NO802661L - Analogifremgangsmaate for fremstilling av antibakterielt virksomme klavulansyrederivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av antibakterielt virksomme klavulansyrederivaterInfo
- Publication number
- NO802661L NO802661L NO802661A NO802661A NO802661L NO 802661 L NO802661 L NO 802661L NO 802661 A NO802661 A NO 802661A NO 802661 A NO802661 A NO 802661A NO 802661 L NO802661 L NO 802661L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- group
- benzyl
- compound
- ester
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 21
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical class OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 title description 6
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 41
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 26
- -1 clavulanic acid amines Chemical class 0.000 claims description 22
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 claims description 6
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 7
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 7
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 5
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 5
- AZUFHGGGPUUXKI-FLFDDASRSA-N benzyl (2r,3z,5r)-3-(2-hydroxyethylidene)-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound O=C([C@@H]1N2C(=O)C[C@H]2O\C1=C/CO)OCC1=CC=CC=C1 AZUFHGGGPUUXKI-FLFDDASRSA-N 0.000 description 5
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 5
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 5
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 4
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 3
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 3
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 3
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000786363 Rhampholeon spectrum Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RMRFFCXPLWYOOY-UHFFFAOYSA-N allyl radical Chemical compound [CH2]C=C RMRFFCXPLWYOOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N carbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 description 2
- 229960003669 carbenicillin Drugs 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- DYUWTXWIYMHBQS-UHFFFAOYSA-N n-prop-2-enylprop-2-en-1-amine Chemical compound C=CCNCC=C DYUWTXWIYMHBQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 2
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 2
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N ticarcillin Chemical compound C=1([C@@H](C(O)=O)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)C=CSC=1 OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N 0.000 description 2
- 229960004659 ticarcillin Drugs 0.000 description 2
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 2
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 2
- WRFCGBVLTRJBKN-QSNWEANLSA-N (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-[[2-[[amino(pyridin-4-yl)methylidene]amino]acetyl]amino]-2-phenylacetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)CN=C(N)C1=CC=NC=C1 WRFCGBVLTRJBKN-QSNWEANLSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNIOWJUQPMKCIJ-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylamino)ethanol Chemical compound OCCNCC1=CC=CC=C1 XNIOWJUQPMKCIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 101100495912 Arabidopsis thaliana CHR12 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100243950 Arabidopsis thaliana PIE1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000972349 Ocoa Species 0.000 description 1
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 description 1
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003311 ampicillin trihydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N azane;7-fluoro-2,1,3-benzoxadiazole-4-sulfonic acid Chemical compound N.OS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C2=NON=C12 JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODFHGIPNGIAMDK-NJBDSQKTSA-N azidocillin Chemical compound C1([C@@H](N=[N+]=[N-])C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 ODFHGIPNGIAMDK-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960004328 azidocillin Drugs 0.000 description 1
- 125000003460 beta-lactamyl group Chemical group 0.000 description 1
- JEPPYVOSGKWVSJ-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.1]heptan-3-amine Chemical compound C1CC2C(N)CC1C2 JEPPYVOSGKWVSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- FUBBGQLTSCSAON-PBFPGSCMSA-N cefaloglycin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)COC(=O)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 FUBBGQLTSCSAON-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 1
- 229950004030 cefaloglycin Drugs 0.000 description 1
- CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N cefaloridine Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)CC=1SC=CC=1)[C@H]1SC2)N1C(C(=O)[O-])=C2C[N+]1=CC=CC=C1 CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- 229960003866 cefaloridine Drugs 0.000 description 1
- XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N cefalotin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N 0.000 description 1
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 1
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000004803 chlorobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940090805 clavulanate Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- HGBLNBBNRORJKI-WCABBAIRSA-N cyclacillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C1(N)CCCCC1 HGBLNBBNRORJKI-WCABBAIRSA-N 0.000 description 1
- 229960004244 cyclacillin Drugs 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 description 1
- RPBAFSBGYDKNRG-NJBDSQKTSA-N epicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CCC=CC1 RPBAFSBGYDKNRG-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960002457 epicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- DXVUYOAEDJXBPY-NFFDBFGFSA-N hetacillin Chemical compound C1([C@@H]2C(=O)N(C(N2)(C)C)[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 DXVUYOAEDJXBPY-NFFDBFGFSA-N 0.000 description 1
- 229960003884 hetacillin Drugs 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LYBKPDDZTNUNNM-UHFFFAOYSA-N isopropylbenzylamine Chemical compound CC(C)NCC1=CC=CC=C1 LYBKPDDZTNUNNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000004396 mastitis Diseases 0.000 description 1
- FZECHKJQHUVANE-MCYUEQNJSA-N metampicillin Chemical compound C1([C@@H](N=C)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 FZECHKJQHUVANE-MCYUEQNJSA-N 0.000 description 1
- 229960003806 metampicillin Drugs 0.000 description 1
- HVAAHUDGWQAAOJ-UHFFFAOYSA-N n-benzylethanamine Chemical compound CCNCC1=CC=CC=C1 HVAAHUDGWQAAOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950004791 pirbenicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- HOCWPKXKMNXINF-XQERAMJGSA-N propicillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(CC)OC1=CC=CC=C1 HOCWPKXKMNXINF-XQERAMJGSA-N 0.000 description 1
- 229960003672 propicillin Drugs 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- UWSCPROMPSAQOL-UHFFFAOYSA-N trimethylazanium;sulfate Chemical compound CN(C)C.CN(C)C.OS(O)(=O)=O UWSCPROMPSAQOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører antibakterielle midler som også er i besittelse av /3-laktamase-inhiberende aktivitet, fremstilling av slike samt farmasøytiske preparater som inneholder dem.
Belgisk patent nr. 827926 åpenbarer bl.a. klavulansyre, som er forbindelsen av formel (I):
og dens salter og estere. Klavulansyre viste seg å være et nyttig antibakterielt middel som er i besittelse av /3-laktamase-inhiberende egenskaper som tillot den å forbedre den antibakterielle effektivitet hos penicilliner og cefalosporiner mot mange gram-negative og gram-positive bakterier. Vi har nå opp-daget en ytterligere gruppe forbindelser som oppviser anti-bakteriell og /3-laktamase-inhiberende aktivitet, men som har et annerledes aktivitets-spektrum for klavulansyre og dens salter. Oppfinnelsen tilveiebringer forbindelser av formel (II)
og salter og estere derav, hvor R-^er en inert organisk gruppe med opp til 14 karbonatomer, og R- er en inert organisk gruppe med opp til 16 karbonatomer, idet NR^R-^-gruppen inneholder opp til 22 karbonatomer.
