DE2720580A1

DE2720580A1 - Beta-lactam-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel

Info

Publication number: DE2720580A1
Application number: DE19772720580
Authority: DE
Inventors: Karl-Georg Dr Metzger; Michael Dipl Chem Dr Preiss
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1977-05-07
Filing date: 1977-05-07
Publication date: 1978-11-09
Also published as: FR2389630A1; US4208412A; JPS53137989A; GB1577832A; JPS53137990A

Description

Bayer Aktiengesellschaft

Zentralbereich Patente, Marken und Lizenzen

5090 Leverkusen, Bayerwerk PG-by

Ia/Pha

6. UaI 1377

ß-Lactam-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel

Die vorliegende Erfindung betrifft neue ß-Lactam-Verbindungen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als antibakterielle Mittel und als Mittel zur Förderung des Wachstums und zur Verbesserung der Futterverwertung bei Tieren.

In bestimmter Weise substituierte ß-Lactam-Verbindungen, wie in bestimmter Weise substituierte CC- (Imidazolidin-2-oxo-l-y1-carbonylamino)-benzylpenicilline und entsprechende Cephalosporine mit einer Imidazolidin-2-oxo-l-yl-carbonylamino-Seitenkette sind aus den deutschen Offenlegungsschriften 2 104 580, 2 152 967, 2 258 973, 2 402 465 und 2 428 139 bekannt.

Gefunden wurden nun die neuen ß-Lactam-Verbindungen der Formel (I)

Le A 18 045

8Q9845/0494

Jk,

Ok ί

N₃ 2 ^N-CE - NH - CH - CO- NH - C

» / I ι

CH₂-CH₂ β

in welcher

A für Wasserstoff oder Methoxy steht; B für Phenyl; durch Hydroxy, Halogen, Methoxy-, -CN und/oder CH-.-SO_-substituiertes Phenyl; für Thienyl; Cyclohexenyl;

1,4-Cyclohexadien-1-yl oder Furyl steht, E für Sauerstoff oder Schwefel steht; η 1 oder 2 bezeichnet, Y für die Gruppen

ςΛ /"** TJ T Γ

C I

/ \ \ ^C-CH₂-T

-CH CH₃ ^oder f steht,

I COOH

COOH

in welchen das Kohlenstoffatom, welches die Carboxylgruppe trägt, an das Stickstoffatom des ß-Lactamringes gebunden ist und

T für Wasserstoff, Alkyl-CO-O-, Hydroxy-, Pyridinium, Aminopyridinium, Carbamoyloxy, Azido, Cyano, Thiocarbamoylthio, die Gruppe -S-Phenyl, welche substituiert sein kann, oder die Gruppe -S-Het bedeutet, in welcher Het für einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen 5- oder 6-gliedrigen Ring steht,

8098A57tfA"9A

U für Sauerstoff, Schwefel oder die -CH₂-Gruppe steht; und

Z für einen gegebenenfalls substituierten, aromatischen oder pseudoaromatischen Ring steht, der mindestens ein Stickstoffatom enthält über das er gebunden ist, und wobei die ß-Lactam-Verbindungen der Formel (I) bezüglich des Chiralitätszentrums C in den beiden möglichen Konfigurationen R und S und als Gemische der daraus resultierenden Diastereomeren vorliegen kennen und die nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze dieser Verbindungen.

Die erfindungsgemäßen neuen ß-Lactam-Verbindungen unterscheiden sich von den bekannten Verbindungen des Standes der Technik dadurch, daß das N₃ des Imidazolidinon-Restes mit einem N-Atom eines cyclischen Restes, direkt, also ohne ein Zwischenglied, wie z.B. eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe, verbunden ist.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen starke antibakterielle Eigenschaften auf und besitzen die Eigenschaft, das Wachstum und die Futterverwertung bei Tieren zu verbessern.

Weiterhin wurde gefunden, daß man die ß-Lactam-Verbindungen der Formel (I) erhält, wenn man Verbindungen der Formel (II):

H₂N-CH CO NH C CH

Le A 18 04 5 - 3 -

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A, B, C und Y

720580

die oben angegebene Bedeutung haben, oder deren an der Carboxylgruppe oder an der Carboxyl- und primären Amino-Gruppe durch SiIylierung erhaltenen Derivate, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III) :

(III) ,

Z, E und η

die oben angegebene Bedeutung haben und W für Halogen, Azid oder eine andere nukleofuge Abgangsgruppe stehen,in Gegenwart eines Lösungsmittels und gegebenenfalls eines Säurebindemittels bei Temperaturen von etwa -20 C bis etwa +50 C umsetzt und die erhaltenen ß-Lactam-Verbindungen gegebenenfalls nach Abspaltung der Silylgruppe(n), gewünschtenfalls in ihre nichttoxischen, pharamzeutisch verträglichen Salze überführt oder aus den gegebenenfalls erhaltenen Salzen oder Silylestern gewünschtenfalls die freien Säuren herstellt.

Überraschenderweise zeigen die neuen ß-Lactam-Verbindungen neben guter Verträglichkeit eine sehr gute Wirksamkeit gegen ein breites Spektrum von Krankheitserregern. Die erfindungs-

Le A 18 045

809845/0494

/13,

gemäßen Stoffe stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.

Verwendet man D-CC-Amino-benzylpenicillin und 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(2,5-dimethylpyrrolyl-1)-imidazolidin als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:

0 r=\ (D) S CH.

NH,

λ μ

+ Cl-CO-N₁ .N-ί

CH.

COOH

CH.

Tetrahydrofuran/H.O

O°C-25°C,

-CH-CO-NH

NH

0

^-N>^ ^CH3

COOH

LJ

In den Formeln bedeutet Z gegebenenfalls substituiertes

=J

0=< N

S fj-

D-

N=N N-=N.

