HU183177B - Process for preparing new beta-lactam antibiotics - Google Patents
Process for preparing new beta-lactam antibiotics Download PDFInfo
- Publication number
- HU183177B HU183177B HU801749A HU174980A HU183177B HU 183177 B HU183177 B HU 183177B HU 801749 A HU801749 A HU 801749A HU 174980 A HU174980 A HU 174980A HU 183177 B HU183177 B HU 183177B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- hydroxy
- sodium salt
- penicillin
- amino
- pyrimidinyl
- Prior art date
Links
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 title description 3
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 title description 3
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 title description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- -1 p-hydroxybenzylpenicillin sodium salt Chemical class 0.000 claims description 280
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 83
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 66
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 35
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 claims description 32
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 claims description 29
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 26
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 claims description 25
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 claims description 24
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 claims description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- UWDMKTDPDJCJOP-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2,2,6,6-tetramethylpiperidin-1-ium-4-carboxylate Chemical compound CC1(C)CC(O)(C(O)=O)CC(C)(C)N1 UWDMKTDPDJCJOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 13
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 claims description 13
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N CD3OD Substances [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 claims description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 11
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 10
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 9
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 6
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 claims description 3
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- JOOMLFKONHCLCJ-UHFFFAOYSA-N N-(trimethylsilyl)diethylamine Chemical compound CCN(CC)[Si](C)(C)C JOOMLFKONHCLCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 claims 20
- 229960004920 amoxicillin trihydrate Drugs 0.000 claims 16
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims 15
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 claims 6
- FCPVYOBCFFNJFS-LQDWTQKMSA-M benzylpenicillin sodium Chemical class [Na+].N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 FCPVYOBCFFNJFS-LQDWTQKMSA-M 0.000 claims 4
- KLOHDWPABZXLGI-YWUHCJSESA-M ampicillin sodium Chemical compound [Na+].C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C([O-])=O)(C)C)=CC=CC=C1 KLOHDWPABZXLGI-YWUHCJSESA-M 0.000 claims 3
- AZCVBVRUYHKWHU-MBNYWOFBSA-N Penicillin X Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=C(O)C=C1 AZCVBVRUYHKWHU-MBNYWOFBSA-N 0.000 claims 2
- LKBDHHCIZOQJNQ-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-(pyridin-3-ylmethylamino)-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound N1C(=O)C(N)=CN=C1NCC1=CC=CN=C1 LKBDHHCIZOQJNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VNKVHVAZIRAXKJ-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-(thiophen-2-ylmethylamino)-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound N1=C(O)C(N)=CN=C1NCC1=CC=CS1 VNKVHVAZIRAXKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101150037092 CHLD gene Proteins 0.000 claims 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000004750 isotope dilution mass spectroscopy Methods 0.000 claims 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 claims 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 claims 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002585 base Substances 0.000 description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 10
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 10
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 10
- AVWRKZWQTYIKIY-UHFFFAOYSA-N urea-1-carboxylic acid Chemical class NC(=O)NC(O)=O AVWRKZWQTYIKIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 8
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 6
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 5
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- VFQXVTODMYMSMJ-UHFFFAOYSA-N isonicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=NC=C1 VFQXVTODMYMSMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- UGZVCHWAXABBHR-UHFFFAOYSA-O pyridin-1-ium-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)[N+]1=CC=CC=C1 UGZVCHWAXABBHR-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000005005 aminopyrimidines Chemical class 0.000 description 3
- 229960003623 azlocillin Drugs 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- GFEAFBXNBAXURC-UHFFFAOYSA-O (1-carbamoyloxypyridin-1-ium-2-yl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=[N+]1OC(N)=O GFEAFBXNBAXURC-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 125000004516 1,2,4-thiadiazol-5-yl group Chemical group S1N=CN=C1* 0.000 description 2
- MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-thiadiazole Chemical compound C1=NN=CS1 MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YAWXGRKOOLHJSP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-nitro-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=C(Cl)NC1=O YAWXGRKOOLHJSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCJIBKGDAGWHBA-UHFFFAOYSA-N 2-ethylsulfanyl-5-nitro-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound CCSC1=NC=C([N+]([O-])=O)C(O)=N1 OCJIBKGDAGWHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUATXLIQPPUGPW-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanyl-5-nitropyridine Chemical compound CSC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=N1 SUATXLIQPPUGPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000006479 2-pyridyl methyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- XQXPVVBIMDBYFF-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyphenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XQXPVVBIMDBYFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000589562 Brucella Species 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N [CH2]C1=CC=NC=C1 Chemical group [CH2]C1=CC=NC=C1 DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 2
