NO802086L

NO802086L - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive laktamer.

Info

Publication number: NO802086L
Application number: NO802086A
Authority: NO
Inventors: Bernd Wetzel; Eberhard Woitun; Wolfgang Reuter; Roland Maier; Uwe Lechner; Hanns Goeth
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1979-07-13
Filing date: 1980-07-11
Publication date: 1981-01-14
Also published as: DE3062125D1; AU539009B2; FI802227A; ES502529A0; AU6036180A; DD151941A5; PT71531A; EP0022494B1; DE2928344A1; JPS5615292A; US4415566A; NZ194314A; ATE2621T1; GR69686B; PH17846A; PT71531B; ES8107227A1; IL60547A0; ES8203902A1; ES8203903A1

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye/ terapeutisk aktive £-laktaraer med den generelle formel I

og deres fysiologisk forlikelige salter med uorganiske eller organiske baser.

I den ovenstående generelle formel I betyr

A en fenyl-, 4-hydroksyfenyl-, 2- eller 3-tienyl-, 2- eller 3-furyl-, cykioheksyl-, cykloheksen-l-yl-, cykloheksa-1,4-dien-1-ylgruppe eller en i 3,4-stilling disubstituert fenylrest, hvor substituentene i denne rest kan være like eller forskjellige og kan være kloratomer, hydroksy- eller metoksygrupper,

R en gruppe med formelen NH(CH2)nR^hvor n er 0 eller 1, og R^.

er en eventuelt substituert, 5- eller 6-leddet heterocyklisk rest med fortrinnsvis 1 til 4, særlig 1 eller 2 like eller forskjellige heteroatomer, så som oksygen, svovel eller nitrogen, for eksempel en eventuelt substituert tienyl-, furyl-,

pyrrolyl-, oksasolyl-, isoksazolyl-, tiazolyl-, isotiazolyl-, imidazolyl-, pyrazolyl-, oksdiazolyl-, tiadiazolyl-, triazolyl-, tetrazolyl-, pyridyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyrimidinyl-eller tetrahydrofuranylgruppe, hvor disse grupper kan være substituert med følgende rester: med alkylgrupper, med halogenatomer så som fluor, klor eller brom, med nitro-, cyano-,.amino-, alkyl- eller dialkylamino-grupper, med alkylkarbonylamino- eller alkoksykarbonylamino-grupper, med hydroksy-, alkoksy-, alkyltio-, alkylsulfinyl-eller alkylsulfonylgrupper, med metylsulfonylamino-, aminokarbonyl-, alkylkarbonyloksy- eller alkoksykarbonylgrupper, aminosulfonyl-, alkylamino- eller dialkylaminosulfonylgrupper, hvor alkylgruppene i disse rester hver kan inneholde 1-4

karbonatomer, samt med en kårboksylsyre- eller sulfonsyre-gruppe; og

X gruppene:

hvor D betyr et hydrogenatom, en hydroksy-, acetoksy-, amino-karbonyloksy-, pyridinium- eller 4-aminokarbonyl-pyridinium-gruppe eller gruppen -SHet, hvor Het er en tetrazol-5-yl-, 1-metyl-tetrazol-5-yl-, 1,2,4-tiadiazol-5-yl-, 3-metyl-l,2,4-tiadiazol-5-yl—, l,3,4-tiadiazol-2-yl~, 2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl-, 2-metylamino-l,3,4-tiadiazol-5-yl-, 2-dimetylamino-l,3,4-tiadiazol-5-yl-, 2-formylamino-l,3,4-tiadiazol-5-yl-, 2-acetyl-amino-1,3,4-tiadiazol-5-yl-, 2-raetyl-l,3,4-oksadiazol-5-yl-, 1,2,3-triazol-4-yl- eller en l,2,4-triazol-3-yl-gruppe, og E er et hydrogenatom eller en in vitro eller in vivo lett avspaltbar beskyttelsesgruppe. Som karboksylbeskyttelsesgrupper anvendes i henhold til oppfinnelsen slike som også tidligere er anvendt i forbindelse med penicilliner og cefalosporiner, særlig esterdannende grupper som kan fjernes ved hydrogenolyse eller hydrolyse eller andre behandlinger under milde betingelser, eller esterdannende grupper som lett kan avspaltes i den levende organisme. Eksempler på in vitro lett åvspaltbare beskyttelsesgrupper er f.eks, en benzyl-, difenylmetyl-, trityl-, t-butyl-, 2,2,2-trikloretyl- eller trimetylsilylgruppe.

Eksempler på in vivo lett åvspaltbare beskyttelsesgrupper er f.eks. alkanoyloksyalkylgrupper, som f.eks. en acetoksymetyl-, propionyloksymetyl-, 2-acetoksyetyl- eller pivaloyloksymetyl-gruppe eller en ftalidyl- eller indanylgruppe.

Hvis E betyr et hydrogenatom, kan man i henhold til oppfinnelsen også fremstille farmasøytisk forlikelige salter med uorganiske eller organiske baser, som f.eks. alkali- eller jordalkalimetallsalter, så som natrium-, kalium-, magnesium-eller kalsiumsalter, ammoniumsalter eller organiske aminsalter, f.eks. med trietylamin eller dicykloheksylamin.

Hvis D betyr pyridinium eller aminokarbonylpyridinium, har forbindelsene den generelle formel Ia

Det foretrekkes de forbindelser med den generelle formel I hvor A betyr fenyl-, p-hydroksyfenyl-, 3,4-dihydroksyfenyl-, 2- eller 3-tienyl- eller 2- eller 3-furylgruppe, E betyr hydrogen, 2- acetoksyetyl- eller pivaloyloksymetyl-gruppe,

D har de ovenfor angitte betydninger, og

(CHj^R^. har de følgende betydninger: 3- pyridyl-, 6-subst.-3-pyridyl-, 2-subst.-3-pyridyl-, 2-, 3-eller 4-pyridylmetyl-, 2-, 4- eller 5-pyrimidinylmetyl-, 2-subst.-5-pyrimidinylmetyl-, 4-hydroksy-5-pyrimidinyl-, 2- subst.-4-hydroksy-5-pyrimidinyl-, 5-pyrimidinyl-, 2-subst.-5-pyriraidinyl-, 4-subst.-2-pyrimidinyl-, 4,6-disubst.-2-pyrimidinyl-, 2-subst.-4-pyrimidinyl-, 2,6-disubst.-4-pyrimidinyl-, 5-subst.-2-furyl-, 5-subst.-2-tienyl-, 2- eller 3- furylmetyl-, 2- eller 3-tienylmetyl-, 5-subst.-2-tienylmetyl-, en 5-subst.-2—furylmetylgruppe eller en 4-subst,-2-tiazolyl-gruppe, hvor substituentene i disse grupper kan ha de ovenfor angitte betydninger,

dessuten en 2-tetrahydrofurylmetylgruppe,

en eventuelt med en metylrest substituert 2-imidazolyl-, 2-imidazolylmetyl-, 2-tiazolylmetyl-, 2-oksazolyl-, 2-oksazolyl-metyl-, en 1,2,4-triazolyl- eller 1,2,4-triazolylmetyl-, en 5-metyl-2-(l,3,4)-tiadiazolyl- eller en tetrazolylmetylgruppe.

Særlig foretrekkes de forbindelser med den generelle formel I hvor definisjonen av restene er som følger: A betyr en fenyl-, p-hydroksyfenyl-, 2-tienyl- eller en 2- eller 3-furylgruppe,

E betyr et hydrogenatom eller en pivaloyloksymetylgruppe, D betyr et hydrogenatom, en acetoksy- eller aminokarbonyloksy-gruppe eller gruppen SHet, hvor Het betyr en tetrazol-5-yl-, l-metyltetrazol-5-yl-, l,3,4-tiadiazol-5~yl-eller en 2-raetyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl-gruppe, og ^CH2^nRlhar ^^-9en^e betydninger: en 3-pyridyl-, en 6-metylsulfinyl-3-pyridylgruppe, en 6-metyl-sulfonyl-3-pyridylgruppe, eh 6-hydroksy-3-pyridylgruppe, en 5-pyriraidinylmetyl- eller en 2-metyl-5-pyrimidinylmetylgruppe, en 2-metyl- eller en 2-hydroksy-5-pyrimidinylgruppe, en 6-hydroksy-2-pyrimidinylgruppe, en 4,6-dihydroksy-2-pyrimidinyl-gruppe, en 3-pyridylmetylgruppe, en 2-furylmetylgruppe, en 2-tienylmetylgruppe, en 5-aminosulfonyl-2-tienylmetylgruppe, en 5-aminokarbonyl- eller en 5-etoksykarbonyl-tienylgruppe.

Helt spesielt foretrukne betydninger for forbindelsene med den generelle formel I er de hvor

A betyr en p-hydroksyfenyl- eller 2-tienylgruppe,

E betyr hydrogen,

D betyr en acetoksy- eller l-metyl-tetrazol-5-ylgruppe, og

*CH2*nRl betvr

en 3-pyridylmetyl-, 6-metylsulfinyl-3-pyridyl-, 6-metylsulfonyl-3-pyridyl- eller 6-hydroksy-3-pyridylgruppe, en 2-metyl-5-pyrimidinylmetyl-, en 2-hydroksy-5-pyriraidinyl-, en 4-hydroksy-2-pyrimidinyl- eller en 4,6-dihydroksy-2-pyrimidinylgruppe, en 5-aminokarbonyl-tienyl-, 2-tienylmetyl- eller 5-arainosulfonyl-2-tienylmetyl- eller en 2-furylmetylgruppe.

/3-laktamene med den generelle formel I kan foreligge i to tautomere former (nemlig av laktira- og av laktam-typen). Det er særlig avhengig av det aktuelle oppløsningsmiddel og av arten av

. substituenten R, hvilken av de to former I eller I' som domi-nerer:

Det skal forståes at de innledningsvis angitte forbindelser av type I alltid omfatter begge tautomerer.

Forbindelsene med den generelle formel I kan med hensyn til chiralitetssentret C+ foreligge i begge de mulige R— og S-konfigurasjoner, og også som en blanding av disse to konfigura-sjoner. Særlig foretrekkes slike forbindelser som har 0=51-konfigurasjon. Hår sluttproduktet oppnåes.i D,I»-formen, kan man fremstille de rene D~og L-diastereomerer ved preparativ væske-kromatografi (HPLC).

Forbindelsene med den generelle formel I kan fremstilles som følger: 1. Forbindelser med den generelle formel I hvor D har den angitte betydning med unntagelse av en pyridinium- eller aminokarbonylpyridiniumgruppe, ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel

hvor A og X har de ovenfor angitte betydninger, og D har den ovenfor angitte betydning med unntagelse av en pyridinium- eller aminokarbonylpyridiniumgruppe, med et pyrimidinderivat med den generelle formel

hvor R er som ovenfor angitt, og B betyr gruppen -NCO eller et reaktivt derivat av gruppen -NHCOOH, som f.eks. gruppene -NHC0C1, -NHCOBr eller idet gruppene -NCO og -NHCOCl er særlig foretrukket. Det kan også anvendes blandinger av slike pyrimidinderivater med den generelle formel III, hvor

B delvis har den ene og delvis den annen av de ovenfor angitte betydninger, for eksempel gruppene -NCO og -N-COCl samtidig ved

l

siden av hverandre. H

Hvis E betyr et hydrogenatom, kan utgangs forbindelsene med den generelle formel II anvendes i form av sine uorganiske eller organiske salter, f.eks. som trietylammoniumsalt eller natriumsalt. Omsetningen kan da utføres i ønskede blandinger av vann med slike organiske oppløsningsmidler som er blandbare med vann, så som ketoner, f.eks. aceton, cykliske etere, f.eks. tetrahydrofuran eller dioksan, nitriler, f.eks. acetonitril, formamider, f.eks. dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller alkoholer, f.eks. isopropanol, eller i heksametapol. Ved tilsetning av baser eller anvendelse av bufferoppløsninger holder man da reaksjons-blandingens pH-verdi i et område fra ca. 2,0 til 9,0, fortrinnsvis mellom pH 6,5 og 8,0. Det er imidlertid også mulig å ut-føre omsetningen i vannfrie, organiske oppløsningsmidler, f.eks. halogenerte hydrokarboner så som kloroform eller metylenklorid under tilsetning av baser, fortrinnsvis trietylamin, dietylamin

eller N-etylpiperidin. Videre kan omsetningen utføres i en blanding av vann og et ikke-vannblandbart oppløsningsmiddel så som eter, f.eks. dietyleter, halogenerte hydrokarboner, f.eks. kloroform eller métylenklorid, karbondisulfid, ketoner, f.eks. isobutylmetylketon, estere, f.eks; eddiksyreetylester, aromatiske oppløsningsmidler, f.eks. benzen, idet det da er hensiktsmessig å omrøre kraftig og å holde pH-verdien i et område fra ca. pH 2,0 til 9,0, fortrinnsvis mellom 6,5 og 8,0, ved base-tilsetning eller ved anvendelse av bufféroppløsninger. Man kan imidlertid også utføre omsetningen i vann alene i nærvær av en organisk eller uorganisk base eller under tilsetning av buffer-stoffer.

Hvis E betyr en trimetylsilylgruppe, dvs. hvis man anvender som utgangsmaterialer for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen silylderivatene av forbindelsene med den generelle formel II (f.eks. mono- eller hensiktsmessig de på amino- og karboksyl-gruppen silylerte di-trimetylsilylderivatér) og omsetter dem med forbindelser med den generelle formel III, arbeider man vanligvis hensiktsmessig i vann- og hydroksylgruppefrie oppløs-ningsmidler, for eksempel i halogenerte hydrokarboner, f.eks. métylenklorid eller kloroform, benzen, tetrahydrofuran, aceton eller dimetylformamid. Tilsetning av baser er her ikke nød-vendig, men kan imidlertid i enkelte tilfeller være fordelaktig for å forbedre utbyttet og renheten av produktene. Som eventuelt tilsatte baser benyttes hensiktsmessig tertiære alifatiske eller aromatiske aminer så som pyridin eller trietylamin, eller sekundære aminer som er vanskelige å acylere på grunn av sterisk hindring, så som dicykloheksylamin.

Hvis E betyr en annen av de ovennevnte in vitro eller in vivo lett åvspaltbare beskyttelsesgrupper, f.eks. en difenyl-raetylestergruppe eller en pivaloyloksymetylgruppe, anbefales det likeledes å arbeide i et aprotisk oppløsningsmiddel, f.eks. i absolutt métylenklorid, kloroform, tetrahydrofuran eller dimetylformamid.

Mengden av den anvendte base bestemmes for eksempel av den Ønskede opprettholdelse av en bestemt pH-verdi. Når en pH-måling og innstilling ikke foretas eller på grunn av mangel på tilstrekkelig mengde vann i fortynningsmidlet ikke er mulig eller ikke er rimelig, anvendes for ikke-silylerte forbindelser med den generelle formel II fortrinnsvis 1,0 til 2,0 mol-ekvivalenter base. Ved anvendelse av de silylerte forbindelser benyttes fortrinnsvis opp til en molekvivalent base.

Som baser kan prinsipielt anvendes alle de i den organiske kjemi vanligvis anvendte organiske og uorganiske baser, så som alkali- og jordalkalimetallhydroksyder, jordalkalimetalloksyder, alkali- og jordalkalimetallkarbonater og hydrogenkarbonater, ammoniakk, primære, sekundære og tertiære alifatiske og aromatiske aminer samt heterocykliske baser. For eksempel kan nevnes natrium-, kalium- og kalsiumhydroksyd, kalsiumoksyd, natrium- og kaliumkarbonat, natrium- og kaliumhydrogenkarbonat, dietylamin,. metyletylamin, trietylamin, hydroksyetylamin, anilin, dimetyl-anilin, pyridin og piperidin. Ved anvendelse av de silylerte utgangsmaterialer må imidlertid de ovenfor angitte begrensninger med hensyn til basenes art taes i betraktning. Som buffersystemer kan alle vanlige bufferblandinger anvendes, f. eks. fosfatbuf fer, c.itratbuf fer og tris (hydroksymetyl) - amino-metan-buffer.

Reaksjonstemperaturen kan varieres innenfor et større område. Vanligvis arbeider man mellom -20 og +50°C, fortrinnsvis mellom 0 og +20°C.

Reaksjonskomponentene med de generelle formler II og III kan uten videre omsettes med hverandre i ekvimolare mengder.

I enkelte tilfeller kan det imidlertid absolutt være hensiktsmessig å anvende en av de to reak3jonskomponenter i overskudd, for dermed å lette rensningen av sluttproduktet eller for å

heve utbyttet.

2) Forbindelser med den generelle formel I hvor D har de ovenfor angitte betydninger med unntagelse av en pyridinium-eller aminokarbonylpyridiniumgruppe, ved omsetning av ureidokarboksylsyrer med den generelle formel IV/

hvor A og R har.de ovenfor angitte betydninger, deres salter eller reaktive derivater, med forbindelser med den generelle formel V,

hvor X har de ovenfor angitte betydninger, bortsett fra at D ikke betyr pyridinium eller aminokarbonylpyridinium.

Som reaktive derivater av ureidokarboksylsyrene med den generelle formel IV kan for eksempel anvendes deres syre-anhydridér, f.eks. de som er avledet av klormaursyreestere, f.eks. klormaursyreetyl- eller -isobutylester, eller deres reaktive estere, f.eks. p-nitrofenylesteren eller N-hydroksysuccinimid-esteren, eller deres reaktive amider, så som N-karbonylimidazol-derivatet, men også deres syrehalogenider, så som det tilsvarende syreklorid eller deres syreazider.

Prinsipielt kan man imidlertid anvende alle kondensasjons-metoder som er kjent fra /S-laktam-kjemien.

7-aminocefalosporansyre- eller penicillansyrederivatene

med den generelle formel V anvendes fordelaktig i form av et in vitro eller in vivo lett spaltbart derivat. Man kan for eksempel anvende forbindelsene med den generelle formel V hvor E har den innledningsvis angitte betydning med unntagelse av et hydrogenatom. Særlig foretrukne derivater er difenylmetyl-esteren, t-butylesteren, trimetylsilylesteren eller N,0-bis-trimetylsilylderivatet.

For eksempel omsettes ureidokarboksylsyren, dens salter eller dens reaktive derivater med 7-aminocefalosporan- eller 6-aminopeniciiian-syrederivatene i et oppløsningsmiddel ved temperaturer mellom -40°C og + 4Q°C, eventuelt i nærvær av en base. Hvis man for eksempel anvender et anhydrid av ureidokarboksylsyren, f.eks. anhydridet med etylklorformiat, foretas omsetningen under avkjøling, f.eks. ved -10°C til +10°C i nærvær av et tertiært amin, så som trietylamin eller N,N-dimetyl-anilin, i et oppløsningsmiddel, så som aceton, tetrahydrofuran, dimetylformaraid, kloroform, diklormetan, heksametapol eller i en blanding av disse oppløsningsmidler. Hvis man for eksempel omsetter en H-hydroksysuccinimidester av ureidokarboksylsyren med derivater med den generelle formel V, foretas omsetningen fortrinnsvis ved 0 til 20°C i nærvær av en base, som f.eks. trietylamin, i et oppløsningsmiddel så som dimetylformaraid, diklormetan, dioksan eller i en blanding av slike oppløsnings-midler.

Omsetningen av en ureidokarboksylsyre med den generelle formel IV selv eller dens salter med forbindelser med den generelle formel V foretas fordelaktig i nærvær av et kondensasjons-middel, f.eks. i nærvær av H,N'-dicykloheksylkarbodiiraid. 3)Cefalosporinderivater med den generelle formel I hvor D betyr en -S-Het-, pyridinium- eller 4-aminokarbonylpyridinium-gruppe, ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel VI,

hvor A og R har de ovenfor angitte betydninger, enten med en forbindelse med den generelle formel VII,

hvor Het har de ovenfor angitte betydninger og M betyr et

hydrogenatom eller et alkaltmetall eller et jordalkalimetall, eller med pyridin resp. 4-aminokarbonylpyfridin. For eksempel omsettes en forbindelse med formel VI med for eksempel 5-metyl-2-nterkapto-l,3,4-tiadiazol i et oppløsningsmiddel, f.eks. vann, metanol, etanol, aceton, metyletylketon, tetrahydrofuran, acetonitril, eddiksyreetylester, dimetoksyetan, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, kloroform eller en blanding av disse oppløs-ningsmidler. Fortrinnsvis anvendes et sterkt polart oppløs-ningsmiddel så som vann, acetonitril o.l. I tilfelle vann anvendes som oppløsningsmiddel, holdes reaksjonsoppløsningens pH-verdi fordelaktig på 2-10 og særlig på 4-8. Den Ønskede pH-verdi kan innstilles ved tilsetning av en bufferoppløsning så s som natriumfosfat. Reaksjonsbetingelsene er ikke gjenstand for noen spesielle begrensninger. Normalt foretas omsetningen ved en temperatur i området 0 til 100°C i løpet av en tid på noen timer.

De i henhold til fremgangsmåtene 1-3 fremstilte nye forbindelser, hvor E betyr en in vitro lett avspaltbar beskyttelsesgruppe, kan efter, kjente metoder fra cefalosporin- eller penicillinkjemien overføres til de frie karboksylsyrer (E=hydro- . gen) med den generelle formel I. Således kan for eksempel en trimetylsilylgruppe lett fjernes ved vandig hydrolyse, og

difenyImetylestergruppen for eksempel ved hydrolytisk spaltning med trifluoreddiksyre. Denne eliminering av beskyttelses-gruppene er alminnelig kjent.

Likeledes kan de antibiotiske forbindelser med den generelle formel I hvor E betyr et hydrogenatom, overføres til acyloksyalkylesterne hvor E f.eks. betyr en pivaloyloksymetyl-rest

ved at et alkalisalt av den frie karboksylsyre, f.eks. et natrium- eller kaliumsalt, omsettes med et pivaloyloksymetyl-halogenid med formelen

hvor Hal betyr klor, brom eller jod. Andre egnede acyloksyalkyl-halogenider er f.eks. klormetylacetat, brommetylpropionat eller 1-brometylacetat.

Fremstilling av acyloksyalkylesterne med formel I foretaes ved at det aktuelle alkalisalt av stamsyren omsettes i et inert oppløsningsmiddel med et lite molart overskudd av jod-, brom-eller kloralkylesteren, så som pivaloyloksymetyljodid, ved romtemperatur eller lett forhøyet temperatur opp til ca. 40 til 45 oC. Som oppløsningsmidler kan for eksempel anvendes aceton^tetrahydrofuran, dioksan, dimetylformamid eller métylenklorid.

Opparbeidelsen av den i henhold til fremgangsmåten erholdte reaksjonsblanding efter ferdig omsetning foretas ved metoder som er vanlige for /J-laktam-antibiotika. Det samme gjelder for isolering og rensning av sluttproduktene, for eksempel fri-gjøring av syren eller omdannelse av den til andre salter med uorganiske eller organiske baser. For fremstilling av kalium-eller natriumsaltene er det særlig hensiktsmessig å felle disse salter fra en alkoholisk-eterisk oppløsning av den frie syre ved tilsetning av kalium- eller natrium-2-etylheksanoat, eller omsetning av den frie syre med den passende mengde natrium-bikarbonat under pH-kontroll og avkjøling og påfølgende fryse-tørring.

Utgangsstoffene med formel II (f.eks. ampicillin, amoxy-cillin, epicillin, cefaloglycin, cefalexin og deres in vivo lett spaltbare estere) er kjent eller kan fremstilles ved i og for seg kjente metoder analogt med kjente stoffer, f.eks. ved acylering av de kjente amino-laktamer med formel IV og eventuelt påfølgende omsetning av således erholdte cefalosporansyre-derivater med formel II (D = -OCOCH3) med tioler med formelen Het-SH.