U"-

Le A 18 045

— 5 —

809845/0494

Die heterocyclischen Ringe Z können mono-, di- oder tri-, vorzugsweise mono- oder di-substituiert, insbesondere raonosubstituiert sein. Als Substituenten seien beispielhaft genannt: Niederalkyl, insbesondere Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, t-Butyl, vorzugsweise Methyl; Niederalkyliden, insbesondere Methylen, Äthyliden und Isopropyliden; Vinyl, Propenyl, Allyl, Isopropenyl; Niederalkoxymethyl, insbesondere Methoxymethyl; Niederalkylthiomethyl, insbesondere Methylthiomethyl; Trifluormethyl; Hydroxymethyl; Formyl; Niederalkanoyl, insbesondere Acetyl; Niederalkanoyloxymethyl, insbesondere Acetoxymethyl; Benzyl; Aryl, insbesondere Phenyl; Cyanomethyl; die Gruppen CH₃-NH-CO-CH₂- und (CH-J₂N-CO-CH₂-; Niederalkoxycarbonyl, insbesondere Methoxycarbonyl und Äthoxycarbonyl; Carboxy; Cyano; Hydroxy; Niederalkanoyloxy, insbesondere Acetoxy; Niederalkoxy, insbesondere Methoxy und Äthoxy, Benzyloxy; Halogen, insbesondere Fluor, Chlor, Brom, vorzugsweise Chlor; Mercapto; Niederalkylthio, insbesondere Methylthio und Äthylthio; Niederalkylsulfinyl, insbesondere Methylsulfinyl und Äthylsulfinyl; Niederalkylsulfonyl, insbesondere Methylsulf onyl und Äthylsulfonyl; die Gruppen CH₃-CO-NH-, CH₃-CO-N(CH₃)-, CH₃-SO₂-NH- und CH₃-SO₂-N-

CH₃ .

Bevorzugt sind die Pyrrolyl-1-reste Z.

Die heterocyclischen Ringe Z sind ganz besonders bevorzugt unsubstituiert, mono- oder disubstituiert, wobei als bevorzugte Substituenten Niederalkyl, Trifluormethyl, Niederalkylsulfonyl und Niederalkylthio erwähnt seien.

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A steht besonders bevorzugt für Wasserstoff und E besonders bevorzugt für Sauerstoff. U bedeutet besonders bevorzugt Schwefel.

In der Definition von T bedeutet Alkyl in Alkyl-CO-O-vorzugsweise Alkyl mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien Methyl und Aethyl genannt, vorzugsweise Methyl. Besonders bevorzugt steht T für Wasserstoff, OH oder Methyl-CO-O-;

Der Thiocarbamoylthiorest (Definition von T) kann am N-Atom durch einen oder zwei Niederalkylreste substituiert sein. Ferner kann dieses N-Atom Bestandteil eines Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin- und N -Niederalkylpiperazinringes sein.

Der heterocyclische Ring Het in -S-Het (Definition von T) besteht aus 5 oder 6 Ringgliedern und enthält 1 bis 4, vorzugsweise 2 bis 4, ganz besonders bevorzugt 3 oder gleiche oder verschiedene Heteroatome, wobei als Heteroatome Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff stehen. Bevorzugt ist der heterocyclische Ring ungesättigt und enthält besonders bevorzugt 2 Doppelbindungen. Der heterocyclische Ring kann einen oder mehrere, vorzugsweise 1 oder 2, insbesondere einen Substituenten enthalten. Als Substituenten seien beispielhaft aufgeführt: Fluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise Chlor und Brom; Amino, Niederalkylamino·, Diniederalkylamino, Niederalkyl, Cycloalkyl (mit 3 bis 7, vorzugsweise 5 oder 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil), Niederalkyloxy (Bedeutung von "Niederalkyl" siehe unten), Trifluormethyl,

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Phenyl, Benzyl und Acylamino mit vorzugsweise 2 bis 5, insbesondere 2 oder 3 Kohlenstoffatomen. Als -S-Het seien als besonders bevorzugt aufgeführt:

N-N N -^r

I t~ii ^{1 d C}2^H5^{; X} = °' ^S

CH₃

— N Jl

. R = H, CH₇, CF,, NHCH,, NHCHO, N(CH,)_? oder

π M Il n^ Sj J J*·

-b-^v^-R NHCOCH₃ ;

-N"^{R R H} ^oder X = 0, S ϊ j| I CH₃

Der -S-Phenylrest in der Definition von T kann einen oder mehrere, vorzugsweise 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Substituenten tragen, wobei als Substituenten diejenigen bevorzugt werden, welche oben als mögliche Substituenten des Restes -S-Het aufgeführt werden.

Unter nukleofugen Abgangsgruppen in der Definition von W sind alle üblicherweise in der organischen Chemie verwendeten nukleofugen Gruppen und vor allem solche zu verstehen, welche in Angewandte Chemie, §λ_ (1969) , Seite 543 beschrieben sind.

Der Phenylrest B kann einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene vorzugsweise 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2 und ganz bevorzugt 1 der oben genannten Substituenten tragen. Bei Monosubstitution steht der Substituent vorzugsweise in 4-Stellung (bezogen auf die Bindung des Phenylrestes an das asymmetrische Kohlenstoffatom).

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Halogen als Substituent im Phenylrest B bedeutet Fluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise Fluor, Chlor und Brom, insbesondere Fluor und Chlor.

Besonders bevorzugt steht B für Phenyl, 4-Hydroxyphenyl und 1 ,4-Cyclohexadien-i-yl.

Nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen der Formel I sind Salze dieser Verbindungen mit anorganischen und organischen Basen an der sauren Carboxylgruppe beziehungsweise den sauren Carboxyl- und Sulfonsäuregruppen. Als Basen können hierzu alle in der pharmazeutischen Chemie, insbesondere in der Chemie der Antibiotika, üblicherweise verwendeten Basen eingesetzt werden. Als anorganische Basen seien beispielhaft genannt: Alkali- und Erdalkalihydroxide, Alkali- und Erdalkalicarbonate und

Alkalihydrogencarbonate, wie Natrium- und Kaliumhydroxid, Calcium- und Magnesiumhydroxid, Natrium- und Kaliumcarbonat, Calciumcarbonat, Natrium- und Kaliumhydrogencarbonat; Aluminiumhydroxid und Ammoniumhydroxid. Als organische Basen können primäre, sekundäre und tertiäre aliphatische Amine sowie heterocyclische Amine eingesetzt werden. Beispielhaft seien genannt: Di- und Triniedrigalkylamine, z.B. Diäthylamin, Triäthylamin, Tri-ß-hydroxyäthylamin, Procain, Dibenzylamin, Ν,Ν'-Dibenzyläthylendiamin, N-Benzylß-phenyl-äthylamin, N-Methy1- und N-Aethylmorpholin, 1-Ephenamin, Dehydroabietylamin, Ν,Ν'-Bis-dehydroabietyläthylendiamin, N-Niedrigalkylpiperidin. Auch sogenannte basische Aminosäuren wie Lysin oder Arginin können vorteilhaft als Basen Verwendung finden. Besonders bevorzugte Salze sind die Natriumsalze.

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Mit dem Ausdruck "Niedrigalkyl" werden ,jeweils sowohl geradkettige als auch verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 5 vorzugsweise 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen verstanden. Im Zusammenhang mit anderen Gruppen, wie in "Diniedrigalkylamino", bezieht sich der Ausdruck "-niedrig alkyl-" nur auf den Alkylteil der betreffenden Gruppe.

Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind solche, in welchen

A für Wasserstoff steht; B für Phenyl, Hydroxyphenyl (besonders bevorzugt p-Hydroxy-

phenyl) oder 1,4-Cyclohexadien-i-yl steht; E für Sauerstoff steht; Y für die Gruppen

C oder r>u / \ I ²

-CH CH₃ ^X-CH₂-T steht,

I r

COOH j

COOH

wobei

T -0-CO-CH,, -OH,1 -Methyl-tetrazol-5-yl-thio, 2-Methyl-1,Si^-thiadiazol-S-yl-thio, 3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl-thio, bedeutet

Z für unsubstituiertes, mono- und disubstituiertes Pyrrolyl-1 steht,

C in der D- = R-Konfiguration vorliegt, sowie die Natriumsalze dieser Verbindungen.

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Alle Kristallformen und Hydratformen der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer Salze sind in glei cher Weise antibakteriell wirksam.

Die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen der allgemeinen Formel II sind bereits bekannt oder nach bekannten Methoden erhältlich (vgl. z.B. E.H. Flynn, Cephalosporins and Penicillins, Academic Press, New York and London, 1972).

Als Beispiele seien genannt:

oL -Aminobenzylpenicillin (Kurzbezeichnung: Ampicillin) , o/-Amino-p-hydroxybenzy!penicillin (Kurzbezeichnung: Amoxicillin) g/C -Amino-p-methy!benzylpenicillin, e^-Amino-p-chlorbenzylpenicillin, 6-(2-Amino-2-(1,4-cyclohexadien-l-yl)-acetamido)-penicillansäure (Kurzbezeichnung: Epicillin), 7-(-^-AmInO-phenylacetamido)-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure, 7-(«^-Aminophenylacetamido)-3-acetoxy-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure (Kurzbezeichnung: Cephaloglycin), 7- («^,-Amino-phenylacetamido) -3-( d-methyltetrazol-5-yl) -thiomethyl) -ceph-S-em^-carbonsäure, 7- (σέ-Amino-phenylacetamido) -3-((2-methyl-1 ,3,4-thiadiazol-5-yl) -thiomethyl)-ceph-3-em-4-carbonsäure sowie die Natriumsalze und die Mono- und Di-(trimethylsilyl)-Derivate dieser Verbindungen.

Alle Kristallformen, Hydratformen und Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel II sind als Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemäße Verfahren geeignet.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel III sind bekannt bzw. nach bekannten Methoden erhältlich. Sie können z.B. in üblicher Weise durch die Umsetzung der heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel IV:

Z —:

\ / IV

η = 1 ,2 Le A 18 04 5 -11-

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mit z.B. molaren Mengen der Verbindungen der allgemeinen Formel W-CE-W, wie z.B. Phosgen oder Thiophosgen, in inerten organi schen Lösungsmitteln wie z.B. Tetrahydrofuran oder in Gemischen aus Wasser und inerten organischen Lösungsmitteln wie z.B. Chloroform bei Temperaturen von O bis 25°C in Abwesenheit oder in Gegenwart der molaren Menge einer Base wie z.B. Triäthylamin und übliche Aufarbeitung und Reinigung hergestellt werden.

Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel IV und III ist jeweils, so weit sie in der Literatur nicht beschrieben sind, in den Beispielen angegeben. Analog sind alle übrigen Ausgangsverbindungen leicht zugänglich.

Als Beispiele seien genannt:

Z'-N. N-COW¹

O O Z'-N N-COW¹

Z'

W¹

CH.

rV

CH.

CH:

Λ: Η«.

ei

Cl

Br

N-CH. N-

CH,

N-CH.

Le A 18 045

Als Verdünnungsmittel kommen bei der erfindungsgemäßen Umsetzung der Verbindungen der Formeln II und III Wasser tmd praktisch alle üblichen inerten organischen Lösungsmittel gegebenenfalls in Mischung mit Wasser infrage.

Verwendet man für die Umsetzung mit den Verbindungen der allgemeinen Formel III die nichtsilylierten Verbindungen der allgemeinen Formel II, so kann man diese Reaktion beispielsweise in beliebigen Mischungen von Wasser mit solchen organischen Lö sungsmitteln, die mit Wasser mischbar sind, z.B. Ketonen, wie Aceton, Ringäthemζ.B. Tetrahydrofuran und Dioxan, Nitrilen,z.B. Acetonitril, Formamiden, z.B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Alkoholen, z.B. Isopropanol durchführen. Dabei hält man den pH der Reaktionsmischung durch Zusatz von Basen oder Verwendung von Pufferlösungen (z.B. Phosphat- oder Citratpuffern) beispielsweise zwischen etwa 6,5 und etwa 8,0. Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich aber auch ebenso in einem anderen pH-Bereich, zwischen pH 1,5 und pH 9,5 beispielsweise zwischen 4,5 und 9,0 oder bei pH 2,0 bis 4,5 durchführen. Ferner ist es möglich, die Reaktion in mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln, z.B. halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Chloroform oder Methylenchlorid unter Zusatz einer Base vorzugsweise von Triethylamin, Diäthylamin oder N-Aethylpiperidin durchzuführen. Weiterhin läßt sich die Reaktion in einem Gemenge aus Wasser und einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie z.B. Aether, z.B. Diäthylather, halogenierten Kohlenwasserstoffen, z.B. Chloroform und Methylenchlorid, Schwefelkohlenstoff, Ketonen, z.B. Isobutylmethylketon, Estern, z.B. Essigsäureäthylester, aromatischen Lösungsmitteln z.B. Benzol usw. ausführen, wobei es zweckmäßig ist, kräftig zu rühren, und den pH-Wert durch Basenzusatz oder Verwendung von Pufferlösungen zwischen 1,5 und 9,5, vorzugsweise zwischen 4,5 und 9,0 oder z.B. 2,0 und 3,0 zu halten. Man kann die Reaktion aber auch in Wasser allein in Abwesenheit von organischen Lösungsmitteln in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base oder unter Zusatz von Pufferstoffen durchführen..