Slik den her brukes, betyr betegnelsen "inert organisk gruppe" enhver organisk gruppe som selv er stabil og som ikke inneholder noen funksjonelle grupperinger som forårsaker brudd i /3-laktamringen i forbindelsen av formel (II) . Slike grupper inkluderer ikke sterkt elektron-uttrekkende grupper som er beliggende slik at de forhindrer aminet i formel (III):
fra.å være tilstrekkelig basisk til å danne et salt av karboksylgruppen i forbindelsen av formel (I), og heller ikke inneholder de substituenter som gjør aminet av formel (III) ustabilt. Normalt er R-^og R2slik at den konjugerte syre i aminet av formelH2NR^R2har en pKa-verdi på 7,0-11,2 og har fortrinnsvis en pKa-verdi på 8-10.
Mer egnet inneholder R-^ikke mer enn 8 karbonatomer. Mer egnet inneholder R-, ikke mer enn 14 karbonatomer. Mest egnet inneholder NR^R2-gruppen ikke mer enn 16 karbonatomer.
Egnede verdier forR^inkluderer hydrokarbongrupper (f.eks. alkyl, alkenyl, fenylalkyl, fenylalkenyl eller lignende), eventuelt inert substituert med halogen, OH, OR^, 0.C02R^, SR^, COR^e.l., hvor R^ er en hydrokarbongruppe med opp til 8 karbonatomer.
Én gruppe med spesielt egnede verdier for R^er den som har sub-formelen (a):
hvor R4er et hydrogenatom eller en C, _^-alkylgruppe, R^er et hydrogenatom eller en C, _^-alkylgruppe og R^er en eventuelt substituert fenylgruppe.
Mer egnet er R^et hydrogenatom. Mer egnet er R^ et hydrogenatom.
Slik den her brukes, betyr betegnelsen "eventuelt substituert fenylgruppe" en fenylgruppe eller en fenylgruppe som er substituert med halogen, OH, 0R?, 0C0R7, C02R7 eller C0R7hvor R^er en hydrokarbongruppe med opp til 7 karbonatomer, og mer egnet betyr betegnelsen en fenylgruppe eller en fenylgruppe som er substituert med halogen, C-^_4~alkyl, C^_4~alkoksyl eller hydroksyl.
Spesielt egnede grupper av sub-formelen (a) inkluderer benzyl-, metoksybenzyl- og klorbenzylgruppene, spesielt benzyl-gruppen.
En ytterligere gruppe av spesielt egnede verdier for er den som har sub-formel (b):
hvor hver av RQtil uavhengig av hverandre er et hydrogenatom eller en C-^_^-alkylgruppe, ogR^2er en _^-alkylgruppe eller en eventuelt substituert fenylgruppe eller et hydrogenatom.
Mer egnet er hver av Rg til R^ uavhengig av hverandre et hydrogenatom eller en metylgruppe. Mer egnet er hver av Rg til R^ uavhengig av hverandre et hydrogenatom. Mer egnet er R^2et hydrogenatom eller en _^-alkylgruppe.
En annen spesielt egnet gruppe av verdier for R^er den som har sub-formel (c):
hvor Rg til Rj^er som definert med hensyn til sub-formel (b).
Spesielt egnede grupperR2inkluderer dem som har sub-formel (a), (b) og (c) som tidligere beskrevet som egnet for R^. Gruppen R2trenger ikke å ha samme verdi som gruppen R^, men det er av og til bekvemt at det er tilfelle.
Andre spesielt egnede grupperR2inkluderer dem som har sub-formel (d):
hvor R13er et hydrogenatom eller en C1_4~alkylgruppe, og R^4er en. alkylgruppe med 1-14 karbonatomer som eventuelt er substituert med OH, 0R15»OCOR15eller COR15hvor R^5er en hydrokarbongruppe med opp til 8 karbonatomer.
Hvis R-^3 er et hydrogenatom, foretrekkes det at R^4ikke er en metylgruppe.
Spesielt egnede grupper av sub-formlene (d) inkluderer isopropyl, 2-hydroksyetyl, 2-hydroksypropyl, etyl, 2-acetoksyetyl, 2-metoksyetyl og lignende.
Egnede estere av formelen inkluderer dem som har formlene (IV) og (V):
og syreaddisjonssalter derav, hvor R-^ og R^er som definert med hensyn til formel (II) , og A"*" er en alkylgruppe med 1-8 karbonatomer eventuelt substituert med halogen eller en gruppe av 4 4 4 4 4 formel OA , OCOA , SA , SO-A hvor A er en hydrokarbongruppe med opp til 6 karbonatomer; A<2>er et hydrogenatom, en alkylgruppe med opp til 4 karbonatomer eller en fenylgruppe som eventuelt er substituert med halogen eller med en gruppe A 5 eller OA 5 hvor A<5>er en alkylgruppe med opp til 6 karbonatomer; og A 3 er en fenylgruppe som eventuelt er substituert med halogen eller med en 5 5 5
gruppe A eller OA hvor A er en alkylgruppe med opp til 6 karbonatomer.
Egnede syreaddisjonssalter inkluderer dem som dannes med farmasøytisk akseptable syrer som er kjent å være egnet for dannelse av salter med estere av penicilliner eller cefalosporiner som inneholder en basisk gruppe.
En ytterligere egnet gruppe estere er de som lett hydrolyseres in vivo. Belgisk patent nr. 827926 beskriver slike in-vivo-hydrolyserbare estere. Egnede in-vivo-hydrolyserbare estere inkluderer ftalidyl-, acetoksymetyl-, pivaloyloksymetyl-, cvacetoksyetyl-, etoksykarbonyloksymetyl-, aetoksykarbonyloksy-etyl og lignende estere.
Når de ikke er forestret, er forbindelsene i henhold til oppfinnelsen normalt salt-dannet. Slike salter er fortrinnsvis zwitterioniske salter av formel (VI).
Andre salter av forbindelsene av formel (II) inkluderer dem med farmasøytisk akseptable saltdannende ioner, f.eks. slike som. er beskrevet i belgisk patentskrift nr. 827920, og også slike salter med farmasøytisk akseptable syrer. Disse andre salter er ikke et foretrukket trekk ved oppfinnelsen.
Av ovenstående uttalelser vil det forstås at visse spesielt egnede forbindelser i henhold til oppfinnelsen har formlene (VII)-(IX)
og in-vivo-hydrolyserbare estere derav, hvor Rg og R^2er som beskrevet for sub-formlene (a), (b) og (c), og R15er CH2Rg,
CH2CH; CHR12, CH2~CH2"CH2~ R12 eller CHR13 R14 hvor R13og R14er definert som for sub-formel (d).
Forbindelser innen formlene (VII) kan være spesielt effektive ved inhibering av /3-laktamaser produsert av gram-positive bakterier. Forbindelser innen formlene (VII) og (IX) anses som nyttige for sitt brede spektrum av /3-laktamase-inhibering.