Utgangsforbindelsene med den generelle formel III kan for eksempel fremstilles ved omsetning av de passende 5-aminopyrimidiner med den generelle formel hvor R er som ovenfor angitt, med fosgen. Denne omsetning foretas fortrinnsvis i et ikke-hydroksylgruppe-holdig oppløsnings-middel så som tetrahydrofuran, métylenklorid, kloroform, dimetoksyetan eller heksametapol ved temperaturer mellom -40 og +60°C, fortrinnsvis mellom -10 og +20°C. Det anbefales da å binde det dannede hydrogenklorid ved hjelp av ekvimolare mengder av en inert organisk base så som trietylamin eller pyridin. Som opp-løsningsmiddel kan man også anvende pyridin i overskudd. Hvis de aktuelle aminopyrimidiner med den generelle formel VIII skulle være tungt-løselig i et av de nevnte oppløsningsmidler, kan fosgeneringen også utføres i heterogen fase. Videre kan aminopyrimidinene med den generelle formel VIII ved behandling med et silyleringsmiddel så som heksametyldisilazan, trimetyl-klorsilan/trietylamin, trimetylsilyldietylamin eller N,0-bis-trimetylsilylacetamid overføres til et vanligvis i de nevnte oppløsningsmidler meget lett-løselig, enkelt eller, i henhold til de tilstedeværende utskiftbare hydrogenatomer, fler-silylert aminopyrimidin som derefter reagerer med fosgen til de tilsvarende forbindelser med den generelle formel III. Alt efter arten av oppløsningsmidlet, temperaturen, mengden og arten av den anvendte base dannes enten overveiende det tilsvarende isocyanat eller karbaminsyrehalogenid eller en blanding av disse to forbindelser. Alt efter reaksjonsbetingelsene kan forbindelsen med den generelle formel III også helt eller delvis foreligge som et med isocyanatene isomert dihydrooksazolo-pyrimidin med den generelle formel Illa,

eller en alt efter arten av substituenten R, ved forutgående silylering enkelt eller fler-silylert analog.

De ved fosgenering dannede utgangs forbindelser med de generelle formler III resp. Illa eller blandinger derav er vanligvis godt oppløselige i de ovennevnte oppløsningsmidler og kan efter fjernelse av overskudd av fosgen uten videre rensning omsettes direkte med de passende /3-laktam-derivater med den generelle

formel II.

Det er imidlertid også mulig å isolere mellomproduktet med den generelle formel Illa, eventuelt desilylere det med et protisk oppløsningsmiddel, for eksempel vann eller metanol, rense det på grunnlag av dets løselighetsegenskaper og omsette det på den ovenfor beskrevne måte.

Ureidokarboksylsyrene med den generelle formel IV kan lett fremstilles ved omsetning av pyrimidinderivatene med den generelle formel III med glycinderivater med den generelle formel IX,

hvor A er som ovenfor angitt. Omsetningen foretas ved temperaturer mellom -20 og +40°G, fortrinnsvis mellom 0 og +20°C, i et oppløsningsmiddel. Som oppløsningsmidler kan her anvendes f.eks. blandinger av vann og organiske oppløsningsmidler som er blandbare med vann* f.eks. aceton, tetrahydrofuran, dioksan, acetonitril, diraetylformamid, etanol eller dimetylsulfoksyd. Eventuelt er det nødvendig å anvende et hydrogenhalogénidbindende middel, og som et sådant kan for eksempel hensiktsmessig anvendes trialkylaminer så som trietylamin, eller uorganiske baser så som fortynnet natronlut;

Utgangsforbindelsene med den generelle formel VI kan lett fremstilles ved fremgangsmåte 1.

De 2-substituerte 5-amino-4-hydroksy-pyrimidiner med den generelle formel VIII kan f.eks. fremstilles ved omsetning av 2-etylmerkapto-4-hydroksy^5-nitro-pyrimidin (Vorbriiggen und Strehlke, Chem. Ber. 106, s. 3039 (1973) med aminen<e>NH-^CI^^<R>^ og påfølgende reduksjon av nitrogruppen i henhold til kjente metoder. Istedenfor 5-nitrd-forbindelsen kan også 2-metyl-merkåpto-4-hydroksy-5-benzoylamino-pyrimidin omsettes og derefter debenzoyleres; dessuten kan aminopyrimidinene med den generelle formel VIII fremstilles ved omsetning av 2-klor-4-hydroksy-5-nitro-pyrimidin med aminene R^(CH2)nNH2i vandig opp-løsning og påfølgende reduksjon av nitrogruppen. Som karakter-istiske eksempler på de således fremstilte utgangsprodukter skal her nevnes følgende typiske forbindelsers 5-amino-4-hydroksy-2-(3'-pyridylamino)-pyrimidin 5-amino-4-hydroksy-2-(6'-metoksy-3 *-pyridylamino)-pyrimidin 5-amino-4-hydroksy-2-(2'-pyridylmetylamino)-pyrimidin 5-amino-4-hydroksy-2-(3'-pyridylmetylamino)-pyrimidin 5-amino-4-hydroksy-2-(4'-pyridylmetylamino)-pyrimidin 5-amino-4-hydroksy-2-(5'-pyrimidinylamino)-pyrimidin 5-amino-4-hydroksy-2-(2 *-amino-5'-pyrimidinylamino)-pyrimidin 5-amino-4-hydroksy-2-(2 *-metyl-5'-pyrimidinylmetylamino)-pyrimidin

5-amino-4-hydroksy-2-(2 *-metyl-5'-pyrimidinylamino)-pyrimidin 5-amino-4-hydroksy-2-(6'-metylsulfinyl-3'-pyridylamino)-pyrimidin

5-amino-4-hydroksy-2-('-metylsulfonyl-3'-pyridylamino)-pyrimidin

5-amino-4-hydroksy-2-(6'-hydroksy-3'-pyridylamino)-pyrimidin 5-amino-4-hydroksy-2-(4'-hydroksy-2'-pyrimidinylamino)-pyrimidin 5-amino-4-hydroksy-2-(4',6'-dihydroksy-2'-pyrimidinylamino)-pyrimidin

5-amino-4-hydroksy-2-(2', 6 *-dihydroksy-4'-pyrimidinylamino)-pyrimidin

5-amino-4-hydroksy-2-(2'-hydroksy-4'-pyrimidinylamino)-pyrimidin 5-amino-4-hydroksy-2-(2'-hydroksy-5'-pyrimidinylamino)-pyrimidin 5-amino-4-hydroksy-2-(5'-etoksykarbonyl-2'-tienylamino)-pyrimidin

5-amino-4-hydroksy-2-(51-aminokarbonyl-2 *-tienylamino)-pyrimidin 5-amino-4-hydroksy-2-(5 *-metyl-2'-tienylamino)-pyrimidin 5-amino-4-hydroksy-2-(2'-tienylmetylamino)-pyrimidin 5-amino-4-hydroksy-2-(3 *-tienylmetylamino)-pyrimidin 5-amino-4-hydroksy-2-(5'-metyl-2'-tienylmetylamino)-pyrimidin 5-amino-4~hydroksy-2-(5'-klor-2'-tienylmetylamino)-pyrimidin 5-amino-4-hydroksy-2-(2'-furylmetylamino)-pyrimidin 5-amino-4-hydroksy-2-(3'-furylmetylamino)-pyrimidin 5-amino-4-hydroksy-2-(5'-metyl-2'-furylmetylamino)-pyrimidin 5-amino-4-hydroksy~2-(2'-tetrahydrofurylmetylamino)-pyrimidin 5-amino-4-hydroksy-2-(2'-pyrrolylmetylamino)-pyrimidin 5-araino-4-hydroksy-2-(4'-imidazolylmetylamino)-pyrimidin 5-amino-4-hydroksy-2-(4'-metyl-2 *-tiazolylamino)-pyrimidin 5-amino-4-hydroksy-2-(4'-metyl-2'-t iazolyImetylamino)-pyrimid in 5-amino-4-hydroksy-2-(5'-metyl-2'-tiadiazolylamino)-pyrimidin

5-amino-4-hydroksy-2-(2'-triazolylmétylamino)-pyrimidin 5-am±no-4-hydroksy-2-(5'-aminosulfonyl-2'-tienylmetylamino)-pyrimidin

5-amino-4-hydroksy-2-(5'-tetrazolylmetylamino)-pyrimidin

Det er funnet at forbindelsene med den generelle formel I har verdifulle farmakologiske egenskaper og god forlikelighet, og de kan derfor anvendes til forebyggelse og behandling av lokale og systemiske infeksjoner i menneske- og veterinærmedisinen.

Som sykdommer som kan forhindres resp. helbredes ved hjelp av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, kan for eksempel nevnes slike i luftveiene, munnhulen og urinveiene. Forbindelsene virker særlig mot faryngitt, pneumonia, peritonitt, pyelonefritt, otitt, cystitt, endokarditt, bronkitt, artritt og generelle systemiske infeksjoner. Videre kan disse forbindelser anvendes som stoffer for konservering av uorganiske eller organiske materialer, så som polymerer, smøremidler, farver, fibere, lær, papir og tre så vel som levnetsmidler.

Dette muliggjøres som nevnt ved at forbindelsene med den generelle formel I både in vitro og in vivo virker meget sterkt mot skadelige mikroorganismer, særlig mot gram-positive og gram-negative bakterier og bakterielignende mikroorganismer, og de utmerker seg særlig ved et bredt virkningsspektrum.

Med disse j3-laktaraer kan man for eksempel behandle og/eller forhindre lokale og/eller systemiske sykdommer som forårsakes av de følgende mikroorganismer eller av blandinger av de følgende mikroorganismers

Micrococcaceae, så som stafylokokker;

Lactobacteriaceae, så som streptokokker;

Neisseriaceae, så som neisserier;

Corynebacteriaceae, så som korynebakterierj

Enterobacteriaceae, så som Escherichiae-bakterier av Coli-gruppen; Klebsiella-bakterier, f.eks. K. pneumoniae;

Proteae-bakterier av Proteus-gruppen, f.eks. Proteus vulgaris; Salmonella-bakterier, f.eks. S.thyphimuriura;

Shigella-bakterier, f.eks. Shigella dysenteriae;

Pseudomonas-bakterier, f.eks. PseudomOnas aeruginosa?Aeromonas-bakterier, f.eks. Aeromonas lique faciens?Spirillaceae, så som Vibrio-bakterier, f.eks. Vibrio cholerae;

Parvobacteriaceae eller Brucellaceae, så som Pasteurella-bakterler;

Brucella-bakterier,, f.eks. Brucella abortus; Haemophilus-bakterier, f.eks. Haemophilus influenzae; Bordetella-bakterier, f.eks. Bordetella pertussis; Moraxella-bakterier, f.eks. Moraxella lacunata; Bacteroidaceae, så som Bacteroides-bakterier; Fusiforme-bakterier, f.eks. Fusobacterium fusiforme; Sphaerophorus-bakterier, f.eks. Sphaerophorus necrophorus; Bacillaceae, så som aerobe sporedannere, f.eks. Bacillus anthracis;

anaerobe sporedanner-Chlostridier, f.eks. Chlostridium perfringens;

Spirochaetaceae, så somBorreliå-bakterier; Treponema-bakterier, f.eks. Treponema pallidum; LeptOspira—bakterier, så som Leptospira interrogans.

Den ovenstående liste over mikroorganismer er kun eksempler og skal ikke representere noen begrensning.

I de følgende tabeller 1 og 2 er angitt typiske, særlig virksomme penicilliner og cefalosporiner fremstilt i henhold til oppfinnelsen. De nevnte penicilliner kan fremstilles ved fremgangsmåte 1 eller 2, cefalosporinene ved fremgangsmåte

1, 2 eller 3.

Virkningen av /3-laktara-antibiotikaene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan for eksempel demonstreres ved følgende under-søkelser:

1. In vitro forsøk

For undersøkelsene ble metoden med rekkefortynningsprøver

1 raikrotitersystem anvendt. Undersøkelsen av forbindelsene med

hensyn til bakteriostase. ble foretatt i flytende medium. Bakteriostasevirkningen ble undersøkt ved følgende konsentrasjoner: 128; 64; 32; 16; 8; 4; 2; 1; 0,5; 0,25; 0,12; 0,06^ug/ml.

Det ble benyttet et næringsmedium med følgende sammensetning:

10 g pepton, 8 g kjØttekstrakt-oksoid, 3 g natriumklorid og

2 g sek. natriumfosfat fortynnes med destillert vann til 100 ml (pH 7,2-7,4). Bare ved undersøkelsen mot streptokokker ble 1% glukose tilsatt. Primærkulturenes alder var ca. 20 timer. Innstillingen av bakteriesuspensjonen ble foretatt på et foto-meter (ifølge "Eppendorf") (reagensglass-tverrsnitt 14 mm, filter 546 nm) på grunnlag av uklarheten i en bariumsulfat-sammenligningssuspensjon, som ble oppnådd med en bariumsulfat-oppslemning dannet ved tilsetning av 3,0 ml l% xg bariumklorid-oppløsning til 97 ml l%ig svovelsyre. Efter innstillingen bleStreptococcus Aronson i forholdet 1:15 og de øvrige prøve-bakterier i forholdet 1:1500 fortynnet videre med en koksalt-oppløsning. 16 mg av prøveforbindelsen ble innveiet i 10 ml målekolber og fortynnet méd pppløsningsraidlet til merket. Den videre fortynningsrekke ble foretatt med destillert vann eller det passende oppløsningsmiddel.

Fordypningene i mikrotiterplatene ble fylt med 0,2 ml næringsmedium, 0,01 ml av den ønskede fortynning av prøveforbind-elsen og med en dråpe bakteriesuspensjon (0,01 ml) og dyrket i 18 til 20 timer ved 37°C. En oppløsningsmiddelkontroll ble alltid tatt med.

Avlesingen ble foretatt makroskopisk, slik at man fikk den aktuelle grensekonsentrasjon (= laveste, ennu bakteriostatisk aktive konsentrasjon).

Som prøve organismer ble benyttet:

Staphylococcus aureus SG 511, Escherichia coli ATCC 11 775, Pseudoraonas aeruginosaHamburgensis og

Pseudomonas aeruginosa Walter, Serratia marcescens ATCC 13 880, Klebsiella pneumoniae ATCC 10 031 og 272, Proteus mirabilis Hamburgensis, Proteus rettgeri, Enterbacter cloaceae ATCC 13 047,

E. coli R+TEM (Æ-laktaraase-bærer).

I den følgende tabell 1 er de fundne minimale hemmende konsentrasjoner (MIC) for typiske representanter for de nye forbindelser angitt:

a) Penicilliner

Natriumsalter av forbindelser med den generelle formel I

med A=p-?hydroksyfenyl og følgende betydning for R:

b) Cefalosporiner

Natriumsalter av forbindelser med den generelle formel I

med følgende betydning for A, R og D

Den akutte toksisitet ble bestemt ved peroral og subkutan administrering av forbindelsene ifølge tabellene 1 og 2 til hvite laboratoriemus i stigende doser.

LDj-q er den dose som medfører at 50% av dyrene dør i løpet av 8 dager efter administreringen. Samtlige forbindelser viser ved oral administrering en LD^q på over 4 g/kg, ved subkutan administrering en LD50på over 3 g/kg, dvs. at ved 3 g/kg døde ingen dyr, og forbindelsene er dermed i praksis ugiftige.

En rekke av de nye forbindelser ble undersøkt in vivo på eksperimentelle infeksjoner hos mus. Man anvendte som patogene bakterier E.coli ATCC 11775 og Pseudomonas aeruginosa Walter. Det ble fremkalt en intraperitoneal infeksjon med 0,2 ml av

en bakteriesuspensjon (med 5% mucin). Dette svarer til ca.

1,4 x 10^ mikroorganismer av arten E.coli resp. 1,3 x 10^ Pseudomonas/mus. Hunnmus av stammen NMRIble oppdelt i grupper på hver 10 dyr, to grupper ble ubehandlet, og de øvrige grupper ble behandlet subkutant med forskjellige doser av de aktuelle nye penicilliner og cefalosporiner for å bestemme ED^q (dose hvor 50?6 av dyrene overlever). For E.coli-infeksjonen ble behandling foretatt tre ganger den første dag (1, 4 og 7 timer efter infeksjonen) og to ganger annen dag. Ved Pseudomonas-infeksjonen ble behandling foretatt første dag seks ganger (1,3,5,7,9,11 timer efter infeksjonen) og to ganger daglig de derpå følgende 2 dager.

Observasjonstiden utgjorde i begge tilfeller 7 dager.

Resultatene av disse forsøk med representative forbindelser for penicilliner og cefalosporiner fremstilt ifølge oppfinnelsen er angitt i tabell 3.

De nye forbindelser kan innføres i farmasøytiske preparater

for behandling av infeksjonssykdommer både hos mennesker og dyr.

Som foretrukne farmasøytiske preparater kan nevnes

tabletter, drageer, kapsler, granulater, stikkpiller, oppløs-ninger; suspensjoner, emulsjoner, salver, geleer, kremer, puddere og spray-preparater. Fordelaktig anvendes det aktive stoff eller en blanding av forskjellige aktive stoffer med den generelle formel I i human- eller veterinærmedisinen i en dosering mellom 5 og 500, fortrinnsvis 10-200 mg/kg kroppsvekt pr. døgn, eventuelt i form av flere enkeltadministreringer. En enkeitadministrering inneholder det aktive stoff eller de aktive stoffer, fortrinnsvis i mengder på ca. 1 til ca. 250, særlig 10 til 60 mgAg kroppsvekt. Det kan imidlertid være nødvendig å avvike fra de nevnte doseringer, og særlig•avhengig av arten og kroppsvekten av individet som skal behandles, arten og graden av sykdommen, arten av preparatet og administreringsformen for legemidlet og dessuten det tidsrom resp. intervall i løpet av hvilket administreringen skjer. Således kan det i enkelte tilfeller være tilstrekkelig å anvende mindre enn den ovenfor angitte mengde aktivt stoff, mens i andre tilfeller er det nød-vendig med mer enn den angitte mengde aktivt stoff. Fast-leggelse av den til enhver tid nødvendige optimale dosering og administrasjonsform for de aktive stoffer kan lett foretas av enhver fagmann på grunnlag av hans fagkunnskap.

Når det gjelder anvendelse som for-tilsetning^ smldiejr, kan de nye forbindelser anvendes i vanlige konsentrasjoner og til-beredninger sammen med forstoffet resp. med forstoffpreparater eller med drikkevannet. Derved kan en infeksjon med gram-negative eller gram-positive bakterier forhindres, forbedres og/eller helbredes, og likeledes kan man oppnå en forbedring av veksten og en forbedring av for-utnytteisen.

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen ytterligere:

I Fremstilling av utgangsproduktene

Eksempel 1 Aminopyrimidiner

la) 5- amino- 4- hydroksy- 2-( 2'- tienylmetylamino)- pyrimidin

En suspensjon av 10,5 g (0,05 mol) 2-etylmerkapto-4-hydroksy-5-nitro-pyrimidin og 5,65 g (0,05 mol) 2-tienylmetyl-amin i 250 ml n-propanol oppvarmes i 8 timer til 100°C. Efter avkjøling avsuges det utfelte, faste produkt og utvaskes med litt iskald propanol og derefter med eter. Et tynnskikt-kromatogram (silikagel, diklormetan/metanol 10:1) viser at ut-gangsmaterialet ble fullstendig omsatt.

Utbytte: 11,90 g ( 94%).

2,72 g (0,01 mol) av den således erholdte nitroforbindelse suspenderes i 40 ml vann, tilsettes 10 ml konsentrert ammoniakk og under omrøring porsjonsvis 7,7 g (0,05 mol) natriumditionitt. Derefter oppvarmes i 30 minutter på dampbad. Et tynnskikt-kromatogram av den vandige oppløsning (silikagel, diklormetan/ metanol 10:1) viser at det ikke lenger er noe utgangsmateriale til stede. Produktet inndampes til tørrhet i vakuum, og det gjenværende, faste produkt ekstraheres flere ganger med i alt 300 ml tetrahydrofuran. OpplØsningsmidlet fjernes i vakuum. Man får således 1,65 g (74%) av den ønskede forbindelse. Sm.p.: 66-68 C

lb) 5- amino- 4- hydroksv- 2-( 2'- tiazolylamino)- pyrimidin

Som i eksempel la omsettes 4,02 g (0,02 mol) 2-etylmerkapto-4-hydroksy-5-nitropyrimidin med 2,0 g 2-aminotiazol. Reaksjons-tiden utgjør 24 timer. Man får 3,75 g (79%) nitroforbindelse, som uten ytterligere rensning oppløses i 150 ml dimetylformamid og hydrogeneres ved 50°C med 2 g palladium/kull (5%ig) under normaltrykk inntil den beregnede hydrogenmengde er opptatt. Man fjerner oppløsningsmidlet i vakuum og utrører det gjenværende produkt med etanol. Efter avsugning blir det tilbake 2,75 g (84%) av den ønskede forbindelse.

Sm.p.s > 300°C. -

lc) 5- amino- 4- hydroksy- 2-( 2 '- tienylmetylamino) - pyrimidin

Den under la) nevnte forbindelse kan også syntetiseres som følger: 169,5 g aminometyltiofen (1,5 mol) og 93 g iseddik blandes. Det dannede pulver knuses i en morter. Det tilsettes 130,5 g (0,5 mol) 2-metylmerkapto-4-hydroksy-5-benzylandno-pyrimidin. Den dannede blanding oppvarmes i en 1 liters kolbe i 6 timer til 180°C under omrøring*

Den dannede blanding utrøres to ganger med 0,5 1 varm etyl-alkohol, og det gjenværende, faste produkt utvinnes ved suge-filtrering og vaskes med 150 ml aceton.

Utbytte: 120 g.

Sm.p.: 275°C (omkrystallisert fra dimetylformamid).

3,26 g (0,01 mol) av det således erholdte produkt oppvarmes til tilbakeløp med 4 g natriumhydroksyd, 0,2 g natriumsulfitt og 20 ml vann i 3 timer. Blandingen avkjøles og surgjøres med konsentrert saltsyre til pH 0,5, og den resulterende benzoe-syre fjernes ved utristing med eter. Den vandige fase innstilles på pH 6,9 med natronlut under avkjøling, og det resulterende produkt avsuges.

Utbytte: 1,9 g (85%)-.

Id) 2- klor- 4- hydroksy- 5- nitro- pyrimidin- natrium- monohydrat

Til en oppløsning av 9,7 g (0,05 mol) 2,4-diklor-5~nitropyrimidin settes dråpevis en oppløsning av 8,2 g (0,1 mol) natriumacetat i 25 ml vann og 10 ml iseddik ved +10°C under om-røring.... Efter fullstendig tilsetning av bufferopplØsningen om-røres i ytterligere 1 time under isavkjøling. Det resulterende, tykke bunnfall avsuges og tørres i vakuum over kalsiumklorid. Det resulterende 2-klor-4-hydroksy-5-nitro-pyrimidin oppnåes i form av natriumsaltet med et molekyl krystallvann.

Utbytte: 10,20 g (94,4%)

Sm.p.: intet sm.p., vannavspaltning fra 150°C, spaltning fra 195°C.

Vanninnhold (ifølge Karl Fischer):

Beregnet: 8,36

Funnet: 8,4 %

le) 4-hydroksy-2-(2<1->metyl-5'-pyrimidinylmetylaarino)-5-nitropyrimidin

En oppløsning av 0,75 g (0,0061 mol) 2-metyl-5-metylaraino-pyrimidin i 15 ml dioksan settes til en oppløsning av 1,4 g (0,©Q65 mol) 2-klor-4-hydroksy-5—nitro-pyrimidin-natrium-, monohydrat i 20 ml vann, hvorved man får en homogen oppløsning. Denne oppløsning kokes i 2,5 timer under tilbakeløpskjØling. Det resulterende omsetningsprodukt avsuges, vaskes med vann og tørres ved 50-100°C i vakuum.

Utbytte: 1,05 g (65,6%).

Sm.p.: 244-246°C (spaltning).