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Als Silylreste für die Verbindungen der allgemeinen Formel II eignen sich alle in der Literatur beschriebenen und für ähnliche Zwecke verwendeten Silylgruppen. Von einigen dieser Silylgruppen, beispielsweise der Trimethylsilylgruppe, ist bekannt, daß sie durch Wasser oder HO-Gruppen enthaltende Lösungsmittel rasch abgespalten werden. Von anderen Silylgruppen, beispielsweise den Dimethoxy-methyl- oder den Dimethyl-tert.-butyl-silylgruppen ist dagegen bekannt, daß sie wesentlich hydrolysebeständiger sind. Je nach der Art der verwendeten Silylreste muß man deshalb gegebenenfalls in völlig wasserfreien und hydroxylgruppenfreien Lösungsmitteln arbeiten. Verwendet man für die Umsetzung mit den Verbindungen der allgemeinen Formel III monosilylierte Verbindungen der allgemeinen Formel II, so kann man mit oder ohne, vorzugsweise mit Zusatz einer Base arbeiten.

Verwendet man disilylierte Verbindungen der allgemeinen Formel II, so kann man mit oder ohne, vorzugsweise ohne Zusatz von Base arbeiten.

Als Base können alle in der organischen Chemie üblicherweise verwendeten anorganische und organische Basen verwendet werden, wie Alkali- und Erdalkalihydroxide, Erdalkalioxide, Alkali- und Erdalkalicarbonate und Hydrogencarbonate, Ammoniak, primäre, sekundäre und tertiäre aliphatische und aromatische Amine sowie heterocyclische Basen. Beispielhaft seien Natrium-, Kalium und Calziumhydroxid, Calziumoxid, Natrium- und Kaliumcarbonat, Natrium- und Kaliumhydrogencarbonat, Äthylamin, Methyl-Äthylamin, Triäthylamin, Hydroxiäthylamin, Anilin, Pyridin und Piperidin genannt.

Als Puffergemische eignen sich alle in der organischen Chemie üblicherweise verwendeten Puffergemische, wie Phosphatpuffer, Citratpuffer und Tris-(Hydroxymethyl)aminomethan-Puffer.

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Die Reaktionstemperaturen können bei der Umsetzung der Verbindungen II und III in einem größeren Bereich variiert werden.

Im aligemeinen arbeitet man zwischen etwa -20 C und etwa +50 C, vorzugsweise zwischen 0 und +25 C. Wie bei den meisten chemischen Reaktionen können auch höhere oder niedrigere Temperaturen als die angegebenen verwendet werden. Geht man jedoch beträchtlich über die angegebenen Werte hinaus, werden in zunehmendem Maße Nebenreaktionen stattfinden, die die Ausbeute vermindern oder die Reinheit der Produkte nachteilig beeinflussen. Andererseits vermindern übermäßig erniedrigte Reaktionstemperaturen die Reaktionsgeschwindigkeit so stark, daß Ausbeuteminderungen auftreten können.

Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei vermindertem oder erhöhtem Druck ausgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Bei der Durchführung der erfindungsgemäßen Verfahren können die Reaktionspartner in äquimolekularen Mengen miteinander zur Reaktion gebracht werden. Es kann jedoch unter Umständen zweckmäßig sein, einen der beiden Reaktionspartner im Überschuß zu verwenden, um sich die Reinigung oder Reindarstellung des gewünschten ß-Lactam-Antibioticums zu erleichtern und die Ausbeute zu erhöhen.

Beispielsweise kann man die Reaktionspartner der allgemeinen Formel II mit einem Ueberschuß von 0,1 bis 0,3 Moläquivalenten einsetzen und dadurch eine geringere Zersetzung der Reaktionspartner der allgemeinen Formel III in einem wasserhaltigen Lösungsmittelgemisch erreichen. Der Ueberschuß der Reaktionspartner der allgemeinen Formel II läßt sich wegen der guten Löslichkeit in wäßrigen Mineralsäuren beim Aufarbeiten des Reaktionsgemisches leicht entfernen.

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Andererseits kann man aber auch mit Vorteil die Reaktionspartner der allgemeinen Formel ΠΙ mit einem Ueberschuß von beispielsweise 0,1 bis 1,0 Moläquivalenten einsetzen. Dadurch werden die Reaktionspartner der allgemeinen Formel II besser ausgenützt und die als Nebenreaktion in wasserhaltigen Lüsunr.smitteln ablaufende Zersetzung der Reaktionsteilnehmer der· ;il Jf.t'mtMnt'n Formel UI kompensiert. Da die im Ueberschuß zugesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel III sich in Waiter- rasch in neutrale stickstoffhaltige Heterocyclen umwandeln, die sich leicht entferne*n lassen, wird die Reinheit der- (i-Lactam-Verbindungen hierdurch kaum beeinträchtigt.

Basen können in äquimolaren Mengen, jedoch auch im Überschuß geyenüber den Reaktionspartnern der Formeln II und III zugegeben werden. Die Menge der Base ist selbstverständlich abhängig von der Einhaltung des gewählten pH-Wert-Bereiches.

Die Aufarbeitung der Reaktionsansätze zur Herstellung der erfindungsgemäßen ß-Lactam-Verbindungen und ihr^r Salze sowie die Reinigung dieser Verbindungen erfolgt durchweg in der bei den Penicillinen bzw. Cephalosporinen allgemein üblichen Art und Weise, z. B. durch Entfernen des Lösungsmittels, Aufnehmen in organische Lösungsmittel, Ausfällen und Umkristallisieren.

Die Natriumsalze werden in besonders vorteilhafter Weise durch Fällung mit Natrium-2-äthylhexanoat aus einer ätherischen Lösung der freien Säuren erhalten.

809845/0^9-«

ORIGINAL INSPECTED

Verwendet man bei den erfindungsgemäßen Reaktionen die mono- oder disilylierten Verbindungen der allgemeinen Formel II, so erfolgt die hydrolytische Abspaltung der oder des Silylrestes im Zuge der wäßrigen Aufarbeitung der Reaktionsansätze, gegebenenfalls bei saurem pH.