Oppfinnelsen tilveiebringer en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene av formel (II) og salter og estere derav, omfattende omsetning av et amin av formel (III)
hvor og R^er som definert for formel (II), og en forbindelse av formel (X). hvor er en estergruppe, og deretter, om ønskes, omdannelse av den dannede forbindelse til den tilsvarende karboksylsyre eller et salt. Dienet av formel (X) kan dannes før omsetningen med amin av formel (III) eller kan fremstilles in situ. Egnede frem-gangsmåter for fremstilling av dienet in situ inkluderer forskyvning av sulfat- eller karboksylatandelen fra en forbindelse av formlene (XI) eller (XII) 12 3 hvor A er som definert for formel (X), Q , Q og Q er slike 12 3 4 grupper at NQ Q Q er et tertiært amin, og Q er en organisk gruppe.
Omsetning av aminet av formel (III) med forbindelsen av formel (X), (XI) eller (XII) vil gjerne finne sted i et aprotisk løsningsmiddel, f.eks. acetonitril, dimetylformamid eller et annet lignende løsningsmiddel ved en ikke-ekstrem temperatur, f.eks. -10 til 50°C, vanligere -5 til 25°C og bekvemt i området 0 til 20°.
En eller flere av Q 1, Q 2 og Q er gjerne en C^^-alkylgruppe, f.eks. en metyl- eller etylgruppe.
Q 4 er passendeC1_6~alkyl, benzyl, diklormetyl eller en
lignende gruppe.
Det er ofte fordelaktig å anvende den forhåndsdannede
dien-ester av formel (X) snarere enn å utvikle den in situ.
Når en forbindelse av formel (XI) eller (XII) anvendes ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen, kan en viss. grad av direkte forskyvning av den uttredende gruppe ved aminet finne sted, men det menes at generelt produserer mesteparten og muligens effektivt alt av den ønskede forbindelse via dienet.
Oppfinnelsen tilveiebringer også en fremgangsmåte for fremstilling av syrer av formel (II) og karboksylatsaltene derav, omfattende de-forestring av en tilsvarende ester av forbindelsen av formel (II), og, om ønskes, samtidig eller påfølgende salt-dannelse av karboksylgruppen.
De-forestring kan bringes istand ved konvensjonelle
milde metoder, f.eks. hydrogenering eller mild basisk hydrolyse.
Egnede hydrogenolyserbare estere av forbindelsen av formel (II) inkluderer benzyl- og lignende estere. Slike estere kan spaltes ved hydrogenering under anvendelse av lavt eller middels hydrogentrykk, f.eks. 1 atm., ved tilnærmet omgivelsestemperatur, f.eks. ca. 12-20°C, i et konvensjonelt inert løsningsmiddel, f.eks. etanol.
Hvis en base er til stede, kan et basisk salt bli dannet. Normalt er det ingen base til stede, og resultatet blir da det zwitterioniske salt.
Egnede basehydrolyserbare estere inkluderer acetoksymetyl-, ftalidyl- og lignende ester som gjennomgår hydrolyse når de holdes i vandig miljø ved en pH-verdi på 7-8,5. Slike reaksjoner kan foregå hurtig, f.eks. i løpet av 10-60 minutter. Helst finner slike reaksjoner sted i et løsningsmiddel som er vann eller vann sammen med et organisk løsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran. Reaksjonen foregår vanligvis tilstrekkelig, raskt ved 5-20°C. pH-verdien kan opprettholdes på korrekt nivå ved omhyggelig tilsetning av base. Dette er generelt en mindre egnet metode for spalting av esteren enn hydrogenolyse.
Forbindelser av formel (II) hvor begge eller én avR.^og R2er en gruppe av sub-formel (c) som beskrevet ovenfor, kan fremstilles ved reduksjon av en tilsvarende forbindelse som inneholder en tilsvarende gruppe av sub-formel (b). Slike reaksjoner utføres normalt ved hydrogenering i nærvær av en overgangsmetallkatalysator på konvensjonell måte.
Oppfinnelsen tilveiebringer også farmasøytiske preparater som omfatter en forbindelse i henhold til oppfinnelsen og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Preparatene i henhold til oppfinnelsen inkluderer slike som har en form som er tilpasset for oral, topisk eller parenteral bruk og kan anvendes ved behandling av infeksjon hos pattedyr, inklusive mennesket.
Egnede former av preparatene i henhold til oppfinnelsen inkluderer tabletter, kapsler, kremer, siruper, suspensjoner, løsninger, rekonstituerbare pulvere og sterile former som er egnet for injeksjon eller infusjon. Slike preparater kan inneholde konvensjonelle farmasøytisk akseptable materialer, f.eks. fortynningsmidler, bindemidler, farvemidler, aromastoffer, konserveringsmidler, smuldremidler o.l. i overensstemmelse med konvensjonell farmasøytisk praksis på den måte som er godt for-stått av fagmannen på området når det gjelder sammensetning av antibiotika.
Injiserbare eller infuserbare preparater av salter av en forbindelse av formel (II) er spesielt egnet da høye vev-nivåer av en forbindelse av formel (II) kan inntreffe etter administrering ved injeksjon eller infusjon. Derfor omfatter et foretrukket preparat-aspekt i henhold til oppfinnelsen et salt av en forbindelse av formel (II) i steril form.
Enhetsdose-preparater som omfatter en forbindelse av formel (II) eller et salt eller en ester derav tilpasset for oral administrering, utgjør et ytterligere foretrukket preparataspekt i henhold til oppfinnelsen.
Forbindelsen av formel (II) eller dens salt eller ester kan være til stede i preparater som eneste terapeutiske middel eller kan være til stede sammen med andre terapeutiske midler, f. eks. et'/3-laktam-antibiotikum. Egnede/3-laktam-antibiotika for innlemmelse i preparatene i henhold til oppfinnelsen ' inkluderer benzylpenicillin, fenoksymetylpenicillin, carbenicillin, azidocillin, propicillin, ampicillin, amoksycillin, epicillin, ticarcillin, cyclacillin, cefatriazin, pirbenicillin, a-sulfonyloksybenzylpenicillin, cefaloridin, cefalotin, cefazolin, cefalexin, cefoxitin, cefacetril, cefamandol-nafat, cefapirin, cefradin, 4-hydroksycefalexin, cefaparol, cefaloglycin, og andre velkjente penicilliner og cefalosporiner eller pro-droger for disse, f.eks. hetacillin, metampicillin, 4-acetoksyampicillin, acetoksymetyl-, etoksykarbonyloksymetyl-, pivaloyloksymetyl-eller ftalidylesterne av benzylpenicillin, ampicillin, amoxycillin, eller cefaloglycin eller fenyl-, tolyl- eller indanyl-a-esterne av carbenicillin eller ticarcillin e.l. Slike forbindelser anvendes hyppig i form av et salt eller hydrat.
Naturligvis, hvis penicillinet eller cefalosporinet som er til stede i preparatet ikke er egnet for oral administrering, så vil preparatet bli tilpasset for parenteral administrering.