1f) 5-amino-4-hydroksy-2-(2'-metyl-5 *-pyrimidinylmetylamino)-pyrimidin

1,0 g av det under le) nevnte nitropyrimidin hydrogeneres sammen med 0,5 g Pd/C (I0%ig), 80 ml metanol, 10 ml vann og 5 ml konsentrert saltsyre i et hydrogeneringskar ved normaltrykk og romtemperatur. Efter avsluttet hydrogenopptagelse frafiltreres katalysatoren, metanolen avdrives i vakuum, og noe vann tilsettes. Med natronlut innstilles pH-verdien på 4,5, og det resulterende produkt avsuges.

Utbytte: 720 mg.

Spaltning > 250°C.

Ved en av de nevnte metoder ble følgende nye pyrimidiner. syntetisert:

at) 4-hydroksy-2-(6'-metylsulfinyl-3'-pyridylamino)-5-nitropyrimidin

4,68 g (0,03 mol) 2-merkapto-5-nitropyridin oppløses under svak oppvarmning i en natronlut fremstilt ved oppløsning av 1,32 g (0,033 mol) natriumhydroksyd i 60 ml vann. Til denne oppløsning settes 4,17 g (0,033 mol) dimetylsulfat, og blandingen ristes godt. Det dannede bunnfall avsuges, og det ennu fuktige produkt omkrystalliseres fra etanol. Man får 2-metyl-tio-5-nitropyridin.

Utbyttes 4,5 g (88,1%)

Sm.p.: 111-112°C.

4,5 g (0,0264 mol) 2-metyltio-5-nitropyridin hydrogeneres ved 50°C og 5 bar i etanol med Raney-nikkel som katalysator. Efter frafiltrering av katalysatoren og inndampning i vakuum får man en olje. For å oppløse denne olje i vann tilsettes en oppløsning av 6,84 g (0,032 mol) 2-klor-4-hydroksy-5-nitropyrimidin-natrium-monohydrat i 150 ml vann. Den vandige oppløs-ning oppvarmes i 30 minutter på dampbad, det dannede bunnfall avsuges, vaskes med vann og tørres. Man får 4-hydroksy—2-(6'-metylmerkapto-3-pyridyl)amino-5-nitropyrimidin.

Utbyttes 7 g (94,8%)

Sm.p.s 295°C (spaltn.).

For analyse oppløses forbindelsen i dimetylsulfoksyd og felles med metanol.

5,59 g (0,02 mol) 4-hydroksy-2-(6'-metylmerkapto-3-pyridylamino) -5-nitropyrimidin oppløses i 20 ml maursyre og tilsettes 1,87 g (0,022 mol) 40%ig perhydrol. Efter 3 timers hensrahd ved romtemperatur dannes et bunnfall, og fullstendig utfeining oppnåes ved tilsetning av aceton.

Utbytte: 5,4 g (91%)

Sm.p.: >300<0>C

au) 5-amino-4-hydroksy-2-(6'-metylsulfinyl-3'-pyridylamino)-pyrimidin

Reaksjonen foretas med ditionitt, i henhold til den frem-

gangsraåten som er angitt i eksempel la).

Utbytte: 56% IR-spektrum: 1660, 1020 cm""<1>,

NMR-spektrura (CDCl3/CD3OD) signal ved ppm:

2,9 (s,3H), 7,3 (s,lH) 7,85 og 8,4 (m,2H), 8,8 (d,lH).

av) 4-hydroksy-2(6-metylsulfonyl- 3-pyridylamino)-5-nitropyrimidin

Dette 4-hydroksy-5-nitropyrimidin fremstilles analogt med eksempel lau). Et overskudd av perhydrol anvendes, og reaksjons-tiden forlenges til 5 dager.

Utbytte: 72,6%

Sm.p.: 300°C.

Produktet inneholder bare små mengder av metylsulfinylforbind-elsen. Denne forurensning kan efter reduksjon av nitrogruppen fjernes ved kolonnekromatografi.

aw) 5-amino-4-hydroksy-2-(6'-metylsulfonyl-3<1->pyridylamino)-pyrimidin

Reduksjonen foretas med ditionitt i henhold til eksempel la).

Utbytte: 33%

IR-spektrum; 1670, 1150, 1355 cm<**1>,

KMR-spektrum (DMS0/CD30D) signaler ved ppm:

3,1 (s,3H), 7,15 (s,lH), 7,9 og 8,4 (m,2H), 8,8(d,lH). ax) 5-amino-4-hydroksy-2-(5'-sulfonamido-2'-tienylmetylamino)- pyrimidin 4 g (0,0123 mol) 5-benzoylamino-4-hydroksy-2-(2'-tienylmetylamino) -pyrimidin innføres porsjohsvis under avkjøling i 14,32 g (0,12 mol) klorsulfonsyre. Oppløsningen omrøres i 1,5 timer ved romtemperatur, og derefter spaltes overskudd av klorsulfonsyre ved innføring i isvann. Det resulterende 5-benzoylamino-4~hydroksy-2-(5'-klorsulfonyl-2 *-tienylmetylamino)-pyrimidin avsuges og tørres i vakuum over fosforpentoksyd.

Utbytte: 4,6 g (88,5%)

IR-spektrum: 1170, 1370 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMS0/CD30D) signaler ved ppm: 4,8 (s,2H),

7,1 (dd,2H), 7,55 (m,3H), 7,9 (m,2H), 8,4 (s,lH).

4,6 g (0,0108 mol) 5-benzoylamino-4~hydroksy-2-(5'-klor-sulfonyl-2'-tienylmetylamino)pyrimidin oppslemmes i 100 ml aceton og tilsettes 10 ml konsenteert, vandig ammoniakkoppløs-ning. Oppvarmning foretas i 10 minutter på dampbad, hvorved alt går i oppløsning. Oppløsningen inndampes til tørrhet i vakuum, og residuet utgnies med vann og avsuges. Residuet oppslemmes i 30 ml vann, 2 g natriumhydroksyd tilsettes, og det hele kokes i 4 timer under tilbakeløpskjøling. Oppløsningen fortynnes med vann, behandles med aktivt kull, filtreres, innstilles på pH 7 med 2n saltsyre.og får stå natten over. Det resulterende bunnfall avsuges og omkrystalliseres fra vann.

Utbyttes 0,85 g (26,1%)

IR-spektrums 1150, 1340 cm""<1>,

NMR-spektrum (DMS0/CX>30D) signaler ved ppm: 4,55 (s,2H), 6,95 (d,2H), 7,35 (d,lH).

Eksempel 2

Fremstilling av ureidokarboksylsvrene

a) D-Of-(2-(2 '-furylmetylamino) -4-hydroksy-5-pyrimidinyl)-ureido- fenvleddiksvre

2,47 g 5-amino-2-(2'-furylmetylamino -4-hydroksy-pyrimidin (0,Ol2 mol) oppløses i 80 ml absolutt tetrahydrofuran og tilsettes 1,65 ml trietylamin. Denne oppløsning settes dråpevis ved 0°C til en oppløsning av 1,20 g fosgen i 25 ml tetrahydrofuran. Man efterrører under isavkjøling i ca. 10 minutter. Derefter blåses nitrogen gjennom oppløsningen, for å fjerne uomsatt fosgen.

En suspensjon av 1,8 g (0,012 mol) D-cn-amino-fenyleddiksyre i 50 ml tetrahydrofuran og 20 ml vann bringes i oppløsning ved tilsetning av 12 ml ln natronlut under avkjøling og omrøring. Til denne oppløsning settes dråpevis under isavkjøling den ovenfor fremstilte suspensjon, idet pH-verdien holdes på 8,0-8,5 med ln natronlut. Omrøring foretas i 1 time ved 5 C og 2 timer ved romtemperatur. Derefter fjernes tetrahydrofuranet i vakuum, og den gjenværende, vandige oppløsning utristes 2 ganger med eddiksyreetylester ved pH 8,0-8,5. Den vandige fase innstilles derefter.på pH 2,9 under avkjøling og omrøring med fortynnet saltsyre. Det resulterende, faste produkt avsuges, vaskes med iskaldt vann og tørres.

Utbytte: 2,8 g (70%)

IR-spektrum: 3320 (bredt), 1650, 1550 cm<-1>,

NMR-spektrum (CDClg + D20^ signaler ved ppm: 4,4 (s,2H),

5,15 (s,lH), 6,3 (m,2H), 7,5 (ra.6H), 8,1 (s,lH).

a) D-aH(2-(2'-metyl-5'-pyrimidinylmetylamino)-4-hydroksy-5- pyrimidinyl)- ureido]- p- hydroksy- fenyleddiksyre

2,32 g 5-amino-2-(2*-metyl-5'-pyrimidinylmetylamino)-4-hydroksy-pyrimidin (0,01 mol) oppslemmes i 100 ml tørr tetrahydrofuran og oppvarmes under tilbakeløpskjøling med 4 ml trimetylsilyldietylamin inntil fullstendig oppløsning er oppnådd. Inndampning til tørrhet foretas i vakuum. Det gjenværende, faste produkt oppløses i 50 ml tørr tetrahydrofuran og settes dråpevis under isavkjøling til en oppløsning av 1,05 g fosgen i 40 ml tetrahydrofuran.

Efter fjernelse av overskudd av fosgen omsetter man videre analogt med eksempel 1 med 1,65 g~p-hydroksyfenyleddiksyre.

Utbytte: 2,78 g (66%)

IR-spektrum: 3330\ (bredt), 1650, 1560 cm""1,

NMR-spektrum (DMSO + CDgOD) signaler ved ppm: 4,4 (s,2H), 5,05 (s,lH), 6,7 (d,2H), 7,20 (d,2H), 8,05 (s,lH), 8,6 (s,2H).

Efter disse metoder ble følgende ureidokarboksylsyrer syntetisert:

II Fremstilling av penicillinene med formel I resp. I'

Eksempel 1

D- a- l3-(4-hydroksy-2-(3'-pyridylamino)-5-pyrimidinyl)-ureidoj-p- hydroksybenzvlpenicillin- natrium

1,02 mg 5-amino~4-hydroksy-2-(3'-pyridylamino)-pyrimidin (O,005 mol) oppløses i absolutt tetrahydrofuran og tilsettes 500 mg trietylamin. Denne oppløsning settes dråpevis ved 0°C til en oppløsning av 500 mg fosgen i 30 ml absolutt tetrahydrofuran. Man efterrører under isavkjøling i ca. 30 minutter. Serefter blåses nitrogen gjennom oppløsningen for å fjerne uomsatt fosgen.

Man suspenderer 2,1 g amoxicillin-trihydrat (0,005 mol) i 80 ml vandig 80%ig tetrahydrofuran og avkjøler til 0°C. Derefter tilsettes så meget trietylamin at man får en oppløsning. I løpet.av 5 minutter tilsettes dråpevis den ovenfor fremstilte suspensjon, idet pH-verdien holdes på 7,5 med trietylamin. Man tilsetter dessuten 30 ml vann og holder reaksjonsblandingen i en time ved 0-2°c. Kjølingen fjernes, og efterrøring foretas i en time ved romtemperatur.

Man tilsetter derefter 40 ml vann og fjerner tetrahydrofuranet i vakuum. Den gjenværende vannfase vaskes to ganger med 50 ral eddiksyreetylester. Under omrøring settes derefter dråpevis langsomt 2 n saltsyre til den vandige oppløsning til pH 2,9, idet temperaturen holdes under 5°C. Det resulterende produkt avsuges og tørres i en eksikkator. Til det faste, produkt settes en oppløsning av 700 mg natriumheksanoat i 25 ml metanol, og til den dannede oppløsning tilsettes eter. Det resulterende natriumsalt avsuges og tørres i vakuum.

Utbyttes 2,19 g natriumsalt (71%)

IR-spektrum: 1770, 1660, 1610, 1545 cm"<1>

NMR-spektrum (DMSO + CDgOD) signaler ved ppm: 1,55 (d,6H), 4,05 (1H), 5,45 (q,2H+s,lH), 6,8 (d,2H), 7,25 (d,2H), 7,4 (m,lH), 8,2 (m,3H), 8,8 (s,lH).

Eksempel 2

D-Of-C 3- (4-hydroksy-2-(3' -pyridylamino) -5-pyrimidinyl) -ureidoj - benzylpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel II/l.

Man går ut fra 2,25 g ampicillin-natriumsalt (0,006 mol) og omsetningsproduktet av 1,22 g 5-amino-4-hydroksy-2-(3'-pyridylamino) -pyrimidin med 600 mg fosgen Og 0,82 ml trietylamin.

Utbytte: 2,13 g natriumsalt (57,5%)

IR-spektrum: 1765, 1650, 1615, 1545 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD^OD) signaler ved ppm: 1,55 (d,6H), 4,05 (s.lH), 5,50 (q,2H-*-s,lH), 7,4 (m,6H), 8,2 (m,3H), 8,8 (s,lH).

Eksempel 3

D-a-{3-(4-hydroksy-2-(6'-raetoksy-3 *-pyridylamino)-5-pyrimidinyl)-ureido]- p- hydroksy- benzylpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 11/ 1. Man går ut fra 840 mg amoxicillin-trihydrat (0,002 mol) og omsetningsproduktet av 470 rag (0,002 mol) 5-amino-4-hydroksy-2-(6-metoksy-3<*->pyridylamino)-pyrimidin med 200 mg fosgen og 0,27 ml trietylamin.

Utbytte: 630 mg natriumsalt (48%)

IR-spektrum: 1770, 1650, 1615, 1550 cm"<1>,

NMR-spektrum (CD30D) signaler ved ppm: 1,6 (d,6H), 3,9 (s,3H), 4,2 (s,lH), 5,4 (m,3H), 6,8 (m,3H), 7,2 (m,2H), 7,7-8,3 (ra,3H).

Eksempel 4

D-a-t3-(4-hydroksy-2-(2'-pyridylmetylamino)-5-pyrimidinyl)-ureido]- p- hydroksy- benzylpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel Il/l. Man går ut fra 4,2 g amoxicillin-trihydrat (0,01 mol) og omsetningsproduktet av 2,17 g 5-amino-4-hydroksy-2-(2'-pyridylmetylamino) -pyrimidin (0,01 mol) med 1,05 g fosgen og 1,35 ml trietylamin.

Utbytte: 4,06 g natriumsalt (64%)

IR-spektrum: 1765, 1650, 1615, 1545 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,55 (d,6H),

3,9 (s,lH), 4,6 (s,2H), 5,45 (q,2H + s,lH), 6,85 (d,2H), 7,35 (m,4H), 7,85 (m.lH), 8,2 (s,lH), 8,7 (m,lH).

Eksempel 5

D-ff-[3-(4-hydroksy-2-(3'-pyridylmetylamino)-5-pyrimidinyl)-ureido]- p- hydroksy- benzylpenic illinrnatrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel Il/l. Man går ut fra 2,1 g amoxicillin-trihydrat (0,005 mol) og omsetningsproduktet av 1,19 g (O,005 mol) 5-amino-4-hydroksy-2-(3'-pyridylmetylamino)-pyrimidin med 500 mg fosgen og 0,67 ml trietylamin.

Utbytte: 2,45 g natriumsalt (79%).

IR-spektrum: 1765, 1640, 1610, 1560cm""<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD^OD) signaler ved ppm:.1,5 (d,6H), 3,9 (s,lH), 4,55 (s,2H), 5,35 (m,3H) , 6,75 (d,2H), 7,2 (m,3H), 7,6 (m,lH), 8,0 (s,lH), 8,3 (m,2H).

Eksempel 6

D-a- l3-(4-hydroksy-2-(4'-pyridylmetylamino)-5-pyrimidinyl)-ureido]- p- hydroksy- benzylpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel Il/l. Man går ut fra 420 mg amoxicillin-trihydrat (0,001 mol) og omsetningsproduktet av 220 mg 5-amino-4-hydroksy-2-(4'-pyridylmetylamino) -pyrimidin med 100 mg fosgen og 0,14 ml trietylamin. Utbytte: 310 mg natriumsalt (50%).

IR-spektrum: 1770, 1650, 1615, 1545 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD3OD) signaler ved.ppm: 1,5 (d,6H), 3,9 (s,lH), 4,5 (bredt s,2H), 5,4 (q,2H+s,lH), 6,7 (d,2H),

7,2 (m,4H), 8,0 (s.lH), 8,4 (m,2H) .

Eksempel 7

D-a-[3-(4-hydroksy-2-(5'-pyrimidinylamino)-5-pyrimidinyl)-ureido]- p- hydroksy- benzylpenicillin- natrium

410 mg (0,002 mol) 5-amiho~4-hydroksy-2-(5'-pyrimidinyl-amino) -pyrimidin oppvarmes sammen med 5 ml trimetylsilyldietylamin til 80°C. Det dannes en homogen blanding som inndampes til tørrhet i høyvakuum. Man oppløser produktet i 40 ml tørr tetrahydrofuran og setter denne oppløsning dråpevis under isavkjøling til 200 mg fosgen oppløst i 30 ml tetrahydrofuran. Den videre omsetning foretas analogt med eksempel Il/l. Utbytte: 735 mg natriumsalt (64%).

IR-spektrum: 1765, 1655, 1615, 1550 cm<**1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD-jOD) signaler ved ppm: 1,55 (d,6H), 3,95 (s,lH), 5,40 (q,2H + s,lH), 6,8 (d,2H), 7,3 (d,2H), 8,3 (s,lH), 8,6 (bredt s,2H), 8,9 (s,lH).

Analogt ble syntetisert:

D—G?—[ 3- (4-hydroksy-2- (5 ' -pyrimidinylamino) -5-pyrimid]ylj) - ureidoj-benzylpenicillin-natrium D- a- l3-(4-hydroksy-2-d',2',3',4'-tetrahydro-1•, 3'-dimetyl-2',4'-diokso-5'-pyrimidinyl)-5-pyrimidinyl)-ureidoj-p-hydroksy-benzylpenicillin-natrium Eksempel 8 D- a-[3-(4-hydroksy-2-(2'-amino-5 *-pyrimidinylamino)-5-pyriraidinyl)- ureidoj- p- hydroksv- benzylpenicillin- natrium

660 mg (0,003 mol) 5-amino-4-hydroksy-2-(2'-amino-5<*->pyrimidinylamino)-pyrimidin oppslemmes i 50 ml absolutt tetrahydrofuran og omrøres ved romtemperatur i 2 timer med 2 ml N,0-bis-triraetylsilylacetamid. Den dannede oppløsning tørres omhyggelig i vannstrålevakuum og derefter i høyvakuum ved 80°c. Derefter opptar man på ny i 50 ml absolutt tetrahydrofuran og setter denne oppløsning dråpevis under isavkjøling til en opp-løsning av 300 mg fosgen i 20 ml absolutt tetrahydrofuran.

Den videre omsetning med 1,26 g amoxicillin (0,003 mol) foretas som angitt i de foregående eksempler.

Utbytte: 645 rag natriumsalt (33%).

IR-spektrum: 1770, 1665, 1615, 1550 cm""<1>,

NMR-spektrum (DMSO + GD^OD) signaler ved ppm: 1,55 (6H), 4,0 (1H), 5,40 (q,2H+s,lH), 6,75 (d,2H), 7,3 (d,2H), 8,25 (s,lH), 8,50 (bredt s,2H).

Eksempel 9

D-or-f 3-(4-hydroksy-2- (5' -etoksykarbbnyl-2 ' -tienylamino) -5-pyrimidinyl)- ureidoj- p- hvdroksv- benzylpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel Il/l. Man går ut fra4,2 g amoxicillin-trihydrat (0,01 mol) og omsetningsproduktet av 2,8 g 5-amino-4-hydroksy-2-(5'-etoksykarbonyl-2'-tienylamino)-pyrimidin med 500 mg fosgen og 0,68 ral trietylamin.

Utbytte: 4,05 g natriumsalt (59,5%).

IR-spektrum: 1770, 1650, 1620, 1545 cm""1,

NMR-spektrum (DMSO + CDjOD) signaler ved ppm: 1,3 (t,3H),

1,55 (d,6H), 4,0 (s,lH), 4,3 (q,2H), 5,4 (q,2H+s,lH), 6,8 (s,2H), 7,3 (d,2H), 7,9 (m,2H), 8,3 (s,lH).

Eksempel 10

D-a-"3-(4-hydroksy-2-(2'-tienylmetylamino)-5-pyrimidinyl)-ureidoj- p- hydroksy- benzylpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 21/ 1».

Man går ut fra 8,4 g amoxicillin-trihydrat (0,02 mol) og omsetningsproduktet av 4,48 g (0,02 mol) 5-amino-4-hydroksy-2-(2'-tienylmetylamino)-pyrimidin med 2,0 g fosgen og 2,75 ml trietylamin.

Utbytte: 9,75 g natriumsalt (76%).

IR-spektrum: 1770, 1660, 1620, 1560 cm<*>"<1>,

EJMR-spektrum (DMSO -f- CD-jOD) signaler ved ppm: 1,55 (d,6H), 4,0 (s,lH), 4,5 (s,2H), 5,35 (q,2 +s,lH), 6,7 (d,2H), 6,85 (m,2H), 7,25 (d,2H), 7,35 (m,lH), 8,1 (s,lH).

Eksempel 11

D-a-[3-(4-hydroksy-2-(2'-tienylmetylamino)-5-pyrimidinyl)-ureido J- benzylpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel Il/l.

Man går ut fra 1,86 g ampicillin-natriumsalt (0,005 mol) og omsetningsproduktet. av 1,12 g 5-amino-4-hydroksy-£-(2'-tienylmetylamino) -pyrimidin med 500 mg fosgen og 0,68 ml trietylamin. Utbytte: 2,20 g natriumsalt (70,5%).

IR-spektrum; 1765,1655,1610, 1545 cm""<1>,

NMR-spektrum (DMSO -f CD30D) signaler ved ppm: 1,55 (6H), 4,05 (s,lH), 4,5 (s,2H), 5,4 (q,2 + s,lH), 6,85 (m,2H), 7,4 (m,6H), 8,05 (s,lH).

Analogt ble syntetisert: D-a-13-(4-hydroksy-2-(2'-tienylmetylamino)-5-pyrimidinyl)-ureidoj-m,p-dihydroksy-benzylpenicillin-natrium D-a-13-(4-hydroksy-2-(2 *-tienylmetylamino)-5-pyrimidinyl)-ureidoj-cykloheksa-1,4vdien-l-yl-metylpenicillin-natrium D-o-I3-(4-hydroksy-2-(2'-tienylmetylamino)-5-pyrimidinyl)-ureido J-2-t ienylmetylpenicillin-natrium D-a-13-(4-hydroksy-2-(2'-tienylmetylamino)-5-pyrimidinyl)-ureidoj-2-furylmetylpenicillin-natrium

Eksempel 12

D-a-I3-.(4-nydroksy-2~ (3' -tienylmetylamino) -5-pyrimidinyl)-ureido]- p- hvdroksy- benzyipenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel Il/l. Man går ut fra 840 g amoxicillin-trihydrat (0,002 mol) og omsetningsproduktet av 460 mg 5-amino-4-hydroksy-2-(3'-tienylmetylamino) -pyrimidin med 200 mg fosgen og 0,27 ml trietylamin. Utbytte: 860 mg natriumsalt (66%).

IR-spektrum: 1765, 1650, 1610 1545 cm"<*1>.

Eksempel 13

D- a- 13- (4-hydroksy-2- (5 ' -metyl-2.' -tienylmetylamino) -5-pyrimidinyl)- ureido]- p- hydroksy- benzylpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel Il/l. Man går ut fra 1,26 g amoxicillin-trihydrat (0,003 mol) og omsetningsproduktet av 700 mg (0,003 mol) 5-amino—4-hydroksy-2-(5'-raetyl-2'-tienylmetylamino)-pyrimidin med 300 mg fosgen og 0,41 ml trietylamin.

Utbytte: 380 mg natriumsalt (54,5%).