Als neue Wirkstoffe seien im einzelnen genannt (Formel V, VI, VII und VIII)

il

Z — N N-CO-NH-CH-CO-NH

COOH

,T Phenyl

4-Hydroxyphenyl _ru 4-Cyanophenyl

Phenyl

" 3 4-Hydroxyphenyl

4-Cyanopheny1 Furyl

Le A 18 045 - 17 -

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I>

O N-

" 4-Hydroxyphenyl

4-Hydroxyphenyl

Phenyl 4-Hydroxyphenyl

ι ν Phenyl

Lr

4-Hydroxyphenyl „ 4-Cyanophenyl

η Furyl

Phenyl
4-Hydroxyphenyl

^{Le A 18} °⁴⁵ 809845/04^4

ο
A *

Z-N N-CO-NH-CH-CO-NH-,—'

^ B ₀J-/

COOH

N- Phenyl -0-CO-CH₃

^^J N — N

CH₃

Le A 18 045 - 19 -

309845/0494

N— N -S -I J-CH,

S' -0-CO-NH-

N- 4-Hydroxyphenyl -O-CO-CH

-S-

Ί CH₃

Ν— Ν -S-Il J "CH₃

-0-CO-NH₂

N- Furfuryl -O-CO-CH,

N-N

CH,

-0-CO-NH₂

Cyanophenyl -0-CO-CH₃

CH
3

N- Phenyl -0-CO-CH₃

^CH3 N —N

Ί CH₃

N-N -S

4-Hydroxyphenyl -0-CO-CH₃

N-N

h₃

^^^ 609845/0ViV

CH₃

N- 4-cyanophenyl -0-CO-CH₃

Furfuryl -0-CO-CH

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Ν —Ν

N=N

h_ Phenyl -0-CO-CH₃

N— N CH₃

4-Hydroxyphenyl -0-CO-CH₃

N —₍N CH₃

O N- Phenyl -0-CO-CH₃

" 4-Hydroxyphenyl

S N- Phenyl

" 4-Hydroxyphenyl

O= /N- Phenyl

4-Hydroxyphenyl

Z-N N-CO-NH-CH-CO-NH ^i K ⁰^ VIII

^β 0 &- N^f*^ ^{UHa X}

COOH

Phenyl -O-CO-CH-

C:'

O N-

Le A 18 045 - 22 -

8098A5/0A9A

SO

ο ο

Z-N N-CONH-CH-CONH

N-

O N-

S N-

Phenyl

es—ö

Z-N N-CONH-CH-CONH-i f

U/CH₃

N- ^^CH3

S N-

^{Le A 18 O45}

Soweit in den Resten Z der allgemeinen Formeln I und III eines oder mehrere asymmetrische Zentren oder eis- und trans-Formen auftreten, gelten alle möglichen R-, S-, cis- und trans-Formen und alle möglichen Kombinationen dieser Formen .

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Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen bei geringer Toxizität und guter Verträglichkeit eine starke antimikrobiell Wirksamkeit auf. Diese Eigenschaften ermöglichen ihre Verwendung als Wirkstoffe in der Mediän sowohl als Stoffe zur Konservierung von anorganischen und organischen Materialien, insbesondere von organischen Materialien aller Art, z.B. Polymeren, Schmiermitteln, Farben, Fasern, Leder, Papier und Holz, von Lebensmitteln und von Wasser.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind gegen ein sehr breites Spektrum von Mikroorganismen wirksam. Mit ihrer Hilfe können z.B. Gram-negative und Gram-positive Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen bekämpft sowie die durch diese Erreger hervorgerufenen Erkrankungen verhindert, gebessert und/ oder geheilt werden.

Besonders wirksam sind die erfindungsgemäßen Verbindungen gegen Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen. Sie sind daher besonders gut zur Prophylaxe und Chemotherapie von lokalen und systemischen Infektionen in der Human- und Tiermedizin geeignet, die durch diese Erreger hervorgerufen werden.

Beispielsweise können lokale und/oder systemische Erkrankungen behandelt und/oder verhindert werden, die durch die folgenden Erreger oder durch Mischungen der folgenden Erreger verursacht werden:

Micrococcaceae, wie Staphylokokken, z.B. Staphylococcus aureus, Staph. epidermidis, Staph. aerogenes und Gaffkya tetragena (Staph. = Staphylococcus);

Lactobacteriaceae, wie Streptokokken, z.B. Streptococcus pyogenes, «£ - bzw. ß-hämolysierende Streptokokken, nicht (y -)-hämolysierende Streptokokken, Str. viridans, Str.

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faecalis (Enterokokken), Str.agalactiae, Str. lactis, Str. equi, Str. anaerobis und Diplococcus pneumoniae (Pneumokokken) (Str. = Streptococcus);

Neusseriaceae, wie Neisserien, z.B. Neisseria gonorrhoeae (Gonokokken), N.meningitidis (Meningokokken), N.catarrhalis und N.flava (N. = Neisseria);

Carynebacteriaceae, wie Corynebakterien, z.B. Corynebacterium diphtheriae, C. pyogenes, C. diphtheroides, C. acnes,

Enterobacteriaceae, wie Escherichiae-Bakterien der CoIi-Gruppe, Escherichia-Bakterien, z.B. Escherichia coli, Enterobacter-Bakterien, z.B. E. aerogenes. E. cloacae, Klebsiella-Bakterien, z.B. K.pneumoniae, K.ozaenae, Serratia, z.B. Serratia marcescens (E. = Enterobacter) (K. = Klebsiella), Proteae-Bakterien der Proteus-Gruppe, Proteus, z.B. Proteus vulgaris, Pr.morganii, Pr.rettgeri, Pr.mirabilis (Pr. = Proteus), Providencia z.B. Providencia sp., Salmonelleae, Salmonella-Bakterien, z.B. salmonella paratyphi A und B, S. typhi, S.enteritidis, S.cholerae suis, S.typhimurium (S. = Salmonella), Shigella-Bakterien, z.B. Shigella dysenteriae, Sh.ambigua, Sh.flexneri, Sh.boydii, Sh.sonnei (Sh. = Shigella);

Pseudomonadaceae, wie Pseudomonas-Bakterien, z.B. Pseudomonas aeruginosa, Aeromonas-Bakterien, z.B. Aeromonas liquefaciens, (A. = Aeromonas);

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Spirillaceae, wie Vibrio-Bakterien, z.B. Vibrio cholerae,

Parvobacteriaceae oder Brucellaceae, wie Pasteurella-Bakterien, z.B. Pasteurella multocida, (Past. = Pasteurella), Haemophilus-Bakterien, z.B. Haemophilus influenzae, Bordetella-Bakterien, z.B. B. bronchiseptica ( B. = Bordetella),

Baceteroidacea, wie Bacteroides-Bakterien, z.B. Bacteroides fragilis, Fusiforme-Bakterien, z.B. Fusobacterium fusiforme, Sphaerophorus-Bakterien, z.B. sphaerophorus necrophorus, Sph. necroticus, Sph. pyrogenes (Sph. = Sphaerophorus);

Bacillaceae, wie aerobe Sporenbildner, z.B. Bacillus anthracis, B. subtilis, B. cereus (B. = Bacillus), anaerobe Sporenbildner-Clostridien, z.B. Closteridium perfringens;

Die obige Aufzählung von Erregern ist lediglich beispielhaft und keineswergs beschränkend aufzufassen.