Ved tilstedeværelse i et farmasøytisk preparat sammen med et Ø-laktam-antibiotikum kan forholdet mellom en forbindelse av formel (II) eller dens salt eller ester som er til stede,
og /3-laktam-antibiotikum som er til stede, variere over et vidt område, f.eks. 10:1 til 1:3 og fordelaktig fra 5:1 til 1:2, f.eks. 3:1 til 1:1.
Den totale mengde av antibakterielle midler som er til stede i enhver enhetsdose-form, vil normalt ligge mellom 50 og 1500 mg og vil vanligvis være mellom 100 og 1000 mg.
Preparater i henhold til oppfinnelsen kan anvendes for . behandling av infeksjoner i bl.a. åndedrettsveiene, urinveiene og de bløte vev og ved mastitt hos kveg.
Normalt vil mellom 50 og 3000 mg av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen bli administrert hver behandlingsdag, men mer vanlig vil mellom 100 og 1000 mg av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen bli administrert pr. dag, f.eks. som 1-6 doser, mer vanlig 2-4 doser.
Penicillinet eller cefalosporinet i synergistiske preparater i henhold til oppfinnelsen vil normalt være til stede i opptil eller nær ved den mengde som de konvensjonelt anvendes i.
Spesielt foretrukne preparater i henhold til oppfinnelsen vil inneholde 150-1000 mg amoxycillin, ampicillin eller en pro-droge for disse og 50-500 mg av en forbindelse av formel (II) eller et salt eller en in vivo-hydrolyserbar ester derav og mer egnet .200-500 mg amoxycillin, ampicillin eller en pro-droge for dette og 50-250 mg av en forbindelse av formel (II) eller et salt eller en in vivo-hydrolyserbar ester derav.
De materialer som er til stede i slike, preparater, kan hydratiseres om så ønskes, f.eks. kan ampicillintrihydrat eller amoxycillintrihydrat anvendes. Vektene av antibiotika i slike preparater uttrykkes på basis av antibiotikum som teoretisk er tilgjengelig fra preparatet og ikke på basis av vekten av pro-droge.
Eksempel 1
Benzyl- 3-( 2- dibenzylaminoetyliden)- 7- okso- l- azabicyklo[ 3, 2, Oj-heptan- 2- karboksylat ( e2)
500 mg rått benzylklavulanylsulfat-trimetylammoniumsalt (e 1) i 5. ml frisk destillert dimetylformamid ble behandlet med
en løsning av 450 mg dibenzylamin i 2 ml dimetylformamid dråpevis i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og fortynnet med etylacetat/petroleter (k.p. 60-80) 1/1 (50 ml). Løsningen ble kromatografert direkte på silikagel og ga som det første eluerte produkt benzyl-dibenzylaminodeoksy-klavulanat (e 2) som en lysegul olje (84 mg). Rekromatografi ga rent (e 2) som en farveløs olje (38 mg).
Fremstillingen av (el) er beskrevet i BRD-patentsøknad nr. 2616087, US-søknad nr. 675273 og GB-søknad nr. 15336/75
N.m.r. (CDClg): 3,00 (1H, d, J= 17Hz, 6/3-CH) ; 3,20 (2H, d, J= 8Hz), CH2N); 3,52 (lH, dd, J= 17Hz, 6a-CH);
3,57 [4H, s, N(CH2Ph)2J; 4,84 (lH, br.t., J=8Hz, olefinisk CH); 5,13 (iH, br.s., 3-CH); 5,25 (2H, s, C02CH2Ph); 5,69 (lH, d, J=2,5 Hz, 5-CH); 7,41 a(15H, s, aromatiske protoner).
Da forbindelsen som ble fremstilt ved fremgangsmåten i henhold til eksempel 1, ble testet mot visse enzymer ved den /3-laktamase-inhiberingsbestemmelse som er beskrevet i belgisk patentskrift nr. 827926, ble følgende I50-verdier oppnådd:
Eksempel 2
Metyl- 3- ( 2- dibenzylaminoetyliden)- 7- okso- 4- l- azabicyklo [ 3, 2, 0] 2 - karboksylat
100 mg av forbindelse (e 2) i 5 ml tetrahydrofuran ble hydrogenert ved omgivelsestemperatur og -trykk over 10% Pd/c (50 mg) i 1 time. Løsningen ble filtrert gjennom kiselgur, løsningsmidlet fordampet, resten oppløst i 10 ml etylacetat og ekstrahert med vann (4 x 10 ml). Vannet ble fordampet slik at man fikk en gummi som ble oppløst i 5 ml metanol og behandlet med overskudd av diazometan ved 0°C. Fordampning av løsningsmidlet og kromatografi ga den ønskede forbindelse (metyl-dibenzylamino-deoksyklavulanat (e 3) i form av en farveløs gummi.
I.r. (CHC13) 1800, 1755, 1700 cm"<1>
n.m.r. (CDCl3) 2,94 (lH, d, J=17Hz, 6/3 -CH) ; 3,17 (2H, d,J=7Hz, =CH-CH2); 3,41 (lH, dd, J=17Hz, J<1>=2,5Hz, 6a -CH); 3,53
(4H, s, N[CH2C6H5J2); 3,74 (3H, s, C02CH3); 4,78 (lH, brit, J=7Hz, = CH - CH2) 5,01 (1H, br.s, 3-CH); 5,60 (lH, d, J=2,5Hz,
5-CH) 7,30<J(10H, s, N[CH2C6H5J2 la) 25 = 0,4° (C=0,81;MeOH).
Eksempel 3
Benzyl- N- benzyl- N- 2- hydroksvetylamino- deoksyklavulanat
0,5 g klavudienbenzylester i 10 ml acetonitril ble av-kjølt til 0°C. 0,36 g N-benzylr2-hydroksyetylamin ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt i 2 1/2 timer. 100 ml etylacetat ble tilsatt og blandingen inndampet til lite volum. Inndampningsresten ble utsatt for kolonnekromatografi under anvendelse av etylacetat som elueringsmiddel. Produktet ble isolert med lavt utbytte og hadde et i.r.-spektrum (flytende film) som følger:
3400 (bred, -OH) , 1800 (/3-laktam C=0) , 1740 (ester C=0),
1700 (C=C), 695 cm-1 (aromatiske protoner). N.m.r.-spektret stemte overens med det ønskede produkt (e 5).
Eksempel 4
Benzyl- N- benzyl- N- isopropylamino- deoksyklavulanat
0,5 g av esteren (e 4) i 10 ml acetonitril ble avkjølt i isvann. N-isopropylbenzylamin (0,39 g, 1,3 mol) ble tilsatt under omrøring. Reaksjonsblandingen fikk oppvarme seg til romtemperatur og ble omrørt i 3 timer. 100 ml etylacetat ble tilsatt, og løsningen ble inndampet til lite volum i vakuum. Inndampningsresten ble utsatt for kolonnekromatografi på silikagel under anvendelse av cykloheksan og etylacetat som elueringsmidler. Produktet (e 6) ble eluert etter det uomsatte dien.
