 1976-12-31
NL7611206A (nl) 1977-04-15
NZ182190A (en) 1979-03-16
DD126929A5 (no) 1977-08-24
AR213294A1 (es) 1979-01-15
CH639665A5 (de) 1983-11-30
AU503489B2 (en) 1979-09-06
GB1566706A (en) 1980-05-08
FR2327775A1 (fr) 1977-05-13
IL50618A (en) 1979-09-30
SE8004330L (sv) 1980-06-10
CA1094563A (en) 1981-01-27
BE847044A (fr) 1977-04-07
AT352874B (de) 1979-10-10
AU1858276A (en) 1978-04-20
IE43840L (en) 1977-04-13
US4438101A (en) 1984-03-20
SE7611047L (sv) 1977-04-14
DK457676A (da) 1977-04-14
US4382084A (en) 1983-05-03
ES463974A1 (es) 1978-12-16
ES452361A1 (es) 1978-01-01
NO802661L (no) 1977-04-14
FI762895A (no) 1977-04-14
IE43840B1 (en) 1981-06-03
NO763472L (no) 1977-04-14
JPS612670B2 (no) 1986-01-27
PT65707B (en) 1978-04-17
ZM12276A1 (en) 1977-07-21
DE2646003A1 (de) 1977-04-21
SE8004329L (sv) 1980-06-10
SU639454A3 (ru) 1978-12-25
HU175046B (hu) 1980-05-28
JPS5248686A (en) 1977-04-18
CH634323A5 (de) 1983-01-31
MX4688E (es) 1982-08-02
ATA753476A (de) 1979-03-15
FR2327775B1 (no) 1978-11-17
GR61674B (en) 1978-12-05
PT65707A (en) 1976-11-01
ZA765901B (en) 1977-09-28
US4256638A (en) 1981-03-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO802662L (no) Mellomprodukt ved fremstilling av klavulansyrederivater
US4098897A (en) Anti bacterial agents
NO802686L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av en ester av et klavulansyreamin
CH636357A5 (de) Verfahren zur herstellung von 4-oxa-1-aza-bicyclo (3.2.0)heptan-7-on-derivaten.
CH623331A5 (en) Process for the preparation of 7beta-amino- and 7beta-acylamino-6alphaH-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-ca rboxylic acid derivatives
CH626370A5 (en) Process for the preparation of the syn isomer or of a mixture of syn and anti isomers of 7beta-acylamidoceph-3-em-4-carboxylic acids with antibiotic activity
NO833842L (no) Mellomprodukter for fremstilling av klavulansyreetere
DD149366A5 (de) Verfahren zur herstellung von penicillansaeure-derivaten
US4258050A (en) Antibacterial agents
US4079177A (en) Clavulanic acid carbamates
DE3833693A1 (de) Stabile oxapenem-3-carbonsaeuren und ihre verwendung als ss-lactamasehemmer
US4548815A (en) Antibacterial agents
DE3820420A1 (de) 6-substituierte penemester als entzuendungshemmende und antidegenerative agenzien, mittel, die diese enthalten und deren verwendung
US4088656A (en) Oxoclavams
LU84739A1 (fr) Nouveaux antibiotiques de type carbapenem
DE2751041A1 (de) Beta-lactame, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der behandlung bakterieller infektionen
CA1132548A (en) Derivatives of clavulanic acid, a process for their preparation and their use
EP0008884B1 (en) Derivatives of clavulanic acid, a process for their preparation and their compositions
CA1149390A (en) Clavulanic acid derivatives, a process for their preparation and their use
AT352873B (de) Verfahren zur herstellung von neuen clavulan- saeureaethern
US4426389A (en) Derivatives of clavulanic acid, a process for their preparation and their use
CA1100406A (en) Synergistic pharmaceutical compositions comprising clavulanic acid derivatives with a penicillin or a cephalosporin
EP0000615B1 (en) Beta-lactam compounds, preparation and use in pharmaceutical compositions and as chemical intermediates
US4427689A (en) Clavulanic acid 9-deoxy-9-thia derivatives their preparation and use
NO801977L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av klavulansyrederivater