Als Krankheiten, die durch die t-rfindungsgemäßen Verbindungen verhindert, gebessert und/oder geheilt werden können, seien beispielsweise genannt:

Erkrankungen der Atmungswege und des Rachenraumes;

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Otitis; Pharyngitis; Pneumonie; Peritonitis» Pyelonephritis; Cystitis; Endocarditis; Systeminfektionen; Bronchitis; Arthritis.

Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen einen oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemäßen Verbindungen bestehen sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.

Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, daß die Zubereitungen in Form einzelner Teile, z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungseinheiten können z.B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.

Unter nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.

Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt.

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Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel, z.B. Stärken, Milchzucker, Rohr zucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel, z.B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumbicarbonat, (e) Lösungsverzögerer, z.B. Paraffin und (f) Resorptionsbeschleuniger, z. B. quarternäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z.B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, (h) Adsorptionsmittel, z.B. Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmittel, z.B. Talkum,Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyäthylenglykole oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe.

Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden Überzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes, gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z.B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.

Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehrer«jn der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.

Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Polyäthylenglykole, Fette, z.B. Kakaofett und höhere Ester (z.B. C₁₄-AIkOhOl mit C^-Fettsäure) und Gemische dieser Stoffe.

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Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirk stoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant, Cellulose derivate, Polyäthylenglykole, Silicone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.

Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel z.B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe enthalten.

Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z.B. Wasser, Äthylalkohol, Isopropylalkohol, Äthylcarbonat, Äthylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyäthylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.

Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.

Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Wasser, Äthylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, z.B. äthoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyäthylensorbit- und Sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische oder Stoffe enthalten.

Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmachsverbessernde Zu sätze, z.B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süßmittel z.B. Saccharin enthalten.

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Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein.

Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können ausser den erfindungsgemäßen Wirkstoffen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.

Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe nacn dem oder den Trägerstoffen.

Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe sowie von pharmazeutischen Zubereitungen, die einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten, in der Human- und Veterinärmedizin zur Verhütung, Besserung und/oder Heilung der oben angeführten Erkrankungen.

Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rectal, vorzugsweise parenteral, insbesondere intravenös und intramusculös appliziert werden.

Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 6 bis etwa 800, vorzugsweise 15 bis 300 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer, z.B. von 3 Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe, vorzugsweise in Mengen von etwa 2 bis etwa 300, insbesondere 10 bis 150 mg/kg Körpergewicht. Es kann jedoch erforderlich sein, von

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den genannten Dosierungen abzuweichen und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.

Im Falle der Anwendung als Futterzusatzmittel können die neuen Verbindungen in üblicher Weise zusammen mit dem Futter bzw. mit Futterzubereitungen oder mit dem Trinkwasser gegeben werden. Dadurch kann eine Infektion durch gram-negative oder gram-positive Bakterien verhindert und ebenso eine bessere Verwertung des Futters erreicht werden.

Die neuen ß-Lactam- Verbindungen zeichnen sich durch starke antibakterielle Wirkungen, die in vivo und in vitro geprüft wurden, und durch orale Resorbierbarkeit aus.

Die erfindungsgemäßen ß-Lactam-Verbindungen können zum Zwecke der Erweiterung des Wirkungsspektrums oder zur Wirkungssteigerung z.B. auch mit Aminoglykosidantibiotika wie Gentamicin, Sisomicin, Kanamicin, Amikacin oder Tobramicin kombiniert werden. Ebenso können Isoxazolyl-Penicilline(z.B. Oxacillin, Dicloxanillin) als Kombinationspartner benutzt werden.

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Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen ß-Lactam-Verbindungen kann beispielhaft durch die folgenden in vitro- und in vivo-Versuche demonstriert werden:

a) In vitro-Versuch

Die Verbindungen der Beispiele 3 und 4, welche als typische Vertreter der erfindungsgemäßen Verbindungen betrachtet werden können, wurden mit Müller-Hinton-Nährbrühe auf einen Gehalt von 100 .ug/ml verdünnt. In der Nähr-

.5 5

lösung befanden sich jeweils 1 χ 10 bis 2 χ 10 Bakterien pro Milliliter. Die Röhrchen mit diesem Ansatz wurden jeweils 24 Stunden bebrütet und anschliessend wurde der Trübungsgrad bestimmt. Trübungsfreiheit gibt Wirkung an. Bei der Dosierung von 100,ug/ml waren die folgenden Bakterienkulturen trübungsfrei (sp. = species):

Klebsiella pneumoniae; Enterobacter aerogenes sp.; Serratia marcescens; Escherichia coli BE; Salmonella sp.; Shigella sp.; Proteus, indolnegativ und indolpositiv sp.; Pasteurella pseudotuberculosis; Haemophilus influenzae; Bordetella bronchisptica; Staphylococcus aureaus 133; Neisseria catarrhalis sp.; Diplococcus pneumoniae sp.; Streptococcus pyogenes W.; Enterococcus sp.;

Lactobacillus sp.; Corynebacterium diphteriae gravis; Corynebacterium pyogenes M; Clostridium botulinum; Clostridium tetani;

b) In vivo-Versuch

Aus der folgenden Tabelle 1 geht die Wirkung einer der neuen C-Lactam-Verbindungen, welche als typisch für die erfindungsgemäßen Verbindungen betrachtet werden kann, gegen einige

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von Bakterien im Tierversuch mit der weißen Maus hervor. Die weißen Mäuse vom Stamm CF. wurden intraperitoneal mit der jeweils angegebenen Bakterienart infiziert.

Tabelle 1

Tierversuch mit der weißen Maus: Bestimmung der ED₁₀₀ nach 24 Stunden

Keim Dosis in mg der Verbindung von Beispiel 3 pro kg/Körpergewicht (subcutan)

Escherichia coli C 165 1 χ 2ΟΟ Klebsieila 2 χ 1 50

Therapie: Imalig: 30 Minuten nach Infektion

2malig: a) 30 Minuten nach Infektion b) 90 Minuten nach Infektion

Die ED₁₀₀ISt die Dosis, bei der 100 % der infizierten Tiere nach 24 Stunden noch überleben.

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2⁷2053ü

Das erfindungsgemäße Verfahren sei durch die folgenden Beispiele erläutert:

Das in den folgenden Beispielen verwendete o(-Ajninobenzylpenicillin enthält etwa 14 % Wasser, man kann aber auch ebensogut wasserfreies oC-Aminobenzylpenicillin (vergl. US-Patent 3 144 445) verwenden.

Das in den Beispielen verwendete Qi-Amino-p-hydroxybenzylpenicillin enthält etwa 13 % Wasser, man kann aber ebensogut auch wasserfreies Of-Amino-p-hydroxybenzylpenicillin verwenden.