Det hadde et i.r.-spektrum (flytende film) som følger:
1803, (/3-laktam C=0) 1845 (ester C=0) 1700 (C=C) 695 cm"<1>(aromatiske protoner).N.m.r.-spektret var i overensstemmelse med det ønskede produkt.
Eksempel 5
Benzyl- dibenzylamino- deoksyklavulanat
0,8 g benzyl-dikloracetylklavulanat (e 7) ble oppløst i tørt dimetylformamid og avkjølt til 0°C, behandlet med dibenzylamin (768^ul; 0,004 mol) i 4 ml tørt dimetylformamid i 15 minutter, idet temperaturen ble holdt på 0°C. Den resulterende gule løsning ble omrørt ved 0° i 2 1/2 timer og ved romtemperatur i 4 timer. 100 ml etylacetat ble tilsatt, og løsningen ble vasket med vann (3 x 25ml), tørket og inndampet. Produktet ble renset ved hurtig-gradient- eluering på silikagel under anvendelse av etylacetat/cykloheksan s.om elueringsmidler (utbytte 0,33 g). N.m.r. (CDCl3)2,92 (d, IH,J 17Hz, 6/3-H) 3,12 (2H, d,
J 8Hz, = CH CH2N) 3,38 (IH, dd, J = 17Hz, J1 2,5Hz, 6a - H)
3,46 (4H, s,N(CH2Ph)24,72 (IH, dt, J 8Hz, = CH CH2) 5,01
(IH, bs, CH C02Bz) 5,12 (2H, s, C02CH2Ph) 5,53 (IH, d, J 2,5 Hz, 5-CH) 7,22 (15H,S, aromatisk-H).
Eksempel 6
Benzyl- dibenzylamino- deoksyklavulanat
271 mg av dienet (e 4) i 4 ml tørt acetonitril ved 0° ble behandlet med 197 mg dibenzylamin i 2 ml tørt acetonitril i 5 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 2 timer og ved romtemperatur i 2 timer. Løsningsmidlet ble fjernet ved fordampning og resten oppløst i etylacetat, vasket med vann, tørket, fordampet og fraksjonert på silikagel slik at man fikk det ønskede produkt (e 2) som ble renset med kromatografi. Eksempel 7 Benzyl- N- benzyl- 9-( dl- 2- hydroksypropylamino- 9- deoksyklavulanat
0,8 g benzyl-dikloracetylklavulanat (e 7) i 20 ml tørt dimetylformamid ble avkjølt til 0°C og en løsning av 0,65 g dl-l-benzylamino-2-propanol i tørt dimetylformamid ble tilsatt langsomt. Omrøringen ble fortsatt i 4 timer ved 0°C.
En mer polar komponent ble dannet (tynnskiktkromatografi) og opparbeidet som beskrevet i eksempel 5 og kromatografert slik at man fikk det ønskede produkt (e 8) (0,16 g) I.r. (film)3450, 1808, 1750, 1700 cm<-1>
n.m.r. (CDCl3) 0,9 (3H, d, J 6Hz, CH ) 2,32 (2H, dd, J 7Hz,
J<1>2Hz, CH2CH. CH3) 2,97 (lH, dd, J 17,5Hz, J<1>1, 5Hz 6/3 -H)
3,17 (2H, d, J 7Hz, = CH.CH2) 3,56 (IH, dd, J 17,5 Hz, J<1>2,5Hz, 6oH) 3,48 (2H, s, N CH2Ph) 4,75 (lH, bt, J 7Hz, = CH CH2) 5,1 (IH, s, C-3) 5,18 (2H, s, C02CHPh) 5,63 (lH, d, J 2,5 Hz 5-H) 7,21, 7,3 (10H, s, aromatisk - H)
Eksempel 8
Benzvl- diallylamino- deoksyklavulanat
0,4 g benzyl-dikloracetylklavulanat (e 7) ble oppløst i .7 ml tørt dimetylformamid og avkjølt til 0°C. En løsning av diallylamin (246 yul; 0,002 mol) i 2 ml tørt dimetylformamid ble tilsatt og temperaturen holdt på 0°C. Løsningen ble omrørt i 2 timer ved 0° og ved 15° i 15 minutter. 75 ml etylacetat ble tilsatt og løsningen vasket med vann (2 x 35ml), tørket og inndampet. Det mer polare produkt ble isolert ved kolonnekromatografi på silikagel og ble oppnådd som en gul olje (0,18 g); i.r.(film) 1804, 1755, 1695, 1640 cm<-1>n.m.r. (CDCl3), 2,96 (IH, d, J 17Hz, 6/3-H) 2,97 (4H, d, J 6Hz, N(CH2CH=CH2) 3,13 (2H, d, J 7Hz, = CH CH^N;:) , 3,41, (IH, dd,
J' 2,5Hz, 6a-H) 4,68 (lH, dt, J 7Hz, = CH CH2)4,97 - 5,13
(5H, m,3-CH og N[CH2CH = CH2]2) 5,13 (2H, s beliggende oppå
bred m, C02CH_2Ph) , 5,62 (lH, d, J 2,5Hz, 5-H), 5,75 (2H, m, N[CH2CH=CH2]), 7,3 (5H, s, CH2Ph).
Eksempel 9
p- metoksybenzyl- diallylamino- deoksyklavulanat
0,46 g av sulfatet (e 10) ble oppløst i 7 ml tørt
dimetylformamid og avkjølt til 0°C. 0,175 g diallylamin i 2 ml tørt dimetylformamid ble tilsatt langsomt dråpevis.Reaksjons-blandingen ble omrørt ved 0° i 2 timer og opparbeidet som angitt i eksempel 5. Kolonnekromatografi ga produktet (e 11) som en gul olje.
Eksempel 10
9-( N, N- dibenzylamino) - 9- deoksyklavulansyre
En løsning av 330 mg av benzylesteren (e 2) i 20 ml etanol ble hydrogenolysert ved omgivelsestemperatur og -trykk under anvendelse av 10% Pd/C (110 mg). Reaksjonen var full-stendig etter 15 minutter.
Katalysatoren ble filtrert fra og filtratet inndampet, hvoretter råproduktet ble oppløst i 20 ml etylacetat og ekstrahert med vann (5 x 5ml). Vannet ble fjernet i vakuum slik at man fikk det ønskede produkt (e 12) i form av en blekgul gummi (utbytte 41%).
I.r. 3400 (b), 1800, 1700(W), 1620 (b) cm"<1>
Eksempel 11
Benzyl- N- benzyl- N- norbornylamino- deoksyklavulanat
0,5 g klavudienbenzylester i 10 ml acetonitril ble behandlet ved -15° med 2-(N-benzyl)norbornylamin (1,3 mol, 0,48 g). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur i løpet av
ca. 2 timer, hensto 1 time, hvoretter 100 ml etylacetat ble tilsatt og blandingen ble inndampet til lite volum. Resten ble utsatt for kolonnekromatografi på silikagel under anvendelse av gradient-eluering med cykloheksan og etylacetat. Løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk slik at man fikk det ønskede produkt (e 13) i form av en blekgul olje.