IR-spektrum:- 1770, 1645, 1610, 1550 cm"<*1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD^OD) signaler ved ppm: 1,55 (6H), 2,45 (s,3H), 4,0 (s,lH), 4,5 (s,2H), 5,4 (m,3H), 6,7 (d,2H), 6,85 (2H), 7,20 (d,2H), 8,05 (s,lH).

Analogt ble syntetisert: D-a-I3-(4-hydroksy-2-(5'-metyl-2 *-tienylmetylamino)-5-pyrimidinyl)-ureido]-benzylpenicillin-natrium D-Gf-13- (4-hydroksy-2-(5 ' -metyl-2 ' -tienylmetylamino) —5-pyrimidinyl)-ureido]-cykloheksa-1,4-dien -1-yl-metylpenicillin-natrium D-a-13-(4-hydroksy-2-(5 *-metyl-2•-tienylmetylamino)-5-pyrimidinyl)-ureido]-2-furylmetyl-penicillin-natrium Eksempel 14 D-a-13-(4-hydroksy-2-(5'-klor-2'-tienylmetylamino)-5-pyrimidinyl)- ureido]- p- hydroksy- benzylpenicillin- natriura

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel II/l. Man går ut fra 1,0 g amoxicillin-trihydrat (0,0024 mol) og omsetningsproduktet av 700 mg 5-amino-4-hydrbksy-2-(5'-klor-2'-tienylmetylamino)-pyrimidin med 250 mg fosgen og 0,33 ml trietylamin.

Utbytte» 1,1 g natriumsalt (67%).

IR-spektrum: 1765, 1655, 1615, 1550 cm**1,

NMR-spektrum (DMSO 4- CDgOD) signaler ved ppm: 1,55 (6H), 4,0 (1H), 4,45 (s,2H), 5,35 (q,2H+s,lH). 6,7-7,0 (m,4H), 7,25 (d,2H), 8,IO (&i 1H).

Eksempel 15

D-a-f 3-{4-hydroksy-2-(2 »-furylmetylamino)-5-pyrimidinyl)-ureidol- p- bydroksy- benzvlpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel XX/l. Man går ut fra 6,3 g amoxicillin-trihydrat (O,0l5 mol) og omsetningsproduktet av 3,1 g (0,015 mol) 5-amino-4-hydroksy-2-(2'-furylmetylamino)-pyrimidin med 1,5 g fosgen og 2,0 ml trietylamin.

Utbytte: 6,45 g natriumsalt (69%).

IR-epektrums 1770, 1660, 1620, 1550cm"<*1>,

NMR-spektrum (DMSO + CDgOD) signaler ved ppm: 1,5 (d,6H), 3,9 (s,lH), 4,4 (bredt s,2H), 5,4 (q.2H+s«lH), 6,3 (m,2H), 6,7 (d,2H), 7,2 (d,2H), 7,5 (s,lH), 8,0 (s,lH).

Eksempel 16

D- a- l3-(4-hydrokay-2-(2 *-furylmetylamino)-5-pyrimidinyl)-ureido] - baazylpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel Il/l. Man går ut fra 1,86 g ampicillin-natriumsalt (0,005>biq1iJ) og omsetnin<g>s<p>roduktet av 1,06 g 5-amino-4-hydroksy-2-(2'-furylmetylamino) -pyrimidin med 500 mg foagen og 0,68 ml trietylamin. Utbytta: 1,91 g natriumsalt (62%).

NMR-spektrum (DMSO -fCØ^OD) signaler ved ppm: 1,55 (d,6H), 4,0 (s.lH), 4,4 (bredt s,2H), 5,4 (q,2H+s,lH), 6,3 (m,2H),

7,45 (ra,6H), 8,05 (s.lH).

Analogt ble fremstilt: D-a-I3-(4-hydroksy-2-(2 *-furylmetylamino)-5-pyrimidinyl)-ureidoj-m,p-dihydroksy-benaylpenicillin-natrium D-o-[3-{4-hydroksy-2-(2'-furylmetylamino)-5-pyrimidinyl)-ureidoj-cykloheksa-1,4-dien-l-yl-metylpeniciilin-natrium D-a-f 3-(4-hydroksy-2- (2'-furylmetylamino)-5-pyrimidinyl)-ureidoj-2-furylmetyl-penicillin-natrium D-a-I 3-(4-hydroksy-2-(2'-furylmetylamino)-5-pyrimidinyl)-ureidoj-3-furylmetyl-penicillin-natrium D- a- I3-(4-hydroksy-2-(2*-furylmetylamino)-5-pyrimidinyl)-ureidoj-2-tienylmetyl-penicillin-natrium D-o-I3-(4-hydroksy-2-(2'-furylmetylamino)-5-pyrimidinyl)-ureidoj-3-tienylmetyl-penicillin-natrium

Eksempel 17

D-a-I3-(4-hydroksy-2-(5'-metyl-2'-tienylamino)-5-pyrimidinyl)-ureido]- p- hydroksy- benzylpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel II/l. Man går ut fra 500 mg amoxicillin-trihydrat (0,0012 mol) og omsetningsproduktet av 270 mg 5-amino-4-hydroksy-2-(5'-metyl--2'-tienylamino)-pyrimidin med 120 mg fosgen og 0,17 ml trietylamin.

Utbytte: 350 mg natriumsalt (47%).

IR-spektrum: 1765, 1655, 1610, 1550 cm""<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD^OD) signaler ved ppm: 1,55 (6H), 2,5 (s,3H), 4,0 (s,lH), 5,35 (q,2H+S,1H), 6,5 (m,2H), 6,75 (d,2H), 7,2 (d,2H), 8,1 (s,lH).

Eksempel 18

D-a-I3-(4-hydroksy-2-(5'-metyl-2'-furylmetylamino)-5-pyrimidinyl)- ureidoj- p- hydroksy- benzylpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel II/l. Man går ut fra 840 mg amoxicillin-trihydrat (0,002 mol) og omsetningsproduktet av 440 mg (0,002 mol) 5-amino-4-hydroksy-2-(5'-raetyl-2'-furylmetylamino -pyrimidin med 200 mg fosgen og 0,27 ml trietylamin.

Utbytte: 620 mg natriumsalt (48%).

IR-spektrum: 1770, 1655, 1620, 1550 cm""1,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,55 (d,6H), 2,45 (s,3H), 4,0 (s,lH), 5,40 (q,2H+s,lH), 6,3 (m,2H), 6,75 (d,2H), 7,2 (d,2H), 8,05 (s,lH).

Eksempel 19

D-a-[3-(4-hydroksy-2~(tetrahydro-2'-furylmetylamino)-5-pyrimidinyl)- ureido!- p- hydroksy- benzylpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel II/l. Man går ut fra 4,2 g amoxicillin-trihydrat (0,01 mol) og omsetningsproduktet av 2,1 g 5-amino-4-hydroksy-2-(tetrahydro-2'-furylmetylamino)-pyrimidin med 1,0 g fosgen og 1,35 ml trietylamini

Utbyttes 3,62 g natriumsalt (58%).

IR-spektrum: 1765, 1650, 1615, 1545 cm"1,

NMR-spektrum (DMSO -f CD30D) signaler ved ppm: 1,55 (d,6H),

1,9 (m,4H), 3,5-4,0 (m,6H), 5,4 (q,2H+s,lH), 6,7 (d,2H),

7,2 (d,2H), 8,0 (s,lH).

Eksempel 20

D-a-l3-(4-hydroksy-2-(2'-pyrrolylmetylamino)-5-pyrimidinyl)-ureido]- p- hydroksy- benzylpenic illin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel Il/l. Man går ut fra 1,0 g amoxicillin-trihydrat (0,0024 mol) og omsetningsproduktet av 490 mg (0,0024 mol) 5-amino-4-hydroksy-2-(2'-pyrrolylmetylamino)-pyrimidin med 250 mg fosgen og 0,33 ml trietylamin.

Utbytte: 635 rag natriumsalt (42,5%).

IR-spektrum: 1770, 1650, 1615, 1550 cm ,

NMR-spektrum (DMSO + CDjOD) signaler ved ppm: 1,55 (d,6H), 3,95 (s,lH), 4.3 (3.2H), 5^4 (iri,3H), 6,1 (m,2H) , 6,7 (m,3H), 7,3 (d,2H), 8,05 (s,lH).

Eksempel 21

D-a-t3-(4-hydroksy-2-(2'-tiazolylamino)-5-pyrimidinyl)-ureido]- p- hvdroksy- benzylpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel II/7. Man går ut fra 2,1 g amoxicillin-trihydrat (0,005 mol) og 1,05 g 5-amino-4-hydroksy-2-(2<*->tiazolylamino)-pyrimidin som efter silylering ble omsatt med 500 mg fosgen og 0,68 ml trietylamin.

Utbytte: 1,12 g natriumsalt (36%).

IR-spektrum: 1765, 1650, 1610, 1540 cm" ,

NMR-spektrum (DMSO + CD3OD) signaler ved ppm: 1,55 (6H), 3,95

(s, 1H), 5,40 (q,2H+s,lH), 6,7 (m,4H), 7,25 (d,2H), 8,0 (s,lH).

Eksempel 22

D- a- l3-(4-hydroksy-2-(4'-metyl-2•-tiazolylmetylaraino)-5-pyrimidinyl)- ureido]- p- hydroksv- benzylpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel II/l. Man går ut fra 2,0 g amoxicillin-trihydrat (0,0048 mol) og omsetningsproduktet av 1,75 g 5-amino-4-hydroksy-2-(4'-metyl-2'-tiazblylmetylamino)-pyrimidin med 500 mg fosgen og 0,65 ml trietylamin.

Utbytte; 1,30 g natriumsalt (41%).

IR-spektrum: 1765, 1650, 1615, 1550 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CDgOD) signaler ved ppm: 1,55 (d,6H), 2,25 (s,3H), 4,0 (s,lH), 4,4 (bredt s,2H), 6,6 (s,lH), 6,75 (d,2H), 7,2 (d,2H), 8,0 (s, 1H).

Eksempel 23

•D-a-I3- (4-hydroksy-2- (4' -metyl-2 * -imidazolglmetylamino) -5-pyrimidinyl)- ureido]- p- hydroksy- benzylpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 11/ 1. Man går ut fra 1,5 g amoxicillin-trihydrat (0,0035 mol) og omsetningsproduktet av 730 mg 5-amino-4-hydroksy-2-(2'-imidazolylmetylamino)-pyrimidin med trimetylsilyldietylamin

og 350 mg fosgen.

Utbytte: 1,18 g natriumsalt (54%).

IR-spektrum: 1765, 1655, 1615, 1545 cm"1,

NMR-spektrum (DMSO + CD^ OD) signaler ved ppm: 1,55 (d,6H),

2.1 (s,3H), 4,0 (s,lH), 4,4 (s,2H), 5,40 (m,3H), 6,8 (d,2H),

7.2 (m,4H), 8,05 (s, 1H).

Analogt kan syntetiseres: D-o-l3-(4-hydroksy-2-(2'-oksazolylmetylamino)-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksy-benzylpenicillin-natrium Eksempel 24 D-o-t 3-(4-hydroksy-2-(5'-metyl-1*,3',4'-triazol-2•-ylmetyl-amino)- 5- pyrimidinyl)- ureido]- p- hydroksy- benzylpenicillin- natrium Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel II/7.

Man går ut fra 840 mg amoxicillin-trihydrat (0,002 mol) og omsetningsproduktet av 440 mg (0,002 mol) 5-amiho-4-hydroksy-2-(SfVuetyl-l',3',4'-triazol-2'-ylmetylaarino-pyrimidin med 200 mg fosgen.

Utbyttes 615 mg natriumsalt (47,5%).

IR-spektrum:.1770, 1660, 1620, 1550 cm<*>"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppms 1,55 (d,6H), 2,15 (s,3H), 3,95 (s,lH), 4,4 (bredt s,2H), 5,45 (m,3H), 6,8 (d,2H), 7,25 (d,2H), 8,1 (s,lH).

Eksempel 25

D-a-I3-(4-hydroksy-2-(5'-metyl-1',3',4'-tiadiazol-2<1->ylamino)-5- pyrimidinyl)- ureidoj- p- hydroksy- benzylpenici11in- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel II/7. Man går ut fra 4,2 g amoxicillin-trihydrat (0,01 mol) og

2,24 g 5-amino-4-hydroksy-2-(5'-metyl-1',3 *,4*-tiadiazol-2'-yl-amino)-pyrimidin som efter silylering ble omsatt med 1,0 g fosgen.

Utbyttes 2,4 g natriumsalt (33,5%).

IR-spektrum: 1765, 1655, 1615, 1545 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppms 1,55 (d,6H), 2,4 (s,3H), 4,0 (s,lH), 5,4 (q,2H + s,lH). 6,75 (d,2H), 7,25 (d,2H), 8.1 (s,lH).

Analogt ble syntetisert: D-o-l3-(4-hydroksy-2-(5'-metyl-l',3<*>,4'-triazol-2<*->ylamino)-ureidoj-p-hydroksy-benzylpenic illin-natr ium

Eksempel 26

D- a- l3-(4-hydroksy-2-(4*-pyrimidinyImetylamino)-5-pyrimidinyl)-ureidoj— p- hydroksy- benzylpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel II/7. Man går ut fra 840 mg amoxicillin-trihydrat (0,002 mol) og

420 mg 5-amino-4-hydroksy-2-(4<1->pyrimidinylmetylamino)-pyrimidin. Utbytte: 780 mg (62%).

IR-spektrum: 1770, 1650, 1610, 1555 cm ,

NMR-spektrum (DMSO + CX>3OD) signaler ved ppm: 1,5 (d,6H), 3,9 (s,lH), 4,5 (bredt s,2H), 5,35 (q,2H + d,lH), 6,7 (d,2H),

7.2 (d,2H), 7,4 (d,lH), 8,0 (s,lH), 8,7 (d,2H), 9,0 (s,lH).

Eksempel 27

D-a-I 3- (4-hydroksy-2- (5' -aminosulfonyl-2 * -tienylmetylamino) -5-pyrimidinyl)- ureido]- p- hydroksy- benzylpenici11in- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel II/7. Man går ut fra 766 mg amoxicillin-trihydrat (0,00183 mol) og omsetningsproduktet av 500 mg (0,00166 mol) 5-amino-4-hydroksy-2-(2'-tienylmetylamino)-pyrimidin med 5 ml N,N-dietyl-trimetylsilylamin og 164 mg (0,00166 mol) fosgen.

Utbytte: 185 mg natriumsalt (16%).

IR-spektrum? 1600, 1660, 1765 cm"<1>,

NMR-spektrum (CD^OD) signaler ved ppm: 1,5 (d,6H), 4,1 (s,lH), 4,6 (bredt, s,2H), 5,4 (d,3H), 6,7 (d,2H), 6,9 (d.lH), 7,2 (d,2H), 7,4 (d,lH), 8,05 (s,lH).

Eksempel 28

D-a-I3-(4-hydroksy-2-(2'-metyl-5'-pyriraidinyImetylamino)-5-pyrimidinyl)- ureido]- p- hydroksy- benzylpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel II/7. Man går ut fra 990 mg (0,00235 mol) amoxicillin-trihydrat oh omsetningsproduktet av 500 mg (0,00215 mol) 5-amino-4-hydroksy-2- (2* -metyl-5'-pyrimidinylmetylamino) -pyrimidin med 5 ml N,N-dietyl-trimetylsilylamin og 213 mg fosgen.

Utbytte: 265 mg natriumsalt (19%).

IR-spektrum: 1765, 1660 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMS0/CD30D) signaler ved ppm: 1,5 (d,6H), 2,5 (s.3H), 3,95 (s,lH), 4.4 (s,2H), 5,4 (m,3H), 6,7 (d,2H), 7,15 (d,2H), 8,05 (s,lH), 8,6 (s,2H).

Eksempel 29 ^ J]j

D-a-I3-(4-hydroksy-2-(2'-pyridylamino)-5-pyrimidinyl)-ureido]- p- hydroksy- benzylpenic i11in- natr ium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel II/7. Man går ut fra 1,85 g (0,0044 mol) amoxicillin-trihydrat og omsetningsproduktet av 0,81 g (0-004 mol) 5-amino-4-hydroksy-2-(2'-pyridylamino)-pyrimidin med 10 ml N,N-dietyl-trimetylsilyl-amin, 396 mg fosgen og 0,56 ml trietylamin.

Utbytte: 0,9 g natriumsalt (37%).

IR-spektrum: 1765, 1660, 1600 cm""<1>,

NMR-spektrum (DMS0/CD30D) signaler ved ppm: 1,5 (d,6H), 4,0 (s,lH), 5,4 (m,3H), 6,8 (d,2H), 7,2 (m,4H), 7,7 (m,2H), 8,3 (m,2H).

Eksempel 30

D-a-l3-(4-hydroksy-2-(6 *-hydroksy-3'-pyridylamino)-5-pyrimidinyl)- ureidoj- p- hydroksy- benzylpenicillin- natrium

Detté penicillin ble fremstilt analogt med eksempel TL/ 1. Man går ut fra 0,879 g (0,0021 mol) amoxicillin-trihydrat og omsetningsproduktet av 438 mg (0,002 mol) 5-amino-4-hydroksy-2-(6'-hydroksy-3'-pyridylamino)-pyrimidin med 12 ml N,N-dietyl-trimetylsilylamin og 216 mg fosgen.

Utbytte: 0.311 g natriumsalt (25%).

IR-spektrum: 1765, 1665, 1610 cm<**1>,

NMR-spektrum (DMs6/CD30D) signaler ved ppm: 1,5 (d,6H), 4,1 (s.lH), 5,4 (bred, m,3H), 6,4 (d,lH), 6,75 (d,2H), 7,25 (d,2H), 7,6 (d,lH), 7,9 (s.lH), 8,15 (s,lH).

Eksempel 31

D-o-I3-(4-hydroksy-2-(6'-hydroksy-2'-pyridylamino)-5-pyrimidinyl)- ureidoj- p- hvdrok3y- benzylpenici11in- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 11/ 1. Man går ut fra 420 mg amoxicillin-trihydrat (0,OOl mol) og omsetningsproduktet av 220 mg (0,001 mol) 5-amino-4-hydroksy-2-(6<*->hydroksy-2'-pyridylamino)-pyrimidin med 2 ml N,N-dietyl-trimetylsilylamin og 100 mg fosgen.

. Utbytte: 264 mg natriumsalt (42%).

IR-spektrum: 1765, 1660, 1610, 102Q cm""1,

NMR-spektrum (DMS0/CD30D) signaler ved ppm: 1,5 (d,6H), 4,05 (S,1H), 5,35 (q,2H), 5,45 (s.lH), 6,45 (d,lH), 6,75 (d,2H), 7,25 (d,2H), 7,6 (d.lH), 7,9 (s,lH), 8,20 (s,lH).

Eksempel 32

D-a-I3-(4-hydroksy-2-(2'-hydroksy-5 *-pyrimidinylamino)-5-pvrimidinyl)- ureido]- p- hydroksy- benzylpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel ll/ l. Man går ut fra 800 mg amoxicillin-trihydrat (0,0019 mol) og omsetningsproduktet av 420 mg (0,0019 mol) 5-amino-4-hydroksy-2-(2' -hydroksy-5'-pyrimidinylamino) -pyrimidin med 4 ml N,li-di etylt rimetyls ilylamin og 190 mg fosgen.

Utbytte: 550 mg natriumsalt (46%).

IR-spektrum: 1770, 1655, 1610 cm""<1>,

NMR-spektrum (DMS0/CD30D) signaler ved ppm: 1,55 (d,6H), 4,1 (s,lH), 5,45 (m,3H), 6,75 (d,2H), 7,25 (d,2H), 8,35 (s/lH), 8,75 (s,2H).

Eksempel 33

D-a-l 3- (4-hydroksy-2- (6' -metylsulf inyl-3 * -pyridylamino) -5-pyrimidinyl)- ureido]- p- hydroksy- benzylpenici11in- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel II/7.

Man går ut fra 1 g (0,0024 mol) amoxicillin-trihydrat og omsetningsproduktet av 580 mg (0,00218 mol) 5-amino-4-hydroksy-2-(6'-metylsulfinyl-3'-pyridylamino)-pyrimidin med 10 ml N,N-dietyltrimetylsilylamin og 216 mg fosgen.

Utbytte: 0,39 g natriumsalt (27%).

IR-spektrums 1770, 1650, 1020 cm""1,

NMR-spektrum (DMSO/CT>3OD) signaler ved ppm: 1/5 (d,6H), 2,7 (s,3H), 4,0 (s,lH), 5,4 (m,3H), 6,65 (d,2H), 7,2 (d,2H), 7,7 (d,lH), 8,25 (s,lH), 8,5 (m,lH), 8,9 (s,lH).

Eksempel 34

D-a-I3-(4-hydroksy-2-(6'-metylsulfonyl-3'-pyridylamino)-5-pyrimjdinyl)- ureido]- p- hydroksy- benzylpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel II/7.

Man går ut fra 570 mg (0,00136 mol) amoxicillin-trihydrat og omsetningsproduktet av 350 mg (0,00124 mol) 5-amino-4-hydroksy-2-(6'-metylsulfonyl-3'-pyridylamino)-pyrimidin med 5 ml N,N-dietyltrimetylsilylamin og 123 mg fosgen.

Utbytte: 300 mg natriumsalt (35%).

IR-spektrum: 1765, 1660, 1380, 1155 cm"<*1>,

NMR-spektrum (CD30D) signaler ved ppm: 1,5 (d,6H), 3,1 (s,3H), 4,0 (S,1H), 5,4 (m,3H), 6,65 (d,2H), 7,2 (d,2H), 7,9 (d,lH), 8,3 (s,lH), 8,6 (d,lH), 8,9 (s,lH).

Eksempel 35

D- a~[3-(2-(5 *-aminokarbonyl-2'-tienylamino)-4-hydroksy-5-pyrimidinyl)- ureido]- p- hydroksy- benzylpenici11in- natrium

Fremstilling analogt med eksempel TL/ 1, ved å gå ut fra 840 mg amoxicillin-trihydrat (0,001 mol) og omsetningsproduktet av 250 mg av pyrimidinet ifølge eksempel I,lao (0,001 mol). Utbytte: 340 mg natriumsalt (51%).

IR-spektrum: 1765, 1655, 1610, 1140 cm"<*1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,55 (d,6H), 4,05 (s,lH), 5,45 (m,3H), 6,6 (d,lH), 6,75 (d,2H) 7.25 (d,2H), 7,45 (d,lH), 8,35 (s,lH).

Eksempel 36

D-a-I3-(4-hydroksy-2-(5'-tetrazolylmetylamino)-5-pyrimidinyl)-ureido]- p- hydroksy- benzylpenicillin- natrium

Fremstilling analogt med eksempel II/7 med pyrimidinet ifølge eksempel I,lap.

Utbytte: 46%.

IR-spektrum; 1765, 1650, 1605 cm""<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,55 (d,6H), 4,05 (s,lH), 4,45 (s,2H), 5,40 (q,2H), 5,50 (s,lH), 6,75 (d,2H), 7,25 (d,2H), 8,10 (s.lH).

Eksempel 37

D-o-(3-(4-hydroksy-2-(2 »,6'-dihydroksy-4'-pyrimidinylamino)-5- pyrimidinyl)- ureido]- p- hydroksy— benzylpenicillin- natrium

Syntese analogt med eksempel II/7 med pyrimidinet ifølge eksempel I,las og amoxicillin.

Utbytte: 54,5%.

IR-spektrum: 1765, 1660, 1605 cm""<1>,

NMR-spektrum (DMSO -f CD30D) signaler ved ppm: 1,55 (d,6H), 4,0 (s,lH), 5,45 (q,2H+s,lH), 6,75 (d,2H), 7,3 (d,2H), 8,35 (s.lH), 8,55 (s.lH).

Eksempel 38

D-ce-13- (4-hydroksy-2- (2', 41 -dihydroksy-5 ' -pyrimidinylamino) - 5- pyrimidinyl)- ureido]- p- hydroksy- benzylpenicillin- natrium

Syntese analogt med eksempel II/7 med pyrimidinet ifølge eksempel I,laq og amoxicillin.