Die in den Beispielen verwendete 7-((λ'-Amino-phenylacetamido) 3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure enthält 8 % Wasser, man kann aber ebensogut auch wasserfreie 7-(0C-Amino-phenylacetamido)-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure verwenden.

Der Wassergehalt der Ausgangsverbindungen ist für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens ohne Belang.

Mit "Ampicillin" ist dasjenige cC-Aminobenzylpenicillin mit der D = R-Konfiguration in der Seitenkette gemeint.

Mit "Cephaloglycin" diejenige 7-(CC -Amino-phenylacetamido)-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure mit der D = R-Konfiguration in den Seitenkette gemeint.

s = Singulett
m = Multiplett
AB = AB-System

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Erläuterung der in den Beispielen verwendeten Abkürzungen:

Gew.-TIe. = Gewichtsteile Vol.-TIe. = Volumenteile

Std. = Stunden Stde. = Stunde

THF = Tetrahydrofuran Äther = Diäthyläther Essigester = Essigsäureäthylester Raumtemperatur = ca. 2O°C abs. = absolut

Zers.-p = Zersetzungspunkt

Die Ausbeuteangaben in % bedeuten Ausbeuten in % der Theorie

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272058Q

Beispiel 1

11,4 Gew.Tie. Hexan-2,5-dion, 10,1 Gew.Tie. l-Amino-2-oxoimidezolidin (J.Amer.Chem.Soc. 7_§, 5349 (1956) ) und 0,2 Gew.TIe. p-Toluolsulfonsäure in 200 Vol.TIn. Benzol werden über Nacht gerückflußt, wobei das Reaktionswasser über einen Abscheider abgetrennt wird. Es wird eingeengt und aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 9,4 Gew.TIe. l-(2,5-Dimethylpyrrol-l-yl)-2-oxo-imidazolidin vom Fp.166-8° IR(KBr): 3236, 1720, 1403, 1265, 760 cm"¹.

NMR(CD₃CN): s 5.67(2H), s(breit) 5.64(NH), A_aB₂ 3.63 und 3.50(4H), s 2.02(6H) ppm (J").

MG 179,2

MS: m/e 179

ber.:	C	60,	32	H	7,	31	N	23,	44
gef.:	. C	60,	1	H	7,	2	N	23,	2

Beispiel 2

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Zu einer auf -15° gekühlten Lösung von 9,0 Gew.TIn. l-(2,5-Dimethylpyrrol-l-yl)-2-oxo-imidazolidin in 100 Vol.TIn. abs. Essigester werden unter Stickstoffatmosphäre 5,5 Gew.TIe. Phosgen gegeben. Dann werden bei 0-5° 10,0 Gew.TIe. Tri-n-butylamin, gelöst in 30 Vol.TIn. abs. Essigester, zugetropft. Es wird 1 Stde. bei 0· und 4 Stdn. bei RT gerührt. Von wenig Unlöslichem wird abgesaugt und eingeengt. Man erhält 25,6 Gew.TIe. 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(2,5-dimethyl-pyrrol-l-yl)-imidazolidln im Gemisch mit Tributylammoniumchlorid, das nicht entfernt zu werden braucht, da es die nachfolgende Reaktion nicht stört. IR (Paraffinöl): 1800 cm"¹.

Beispiel 3

I
C

CH₃ ο

A (D)
N - N N- CONH-CH-CONH-

CH rfS 0 ^Ny CH₃

CH₃ I^J j

COOH₁Na

28,8 Gew.Tie. Ampicillin-Trihydrat werden in 500 Vol.TIn. 80-proz. wäßrigem THF durch Zugabe von 4-proz. Natronlauge bei 5-10° gelöst. Dabei soll ein pH von 8,3 nicht überschritten werden. Dazu werden 12,8 Gew.TIe. Säurechlorid aus Beispiel 2 portiqnsweise gegeben, wobei der pH durch sukzessive Zugabe von 2-proz. Natronlauge zwischen 7,3 und 7,5 gehalten wird. Wenn keine Natronlauge mehr verbraucht wird, wird von wenig Ungelöstem abgesaugt und mit 500 Vol.TIn. Wasser versetzt. Das THF wird abgezogen und die verbleibende

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wäßrige Phase einmal mit Essigester extrahiert. Die wäßrige Lösung wird auf 5° gekühlt, mit kaltem Essigester überschichtet, angesäuert und mehrere Male mit Essigester extrahiert. Die vereinigten Essigesterauszüge werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit 20 Vol.TIn. Methanol gelöst und mit 18,5 Vol.TIn. einer Im isethanolischen Natriusacaprylatlösung versetzt. Diese Lösung wird langsam in 300 Vol.TI·. Aether, der 5# Methanol enthält, eingegossen, wobei das Produkt ausfällt. Es wird abgesaugt, mit Aether gewaschen und über P₂O₅ getrocknet. Man erhält 8,2 Gew.TIe. Natrium-6-£d-oc-/1U-oxo-3-{2,5-dimethylpyrrol-l-ylj -imidazolidinl-yl)-carbonylamino7-phenylacetamido_f -penicillanat vom Zersp. 215-220°.

IR(KBr): 1760, 1730, 1595, 1525, 1385, 1255 cm"¹.

NMR(CD₃OD): m 7.3(5H), s 5.68(2H), s 5.53(1H), AB 5.46 und 5.37(2H), s 4.12(1H), m zentr. bei 3.85(4H), s 2.10(3H), s 3.05(3H), s 1.53(3H), 8 1.47(3H) ppm ( <f ).

Beispiel 4

Λ (D) N-N N- CONH-CH-CONH

I
I (^S ο*- N^^ H₁OCOCH₃

CH₃ U_nJ ι

COOH,Na

31,6 Gew.Tie. Cephaloglycin-Dihydrat, 12,8 Gew.Tie. Säurechlorid aus Beispiel 2 werden wie in Beispiel 3 umgesetzt, Man erhält 8,9 Gew.TIe. Natrium-7-£D-a-£t2-oxo-3- {2,5-

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dimethylpyrrol-1-yl\ -imidazolidin-1-yl)-carbonylamino?- phenylacetamido ]} -3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylat vom Zersp. 190-200°.

NMR (CD₂ODZD₂O): m 7.35(5H, s 5.72(2H), AB 5.50 und 4.88(2H)

AB 5.95 und 5.80(2H), A₃B₂ 3.92 und 3.8O(4H), s 2.12(3H), s 2.10(3H), s. 2.01(3H) ppm (<f) . Alle weiteren Protonen sind u.a. vom Lösungsmittelpeak sowie vom Signal der austauschbaren Protonen verdeckt.