I. r. -spektrum som følger: 1802 cm 1 (/3-laktam C=0)
n.m.r. 0,9 - 3,7 (uidentifiserbare multiple topper),
4,65 (IH, t, CH= ), 4,97 (2H, Cg H5 CH.2), 5,1 (IH, s, 3- CH)
Eksempel 12
9-( N, N- dipropylamino)- 9- deoksyklavulansyre
Benzyl-9-(N,N-diallylamino)-9-deoksyklavulanat (e 9) ble oppløst i 10 ml etanol og hydrogenolysert ved romtemperatur og -trykk under anvendelse av 10% Pd/C katalysator (70 mg). Etter filtrering gjennom kiselgur ble løsningsmidlet fordampet og resten oppløst i 25 ml etylacetat og produktet ekstrahert med vann (3 x lOml). Inndampning i vakuum ga zwitterionet (e 14)
i form av en gul gummi i 85% utbytte.
I.r. (film) 3400 (b), 2500 (b), 1790, 1695, 1625 cm"<1>
n.m.r. (DjO) 0,83 (6H, t, J 7Hz N (CH2CH2CH3) ) 1,6 (4H, m, N(C<H>2CH3)2) 2,9 (5H, m, 6/3 - H, N (Ct^CH^CH-j) 2) 3,25 (IH, dd,
J 18Hz,J<1>3Hz, 6 -H) 3,75 (2H, d, J 8Hz, = CH.CH2) 4,66 (IH, t, skjult av HOD-topp, = CH CH2) 4,95 (IH, s, -H) 5,72 (IH, d,
J 3Hz, 5-H)
Eksempel 13
9-[ DL- N- benzyl- N-( 2- hydroksypropyl) amino]- 9- deoksyklavulansyre
Zwitterionet ble fremstilt ved hydrogenolyse av 90 mg benzyl-9-[DL-N-benzyl-N-(2-hydroksypropyl)amino]-9-deoksyklavulanat (e 8) under anvendelse av 33 mg 10% Pd/C katalysator i 10 ml etanol ved omgivelsestemperatur og -trykk. Reaksjonen var full-stendig i løpet av 30 minutter. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom kiselgur og filtratet ble inndampet. Den resterende gummi ble tatt opp i 20 ml etylacetat og ekstrahert med vann (4 x 10 ml). De vandige ekstrakter ble kombinert og inndampet i vakuum slik at man fikk det ønskede produkt (e 15) i form av en blekgul gummi i 52% utbytte. I.r. (film) 3400 (b) 1790, 1695, 1620 cm"1. ,
"Field Desorption"-massespektret viste en topp ved
m/e 347 tilsvarende (M+l) og en topp ved m/e 165 (PhCH2NHCH2CHOHCH3)#
Eksempel 14 Aktivitet
a.Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen har ikke noe høyt
nivå av akutt toksisitet, eksempelvis har forbindelsene i henhold til eksemplene 8 og 12 LD5C)-verdier over 500 mg/kg hos mus ved administrering ad sub-kutan eller oral vei.
b. Effektiviteten av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen som synergister kan vises ved konvensjonelle MIC-tester i hvilke ampicillin alene, ampicillin og synergist og synergist alene sammenlignes. Følgende testresultater ble oppnådd under anvendelse av en stamme av Staphylococcus aureus Russell u-inhibert av 250^ug/ml ampicillin og u-inhibert av 5^ug/ml synergist:
Fremstilling 1.
Generell fremgangsmåte for fremstilling av sulfonat
Følgende fremgangsmåte for fremstilling av benzylklavulanat -0- sulfonat-trimetylaminsalt (e 1) kan tilpasses for fremstilling av analoge estere ved å anvende den aktuelle ester av klavulansyre istedenfor (el).
57,8 mg benzylklavulanat i 0,8 ml tørt dimetylformamid ble behandlet med 55,6 mg av trimetylamin/svoveltrioksyd-komplekset og fikk henstå ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og resten ekstrahert med kloroform. Kloroformløsningen ble inndampet og resten ekstrahert flere ganger med dietyleter for fjerning av benzylklavulanat.' Den eter-uløselige olje viste seg å være trimetylaminsaltet av benzylklavulanat -0- sulfonat (e 1) som ble produsert i 60% utbytte. (I n. m. r.-spektret viste -CI^OSO^ -protonet seg som en dublett ved ca. 4,7lS sammenlignet med ca. 4,24 5 i utgangs-materialet).
Fremstilling 2.
Generell fremgangsmåte for fremstilling av dienestere
Følgende fremgangsmåte for fremstilling av benzylesteren av klavuladien kan tilpasses for fremstilling av andre tilsvarende estere ved erstatning av benzylklavulanat-utgangs-materialet med den tilsvarende ester av klavulansyre.
0,2 g benzylklavulanat ble tilsatt til 6 ml tørt dimetylsulfoksyd og 3 ml tørt benzen som inneholdt 0,43 g dicyklo-heksylkarbodiimid. 0,069 g vannfri ortofosforsyre i 2 ml dimetylsulfoksyd ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Tynnskiktkromatografi viste en flekk som beveget seg hurtigere og som ga blå fluorescens ved 366 n.m. Dicyklo-heksylurinstoffet ble filtrert fra og benzen tilsatt til filtratet, og den organiske fase ble vasket med vann, tørket og inndampet. Fraksjonering på silikagel ga produktet i form av en farveløs olje i 71% utbytte. Dienet ble lagret som en løsning i aceton som inneholdt 0,01% hydrokinon som stabilisator. I.r. (film): 1810, 1700, 1628, 1565 cm"<1>.
Eksempel 15
Metyl- 2-( N- benzyl) norbornylamino- deoksyklavulanat
2,9 g natriumklavulanat-tetrahydrat (e 16) i 25 ml dimetylformamid ble behandlet med 25 ml jodmetan ved romtemperatur i 1 time. 10 ml acetonitril ble tilsatt og fjernet ved fordampning under redusert trykk (for fjerning av overskudd av metyljodid). Den resterende dimetylformamidløsning ble avkjølt i is, og 1,5 g ftalsyreanhydrid og 5 ml trietylamin ble tilsatt. Etter 1 time ved en temperatur under 5 C ble acetonitril
(2 x 25 ml porsjoner) tilsatt og fordampet under redusert trykk hver gang. 4 g 2-N-benzylnorbornylamin ble tilsatt, og reaksjonen
ble omrørt ved 5°C natten over. Mesteparten av dimetylformamidet ble fordampet i vakuum. Resten ble oppløst i 100 ml etylacetat/ cykloheksan 1:1, behandlet med'15 g silikagel (kromatografi-kvalitet) filtrert fra, inndampet til lite volum og resten utsatt for gradient-kromatografi på silikagel under anvendelse av etylacetat og cykloheksan som elueringsmidler. Dét minst polare /3-laktam-holdige materiale ble isolert ved fordampning av løs-ningsmidlene fra fraksjoner som inneholdt det, slik at man fikk metyl-2-(N-benzyl)norbornylamino-deoksyklavulanat (e 17) i form av en gul olje (50 mg). Den hadde i. r. 1800 (/3-laktam) 1750 (ester C=0) 1695 cm<-1>(C=C).