Utbyttes 39% natriumsalt.

IR-spektrum: 1765, 1655, 1600 cm<**1>,

NMR-spéktrum (DMSO -f CD30D) signaler ved ppm: 1,55 (d,6H) ,

4,10 (S,1H), 5,40 (q,2H), 5,50 (s,lH), 6,70 (d,2H), 7,25

(d,2H), 8,35 (s,lH), 8,70 (s,lH).

Eksempel 39

D-tt-[3-(4-hydroksy-2-(4',6<*->dihydroksy-2'-pyrimidinylamino)-5- pyrimidinyl)- ureidol- p- hydroksy- benzylpenicillin- natrium

Syntese analogt med eksempel I1/7, ved å gå ut fra amoxicillin og aminopyrimidinet ifølge eksempel I,lar.

Utbytte: 42,5%.

IR-spektrum: 1765, 1660, 1610 cm"<*1>,

NMR-spektrum (DMSO .+ CDjOD) signaler ved ppm: 1,55 (d,6H),

4,05 (s>lH), 5,45 (m,3H) , 6,70 (d,2H), 7,25 (d,2H), 8,30

(s,lH) , 8,85 (s,lH).

Eksempel 40

6- (D-of-t 3- (4-hydroksy-2- (2 1 -tienylmetylamino) -5-pyrimidinyl) - ureido]-p-hydroksy-fenylacetamido)-penicillansyre-pivaloyloksy-me tyles ter

1,28 g (0,002 mol) av forbindelsen ifølge eksempel II/IO suspenderes i 10 ml aceton. Til denne suspensjon setter man en oppløsning av 340 mg pivaloyloksymetylklorid (0,0022 mol) i 10 ml aceton og 0,2 ml av en 25%ig natriumjodidoppløsning i vann. Man oppvarmer i 5 timer til tilbakeløpstemperatur, avkjøler og tilsetter 15 ml isvann. Avdekantering foretas, og det dannede, noe pasta-aktige produkt tilsettes igjen 10 ml isvann og om-røres i 5 minutter. Derefter foretas avsugning, det farveløse produkt oppløses i etylacetat, vaskes med vann, natriumhydrogen-karbonat-oppløsning og igjen med vann og tørres derefter i vakuum.

Utbytte: 950 mg (66%).

IR-spektrum: 1770, 1720, 1650 cm"<*1>,

NMR-spektrum (CDCl3+ CD30D) signaler ved ppm: 1,2 (s,9H), 1,55 (d,6H), 4,2 (S,1H), 4,4 (s,2H), 5,45 (q,2H), 5,5 (s,lH), 5,65 (q,2H), 6,7 (d,2H), 6,85 (m,2H), 7,30 (d,2H), 7,40 (m,lH),

8,1 (s,lH).

Analogt ble syntetisert: 6-(D-a-l3-(4-hydroksy-2-(2'-tienylmetylamino)-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksy-fenylacetamido)-penicillansyre-1<*->propionyl-oksy-ety1ester 6-( D- a- l3-(4-hydroksy-2-(2'-tienylmetylamino)-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksy-fenylacetamido)-penicillansyre-1<*->acetoksy-etylester

6-(D-a-I3-(4-hydroksy-2-(5'~klor-2 *-tienylmetylamino)-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksy-fenylacetamido)-penicillansyre-pivaloyloksymetylester

Eksempel 41

6-(D-o-I3-(4-hydroksy-2-(2'-furylmetylamino)-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksy-fenylacetamido)-penicillansyre-pivaloyloksymetylester

Syntese aaalogt med eksempel 11/39, ved å gå ut fra 625 mg (0,001 mol) av forbindelsen ifølge eksempel 11/15 og 170 mg pivaloyloksymetylklorid.

Utbyttet 420 mg (69%).

IR-spektrum: 1770, 1715, 1650 cm"1,

NMR-spektrum (CDCi3+ CD30D) signaler ved ppm: 1,2 (s,9H), 1,55 (d,6H), 4,3 (s,lH), 4,5 (bredt s,2H), 5,4 (q,2H+s,lH), 5,65 (q, 2H), 6,3 (m,2H), 6,7 (d,2H),.7,2 (d,2H), 7,45 (s.lH), 8,1 (s,lH).

Eksempel 42

6-(D-a-I3-(4-hydroksy-2-(5'-aminosulfonyl-2'-tienylmetylamino)-5- pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksy-fenylacetamido)-penicillan-s yr e - pi val oyl oks ymet y 1 es ter

Syntese analogt med eksempel II/39, ved å gå ut fra natriumsaltet ifølge eksempel 11/27 og pivaloyloksymetylklorid. Utbytte: 74%.

IR-spektrum: 1770, 1700, 1660 cm"<1>,

NMR-spektrum (CDCl3+ CD30D) signaler ved ppm: 1,2 (s,9H), 1,55 (d,6H), 4,25 (s,lH), 4,6 (s,2H), 5,4 (m,3H), 5.70 (q,2H), 6,7 (d,2H), 6,9 (d,lH), 7,2 (d,2H), 7,45 (d,lH), 8,05 (s,lH).

Eksempel 43

6- (D-a-I3-(4-hydroksy-2-(3'-pyridylmetylamino)-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksy-fenylacetamido)-penicillansyre-pivaloyloksymetylester

Fremstilling analogt med eksempel 11/39. Man går ut fra natriumsaltet ifølge eksempelII/5 og pivaloyloksyaretylklorid. Utbytte: 58%.

IR-spektrum; 1770, 1710, 1650, 1600 cm"<*1>,

NMR-spektrum (CD30D) signaler ved ppm: 1,15 (s,9H), 1,60 (d.2H), 4,20 (s,lH), 4,55 (s,2H), 5,45 (m,3H), 5,70 (q,2H), 6,70 (d,2H), 7,20 (m,3H), 7,6 (m,lH) , 8,05 (s,lH>. 8,35 (m,2H).

III Fremstilling av cefalosporinene med formel I resp. I'

Eksempel 1

Natrium-7-(D-a-[3-(4-hydroksy-2-(3'-pyridylamino)-5-pyrimidinyl)-ureidoj-p-hydroksy-fenylacetamido)-3-acetoksymetyl-cef-3-em-4- karboks ylat

1,96 g (0,005 mol) av den ifølge eksempel l/2b) erholdte ureidokarboksylsyre oppløses sammen med 2,1 g 7-amino-3-acetoksymetyl-cef-3-em-4-karboksylsyre-benzhydrylestér (0,005 mol) i en blanding av 50 ml métylenklorid og 10 ml dimetylformamid. Til oppløsningen settes under isavkjøling 1,15 g (0,0055 mol) dicykloheksylkarbodiimid, og oppløsningen omrøres i 8 timer ved 5°C. Derefter f raf Utreres dannet urinstoff, og man foretar inndampning til tørrhet i vakuum. For å fjerne uvesentlige for-urensninger foretas kromatografering raskt over en silikagel-kolonne (elueringsmiddel: metylenklorid-metanol 12:1).

Utbytte av benzhydrylester 3,4 g (82%).

Det således erholdte produkt oppløses i litt métylenklorid og omrøres under isavkjøling i 45 minutter med 2 ml anisol og 10 ml trifluoreddiksyre. Derefter tilsettes to ganger 50 ml toluen, og inndampning til tørrhet i vakuum foretas hver gang. Det dannede produkt tilsettes eter og isoleres ved avsugning. Ved tilsetning av den beregnede mengde natriumetylheksanoat i metanol og tilsetning av eter utfelles natriumsaltet, avsuges og tørres i vakuum.

Utbytte av natriumsalt: 2, 50 g (91%).

IR-spektrum: 1765, 1660, 1615, 1550 cm""<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CT>30D) signaler ved ppm: 2,1 (s,3H), 3,45 (q,2H), 4,85 (q,2H -f- d,lH) , 5,55 (s,lH), 5,60 (d,lH), 6,75 (d, 2H), 7,25 (d,2H), 7,4 (m, 1H*), 8,3 (m,3H), 8,7 (s,lH).

Eksempel 2

Natrium-7-(D-G!-'3-(4-hydroksy-2- (3 ' -pyridylamino) -5-pyrimidinyl)-ureidoj-p-hydroksy-fenylacetamido)-3-{(l-metyl-tetrazol-5-yl)-tiometyl]- cef- 3- em- 4- karboksylat

3,94 g (0,01 mol) av ureidokarboksylsyren ifølge eksempel l/2b omsettes på analog måte som beskrevet i eksempel Ill/l, med 4,94 g (0,01 mol) 7-amino-3-I(l-metyl-tetrazol-5-yl)-tiometyl J-cef-3-em-4-karboksylsyrebenzhydrylester.

Efter avspaltning av beskyttelsesgruppen får man 4,85 g (65%) natriumsalt.

IR-spektrum: 1765, 1660, 1610, 1540 cm"<*1>,

NMR-spektrum (DMSO + CT>30D) signaler ved ppm: 3,50 (q,2H), 3,90 (s,3H), 4,30 (q,2H, delvis dekket av LM), 4,80 (d,lH), 5,50

(s,lH), 5,70 (d, 1H), 6,75 (d,2H), 7,35 (d,2H), 7,4 (m,lH), 8,3

(m,3H), 8,75 (s.lH).

Eksempel 3

Natrium-7-(D-a-"3-(4-hydroksy-2-(3'-pyridylamino)-5-pyriaridinyl)-ureidoj-p-hydroksy-fenylacetamido)-3-1(2-metyl-tiadiazol-5-yl)-tiometylJ- cef- 3- em- 4- karboksylat

Analogt med eksempel III/I ved å gå ut fra 790 mg (0,002 mol) av ureidokarboksylsyren ifølge eksempel l/2b og 1,02 g (0,002 mol) 7~aminc-3-'(2-metyl-tiadiazol-5-yl)-tiometyll-cef-3-em-4-karboksylsyre-benzhydrylester. Efter avspaltning av beskyttelsesgruppen fikk man 540 mg (39%) natriumsalt. IR-spektrum: 1760, 1655, 1615, 1540 cm"*1,

NMR-spektrum (DMSO + CD^OD) signaler ved ppm: 2,7 (s,3H), 3,50 (q,2H), 4,45 (q,2H), 4,90 (d,lH), 5,50 (s,lH), 5,65 (d,lH), 6,75 (d,2S), 7,3 (d,2H), 7,4 (m,lH), 8,3 (m,3H), 8,75 (s,lH).

Eksempel 4

Natriura-7-(D,L-a-13-(4-hydroksy-2-(3 *-pyridylamino)-5-pyrimidinyl)-ureidoj-2-tienylacetamido)-3-[(l-metyl-tetrazol-5-yl)- tiometylJ- cef- 3- em- 4- karboksylat

Dette cefalosporin oppnåes når man går ut fra 1,11 g (0,0029 mol) av ureidokarboksylsyren ifølge eksempel l/2d og 1,5 g (0,0O3 mol) av den i eksempel III/2 anvendte benzhydrylester og foretar omsetningen analogt med eksempel Ill/l.

Efter avspaltning av beskyttelsesgruppen får man 920 mg (48%) natriumsalt.

IR-spektrums 1760, 1660, 1610, 1540 cm<*>"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD^OD) signaler ved ppm: 3,55 (q,2H), 3,90 (s,3H), 4,35 (q,2H), 4,90 (dd,lH), 5,5 (dd,lH), 5,75 (bredt s, 1H), 6,9 (m,2H), 7,35 (m,2H), 8,25 (m,3H), 8,75 (s,lH). Analogt ble fremstilt: Natrium-7- (D-a-I 3- (4-hydroksy-2- (6' -metoksy-3' -pyridyl) -5-pyrimidinyl)-ureido-p-hydroksy-fenylacetamido)-3-1(1-metyl-tetrazol-5-yl)-tiometyl1-cef-3-em-4-karboksylat Eksempel 5 Natrium-7-(D-a-(3-(4-hydroksy-2-(2'-tienylmetyl)-5-pyrimidinyl)-ureidoj-p-hydroksy-fenylacetamido)-3-1(1,2,4-tiadiazol-5-yl)-tiometylJ- cef- 3- em- 4- karboksylat

Dette cefalosporin får man fra 415 mg (0,001 mol) av ureidokarboksylsyren ifølge eksempel l/2g og 500 mg (0,001 mol) 7-amino-3-[(1,2,4-tiadiazol-5-yl)-tiometyll-cef-3-em-4-karboksylsyrebenzhydrylester analogt med eksempel Ill/l.

Efter avspaltning av beskyttelsesgruppen får man 410 mg natriumsalt (35%).

IR-spektrum: 1760, 1660, 1615, 1540 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD-jOD) signaler ved ppm: 3,50 (q,2H),

4,50 (m,4H), 4,95 (d.lH), 5,50 (s,lH), 5,60 (d,lH), 6,75 (d,2H), 6,85 (ra,2H), 7,25 (d,2H), 7,4 (m,lH), 8,1 (s,lH).

Eksempel 6

Natriurar-7- (D-aM 3- (4-hydroksy-2- (5 * -etoksykarbony 1-2-tienylamino) -5-pyrimidinyl)-uréidoJ-p-hydroksy-fenylacetamido)-3-acetoksvmetyl - cef- 3- em- 4- karboksylat

Dette cefalosporin fremstilles analogt med eksempel XII/1, ved at man går ut fra 4,70 g (0,01 mol) av ureidokarboksylsyren ifølge eksempel l/2f og 4,20 g (0,01 mol) av det i eksempel Ill/l anvendte cefalosporinderivat.

Utbytte efter avspaltning av beskyttelsesgruppen : 3,95 g natriumsalt (51%).

IR-spektrums 1760, 1655, 1610, 1545 cm"<*1>,

NMR-spektrum {DMSO + CD3OD) signaler ved ppm: 1,3 (t,3H), 2,05 (s,2H), 3,55 (q,2H), 4,30 (q,2H), 4,85 (m,2 + 1H), 5*4 (s,lH), 5,6 (d,lH), 6,8 (d,2H), 7,35 (d,2H), 7,9 (m,2H), 8,05 (s,lH).

Eksempel 7

Natrium-7-(D-a-I 3-(4-hydroksy-2-(2'-tienylmetylamino)-5-pyrimidinyl)-ureidoj-p-hydroksy-fenylacetamido)-3-1(2-metyl-1, 3, 4- tiadiazol- 5- yl)- tiometylJ- cef- 3- em- 4- karboksylat

Analogt med eksempel XIX/1, ved å gå ut fra 580 mg

(0,0014 mol) av ureidokarboksylsyren ifølge eksempel l/2g og 720 mg (0,0014 mol) av cefalosporinet som ble anvendt i eksempel Iil/3. Utbytte efter avspaltning av benzhydrylgruppen: 500 mg ( 46%) natriumsalt.

IR-spektrum: 1760, 1660, 16lO, 1550 cm"<*1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 2,75 (s,3H)., 3,55 (q,2H), 4,25 (q,2Hi delvis dekket av LM), 4,5 (bredt s,2H), 5,0 (d,lH), 5,45 (S,1H), 5,65 (d,lH), 6,6-7,4 (m,7H), 8,1 (s,lH).

Eksempel 8

Natrium-7-(D-a-I3-(4-hydroksy-2-(3'-pyridylamino)-5-pyrimidinyl)-ureidoj-2-furylacetamido)-3-1(l-metyl-tetrazol-5-yl)-tiometylJ-cef- 3- em- 4- karboksylat

Analogt med eksempel Ill/l omsettes 775 mg av ureidokarboksylsyren ifølge eksempel l/2c (0,002 mol) med 1,0 g (0,0021 mol) av cefalosporin-benzhydrylesteren som også ble anvendt i eksempel III/2.

Efter avspaltning av benzhydryl-beskyttelsesgruppen får man

730 mg (50%) natriumsalt.

IR-spektrum: 1770, 1655, 1615, 1545 cm""1,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 3,55 (q,2H), 3v90 (s,3H), 4,35 (q,2H). 4,95 (d,lH), 5,45 (d,lH), 5,75 (s,lH),

6,4 (m,2H), 7,4 (m,lH), 7,6 (bredt s,lH),8,25 (m,3H), 8,8

(bredt s,1H).

Bksempel 9

Natrium-7-(D-o-I3-(4-hydroksy-2-(5'-etoksykarbonyl-2•-tienyl)-5-pyrimidinyl)-ureidoj-p-hydroksy-fenylacetamido)-3-1(1-metyl-tetrazol- 5- yl)- tiometylJ- cef- 3- em- 4- karboksylat

Analogt med eksempel III/I ved å gå ut fra 470 mg

(0,001 mol) av ureidokarboksylsyren ifølge eksempel l/2f og 500 mg (0,001 mol) av benzhydrylesteren, som også ble anvendt i eksempel III/2.

Efter avspaltning av benzhydryl-beskyttelsesgruppen får man

440 mg natriumsalt (53,5%).

IR-spektrum: 1760, 1655, 1615, 1540 cm""<1>,

NMR-spektrum (DMSO -f- CDjOD) signaler ved ppm: 1,3 (t,3H), 3,4 (q,2H), 3,9 (s,3H), 4,35 (m,4H), 4,85 (d,lH), 5,40 (s,lH),

5,55 (d,lH), 6,7 (d,2H), 7,35 (d,2H), 7,85 (m,2H), 8,25 (s,lH).

Eksempel 10

Natrium-7-(D-a-f3-(4-hydroksy-2-(2'-furylmetylamino)-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksy-fenylacetamido)-3-1(2-metyl-tiadiazol- 5- vl)- tiometyl]- cef- 3- em- 4- karboksylat

Syntese analogt med eksempel III/l ved å gå ut fra 1,12 g av ureidokarboksylsyren ifølge eksempel l/2j (0,0028 mol) og 1,53 g (0,003 mol) 7-amino-3-[(2-metyl-tiadiazol-5-yl)-tiometyl]-cef-3-em-4-karboksylsyre-benzhydrylester.

Utbytte av natriumsalt: 760 mg (36%).

IR-spektrum: 1770, 1660, 16lO, 1545 cm"<*1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD-jOD) signaler ved ppm: 2,75 (s,3H), 3,45 (q,2H), 4,45.(m,4H), 4,95. (d,lH), 5,40 (s,lH), 5,60 (d,lH), 6,3 (m,2H), 6,85 (d,2H), 7,35 (d,2H), 7,5 (s,lH), 8,05 (s,lH).

Analogt ble fremstilt: Natrium-7-(D-a-I3-(4-hydroksy-2-(2'-pyridylmetylamino)-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksy-fenylacetamido)-3-1(1-metyl-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-cef-3-em-4-karboksylat; Natriura-7-(D-a-I3-(4-hydroksy-2-(4<*->pyridylmetylamino)-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksy-fenylacetamido)-3-1(1-metyl-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-cef-3-em-4-karboksylat.

Eksempel 11

Natrium-7-(D-o-I(4-hydroksy-2-(2<1->furylmetylamino-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksy-fenylacetamido)-3-acetoksymetyl-cef-3-em-4 - karboks ylat

Til en oppløsning av 3,99 g av ureidokarboksylsyren ifølge eksempel l/2j (0,01 mol) i 30 ml vannfri métylenklorid og 30 ml dimetylformamid setter man 1,21 g (0,01 mol) N,N-dimetylanilin.

Oppløsningen avkjøles til -15°C, og ved denne temperatur tilsettes dråpevis en oppløsning av 1,1 g (0,01 mol) klormaursyre-etylester i 5 ml métylenklorid. Den erholdte blanding holdes i 45 minutter ved denne temperatur. Separat setter man 3 g N,0-bis-trimetylsilylacetamid til en suspensjon av 2,72 g (0,01 mol) 7-aminocefalosporansyre i 80 ml vannfri acetonitril, hvorved man får en oppløsning. Oppløsningen avkjøles til -20°C og settes dråpevis til den ovenfor erholdte oppløsning. Derefter omsettes blandingen ved -10°C i 60 minutter og ved +10°C likeledes i 60 minutter. Derefter tilsetter man 5 ml metanol og frafiltrérer uoppløselig materiale. Derefter fjernes oppløs-ningsmidlet i vakuum. Residuet opptas i 100 ml vann, og opp-løsningen innstilles på pH 7,5. Ved denne pH-verdi utristes to ganger med eddiksyreetylester, og den organiske fase kastes. Den vandige fase innstilles på pH 2,9 med fortynnet saltsyre under isavkjøling, det utfelte produkt avsuges, vaskes med litt vann og tørres i vakuum. Den vandige oppløsning utristes ytterligere to ganger med etylacetat, etylacetat-fasen tørres, og oppløsningsmidlet avdestilleres i vakuum. Man får en porsjon nr. 2 som ved tynnskiktkromatografi viser seg å være identisk med det først oppnådde produkt.

Begge de faste produkter samles og oppløses i 80 ml tørr metanol med den beregnede mengde natriumetylheksanoat. Noe uoppløselig produkt frafiltreres, og eter tilsettes inntil fullstendig feining er oppnådd. Det utfelte, faste produkt avsuges og tørres.

Utbytte: 3,60 g natriumsalt (53%).

IR-spektrum: 1765, 1655, 1615, 1645 cm**1 NMR-spektrum (DMSO + CDjOD) signaler ved ppm: 2,05 (s,3H), 3,45 (q,2H), 4,5 (s,2H), 4,80 (q,2H + d,lH)., 5,50 (s,lH), 5,65 (d,lH), 6,35 (m,2H), 6,75 (d,2H), 7,30 (d,2H), 7,45 (s,lH), 8,05 (s,lH).

Eksempel 12

Natrium-7 - (D-oe-13 -(4-hydroksy-2 -(2 ' - furylmetylamino) -5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksy-fenylacetamido)-3-karbamoyl-oksymetyl- cef- 3- em- 4- karboksylat

Fremstilling analogt med eksempel IIl/ll ved å gå ut fra 1,32 g (0,005 mol) 7-amino-3-karbamoyloksymetyl-cef-3-em-4-karboksylsyre og 2,00 g av ureidokarboksylsyren ifølge eksempel 1/2j (0,005 mol).

Utbytte av natriumsalt: 1,47 g (41%).

*R-spektrum: 1765, 1660, 1610, 1540 cm""1,

NMR-spektrum (DMSO -f- CD-jOD) signaler ved ppm: 3,55 (q,2H),

4,45 (bredt s,2H), 4,8 (bred, 2H + 1H), 5,45 (s,lH), 5,65 (d,lH), 6,25 (m,2H), 6,85 (d,2H), 7,35 (d,2H), 7,45 (s,lH),

8,0 (s,lH).

Eksempel 13

Natrium-7-(D-a-I(4-hydroksy-2-(2'-furylmetylamino -5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksy-fenylacetamido)-3-1(1-metyl-tetrazol- 5- yl)- tiometyl]- cef- 3- em- 4- karboksylat

Fremstilling analogt med eksempel IIl/ll ved å gå ut fra 400 mg (0,001 mol) av ureidokarboksylsyren ifølge eksempel l/2j med 334 mg (0,001 mol) 7-amino-3-[(l-metyl-tetrazol-5-yl)-tiometyl ]-cef-3-em-4-karboksylsyre.

Utbytte: 430 mg natriumsalt (58%).

IR-spektrum: 1765, 1655, 1610, 1540 cm""1,

NMR-spektrum (DMSO •*• CD30D) signaler ved ppm: 3,50 (q,2H), 3,95 (s,3H), 4,35 (q,2H), 4.50 (s,2H), 4,95 (d,lH), 5,45 (s,lH), 5,60 (d,lH), 6,35 (m,2H), 6,7 (d,2H), 7,2 (d,2H), 7,5 (s,lH), 8,05 (s,lH).