IR(KBr): 1760, 1730, 1665, 1600, 1385, 1255, 1220 cm"¹.

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Claims

Patentansprüche

in welcher

A für Wasserstoff oder Methoxy steht,

B für Phenyl; durch Hydroxy, Halogen, Methoxy-, CN und/oder CH₃-SO₂-substituiertes Phenyl; für Thienyl; Cyclohexenyl; 1,4-Cyclohexadien-1-yl oder Furyl steht,

E für Sauerstoff oder Schwefel steht; η Ί oder 2 bezeichnet,
Y für die Gruppen

COOH

C-CH₂-T steht,

C S COOH

in welchen das Kohlenstoffatom, welches die Carboxylgruppe trägt, an das Stickstoffatom des ß-Lactamringes gebunden ist und

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ORIGINAL INSPECTED

T für Wasserstoff, Alkyl-CO-O-, Hydroxy-, Pyridinium, Aminopyridinium, Carbamoyloxy, Azido, Cyano, Thiocarbamoylthio, die Gruppe -S-Phenyl, welche substituiert sein kann, oder die Gruppe -S-Het bedeutet, in welcher Het für einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen 5- oder 6-gliedrigen Ring steht,

U für Sauerstoff, Schwefel oder die -CH^-Gruppe steht, und

Z für einen gegebenenfalls substituierten, aromatischen oder pseudoaromatischen Ring steht, der mindestens ein Stickstoffatom enthält über das er gebunden ist,

und wobei die ß-Lactam-Verbindung der Formel (I) bezüglich des Chiralitätszentrums C in den beiden möglichen Konfigurationen R und S und als Gemische der daraus resultierenden Diastereomeren vorliegen können und die nichttoxischen, pharmazeutisch verwendbaren Salze dieser Verbindungen.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, in welchen

A für Wasserstoff steht;

B für Phenyl, Hydroxyphenyl (besonders bevorzugt p-Hydroxy-

phenyl) oder 1,4-Cyclohexadien-i-yl steht; E für Sauerstoff steht;
Y für die Gruppen

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CH

COOH

CH

oder

COOH

— CH₂- T

steht,

wobei

T -O-CO-CH^-OH,i-Methyl-tetrazol-5-yl-thio, 2-Methyl-

, 3-Methy1-1,2,4-thiadiazol-

5-yl-thio bedeutet,

Z für unsubstituiertes, mono- und disubstituiertes Pyrrolyl-1 steht,

C in der D- = R-Konfiguration vorliegt, sowie die pharmazeutisch verwendbaren Salze dieser Verbindungen,
3. Verbindung der Formel CH.,

(D) s

N-N N-CONH-CH-CONH-i T

CH.

CH

0OH

und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze.
4. Verbindung der Formel

CH.

N-N N-CONH-CH-CONH

CH.

COOH

CH₂OCOCH₃

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und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze.
5. Die Natriumsalze der Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 4.
6. Verfahren zur Herstellung von ß-Lactam-Verbindungen der Formel (I)

Z-N, /"N-CE-NH-C¹H-CO-NH-C CH

< V ι i_N .

CH₂ - CH₂ B _QS~ ^N—S

in welcher

A für Wasserstoff oder Methoxy steht;

B für Phenyl; durch Hydroxy, Halogen, Methoxy-, -CN und/oder CH₃-SO -substituiertes Phenyl; für Thienyl; Cyclohexenyl; 1,4-Cyclohexadien-i-yl oder Furyl steht,

E für Sauerstoff oder Schwefel steht; η 1 oder 2 bezeichnet,
Y für die Gruppen

«3

C oder I

S \ ^ ^,C-CH₂-T steht,

~CH \b₃ ^c '

COOH _C0OH

in welchen das Kohlenstoffatom, welches die Carboxylgruppe trägt, an das Stickstoffatom des ß-Lactamringes gebunden ist und

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sr

2720b80

T für Wasserstoff, Alkyl-CO-0-, Hydroxy-, Pyridinium, Aminopyridinium, Carbamoyloxy, Azido, Cyano, Thiocarbamoylthio, die Gruppe -S-Phenyl, welche substituiert sein kann, oder die Gruppe -S-Het bedeutet, in welcher Het für einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen 5- oder 6-gliedrigen Ring steht,

U für Sauerstoff, Schwefel oder die -CH₂-Gruppe steht; und

Z für einen gegebenenfalls substituierten, aromatischen oder pseudoaromatischen Ring steht, der mindestens ein Stickstoffatom enthält über das er gebunden ist,

und wobei die ß-Lactam-Verbindungen der Formel (I) bezüglich des Chiralitätszentrums C in den beiden möglichen Konfigurationen R und S und als Gemische der daraus resultierenden Diastereomeren vorliegen können und deren pharmazeutisch verwendbaren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel (II)

» ι

H₂N-CH-CO-NH-C CH~~N

I I )

worin

A, B,C und Y die oben angegebene Bedeutung haben, oder

deren an der Carboxylgruppe oder an der Carboxyl- und primären Amino-Gruppe durch SiIylierung erhaltenen Derivate, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III) :

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Z-N ^N-CE-W
CH-

worm

Z, E und η die oben angegebene Bedeutung haben und für

Halogen, Azid oder eine andere nukleofuge Abgangsgruppe steht, in Gegenwart eines Lösungsmittels und gegebenenfalls eines Säurebindemittels bei Temperaturen von etwa -20 C bis etwa +5O⁰C umsetzt und die erhaltenen ß-Lactam-Verbindungen gegebenenfalls nach Abspaltung der Silylgruppe(n), gewünschtenfalls in ihre pharmazeutisch verwendbaren

Salze überführt oder aus den gegebenenfalls erhaltenen Salzen oder Silylestern gewünschtenf alls die freien Säuren herstellt.
7. Arzneimittel,gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer ß-Lactam-Verbindung und/oder deren Salz gemäß den Ansprüchen 1 bis 6.
8. Verfahren zur Herstellung von antimikrobiellen Mitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man ß-Lactam-Verbindungen und/oder deren Salze gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.
9. Verwendung von ß-Lactam-Verbindungen und/oder deren Salze gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 zur Forderung des Wachstums

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und zur Verbesserung der Futterauswertung bei Tieren.
10. Verwendung von ß-Lactam-Verbindungen und/oder deren Salze gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 bei der Bekämpfung von durch Mikroben hervorgerufenen Erkrankungen bei Mensch und Tier.

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