Eksempel 16
Benzyl- N- benzyl- N- etylamino- deoksyklavulanat
0,44 g klavudienbenzylester i 8 ml acetonitril ble av-kjølt til -10°C og behandlet med 0,27 g N-benzyletylamin. Reaksjonsblandingen ble holdt ved -5° til 0°C i 1 1/2 timer.'70 ml etylacetat ble tilsatt og blandingen inndampet til lite volum. Inndampningsresten ble utsatt for kolonnekromatografi på silikagel under anvendelse av en gradient-eluering, idet man startet med cykloheksan/etylacetat 7:1 som øket hurtig til 2:1.
Materialet ble oppsamlet i fraksjoner like etter utgangsmatérialet. Løsningsmidlene ble fordampet slik at man fikk 45 mg av tittelforbindelsen (e 18) i form av en blekgul olje. I. r. 1803 (/3-laktam) 1750 (ester) 1700 (C=C) cm"<1>.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av antibakterielt virksomme klavulansyreaminer av formel (II):og salter derav, hvor begge eller én av og R2 er en gruppe av subformel (c):hvor Rg eller R^ uavhengig av hverandre er et hydrogenatom eller en C^ _^ -alkylgruppe og R^2 er en C^_^-alkylgruppe eller en eventuelt substituert fenylgruppe eller er et hydrogenatom, karakterisert ved hydrogenering av en forbindelse av formel (II) hvor R^ og R2 er like eller forskjellige og har formel (b):hvor Rg til R12 er som definert for formel (c), i nærvær av en overgangsmetallkatalysator på konvensjonell måte, eller av en hydrogerplyserbar ester av syren av formel (II) , som derved spaltes for tilveiebringelse av en fri syre eller et salt.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB41887/75A GB1566706A (en) | 1975-10-13 | 1975-10-13 | Clavulanic acid derivatives |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO802661L true NO802661L (no) | 1977-04-14 |
Family
ID=10421810
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO763472A NO763472L (no) | 1975-10-13 | 1976-10-12 | |
NO802661A NO802661L (no) | 1975-10-13 | 1980-09-09 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av antibakterielt virksomme klavulansyrederivater |
NO802662A NO802662L (no) | 1975-10-13 | 1980-09-09 | Mellomprodukt ved fremstilling av klavulansyrederivater |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO763472A NO763472L (no) | 1975-10-13 | 1976-10-12 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO802662A NO802662L (no) | 1975-10-13 | 1980-09-09 | Mellomprodukt ved fremstilling av klavulansyrederivater |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US4256638A (no) |
JP (1) | JPS5248686A (no) |
AR (1) | AR213294A1 (no) |
AT (1) | AT352874B (no) |
AU (1) | AU503489B2 (no) |
BE (1) | BE847044A (no) |
CA (1) | CA1094563A (no) |
CH (2) | CH634323A5 (no) |
DD (1) | DD126929A5 (no) |
DE (1) | DE2646003A1 (no) |
DK (1) | DK457676A (no) |
ES (2) | ES452361A1 (no) |
FI (1) | FI762895A (no) |
FR (1) | FR2327775A1 (no) |
GB (1) | GB1566706A (no) |
GR (1) | GR61674B (no) |
HU (1) | HU175046B (no) |
IE (1) | IE43840B1 (no) |
IL (1) | IL50618A (no) |
MX (1) | MX4688E (no) |
NL (1) | NL7611206A (no) |
NO (3) | NO763472L (no) |
NZ (1) | NZ182190A (no) |
PT (1) | PT65707B (no) |
SE (3) | SE7611047L (no) |
SU (1) | SU639454A3 (no) |
ZA (1) | ZA765901B (no) |
ZM (1) | ZM12276A1 (no) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FI773157A (fi) * | 1976-10-25 | 1978-04-26 | Glaxo Lab Ltd | Kemiska foereningar |
US4359473A (en) | 1977-04-22 | 1982-11-16 | Beecham Group Limited | α-Amino deoxy clavulanic acid antibacterial agents |
GB1604822A (en) * | 1977-04-22 | 1981-12-16 | Beecham Group Ltd | N-monosubstituted-9-amino-9-deoxyclavulanic acid derivative |
GB1582884A (en) * | 1977-05-19 | 1981-01-14 | Beecham Group Ltd | Clavulanic acid derivatives their preparation and use |
EP0005014A1 (en) * | 1978-04-22 | 1979-10-31 | Beecham Group Plc | Clavulanic acid derivatives, preparation and compositions |
DE2963534D1 (en) * | 1978-07-29 | 1982-10-07 | Beecham Group Plc | Clavulanic acid derivatives, a process for their preparation, their use, and pharmaceutical compositions containing them |
EP0008884B1 (en) * | 1978-09-09 | 1983-08-17 | Beecham Group Plc | Derivatives of clavulanic acid, a process for their preparation and their compositions |
EP0008877B1 (en) * | 1978-09-09 | 1983-10-26 | Beecham Group Plc | Derivatives of clavulanic acid, a process for their preparation and their use |
ATE5143T1 (de) * | 1978-09-09 | 1983-11-15 | Beecham Group Plc | Clavulansaeure-derivate und verfahren zu ihrer herstellung. |
DE2965938D1 (en) * | 1978-10-25 | 1983-08-25 | Beecham Group Plc | Clavulanic acid derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
IL60343A0 (en) * | 1979-07-02 | 1980-09-16 | Beecham Group Ltd | Clavulanic acid derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
DK330880A (da) * | 1979-08-03 | 1981-02-04 | Beecham Group Ltd | Fremgangsmaade til fremstilling af clavulansyrederivater |
DE3066511D1 (en) * | 1979-10-26 | 1984-03-15 | Beecham Group Plc | Derivatives of clavulanic acid, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
NZ199061A (en) * | 1980-12-09 | 1984-10-19 | Beecham Group Ltd | 9-(n-tetrazolyl)-deoxyclavulanic acids,salts,esters,and pharmaceutical compositions |
NZ199200A (en) * | 1980-12-23 | 1984-07-31 | Beecham Group Ltd | Clavulanic acid derivatives and pharmaceutical compositions |
JPS57143194A (en) * | 1981-02-27 | 1982-09-04 | Matsushita Electric Ind Co Ltd | Blower |
EP0062407A1 (en) * | 1981-03-10 | 1982-10-13 | Beecham Group Plc | Therapeutic compounds containing beta-lactams |
JPH0495698U (no) * | 1991-01-21 | 1992-08-19 | ||
GB9518917D0 (en) * | 1995-09-15 | 1995-11-15 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1424186A (en) * | 1971-10-08 | 1976-02-11 | Beecham Group Ltd | Penicillins |
US3925363A (en) * | 1974-01-17 | 1975-12-09 | Merck & Co Inc | Process for epimerizing penicillin compounds, and related products |