Eksempel 14 :T T)

_ ^ ^1/1 „

Natrium-7-(D-a-I3-(4-hydroksy-2-(2'-furylmetylamino-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksyfenylacetamido)-3-1(2-metylamino-tiadiazol- 5- yl)- tiometyl]- cef- 3- em- 4- karboksylat

Fremstilling analogt med eksempel IIl/ll ved å gå ut fra 800 mg (0,002 mol) av ureidokarboksylsyren ifølge eksempel 1/2j) med 720 mg (0,002 mol) 7-amino-3-I(2-metylamino-tiadiazol-5-yl)-tiometyl]-cef-3-em-4-karboksylsyre.

Utbytte: 960 mg natriumsalt (62%).

IR-spektrum: 1770, 1650, 1615, 1545 cm""<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 3,0 (s,3H), 3,65 (q,2H), 4,15 (m, delvis dekket av LM = 2H)j, 4,4 (s,2H), 5,0 (d,lH), 5,5 (s,lH). 5,70 (d,lH), 6,3 (m,2H), 6,85 (d,2H), 7,35 (d,2H), 7,5 (s,lH), 8,05 (s,lH).

Eksempel 15

Natrium-7-(D-a-f 3-(4-hydroksy-2-(3'-pyridylmetylamino)-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksy-fenylacetamido)-3-karbamoyl-oksymetyl- cef- 3- em- 4- karboksylat

Fremstilling analogt med eksempel III/U ved å gå ut fra 2.64 g (0,01 mol) 7-amino-3-karbamoyloksymetyl-cef-3-em-4-karboksylsyre Og 4,10 g av ureidokarboksylsyren ifølge eksempel I/2e (0,Ol mol).

Utbyttes 60%.

IR-spéktrum: 1765, 1660, 1610, 1540 cm"*1,

NMR-spektrum (DMSO £ CD-jOD) signaler ved ppms 3,55 (q,2H),4,5 (s,2H), 4,8 (bred, 2H + 1H), 5,45 (s,lH), 5,65 (d.lH), 6,85 (d,2H), 7,35 (m,3H), 7,7 (m,lH), 8,1 (s,lH), 8,5 (m,2H).

Eksempel 16

Natrium-7-(D-a-I3-(4-hydroksy-2-(3'-pyridylmetylamino)-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksy-fenylacetamido)-3-1(1-metyl-tetrazol- 5- yl)- tiometyl]- cef^ 3- em- 4- karbok3ylat

Fremstilling analogt med eksempel IIl/ll ved å gå ut fra 1,23 g av ureidokarboksylsyren ifølge eksempel l/2e) (6,003 mol) og 985 mg (0,003 mol) av 7-amino-3-I(i-raetyl-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-cef-3-em-4-karboksylsyren. Utbytte av natriumsalt: 1,58 g (71%).

IR-spektrums 1765, 1655, 1610, 1550 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO -f...CD30D) signaler ved ppm: 3,5 (q,2H), 3,9 (s,3H), 4,40 (q,2H), 4,50 (s,2H), 4,85 (d.lH), 5,45 (s.lH), 5.65 (d,lH), 6,85 (d,2H), 7,35 (m,3H), 7,75 (m,lH), 8,1 (s,lH), 8,5 (m,2H).

Eksempel 17

Natrium-7-(D-a-I3-(4-hydroksy-2-(2'-tienylmetylamino)-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksy-fenylacetamido)-3-(karbamoyl-oks ymetvl) - cef- 3»»em- 4- karboks ylat

Fremstilling analogt med eksempel IIl/ll, ved at man går ut fra 1,0 g (0,0038 mol) av cefalosporinderivatet ifølge eksempel 111/15 og 1,6 g (0,00385 mol) av ureidokarboksylsyren ifølge eksempel I/2g.

Utbytte av natriumsalt utgjør 1,33 g (50,5%).

IR-spektrum: 1765, 1655, 1605, 1545 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD3OD) signaler ved ppm: 3,55 (q,2H), 4,55 (bredt s,2H), 4,85 (m, 2+1H), 5,45 (s,lH), 5,65 (d,lH)T~6,65 (d,2H), 6,80 (m,2H), 7,30 (d,2H), 7,45 (m.lH), 8,05 (s,lH).

Eksempel 18

Natrium-7-(D-a-I3-(4-hydroksy-2-(2 *-tienylmetylamino)-5-pyrimidinyl)-ureidoj-p-hydroksy-fenylacetamido)-3-[(tetrazol-5- yl)- tiometylJ- cef- 3- em- 4- karboksylat

Analogt med eksempel IIl/ll ved å gå ut fra 415 rag (0,001 mol) av ureidokarboksylsyren ifølge eksempell/2g og 315 mg (0,001 mol) 7-amino-3-(tetrazol-5-yl)-tiometyl-cef-3-em-4-karboksylat. Man får 385 mg natriumsalt (52%).

IR-spektrum: 1765, 1655, 1615, 1540 cm<***1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 3,4 (q,2H), 4,35 (q,2H), 4,5 (s,2H), 4,85 (d,lH), 5,40 (s,lH), 5,55 (d,lH),

6,75 (d,2H), 6,85 (m,2H), 7,30 (d,2H), 7,45 (m,lH), 8,05 (s,lH).

Eksempel 19

Natrium-7-(D-a-13-(4-hydroksy-2-(2'-tienylmetylamino)-5-pyrimidinyl)-ureidoj-p-hydroksy-fenylacetamido)-3-1(1-metyl-tetrazol- 5- yl) - tiometyl J - cef- 3- em- 4- kar boks ylat

Fremstilling analogt med eksempel IIl/ll ved å gå ut fra 830 mg av ureidokarboksylsyren ifølge eksempel l/2g (0,002 mol) og 656 mg (O,0O2 mol) 7-amino-{(l-metyl-tetrazol-5-yl)-tiometyl! -cef-3—em-4—karboksylsyre.

Utbytte av natriumsalt: 940 mg (63%).

IR-spektrum: 1765, 1655, 1610, 1550 cm""<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 3;5 (q,2H), 3,9 (s,3H), 4,40 Cq,2H), 4,50 (s,2H), 4,85 (d,lH), 5,45 (s,lH), 5,65 (d,lH) , 6,85 (d,2H) , 6,95-7,4 (m,5H) , 8,05 (s,lH).

Eksempel 2Q

Natrium-7-(D-a-[3-(4-hydroksy-2-(2'-tienylmetylamino-5-pyrimidinyl)-ureido)-p-hydroksy-fenylacetamido)-3-1(2-metyl-oksadiazol- 5- yl)- tiometyl]- cef- 3- em- 4- karboksylat

Dette cefalosporin fremstilles analogt med eksempel IIl/ll. Man går ut fra 2,08 g (O,005 mol) av ureidokarboksylsyren ifølge eksempel l/2g og 1,65 g (0,005 mol) 7-amino-3-I(2-metyl-1,3,4-oksadiazol)-5-yl —tiometylJ-cef-3-em-4-karboksylat. Utbytte av natriumsalt: 2,22 g (59%).

IR-spektrum: 1765, 1650, 1610, 1540 cm"1,

NMR-spektrum (DMSO + CT>3OD) signaler ved ppm: 2,45 (s,3H), 3,6 (q,2H), 4,2 (q,2H), 4,45 (s,2H), 4,95 (d,lH). 5,45 (s,lH), 5,60 (d,lH), 6,75 (d,2H), 6,85-7,4 (m,5H), 8,05 (s,lH).

Eksempel 21

Natrium-7-( D- a- l3-(4-hydroksy-2-(21-tienylmetylamino)-5-pyrimidinyl)-ureidoj-m,p-dihydroksy-fenylacetamido)-3-{1-metyl-tetrazol- 5- yl- tiometylJ- cef- 3- em- 4- karboksylat

Fremstilling analogt med eksempel III/ll ved å gå ut fra 2,15 g av ureidokarboksylsyren ifølge eksempel l/2k (0,005 mol) og 1,64 g (0,005 mol) av cefalosporinderivatet som ble anvendt i eksempel 111/19.

Utbytte-av natriumsalt: 2,49 g (65%).

IR-spektrum: 1765, 1660, 1605, 1545 cm"*1,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 3,50 (q,2H),

3,90 lfs,3H), 4,30 (q,2H) , delvis dekket av LM, 4,50 (s,2H),

4,80 (d,lH), 5,50 (s,lH), 5,70 (d,lH), 6,7 (d,lH), 7,0 (m,4H), 7,35 (m,lH), 8,1 (s,lH).

Eksempel 22

Natrium-7-(D-o-l3-(4-hydroksy-2-(2'-tienylmetylamino)-5-pyrimidinyl)-ureidoj-2-furyl-acetamido)-3-acetoksymetyl-cef-3 - em- 4- karboks ylat

Fremstilling analogt med eksempel IIl/ll ved å gå ut fra 390 mg av ureidokarboksylsyren ifølge eksempel 1/2 .1 (0,001 mol) og 272 mg 7-aminocefalosporinsyre (0,001 mol).

Utbytte av natriumsalt: 390 mg (54%).

IR-spektrum: 1765, 1660, 1610, 1540 cm"*1

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 2,1 (s,3H), 3,45 (q,2H), 4,5 (s,2H), 4,85 (d,lH*q,2H), 5,5 (d,lH), 5,85 (s,lH), 6,3 (m,2H), 7,0 (m,2H), 7,3 (m,lH), 7,5 (s,lH), 8,1 (s,lH).

Eksempel 23

Natrium-7-(D-o-{3-(4-hydroksy-2-(2•-tienylmetylamino)-5-pyrimidinyl)-ureidoj-2-furyl-acetamido)-3-{(1-metyl-tetrazol-5- yl)- tiometylJ- cef- 3- em- 4- karboksylat

Fremstilling analogt med eksempel IIl/ll ved å gå ut fra 780 mg (0,002 mol) av ureidokarboksylsyren ifølge eksempel l/2Qjj og 655 mg (0,002 mol) av cefalosporinderivatet som også ble anvendt i eksempel 111/19.

Utbytte: 650 mg natriumsalt (46%).

IR-spektrum: 1770, 1665, 1620, 1550 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO -f CDjOD) signaler ved ppm: 3,45 (q,2H), 3,90 (s,3H), 4,35 (q,2H), 4,50 (s,2H), 4,9 (d,lH), 5,5 (d,lH), 5,75 (s,lH), 6,3 (m,2H), 7,0 (m,2H), 7,3 (m,lH), 7,5 (s,lH), 8,1 (s,lH).

Analogt ble fremstilt: Natrium-7-(D, L-a; l3-(4-hydroksy-2-(21-tienylmetylamino)-5-pyrimidinyl)-ureidoJ-3-furyl-acetamido)-3-{(l-metyl-tetrazol-S-ylJ-tiometylJ-cef-S-em^-karboksylat Eksempel 24 Natrium-7-(D-a-l(4-hydroksy-2-(2'-tienylmetylamino)-5-pyrimidinyl)-ureido]-2-tiénylacetamido)-3-acetoksymetyl-cef-3- em- 4- karboks ylat

Fremstilling analogt med eksempel IIl/ll ved å gå ut fra omsetningsproduktet av 1,21 g (0,003 mol) av ureidokarboksylsyren ifølge eksempel l/2m og 815 mg (0,003 mol) 7-aminocefalosporansyre.

Utbytte: 1,44 g (61%) natriumsalt.

IR-spektrum: 1765, 1660, 1615. 1535 cm""<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 2.05 (s,3H), 3,55 (£,2H), 4,50 (s,2H), 4,80 (m,2 + lH), 5,45 (d,lH), 5,75 (s,lH), 7,0 (m,4H), 7,25 (m,2H), 8,1 (s,lH).

Eksempel 25

Natrium-7-(D-a-{3-(4-hydroksy-2-(2 *-tienylmetylamino)-5-pyrimidinyl)-ureido]-2-tienylacetamido)-3-1(1-metyl-tetrazol-5- yl)- tiometyU-cef-3-em-4-karboks ylat

Dette cefalosporin oppnåes når man går ut fra 1,20 g (0,0029 mol) av ureidokarboksylsyren ifølge eksempel l/2m og 980 mg (0,003 mol) av det i eksempel 111/19 anvendte cefalosporin-derivat og utfører omsetningen analogt med eksempel IIl/ll. Man får 1,28 g (57,5%) natriumsalt.

IR-spektrum; 1770, 1660, 1610, 1540 cm"*1,

NMR-spektrum {DMSO + CD3OD) signaler ved ppm: 3,55 (q,2H), 3,90 (s,3H), 4,35 (q,2H), 4,50 (s,2H), 4,90 (d,lH), 5,5 (d,lH).

5,75 (s,lH), 7,0 {m,4H), 7,25 (m,2H), 8,10 (s,lH).

Analogt ble fremstilt: Natrium-7-(D-a-t 3-(4-hydroksy-2-(3'-tienylmetylamino)-5-pyrimidinyD-ureido] -p-hydroksy-fenylacetamido) -3-1 (1-metyl-tetrazol-5-yl)-tiometylJ-cef-3-em-4-karboksylat

Eksempel 26

Natrium-7- (D-o-I 3- (4-hydroksy-2- (5' -metyl-2' -tienylmetylamino) - 5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksy-fenylacetamido)-3~acetoksymetyl- cef- 3- em- 4- karboksylat

Fremstilling analogt med eksempel III/Il, ved å gå ut fra 1,72 g (6,004 mol) av ureidokarboksylsyren ifølge eksempel l/2h og 1,09 g (0,004 mol) 7-aminocefalosporansyre.

Utbytte av natriumsalt: 1,55 g (46%).

IR-spektrum: 1765, 1655, 1605, 1545 cm""<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 2,1 (s,3H), 2,4 (s,3H), 3,55 (q,2H), 4,50 (s,2H), 4,80 (m, 2 + 1H), 5,45 (s,lH). 5,65 (d,lH), 6,7 (d,2H), 6,8 (bredt s,2H), 7,20 (d,2H), 8,1 (s,lH).

Analogt ble fremstilt: Natrium-7-(D-æ-l3-(4-hydroksy-2-(5 *-klor-2'-tienylmetylamino)-5-pyrimidin-3-yl)-ureido]-p-hydroksy-fenylacetamido)-3-acetoksy-.

metyl-cef-3-em-4-karboksylat

Eksempel 27

Natrium-7-(D-a^I3-(4-hydroksy-2-(5*-metyl-2 *-tienylmetylamino-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksy-fenylacetamido)-3-[(1-metyl-tetrazol- 5- yl)- tiometyl]- cef- 3- em- 4- karboksylat

Fremstilling analogt med eksempel IIl/ll ved å gå ut fra 430 mg av ureidokarboksylsyren ifølge eksempel l/2h) (0,0Ol mol) og 328 mg (0,001 mol) 7-amino-[(l-metyl-tetrazol-5-yl)-tiometyl ]-cef-3-em-4-karboksylsyre.

Utbytte av natriumsalt: 410 mg (53,5%).

IR-spektrum: 1765, 1655, 1610, 1550 cm""<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD3OD) signaler ved ppm: 2,4 (s,3H), 3,5 (q, 2H), 3,9 (S,3H), 4,40 (q,2H), 4,50 (s,2H), 4,85 (d,lH), 5,45 (s, 1H), 5,65 (d,lH), 6,7 (d,2H), 6,8 (bredt s,2H), 7,25 (d,2H), 8,1

Eksempel 28

Natrium-7-(D-a-[3-(4-hydroksy-2-(5'-klor-2'-tienylmetylamino - 5-pyrimidinyl)-ureidoj-p-hydroksy-fenylacetamido)-3-{(1-metyl-tetrazol- 5- yl)- tiometylJ- cef- 3- em- 4- karboksylat

Fremstilling analogt med eksempel IIl/ll ved å gå ut fra 450 mg av ureidokarboksylsyren ifølge eksempel l/2i (0,001 mol) og 328 mg (0,001 mol) 7-amino-I(l-metyl-tetrazol-5-yl)-tiometyl J-cef-3-em-4-karboksylsyre.

Utbytte av natriumsalt : 540 mg (61,5%),

IR-spektrum: 1765, 1655, 16lO, 1550 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD-jOD) signaler ved ppm: 3,5 (q,2H), 3,9 (s.3H), 4,40 (q,2H), 4,50 (s,2H), 4,85 (d,lH), 5,45 (s,lH), 5,65 (d,lH), 6,7-7,0 (ra,4H), 7,25 (d,2H), 8,15 (s,lH).

Eksempel 29

Natrium-7-(D-a-*3-(4-hydroksy-2-(2'-furylmetylamino -5-pyrimidinyl)-ureidoj-p-hydroksy-fenylacetamido)-3-[(1,2,3-triazol- 4- yl)- tiometvU- cef- 3- em- 4- karboksylat

3,99 g (0,01 mol) av ureidokarboksylsyren ifølge eksempel 1/2j omsettes på analog måte som beskrevet i eksempel IIl/ll, med 3,12 g (0,01 mol) 7-amind-3-[(1,2,3-triazol-4-yl)-tiometyl J-cef-3-em-4-karboksylsyre.

Man får 4,05 g (57%) natriumsalt.

IR-spektrum: 1770, 1660, 1610, 1540 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD^OD) signaler ved ppm: 3,55 (q,2H), 4,30 (q,2H), 4,4 (s,2h; delvis dekket av LM), 4,85 (d,lH), 5,50 (s,lH), 5,70 (d,lH), 6,3 (m,2H), 6,75 (d,2H), 7,25 (d,2H), 7,5 (s,lH), 7,75 (s,lH), 8,05 (s.lH).

Eksempel 3Q

Natrium-7-(D-o-[3-(4-hydroksy-2-(2'-furylmetylamino -5-pyrimidinyl)-ureidoj-p-hydroksy-fenylacetamido)-3-1(1,3,4-tiadia2Ql- 2- vl)- tiometylJ- cef- 3- em- 4- karboksvlat

Man går ut fra 800 mg (0,002 mol) av ureidokarboksylsyren ifølge eksempel 1/2j og 660 mg (0,002 mol) 7-amino-3-'l,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometylJ-cef-3-em-4-karboksylsyre.

Man får 810 mg (55%) natriumsalt.

IR-spektrum: 1770, 1655, 1615, 1540 cm"<1>.

NMR-spektrum (DMSO + CD3OD) signaler ved ppm: 3,50 (q,2H), 4,45 (m,4H), 4,90 (d,lH), 5,50 (s,lH), 5,65 (d,lH), 6,35 (m,2H), 6,70 (d,2H), 7,2 (d,2H), 7,5 (s,lH), 8,05 (s,lH), 8,55 (s,lH).

Eksempel 31

Natrium-7-(D-a-I3-(4-hydroksy-2-(2'-furylmetylamino)-5-pyrimidinyl) -ureidoj -2-furylacetamido) -3-acetoksymetyl-cef-3-em-> 4- karboksylat

1,86 g (0,005 mol) av ureidokarboksylsyren ifølge eksempel I/2n omsettes som beskrevet i eksempel IIl/ll med 1,36 g 7-aminocefalosporansyre. Man får 1,76 g (54,5%) natriumsalt. IR-spektrum: 1765, 1660, 1605, 1545 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 2,05 (s,3H), 3,55 (q,2H), 4,4 (s,2H), 4,85 (m, 2+lH), 5,45 (d,lH), 5,75 (s,lH), 6,3 (m,4H), 7,5 (m,2H), 8,1 (s,lH).

Eksempel 32

Natrium-7-(D-a-l3-(4-hydroksy-2-(2'-furylmetylamino)-5-pyrimidinyl)-ureidoj-2-furylacetamido)-3-1(l-metyl-tetrazol-5-yl)- tiometyl]-cef-3-em-4-karboksylat

Fremstilling analogt med eksempel IIl/ll ved å gå ut fra 373 mg av ureidokarboksylsyren ifølge eksempel l/2n) (0,001 mol) og 328 mg (0,001 mol) 7-amino-I(l-raetyl-tetrazol-5-yl)-tiometyl J -cef-3 -em-4-karboksy lsyre .

Utbytte av natriumsalt: 420 mg (60%).

IR-spektrum: 1765, 1655, 1610, 1550 cm"<1>, NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 3,5 (q,2H), 3,9 (s,3H), 4,40 (m,4H), 4,95 (d,lH), 5,45 (d,lH), 5,70 (s,lH), 6,35 (ra,4H), 7,45 (m,2H), 8,1 (s,lH).

Eksempel 33

Natrium-7-(D-a-I3-(4-hydroksy-2-(2'-furylmetylamino)-5-pyrimidinyl)-ureidoj-2-tienylacetamido)-3-acetoksymetyl-cef-3- em- 4- karboksylat

1,15 g (0,003 mol) av ureidokarboksylsyren ifølge eksempel 1/2 o omsettes som beskrevet i eksempel IIl/ll med 815 mg 7-aminocefalosporansyre. Man får 890 mg natriumsalt (45%). IR-spektrum: 1765, 1655, 1610, 1550 cm"<1>.

NMR-spektrum (DMSO -f CD3OD) signaler ved ppm: 2,05 (s,3H), 3,50 (q,2H), 4,50 (s«2H), 4,85 (m,3H), 5,5 (d.lH), 5,7 (s.lH), 6,3 (m,2H), 7,0 (m,2H), 7,35 (m,lH), 7,5 (m,lH), 8,l.(s,lH).

Eksempel 34

Natrium-7-( D- a- l3-(4-hydroksy-2-(2'-furylmetylamino)-5-pyrimidinyl)-ureido]-2—tienylacetamido)-3-1(1-metyl-tetrazol-5- vl)- t iometyl]- cef- 3- em- 4- karboksylat

Fremstilling analogt med eksempel III/ll ved å gå ut fra 385 mg av ureidokarboksylsyren ifølge eksempel 1/2 o (0,001 mol) og 328 mg (0,001 mol) 7-amino-l(l-metyl-tetrazol-5-yl)-tiometyl ] -c e f -3 -em-4-karboks yl s yr e .

Utbytte av natriumsalt: 405 mg (57%).

IR-spektrum: 1765, 1655, 1610, 1550 cm<**1>, NMR-spektrum (DMSO + CDgOD) signaler ved'<,>ppm~Tf3,5 (q,2H), 3,9 (s,3H), 4,40 (m,4H), 4,95 (d,lH), 5,45 (d,lH), 5,70 (s.lH), 6,3 (m,2H), 7,0 (ra,2H), 7,4 (m,2H), 8,1 (s,lH).

Eksempel 35

Natrium-7-(D-o-l3-(4-hydroksy-2-(5'-metyl-2 *-furylmetylamino)-5-pyriraidinyl)-ureido]-p-hydroksy-fenylacetamido)-3-1(1-raetyl-tetra2ol- 5- yl)- tiometyl]- cef- 3- em- 4- karboksylat

Fremstilling analogt med eksempel IIl/ll ved å gå ut fra 1,65 g av ureidokarboksylsyren ifølge eksempel l/2p) (0,004 mol) og 1,32 g (0,004 mol) 7-amino-[(l-metyl-tetrazol-5-yl)-tiometyl] -cef-3-em-4-karboksylsyre.

Utbytte av natriumsalt: 1,82 g (60,5%).

IR-spektrums 1765, 1650, 1610, 1550 cm""<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 2,5 (s,3H), 3,5 (q,2H), 3,9 (s,3H), 4,40 (m,4H), 4,85 (d,lH), 5,45 (s,lH), 5,65 (d,lH), 6,3 (m,2H), 6,80 (d,2H), 7,30 (d,2H), 8,1 (s,lH). Analogt ble fremstilt: Natrium-7-(D-a-I3-(4-hydroksy-2-(5'-metyl-2'-furylmetylamino)-5-pyrimidinyl)-ureido]-2-tienylacetamido)-3-1(1-metyl-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-cef-3-em-4-karboksylat Natrium-7-(D-a-l3-(4-hydroksy-2-(5'-metyl-2'-furylmetylamino)-5-pyrimidinyl)-ureido]-2-furylacetamido)-3-1(1-metyl-tetrazol-5-yl)-tiometyl3-cef-3-em-4-karboksylat

Eksempel 36

Natrium-7-(D-a-l3-(4-hydroksy-2-(2'-tetrahydro-furylmetylamino)-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksy-fenylacetamido)-3-1(1-metyl-tetrazol- 5- yl)- tiometyl]- cef- 3- em- 4- karboksylat

Fremstilling analogt tned eksempel IIl/ll ved å gå ut fra 403 mg av ureidokarboksylsyren ifølge eksempel l/2q) (0,001 mol) og 328 mg (0.OO1 mol) 7-amino-l(l-metyl-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-cef-3-em-4-karboksylsyre.