US4051132A (en) * | 1974-01-23 | 1977-09-27 | Merck & Co., Inc. | Process for epimerizing beta-lactam antibiotic compounds by means of an acid quench |
GB1585165A (en) * | 1976-06-29 | 1981-02-25 | Leo Pharm Prod Ltd | Derivatives of 6-amidino penicillanic acid |
IL54859A (en) * | 1977-06-21 | 1982-01-31 | Rech Applications Therap | Derivatives of amidinopenicillanic acid,their production and pharmaceutical compositions containing them |
DE2963717D1 (en) * | 1978-05-06 | 1982-11-04 | Beecham Group Plc | Carbapenem derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US4244965A (en) * | 1978-06-15 | 1981-01-13 | Beecham Group Limited | Azetidinoyl ethers |
US4252722A (en) * | 1979-08-08 | 1981-02-24 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of 6-hydroxymethyl-2-(β-aminoethylthio)-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acid |
US4237051A (en) * | 1979-04-19 | 1980-12-02 | Schering Corporation | Stereospecific production of 6- or 7-carbon-substituted-β-lactams |
US4231928A (en) * | 1979-04-24 | 1980-11-04 | Bristol-Myers Company | Antibacterial agents |
-
1975
- 1975-10-12 AU AU18582/76A patent/AU503489B2/en not_active Expired
- 1975-10-13 GB GB41887/75A patent/GB1566706A/en not_active Expired
-
1976
- 1976-09-28 IE IE2142/76A patent/IE43840B1/en unknown
- 1976-10-05 SE SE7611047A patent/SE7611047L/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-10-05 ZM ZM122/76A patent/ZM12276A1/xx unknown
- 1976-10-06 IL IL50618A patent/IL50618A/xx unknown
- 1976-10-07 BE BE171321A patent/BE847044A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-10-11 FI FI762895A patent/FI762895A/fi not_active Application Discontinuation
- 1976-10-11 FR FR7630454A patent/FR2327775A1/fr active Granted
- 1976-10-11 GR GR51907A patent/GR61674B/el unknown
- 1976-10-11 AT AT753476A patent/AT352874B/de active
- 1976-10-11 NL NL7611206A patent/NL7611206A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-10-12 DE DE19762646003 patent/DE2646003A1/de not_active Withdrawn
- 1976-10-12 NO NO763472A patent/NO763472L/no unknown
- 1976-10-12 JP JP51122727A patent/JPS5248686A/ja active Granted
- 1976-10-12 CA CA263,103A patent/CA1094563A/en not_active Expired
- 1976-10-12 DK DK457676A patent/DK457676A/da unknown
- 1976-10-12 DD DD195241A patent/DD126929A5/xx unknown
- 1976-10-13 AR AR265083A patent/AR213294A1/es active
- 1976-10-13 SU SU762412359A patent/SU639454A3/ru active
- 1976-10-13 NZ NZ182190A patent/NZ182190A/xx unknown
- 1976-10-13 MX MX764975U patent/MX4688E/es unknown
- 1976-10-13 PT PT65707A patent/PT65707B/pt unknown
- 1976-10-13 HU HU76BE1274A patent/HU175046B/hu unknown
- 1976-10-13 ES ES452361A patent/ES452361A1/es not_active Expired
- 1976-10-13 CH CH1296176A patent/CH634323A5/de not_active IP Right Cessation
-
1977
- 1977-08-12 ZA ZA765901A patent/ZA765901B/xx unknown
- 1977-11-08 ES ES463974A patent/ES463974A1/es not_active Expired
-
1978
- 1978-09-14 US US05/942,156 patent/US4256638A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-09-22 US US05/944,808 patent/US4438101A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-03-10 US US06/129,188 patent/US4382084A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-06-10 SE SE8004329A patent/SE8004329L/sv not_active Application Discontinuation
- 1980-06-10 SE SE8004330A patent/SE8004330L/sv not_active Application Discontinuation
- 1980-09-09 NO NO802661A patent/NO802661L/no unknown
- 1980-09-09 NO NO802662A patent/NO802662L/no unknown
-
1982
- 1982-11-12 CH CH661582A patent/CH639665A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO802661L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av antibakterielt virksomme klavulansyrederivater | |
US4098897A (en) | Anti bacterial agents | |
CH636357A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 4-oxa-1-aza-bicyclo (3.2.0)heptan-7-on-derivaten. | |
NO802682L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av et synergistisk farmasoeytisk preparat. | |
US4244965A (en) | Azetidinoyl ethers | |
CA1081699A (en) | Clavulanic acid derivatives | |
CH626370A5 (en) | Process for the preparation of the syn isomer or of a mixture of syn and anti isomers of 7beta-acylamidoceph-3-em-4-carboxylic acids with antibiotic activity | |
US4215128A (en) | Clavulanic acid derivatives their preparation and use | |
DD149366A5 (de) | Verfahren zur herstellung von penicillansaeure-derivaten | |
US4258050A (en) | Antibacterial agents | |
US4301168A (en) | Tetrahydropyridyl derivatives of clavulanic acid, a process for their preparation and their use | |
US4548815A (en) | Antibacterial agents | |
DE3833693A1 (de) | Stabile oxapenem-3-carbonsaeuren und ihre verwendung als ss-lactamasehemmer | |
US4562182A (en) | Compounds containing beta-lactams | |
DE3820420A1 (de) | 6-substituierte penemester als entzuendungshemmende und antidegenerative agenzien, mittel, die diese enthalten und deren verwendung | |
US4088656A (en) | Oxoclavams | |
EP0008884B1 (en) | Derivatives of clavulanic acid, a process for their preparation and their compositions | |
CA1100406A (en) | Synergistic pharmaceutical compositions comprising clavulanic acid derivatives with a penicillin or a cephalosporin | |
AT352873B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen clavulan- saeureaethern | |
CA1132548A (en) | Derivatives of clavulanic acid, a process for their preparation and their use | |
US4427689A (en) | Clavulanic acid 9-deoxy-9-thia derivatives their preparation and use | |
US4372946A (en) | Clavulanic acid derivatives their preparation and use | |
EP0000615B1 (en) | Beta-lactam compounds, preparation and use in pharmaceutical compositions and as chemical intermediates | |
NO801977L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av klavulansyrederivater | |
GB1572259A (en) | Clavulanic acid derivatives |