Utbytte av natriumsalt; 426 mg (58%).

IR-spektrum: 1770, 1655, 1610, 1550 cm"*1,

NMR-spektrum (DMSO -f CD30D) signaler ved ppm: 1,9 (m,4H), 3,5-4,0 (m,7H), 3,9 (s,3H), 4,40 (q,2H), 4,85 (d,lH), 5,45 (s,lH), 5,65 (d,lH), 6,70 (d,2H), 7,20 (d,2H), 8,0 (s,lH).

Eksempel 37

Natrium-7-(D-a-l3-{4-hydroksy-2-(2'-pyrrolylmetylamino)-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksy-fenylacetamido)-3-1(1-metyl-tetrazol- 5- yl) - tiometyl] - cef- 3- em*- 4- karboksylat

Fremstilling analogt med eksempel IIl/ll ved å gå ut fra 800 mg av ureidokarboksylsyren ifølge eksempel 1/2r) (0,002 mol) og 656 mg (0/002 mol) 7-amino-l(1-metyl-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-cef-3-em-4-karboksylsyre.

Utbytte av natriumsalt: 650 mg (44,5%).

IR-spektrum: 1765, 1655, 1610, 1550 cm"*1, .

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm:

3.5 (q,2H), 3,9 (s,3H), 4,40 (m,4H), 4,85 (d,lH), 5,45 (s.lH), 5,65 (d,lH), 6,1 (m,2H), 6,75 (d,2H), 7,25 (d,2H), 8,1 (s,lH).

Analogt ble fremstilt: Natrium-7-(D-o-l3-(4-hydroksy-2-(2'-pyrrolylmetylamino)-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksy-fenylacetamido)-3-acetoksy-mety1-cef-3-em-4-karboksylat

Eksempel 38

Natrium-7-(D-a-13-(4-hydroksy-2-(4'-metyl-2 *-imidazolyl-metylamino)-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksy-fenylacetamido)-3- 1( l- metyl- tetrazol- 5- yl)- tiometyl}- cef- 3- em- 4- karboksylat

Fremstilling analogt med eksempel IIl/ll ved å gå ut fra 1.6 g av ureidokarboksylsyren ifølge eksempel l/2s) (0,004 mol) og 1,32 g (0,004 mol) 7-amino-l(l-metyl-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-cef-3-em-4-karboksylsyre.

Utbytte av natriumsalt; 1,55 g (51%).

IR-spektrum: 1770, 1655, 1610, 1555 cm""<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD3OD) signaler ved ppms 2,1 (s,3H), 3,5 (q,2H), 3,9 (s,3H), 4,40 (m,4H), 4,90 (d,lH), 5,45 (s,lH), 5,70 (d,lH), 6,85 (d,2H), 7,35 (m,4H), 8,05 (s.lH).

Analogt ble fremstilt: Natrium-7-(D-a-l3-(4-h<y>droks<y>-2-(2<*->oksazolylmetylaraino)-5-pyrimidinyl)-^ureido] -p-hydroksy-fenylacetamido) -3-1 (1-metyl-tetrazol-5-yl)-t iiomet yl]-cef-3-em-4-karboksylat Natrium-7- (D-a-l 3- (4-hydroksyr-2- (5' -metyl-2 ' -triazoljflraetyl-amino)-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksy-fenylacetamido)-3-l(l-metyl-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-cef-3-em-4-karboksylat Eksempel 39 Natrium-7-(D-a-l3-(4-hydroksy-2-(5'-metyl-2<1->tienylamino)-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksy-fenylacetamido)-3-acetoksy~metyl- cef- 3- em- 4- karboksylat

Fremstilling analogt med eksempel III/U, ved at man går ut fra 2,72 g 7-aminocefalosporansyre (0,Ol raoU og 4,15 g (0,01 mol) av ureidokarboksylsyren ifølge eksempel l/2u).

Utbytte av natriumsalt: 3,73 (53,5%).

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 2,05 (s,3H), 2,5 (s,3H), 3,45 (q,2H), 4,8 (m,3H) , 5,4 (s,lH), 5,65 (d,lH) , 6,5 (m,2H), 6,8 (d,2H), 7,25 (d,2H), 8,15 (s,lH).

Eksempel 40

Natrium-7-(D-o-l3-(4-hydroksy-2-(5 *-metyl-2'tienylamino)-5-pyrimidihyl)-ureido]-p-hydroksy-fenylacetamido)-3-t(1-metyl-tetrazol- 5- yl)- tiometyl]- cef- 3- em- 4- karboksylat

Fremstilling analogt med eksempel IIl/ll ved å gå ut fra 2,07 g av ureidokarboksylsyren ifølge eksempel l/2u) (O,005 mol) og 1,64 g (0,005 mol) 7-amino-l(1-metyl-tetrazol-5-yl)-tiometyl] -cef-3-em-4-karboksylsyre.

Utbytte av natriumsalt: 2,2 g (59%).

IR-spektrum: 1765, 1655, 1615, 1555 cm""<1>.

NMR-spektrum (DMSO + CD3OD) signaler ved ppms 2,45 (s,3H), 3,45 (q,2H), 3,9 (s,3H), 4,40 (q,2H), 4,85 (d,lH), 5,45 (s,lH), 5,65 (d,lH), 6,55 (ra,2H), 6,85 (d,2H), 7,35 (d,2H), 8,1 (s,lH).

Eksempel 41

Natrium-7-(D-o-l3-(4-h<y>droks<y>-2-(4'-met<y>l-2<*->tiazolylamino)-5-pyrimidinyl)-ureidoj-p-hydroksy-fenylacetamido)-3-1(1-metyl-tetrazol- 5- yl)- tiometyl]- cef- 3- em- 4- karboksylat

Fremstilling analogt med eksempel IIl/ll ved å gå ut fra 1,0 g av ureidokarboksylsyren ifølge eksempel l/2u) (0,0024 mol) og 800 mg (0,0025 mol) 7-amino-"(l-metyl-tetråzol-5-yl)-tiometyl ]-cef-3-em-4-karboksylsyre.

Utbytte av natriumsalts 630 mg (35,5%).

IR-spektrum: 1765, 1655, 1610, 1550 cm""<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD^OD) signaler ved ppms 2,5 (s,3H), 3,5 (q,2H), 3,9 (s,3H), 4,40 (q,2H), 4,85 (d.lH), 5,45 (s,lH), 5,65 (d,lH), 6,45 (s,lH), 6,80 (d,2H), 7,25 (d,2H), 8,05 (s,lH). Analogt ble fremstilt: Natrium-7-(D-o-t 3-(4-hydroksy-2-(2'-tiazolylamino)-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksy-fenylacetamido)-3-[(1-metyl-tetrazol-5-yl)-tiometylI-cef-3-em-4-kårboksylat

Eksempel 42

Natrium-7-(D-a-I3-(4-hydroksy-2-(6 *-metylsulfinyl-3'-pyridylamino) -5-pyrimidinyl)-ureidoj-p-hydroksy-fenylacetamido)-3-acetoksymetyl- cef- 3- em- 4- karboksylat

Syntesen skjer analogt med eksempel III/Il ved at man går ut fra 7-aminocefalosporansyre og ureidokarboksylsyren ifølge eksempel 1/2v.

Utbytte av natriumsalt: 44%.

IR-spektrum: 1760, 1655, 1605, 1550 cm""<1>NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 2,05 (s,3H), 2,7 (s,3H), 3,40 (q,2H), 4,65 (m,2H), 4,85 (d,lH), 5,45 (s,lH), 5,60 (d,lH), 6,70 (d,2H), 7,2 (d,2H), 7,7 (d,lH), 8,25 (s,lH), 8,45 (m,lH), 8,85 (s,lH).

Ved metoden ifølge eksempel IIl/ll og med det passende cefalosporinderivat ble cefalosporinene i den følgende tabell syntetisert (natriumsalter).

Eksempel 71

Natrium-7-(D-a-I3-(4-hydroksy-2-(3'-pyridylamino)-5-pyriaridinyl)-ureido)- fenvl- acetamido)- 3- metyl- cef- 3- em- 4- karboksvlat

En suspensjon av 2,66 g cefalexin-monohydrat (0,0073 mol)

i 80 ml tetrahydrofuran og 20 ml vann bringes i oppløsning med trietylamin under isavkjøling.

1,48 g (0,0073 mol) 5-amino-4-hydroksy-2-(3'-pyridylamino)-pyrimidin oppløses i tetrahydrofuran, tilsettes 1 ml trietylamin og settes dråpevis under isavkjøling til 750 mg fosgen, oppløst i 18 ml tetrahydrofuran. Den dannede blanding inndampes til 40 ml i vakuum og settes dråpevis under isavkjøling til den ovenfor fremstilte oppløsning. Herunder holdes pH-verdien på 7,4 ved hjelp av trietylamin. Den erholdte oppløsning omrøres ved 5°C i en time og ved romtemperatur i ytterligere en time. Efter denne tid avdrives tetrahydrofuranet i vakuum, residuet fortynnes med 20 ml vann og utristes to ganger med etylacetat. Derefter dekkes den vandige fase med et lag av etylacetat og innstilles langsomt på en pH-verdi på 2,9 under avkjøling og om-røring. Etylacetat-skiktet fraskilles, den vandige fase utristes nok en gang med etylacetat, de to organiske faser samles, og oppløsningsmidlet avdestilleres i vakuum. På vanlig måte fremstilles natriumsaltet.

Utbytte: 2,94 g (68%).

IR-spektrum: 1765, 1655, 1610, 1540 cm<**1>, NMR-spektrum (DMSO + CT>30D) signaler ved ppm: 2,0 (s,3H), 3,40 (q,2H), 5,05 (d,lH), 5,45 (s,lH), 5,65 (d,lH), 7,45 (m,6H),

8,3 (m,3H), 8,75 (s,lH).

Hvis man som beskrevet i eksempel 111/71 anvender p-hydroksy-analoger av cefalexin får man følgende cefalosporiner: Eksempel 72 Natrium-7- (D-a-( 3- (4-hydroksy-2 - (3' -pyridylmetylamino) -5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksyfenyl-acetamido)-3-metyl-cef-3-em- 4- karboksvlat

Med omsetningsproduktet av 5-amino-4-hydroksy-2-(3'-pyridylmetylamino) -pyrimidin med fosgen.

Utbytte: 71%.

IR-spektrum: 1765, 1660, 1610, 1540 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD^OD) signaler ved ppm: 2,0 (s,3H), 3,4 (q,2H), 4,5 (s,2H), 4,95 (d,lH), 5,45 (s,lH), 5,60 (d,lH),

6,8 (d,2H), 7,3 (m,3H), 7,7 (m,lH), 8,1 (s,lH), 8,5 (m,2H).

Eksempel 73

Natrium-7-(D-a-I3-(4-hydroksy-2-(2 *-tienylmetylamino)-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksyfenyl-acetamido)-3-metyl-cef-3- em- 4- karboksylat

Med omsetningsproduktet av 5-amino-(4-hydroksy-2~(3'-pyridylmetylamino)-pyrimidin med fosgen.

Utbytte: 64%.

IR-spektrum; 1770, 1660, 1610, 1550 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 2,05 (s,3H), 3,4 (q,2H), 4,5 (S,2H), 4,95 (d,lH), 5,45 (s,lH), 5,65 (d,lH), 6,70 (d,2H), 6,85 (m,2H), 7,25 (d,2H), 7,35 (m,lH), 8,05 (s,lH).

Eksempel 74

Natrium-7-(D-o-l3-(4-hydroksy-2-(2'-furylmetylamino)-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksyfenyl-acetamido)-3-metyl-cef- 3- em- 4- karbpksvlat

Med omsetningsproduktet av 5-amino-4-hydroksy-2-(2<*->furylmetylamino) -pyrimidin med fosgen.

Utbytte: 71%.

IR-spektrum: 1765, 1655, 1610, 1545 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD-jQD) signaler ved ppm: 2,0 (s,3H), 3,35 (q,2H), 4,4 (s,2H), 4,95 (d,lH), 5,4 (s,lH), 5,65 (d,lH), 6,3 (m,2H), 6,7 (d,2H), 7,2 (d,2H), 7,5 (s.lH), 8,05 (s,lH).

Eksempel 75

Natrium-7-(D-a-l3-(4-hydroksy-2-(3•-pyridylamino)-5-pyrimidinyl)-ureido]- fenylacetamido)- 3- acetoksymetyl- cef- 3- em- 4- karboksylat

2,03 g (0,01 mol) 5-amino-4-hydroksy-2-(3'-pyridylamino)-pyrimidin oppløses i tetrahydrofuran, tilsettes 1,35 ml trietylamin og settes dråpevis til en oppløsning av 1,0 g fosgen i tetrahydrofuran under isavkjøling. Den dannede blanding om-{ ) settes med 4,25 g (0,01 mol) cefaloglycin-dihydrat som beskrevet i eksempel XXI/71. Opparbeidelsen skjer analogt med eksempel

111/71, bortsett fra at det ønskede sluttprodukt utfelles fra vann ved pH 3,0.

Utbytte: 3,16 g natriumsalt (48,5%).

NMR-spektrum (DMSO + CD^OD) signaler ved ppm: 2,05 (s,3H), 3,45 (q,2H), 4,85 (m,3H), 5,45 (s,lH), 5,65 (d,lH), 7,45 (m,6H), 8,25 (m,3H), 8,75 (s,lH).

Hvis man som beskrevet i eksempel 111/75 anvender cefaloglycin-dihydrat, får man følgende cefalosporiner: Eksempel 76 Natrium-7-(D-o-l 3-(4-hydroksy-2-(2'-tienylmetylamino)-5-pyrimidinyl)-ureidoj-fenyl-acetamido)-3-acetoksymetyl-cef-3- em- 4- karboksylat

Med omsetningsproduktet av 5-amino-4-hydroksy-2-(2'-tienylmetylamino) -pyrimidin med fosgen.

Utbytte: 62,$%.

IR-spektrum: 1765, 1655, 1610, 1540 cm"1,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 2,05 (s,3H), 3,4 (q,2H), 4,45 (s,2H), 4,85 (m,3H), 5,45 (s,lH). 5,60 (d,lH), 6,85 (m,2H), 7,45 (m,6H), 8,1 (s,lH).

Eksempel 77

Natrium-7-(D-a-l(4-hydroksy-2-(2'-furylmetylamino)-5-pyrimidinyl)-ureidoj-fenyl-acetamido)-3-acetoksymetyl-cef-3 - em- 4— karboks ylat

Med omsetningsproduktet av 5-amino-4—hydroksy-2-(2'-furylmetylamino)-pyrimidin med fosgen.

Utbytta: 64%.

IR-spektrum: 1770, 1660, 1610, 1550 cm""<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD^OD) signaler ved ppm: 2,05 (s,3H), 3,45 (q,2H), 4,45 (s,2H), 4,85 (m,2 + lH), 5,45 (s,lH), 5,65 (d,lH), 6,3 (m,2H), 7,5 (m,6H), 8,05 (s,lH).

Eksempel 78

Natrium-7-(D-o-l3-(4-hydroksy-2-(4 *-metyl-2'-tiazolylmetyl-araino)-5-pyrimidinyl)-ureidoj-p-hydroksy-fenyl-acetamido)-3-l( l- metyl- tetrazol- 5- vl)- t iometylIcef- 3- em- 4- karboksylat Fremstilling analogt med eksempel 111/71 ved å gå ut fra 405 mg 7-lD-a-amino-(p-hydroksyfenyl-acetamido)J-3-I(1-metyl-tetrazol-5-yl)-tiometyll-cef-3-em-4-karboksylsyre (0,001 mol) og fosgen-omsetningsproduktet av 240 mg 5-araino-4-hydroksy-2-(4'-metyl-2<*->tiazolylmetylamino)-pyrimidin (0,001 mol).

Ved opparbeidelsen utfelles det dannede cefalosporin fra vann ved pH 2,9, avsuges, tørres og overføres på kjent måte til natriumsaltet.

Utbytte: 315 rag (45,5%).

IR-spektrum: 1765, 1655, 1610, 1540 cm""1,

NMR-spektrum (DMSO + CDjOD) signaler ved ppm: 2,45 (s,3H), 3,5 (q,2H), 3,9 (s,3H), 4.35 (q,2H), 4,85 (d,lH), 5,45 (s,lH), 5,65 (d.lH), 6,15 (s,lH), 6,85 (d,2H), 7,35 (d,2H), 8,05 (s,lH).

Analogt ble fremstilt: Natrium-7-(D-a-*3-(4-hydroksy-2-(3<4->pyridylmetylamino)-5-pyrimidinyl)-ureidoj-2-furylacetamido)-3-acetoksymetyl-cef-3-em-4-karboksylat Natrium-7-(D-a-[3-(4-hydroksy-2-(3'-pyridylmetylamino)-5-pyrimidinyl)-ureidoj-2-tienylacetamido)-3-acetoksymetyl-c ef-3-era-4-karboksylat Natrium-7-( D- a- l3-(4-hydroksy-2-{3'-pyridylmetylamino)-5-pyrimidinyl)-ureidoj-3-furylacetamido)-3-acetoksymetyl-cef-3-era-4-karboksylat Natrium-7-(D-a-'3-(4-hydroksy-2-(3'-pyridylmetylamino)-5-pyrimidinyl)-ureidoj-fenylacetamido)-3-acetoksymetyl-cef-3-em-4-karboksylat

Eksempel 79

Natrium-7-(D-a- l3-(4-hydroksy-2-(5'-metyl-2'-tiadiazolyl-amino)-5-pyrimidinyl)-ureidol-p-hydroksy-fenylacetamido)-3-l ( l- metyl- tetrazol- 5- yl)- tiometylJ- cef- 3- em- 4- karboksylat

1,14 g (0,005 mol) 5-amino-4-hydroksy-2-(5'-metyl-2'-tiadiazolyl-amino)-pyrimidin suspenderes i 50 ml tetrahydrofuran og behandles med trimetylsilyldietylamin inntil man får en opp-løsning. Litt uoppløselig materiale frafUtreres under nitrogen, tetrahydrofuranet avdestilleres, og resten inndampes til tørrhet i høyvakuum. Det gjenværende produkt oppløses i 30 ml tetrahydrofuran og settes dråpevis under isavkjøling til en oppløs-

ning av 500 rag fosgen i tetrahydrofuran. Por å fjerne uomsatt fosgen blåses til slutt nitrogen gjennom oppløsningen.

Den videre omsetning med 7-1D-o-amino-p-hydroksyfenyl-acetamido] -3-1(l-metyl-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-cef-3-em-4-karboksylsyre skjer analogt med eksempel 111/49.

Utbyttes 980 mg (28,5%) natriumsalt.

IR-spektrums 1765, 1665, 1605, 1545 cm""1,

NMR-spektrum (DMSO -»- CDjOD) signaler ved ppms 2,45 (s,3H), 3,5 (q,2H), 3,9 (s,3H), 4,35 (q,2H), 4,85 (d,lH), 5,40 (s,lH),

5,60 (d,lH), 6,80 (d,2H) , 7,25 (d,2H). 8,05 (s,lH)..

Analogt ble fremstilts

Natrium-7-( D- a- l3-(4-hydroksy-2-(5'-metyl-2»-triazolyl-amino)-5-pyrimidinyl)-ureido]—p-hydroksy-fenylacetamido)-3-1(l-metyl-tetrazol-5 -yl) -tiometyl]-cef-3-em-4-karboksylat

Eksempel 80

Natrium-7-(D-a-l3-(4-hydroksy-2-(2'-tienylmetylamino)-5-pyriraidinyl)-ureido]-p-hydroksy-fenylacetamido)~3-aeetoksy-metyl~ ce f- 3— em- 4- karboksylat

Dette cefalosporin fremstilles analogt med eksempel 111/71. Man går ut fra 810 mg 7-(D-Of-amino-p-hydroksy-fenylacetamido)-3-acetoksy-metylcef-3-em-4-karboksyiat (0,002 mol) og omsetningsproduktet av 440 mg 5-amino-4-hydroksy-2-(2'-tienylmetylamino)-pyrimidin (0,002 mol) med 200 mg fosgen.

Opparbeidelsen skjer analogt med eksempel 111/49.

Utbyttes 615 mg natriumsalt (44,5%).

IR-spektrums 1765, 1660, 1540 cm""1,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 2,05 (s,3H), 3,35 (q,2H), 4,45 (s,2H), 4,80 (m,2 + 1H), 5,45 (s,lH), 5,65 (d,lH), 6,7 (d,2H), 6,8 (m,2H), 7,30 (d,2H), 7,45 (m,lH), 8,05 (s,lH).

Analogt ble fremstilts

Natrium-7- (D-cr-l 3- (4-hydroksy-2- (2 • -furylmetylamino) -5-pyrimidinyl)-ureido]-m,p-dihydroksy-fenylacetamido)-3-acetoksymetyl-c e f-3-em-4-karboksylat

Natrium-7-(D-o-l3- (4-hydroksy-2- (2 ' -furylmetylamino) -5-pyrimidinyl)-ureido]-m,p-dihydroksy-fenylacetamido)-3-karbaraoyl-oksyraetyl-cef-3-em-4-karboksylat Natrium-7- (D-a-( 3- (4-hydroksy-2- (2 ' -furylmetylamino) -5-pyrimidinyl)-ureido)-m,p-dihydroksy-fenylacetamido)-3-1(1-metyl-tetrazol-S-^<y>l)-tiomet<y>l]-cef-3-em-4-karboksylat

Natrium-7- (D-o-l3- {4-hydroksy-2- (3' -furylmetylamino) -5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksy-fenylacetamido)-3-acetoksymetyl-cef-3-em-4-karboksylat

Natrium-7- (D-o-l 3- (4-hydroksy-2- (2' -furylmetylamino) -5-pyrimidinyl)-ureido]-m, p-dihydroksy-f enylacetamido)-3-1(1-aetyl-tetra20l-5-yl)-tiometyl3-cef-3-em-4-karboksylat

Natrium-7-(D-o-l3-(4-h<y>droks<y>-2-(5<*>-nitro-2<»->furylmetylamino)-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksy-fenylacetamido)-3-f(1-metyl-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-cef-3-era-4-karboksylat

Eksempel 81

Natrium-7- (D-e-l3-{4-hydroksy-2-(5 * -pyrimidinyl-amino) -5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksy-fenylacetamido)-3-1(l-metyl~tetraaol- 5- yl) - tiometyl] - cef- 3- em- 4- karboksylat

Fremstilling analogt med eksempel 111/42 ved å gå ut fra 5-amino-4-hydroksy-2-(5'-pyrimidinylamino)-pyrimidin og cefalosporin-derivatet ifølge eksempel 111/50.

Utbytte av natriumsalt: 260 mg (35,5%),

IR-spektrum: 1765, 1655, 1610, 1550 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO +CDjOD) signaler ved ppm: 3,5 (q,2H), 3,9 (s,3H), 4,40 (q,2H), 4,85 (d.lH), 5,45 (s,lH), 5,65 (d,lH), 6,85 (d,2H), 7,35 (d,2H), 8,0 (s,lH), 8,3 (bredt s,2H), 8,8 (s,lH).

Eksempel 82

Natrium-7-(D-o-l3-(4-hydroksy-2-(3'-pyridylamino)-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksy-fenylacetamido)-3-{(1,2,3-triazol-4-yl)-tiometyl ] - cef- 3- em- 4- karboksylat a

I 10 ml av en fosforsyre-buff©roppløsning med pH 6,3 opp-løser man 680 mg av det i eksempel III/l erholdte cefalosporinderivat. Til denne oppløsning setter man 100 mg 4-merkapto-1,2,3-triazol og oppvarmer i 6 timer under nitrogen til 70 C, idet pH-verdien holdes på 6,0-6,5. Efter denne tid avkjøles reaksjonsvæsken og utristes to ganger med etylacetat. Under av-kjøling tilsettes derefter 2n saltsyre til en pH-verdi på 2,9. Det utfelte produkt avsuges, vaskes med litt vann og tørres.

Residuet overføres på vanlig måte til natriumsaltet.

Man får 460 mg (64%).

IR-spektrum: 1765, 1660, 1615, 1545 cm"1,

NMR-spektrum (DMSO -f CD3OD) signaler ved ppm: 3,5 (q,2H), 4,25 (q,2H), 4,90 (d,lH), 5,45 (s,lH), 5,60 (d,lH), 6,8 (d,2H),

7,25 (d,2H), 7,4 (m,lH), 7,95 (s,lH), 8,25 (m,3H), 8,75 (s,lH).

Eksempel 83

Natrium-7-(D-o-l3-(4-hydroksy-2-(3'-pyridylmetylamino)-5-pyrimidinyl)-ureidoj-p-hydroksy-fenylacetamido)-3-1(2-metyl-1, 3, 4- tiadiazol- 5- yl)- tiometyl]- cef- 3- em- 4- karboksylat

Fremstilling analogt med eksempel 111/82.

Man går ut fra 685 rag av det passende acetoksycefalosporin-derivat (0,001 mol) og omsetter dette med 135 mg 5-merkapto-2-metyl-1,3,4-tiadiazol.

Utbytte: 455 mg natriumsalt (65%).

IR-spektrum: 1765, 1670, 1615, 1550 cm"1,

NMR-spektrum (DMSO + CD^OD) signaler ved ppm: 2,7 (s,3H), 3,55 (q,2H), 4,45 (s,2H), 4,95 (d,lH), 5,45 (s,lH), 5,65 (d,lH),

6,85 (d,2H), 7,35 (m,3H), 7,7 (m,lH), 8,1 (s,lH)«8,45 (m,2H).

Eksempel 84

Natrium-7-(D-a-[3-(4-hydroksy-2-(3'-pyridylmetylamino)-5-pyrimidinyl)-ureido]-2-furylacetamido)-3-t(1-metyl-tetrazol-5-yl)- tiometyl]-cef-3-em-4-karboksylat

Fremstilling analogt med eksempel 111/82.

Fra natrium-7-( D- a- l3-(4-hydroksy-2-(3'-pyridylmetylamino)-5-pyrimidinyl)-ureido]-2-furylacetamido)-3-acetoksymetyl-cef-3-em-4-karboksylat ved omsetning med l-metyl-5-merkapto-tetrazol i 66,5%ig utbytte.

Eksempel 85

Natrium-7-(D-o-l3-(4-h<y>droks<y>-2-(2<*->tienylmetylamino)-5-pyrimidinyl)-ureidoj-p-hydroksy-fenylacetamido)-3-f(1,3,4-tiadiazol- 2- yl)- tiometyl]- cef- 3- em- 4- karboksylat

Fremstilling analogt med eksempel 111/82.

Ved omsetning av det i eksempel IX1/80 erholdte cefalosporinderivat med 2-merkapto-l,3,4-tiadiazol i 7l%ig utbytte.

Eksempel 86

Natriura-7-(D-af-[ 3- (4-hydroksy-2- (2 ' -tienylmetylamino) -5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksy-fenylacetamido)-3-1(2-acetyl-amino- tiadiazol- 5- vl)- tiometyl]- cef- 3- em- 4- karboksylat

Analogt med eksempel Hl/82 fra 690 mg av cefalosporinderivatet ifølge eksempel 111/80 (0,001 mol) og 175 mg 2-acetyl-amino-5-merkapto-l,3,4-tiadiazol.

Utbytte: 480 mg natriumsalt (59%).

IR-spektrum: 1765, 1655, 1620, 1540 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 2,4 (s,3H), 3,70 (q,2H), 4,25 (q,2H) , 4,45 (s,2H), 4,95 (d,lH), 5,45 (s,lH), 5,65 (d,lH), 6,7-7,45 (m,7H), 8,05 (s,lH).

Eksempel 87<**>~

Natrium-7-(D-æ-f3-(4-h<y>droks<y>-2-(2<*->tienylmetylamino)-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksy-fenylacetamido)-3-1(2-metyl-amino- tiadiazol- 5- yl)- tiometyl]- cef- 3- em- 4- karboksylat

Analogt med eksempel 111/53 fra det samme cefalosporinderivat. Ved omsetning med 2—metylamino-5-merkapto-l,3,4-tiadiazol i 61%ig utbytte.

Eksempel 88

Natrium-7- (D-ot-13- (4-hydroksy-2- (2 * -tienylmetylamino) -5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksy-fenylacetamido)-3-1(1,2,3-triazol- 4- yl)- tiometyl)- cef- 3- em- 4- karboksylat

Analogt med eksempel 111/53 fra det samme cefalosporinderivat. Ved omsetning med 4-merkapto-l,2,3-triazol i 68%ig utbytte.

Analogt med eksempel 111/53 fremstilles ved å gå ut fra hatrium-7-(D-a-[3-(4-hydroksy-2-(2 * -furylmetylamino)-5 pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksy—fenylacetamido)-3-acetoksymetyl-cef-3-em-4-karboksylat de følgende cefalosporiner: Eksempel 89 Natrium-7- (D-as-13- (4-hydroksy-2- (2 * -furylmetylamino) -5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksy-fenylacetamido)-3-1(tetrazol-5- yl)- tiometyl]— ce f- 3- em- 4- karboksylat

Med 5-merkapto-tetrazol i 57%ig utbytte.

IR-spektrum: 1770, 1655, 1615, 1545 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD3OD) signaler ved ppm: 3,45 (q,2H), 4,45 (m,4H), 4,90 (d,lH), 5,45 (s,lH), 5,60 (d,lH), 6,3 (m,2H), 6,7 (d,2H), 7,2 (d,2H), 7,5 (s,lH), 8,05 (s,lH).

Eksempel 90

Natrium-7-(D-a-I3-(4-hydroksy-2-(2'-furylmetylamino)-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksy-fenylacetamido)-3-1(1,2,4— tiadiazol- 5- yl)- tiometyl]- cef- 3- em- 4- karboksylat

Ved omsetning med 5-merkapto-1,2,4-tiadiazol i 64,5%ig utbytte.

Eksempel 91

Natrium-7- (D-a-I 3- (4-hydroksy-2 - (2' - furylmetylamino ).-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksy-fenylacetamido)-3-1(2-acetyl-amino- 1, 3, 4- tiadiazol- 5- yl)- tiometyl)- cef- 3- em- 4- karboksylat

Ved omsetning med 2-acetylamino-l,3,4-tiadiazol i 56%ig utbytte.

NMR-spektrum (DMSO 4- CD30D) signaler ved ppm: 2,45 (s,3H), 3,70

(q,2H), 4,3-4,4 (m,4H, delvis dekket av oppløsningsmiddel), 4,95 (d,lH), 5,45 (S,1H), 5,60 (d,lH), 6,3 (m,2H), 6,7 (d,2H), 7,2 (d,2H), 7,5 (s,lH), 8,05 (s,lH).

Eksempel 92

Natrium-7-(D-a-I 3-(4-hydroksy-2-(2'-furylmetylamino)-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksy-fenylacetamido)-3-t(1,3,4-triazol- 2- yl)- tiometyl]- cef- 3- em- 4- karboksylat

Ved omsetning med 2-merkapto-1,3,4-triazol i 66%ig utbytte.

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 3,50 (q,2H), 4,4 (ra,4H), 4,90 (d,lH), 5,40 (s,lH), 5,65 (d,lH), 6,35 (m,2H), 6,7 (d,2H), 7,2 (d,2H), 7,55 (s,lH), 8,05 (s,lH), 8,35 (s.lH).

Eksempel 93

Natrium-7-(D-o-13-(4-hydroksy-2-(2'-furylmetylamino)-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksy-fenylacetamido)-3-1(2-dimetyl-amino- 1, 3, 4- tiadiazol- 5- yl)- tiometyl]- cef- 3- em- 4- karboksylat

Ved omsetning med 2-dimetylamino-5~raerkapto-l,3,4-tiadiazol i 60%ig utbytte.

NMR-spektrum (DMSO + CD3OD) signaler ved ppms 3,05 (d,6H), 3,50 (q,2H), 4,35 (q,2H), 4,45 (s,2H), 5,0 (d,lH), 5,5 (s,lH), 5,70 (d,lH), 6,30 (m,2H), 6,7 (d,2H), 7,2 (d,2H), 7,55 (s,lH), 8,05 (s,lH)o

Eksempel 94

Natrium-7-(D-o-l3-(4-h<y>droks<y>-2-(2<*->furylmetylamino)-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksy-fenylacetamido)-3-[(2-metyl-1, 3, 4- oksadiazol- 5- yl)- tiometyl]- cef- 3- em- 4- karboksylat

Ved omsetning med 2-metyl-5-merkapto-l,3,4-oksadiazol i 63,5%ig utbytte.

NMR-spektrum (DMSO + CD^OD) signaler ved ppms 2,45 (s,3H), 3,6 (q,2H), 4,2 (2H), 4,45 (s,2H), 4,95 (d,lH), 5,45 (s,lH), 5,60 (d,lH), 6>35 (m,2H), 6,8 (d,2H), 7,25 (d,2H), 7,5 (s,lH), 8,05 (s,lH).

Eksempel 95

Pivaloyloksymetyl-7-( D- a- l3-(4-hydroksy-2-(3•-pyridylamino)-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksy-fenylacetamido)-3-1 1-metyl-tetrazol- 5- yl)- tiometylj- cef- 3- em- 4- karboksylat

Man omrører en oppløsning av 965 mg (0,0013 mol) av natriumsaltet ifølge eksempel III/2 og 325 mg pivaloyloksymetyljodid i 15 ml dimetylformamid i 1 time ved romtemperatur.

Derefter tilsetter man 50 ml eddiksyreetylester og 50 ml

0,1 m natriumhydrogenkarbonatoppløsning. Eddiksyreester-skiktet vaskes derefter med vann og fortynnet saltsyre, tørres med magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet i vakuum. Residuet utgnies med vannfri eter og avsuges.

Utbyttes 710 mg (66%).

IR-spektrums 1775, 1735,

NMR-spektrum (CDCl^+ CD^OD) signaler ved ppms 1,10 (s,9H), 3,6 (m,2H), 4,0 (s,3H), 4,5 (m,2H), 4,95 (d,lH), 5,5 (s,lH), 5,75 (d,lH), 5,85 (dd,2H), 6,85 (d,2H), 7,3 (d,2H), 7,45 (m,lH),

8,3 (m,3H), 8,75 (s,lH).

HTisiogt~bie^reiQsxi-i-TTs

■—Pivaloyloksymetyl-7-(D-o-t3"(4^hydroksy-2-(3<1->pyridyImetyl-amino)-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksy-fenylacetamido)—3-1 1-metyl-tetrazol-5-yl)-tiometyl)-cef-3-em-4-karboksylat

Eksempel 96

Pivaloyloksymetyl-7-(D-a-[3-(4-hydroksy-2-(2 *-tienylmetylamino - 5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksy-fenylacetamido)-3-[(1-metyl-tetrazol- S- yl)- tiometyl]- cef- 3- em- 4- karboksylat

Fremstilling analogt med eksempel 111/66 ved å gå ut fra 3,75 g av natriumsaltet ifølge eksempel 111/19, som ble omsatt med 1,2 g pivaloyloksymetyljodid.

Utbytte: 2,79 g (68%).

IR-spektrum: 1770, 1740 cm*"1,

NMR-spektrum (CBCl3+ CD30D) signaler ved ppm: 1,10 (s,9H), 3,55 (q,2H), 3,95 (s,3H), 4,45 (m,4H), 4,95 (d,lH), 5,55 (s,lH), 5,65 (d,lH), 5,8 (dd,2H), 6,65-7,35 (m,7H), 8,05 (s,lH).

Analogt ble fremstilt: Propionyloksy-l-etyl-1-(7-(D-a-l3-(4-hydroksy~2-(21-tienylmetylamino -5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksy-fenylacetamido)-3-l(1-raetyl-tetrazol-S-yl)-tiometyl]-cef-3-em-4-karboksylat Eksempel 97 Pivaloyloksymetyl-7-(D-a-l3-(4-hydroksy-2-(2'-furylmetylamino - 5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksy-fenylacetamido)-3-1(1-metyl-tetrazol- 5- yl) - tiometyl] - cef- 3- em- 4- karboksylat

Fremstilling analogt med eksempel 111/66 ved å gå ut fra 735 mg av natriumsaltet ifølge eksempel 111/21, som ble omsatt med 220 mg pivaloyloksymetyljodid.

Utbytte: 500 mg (61%).

IR-spektrum: 1770, 1740 cm""<1>,

NMR-spektrum (CDCl3+ CD30D) signaler ved ppm: 1,05 (s,9H), 3,55 (q,2H), 3,95 (s,3H), 4,45 (m,4H), 4,95 (d,lH), 5,55 (s,lH), 5,65 (d,lH), 5,75 (dd,2H), 6,3 (m,2H), 6,75 (d,2H), 7,35 (d,2H), 7,45 (s,lH), 8,05 (s,lH).

Analogt ble fremstilt: Propionyloksy-l-etyl-1-(7-(D-o-l(4-hydroksy-2-(2'-furylmetylamino -5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksy-fenylacetamido)-3-1(1-metyl-tetrazol-5-yl)-tiometyl)-cef-3-em-4-karboksylat Pivaloyloksymetyl-7-(D-o-l(4-hydroksy-2-(2'-furylmetylamino - 5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksy-fenylacetamido)-3-acetoksymetyl-cef-3-em-4-karboksylat

Eksempel 98

7- (D-Q£-f 3- (4-hydroksy-2- (3'-pyridylmetylamino) -5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksy-fenylacetamido)-3-f(4'-aminokarbonyl-pyridino) - metyl] - cef- 3- em- 4- karboksylat

En blanding av 2 mmol av cefalosporinet ifølge eksempel 47 og 2,5 mmol pyridin-karboksamid, 4 g kaliumtiocyanat og 10 ml vann oppvarmes i 8 timer til 50°C. Den erholdte oppløsning

settes til en kolonne som er fylt med ionebytterharpiksen "Amberlite XAD-2", og eluering foretas først med vann og derefter med en 7j3 blanding av vann og metanol. Fra fraksjonene, som inneholder det ønskede produkt, avdestilleres metanol i vakuum, og oppløsningen frysetørres.

NMR-spektrum (D20): 3,55 (m,2H), 4,5 (s,2H), 5,1 <d,lH), 5,4 (q,2H), 5,7 (s,lH), 5,8 (d,lH), 6,8 (d,2H), 7,4 (m,2+lH), 7,7 (m,lH), 8,15 (s,lH), 8,3 (m,2H), 8,5 (ra,2H), 9,0 (m,2H).

Analogt ble fremstilts

Natrium-7-(D-æ-f 3-(4-hydroksy-2-(2*-tienylmetylamino)-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksy-fenylacetamido)-3-f pyridino-metyl]-cef-3-em-4-karboksylat

Natrium-7-(D-o-I3-(4-hydroksy-2-(2<1->tienylmetylamino)-5-pyrimidinyl)-ureidoJ-p-hydroksy-fenylacetamido)-3-1(4-araino-karbonyl-pyridino)—metyl]-cef-3-em-4-karboksylat 7-{ D- a-f 3-(4-hydroksy-2- (2 •-furylmetylamino)-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksy-fenylacetamido)-3-f(4-aminokarbonyl-pyridino)-metyl1-cef-3-era-4-karboksylat

Eksempel 99

Natrium-7-(D-a-I(4~hydroksy-2-(2'-metyl-5'-pyrimidinyl-metylamino)-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksy-fenylacetamido)-3- acetoksymety1- cef- 3- em- 4- karboksylat

Syntese analogt med eksempel Ill/l ved å gå ut fra 7-amino-3-acetoksymetyl-cef-3-em-4-karboksylsyre-benzhydrylester og ureidokarboksylsyren ifølge eksempel l/2am i 52%ig utbytte. IR-spektrums 1760, 1660, 1610, 1540 cm<*>"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD^OD) signaler ved ppms 2,05 (s,3H), 3,45 (q.2H), 4,40 (s,2H), 4,80 (m,3H) , 5,55 (s,lH), 5,60 (d,lH), 6,70 (d,2H), 7,25 (d,2H), 8,05 (s,lH), 8,65 (s,2H).

Eksempel 10Q

Natrium-7-{ D- a- l(4-hydroksy-2-(2 »-metyl-5'-pyrimidinylmetyl-amino)-5-pyrimidinyl)-ureidoj-p-hydroksy-fenylacetamido)-3-[( l- metyl- tetrazol- 5- yl)- tiometyl)- cef- 3- em- 4- karboksylat

Syntese analogt med eksempel Ill/l ved å gå ut fra ureidokarboksylsyren ifølge eksempell/2am og 7-amino-4-"(1-metyl-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-cef-3-em-4-karboksylsyre-benzhydrylester. Utbytte av natriumsalt 58%.

IR-spektrum: 1760, 1660, 1615 cm"<*1>,

NMR-spektrum (DMSO * CD30D) signaler ved ppm: 3,50 (q,2H), 3,90 (s,3H), 4,2-4,5 (m,2+2H), 4,90 (d,lH), 5,50 (s,lH), 5,60 (d,lH), 6,75 (d,2H), 7,30 (d,2H), 8,05 (s,lH), 8,65 (s,2H).

Forbindelsene med de generelle formler I og I' kan inn-arbeides i de vanlige farmasøytiske anvendelsesformer så som

tabletter, dragéer, kapsler eller ampuller. Enkeltdosen utgjør for voksne i alminnelighet mellom 100 og 1000 mg, fortrinnsvis 200 til 500 mg, og den daglige dose mellom 150 og 5000 mg, fortrinnsvis 500 til 2500 mg.

Claims

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive /3-laktamer med den generelle formel

resp.

hvor A betyr en fenyl-, 4-hydroksyfenyl-, 2- eller 3-tienyl-, 2- eller 3-furyl-, cykioheksyl-, cykloheksen-l-yl-, cykloheksa-1,4-dien-l-yl-gruppe eller en i 3,4-stilling disubstituert fenylrest, hvor substituentene i denne rest kan være like eller forskjellige og er kloratomer, hydroksy- eller metoksygrupper, R betyr en gruppe med den generelle formel NHtCE^JjjR^ hvor n er tallene 0 eller 1, og R^ er en eventuelt substituert, 5- eller 6—leddet heterocyklisk rest med fortrinnsvis 1 til 4, særlig 1 eller 2 like eller forskjellige heteroatomer så som oksygen, svovel eller nitrogen, for eksempel en eventuelt substituert tienyl-, furyl-, pyrrolyl-, oksazolyl-, isoksazolyl-, tiazolyl-, isotiazolyl-, imidazolyl-, pyrazolyl-, oksdiazolyl-, tiadiazolyl-. triazolyl-, tetrazolyl-, pyridyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyrimidinyl- eller tetrahydrofuranylgruppe, hvor disse grupper kan være substituert med følgende rester: med alkylgrupper, med halogenatomer så som fluor, klor eller brom, med nitro-, cyano-, amino-, alkyl- eller dialkylamino-grupper, med alkylkarbonylamino- eller alkoksykarbonylamino-grupper, med hydroksy-, alkoksy-, alkyltio-, alkylsulfinyl-eller alkylsulfonylgrupper, med metylsulfonylamino-, aminokarbonyl-, alkylkarbonyloksy- eller alkoksykarbonylgrupper, aminosulfonyl-, alkylamino- eller dialkylaminosulfonylgrupper, hvor alkylgruppene i disse rester hver kan inneholde 1-4 karbonatomer, eller med en karboksylsyre- eller sulfonsyre- gruppe: og X betyr gruppene

eller

hvor D er et hydrogenatom, en hydroksy-, acetoksy-, amino-karbonyloksy-, pyridinium eller 4-aminokarbonyl-pyridinium-gruppe eller gruppen -SHet, hvor Het er en tetrazol-5-yl-, 1-metyl-tetrazol-5-yl-, 1,2,4-tiadiazol-5-yl-, 3-metyl-l,2,4-tiadiazol-5^-yl-, 1,3,4-tiadiazol-2-yl-, 2-metyl-l ,3,4-tiadiazol-5-yl-, 2-metylamino-l,3,4-tiadiazol-5-yl-, 2-dimetyl-amino-1,3,4-tiadiazol-5-yl-, 2-formylamino-l,3,4-tiadiazol-5-yl-, 2-acetylamino-l,3,4-tiadiazol-5-yl-, 2-metyl-l,3,4-oksadiazol-5-yl-, 1,2,3-triazol-4-yl- eller en 1,2,4-triazol-3-yl-gruppe, og E er et hydrogenatom eller en in vitro eller in vivo lett avspaltbar beskyttelsesgruppe, og hvis E betyr et hydrogenatom, deres fysiologisk forlikelige salter med uorganiske eller organiske baser, karakterisert ved at a) for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I hvor D har de angitte betydninger med unntagelse av en pyridinium- eller aminokarbonylpyridiniumgruppe, omsettes en forbindelse med den generelle formel

hvor A og X har de ovenfor angitte betydninger, og D har de ovenfor angitte betydninger med unntagelse av en pyridinium- eller aminokarbonylpyridiniumgruppe, med et pyrimidinderivat med den generelle formel

hvor R er som ovenfor angitt, og B er gruppen -NCO, -NHCOCl, -NHCOBr eller -NH-COO - <f ^> N02, eller med blandinger av slike pyrimidinderivater med den generelle formel III hvor B delvis har den ene og delvis den annen av de ovenfor angitte betydninger, i et oppløsningsmiddel og ved et pH-område mellom 2,0 og 9,0 ved temperaturer mellom -20 og +50°C, eller b) for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I hvor D har de ovenfor angitte betydninger med unntagelse av en pyridinium- eller aminokarbonylpyridiniumgruppe, omsettes en ureidokarboksylsyre med den generelle formel

hvor A og R har de ovenfor angitte betydninger, eller salter eller reaktive derivater derav, med forbindelser med den generelle formel

hvor X har de ovenfor angitte betydninger med unntagelse av formelen hvor D betyr pyridinium eller aminopyridinium, mellom -40 og +40°C i nærvær av et oppløsningsmiddel og eventuelt i nærvær av en base, eller c) for fremstilling av cefalosporinderivater med den generelle formel I resp.' I' hvor D betyr en -S-Het-, pyridinium- eller 4-aminokarbonylpyridinium-gruppe, omsettes en forbindelse med den generelle formel

hvor A og R har de ovenfor angitte betydninger, enten med en forbindelse med den generelle formel

hvor Het har de ovenfor angitte betydninger og M betyr et hydrogenatom eller et alkalimetall eller et jordalkalimetall, eller med pyridin resp. 4-aminokarbonylpyridin i et organisk oppløsningsmiddel eller i vann eller i en blanding av disse opp-løsningsmidler ved en pH-verdi for reaksjonsoppløsningen mellom 2 og 10, fordelaktig mellom 4 og 8, ved en temperatur i området fra 0 til 100°C, og eventuelt omdannes derefter en således fremstilt forbindelse med den generelle formel I eller I', hvor E betyr en in vitro lett avspaltbar beskyttelsesgruppe, til den frie karboksylsyre med den generelle formel I resp. I' hvor E er et hydrogenatom, og/eller en forbindelse med den generelle formel I eller I' hvor E betyr et hydrogenatom, overføres til esteren derav eller, ved hjelp av uorganiske eller organiske baser, til de tilsvarende salter.