- JTWOMNBEOCYFNV-NFFDBFGFSA-N azlocillin Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCNC1=O JTWOMNBEOCYFNV-NFFDBFGFSA-N 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N cefuroxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N 0.000 description 2
- 229960001668 cefuroxime Drugs 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L dithionite(2-) Chemical compound [O-]S(=O)S([O-])=O GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003510 tertiary aliphatic amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- FKKJJPMGAWGYPN-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=CS1 FKKJJPMGAWGYPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001359 1,2,3-triazol-4-yl group Chemical group [H]N1N=NC([*])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- 125000004522 1,3,4-thiadiazol-5-yl group Chemical group S1C=NN=C1* 0.000 description 1
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- RZVJQUMDJUUBBF-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=C(Cl)C=C1Cl RZVJQUMDJUUBBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGPRYNXOBDCOGM-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-methylsulfonylpyridin-3-yl)amino]-5-nitro-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound C1=NC(S(=O)(=O)C)=CC=C1NC1=NC=C([N+]([O-])=O)C(O)=N1 VGPRYNXOBDCOGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSAPUBMRQUFFPB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-nitro-1h-pyrimidin-6-one;hydrate Chemical compound O.OC1=NC(Cl)=NC=C1[N+]([O-])=O MSAPUBMRQUFFPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGKXWYGUXZPBLI-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-nitro-1h-pyrimidin-6-one;sodium;hydrate Chemical compound O.[Na].[O-][N+](=O)C1=CN=C(Cl)NC1=O NGKXWYGUXZPBLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQOKRDJILZMZKU-UHFFFAOYSA-N 2-nitropyrimidine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=NC=CC=N1 UQOKRDJILZMZKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPVUWZFFEGYCGB-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3h-1,3,4-thiadiazole-2-thione Chemical compound CC1=NN=C(S)S1 FPVUWZFFEGYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHQUBONFIYNJDA-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-1h-pyridine-2-thione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(S)N=C1 BHQUBONFIYNJDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSHFCFRJYJIJDV-UHFFFAOYSA-N 5-nitropyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC=C([N+]([O-])=O)C=N1 SSHFCFRJYJIJDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOYDQGFVFOQSAJ-UHFFFAOYSA-N 5-nitropyrimidine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=CN=C1 NOYDQGFVFOQSAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical class [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 1
- 241000607534 Aeromonas Species 0.000 description 1
- 241000607528 Aeromonas hydrophila Species 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 description 1
- 241000606126 Bacteroidaceae Species 0.000 description 1
- 241000606125 Bacteroides Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000588807 Bordetella Species 0.000 description 1
- 241000588832 Bordetella pertussis Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 241000186031 Corynebacteriaceae Species 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100022404 E3 ubiquitin-protein ligase Midline-1 Human genes 0.000 description 1
- 101710102210 E3 ubiquitin-protein ligase Midline-1 Proteins 0.000 description 1
- 241000588921 Enterobacteriaceae Species 0.000 description 1
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 1
- 241000025053 Escherichia coli DSM 30083 = JCM 1649 = ATCC 11775 Species 0.000 description 1
- 241000901842 Escherichia coli W Species 0.000 description 1
- 241000605952 Fusobacterium necrophorum Species 0.000 description 1
- 241000605986 Fusobacterium nucleatum Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000606790 Haemophilus Species 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589929 Leptospira interrogans Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001024304 Mino Species 0.000 description 1
- 241000219470 Mirabilis Species 0.000 description 1
- 241000588621 Moraxella Species 0.000 description 1
- 241000588629 Moraxella lacunata Species 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 1
- 241000588656 Neisseriaceae Species 0.000 description 1
- TWUYYUDQWHDAOW-UHFFFAOYSA-N O1C(=CC=C1)C1=NC(=C(C(=O)N)C=C1)C Chemical compound O1C(=CC=C1)C1=NC(=C(C(=O)N)C=C1)C TWUYYUDQWHDAOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000606860 Pasteurella Species 0.000 description 1
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 1
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 208000032536 Pseudomonas Infections Diseases 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 1
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 1
- 241000607764 Shigella dysenteriae Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000123534 Sphaerophorus Species 0.000 description 1
- 241000253368 Spirillaceae Species 0.000 description 1
- 241000589971 Spirochaetaceae Species 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000589886 Treponema Species 0.000 description 1
- 241000589884 Treponema pallidum Species 0.000 description 1
- 241000607598 Vibrio Species 0.000 description 1
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 1
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 1
- AKUNRPXJLWGUSM-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;formamide Chemical compound CC#N.NC=O AKUNRPXJLWGUSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003674 animal food additive Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 229940065181 bacillus anthracis Drugs 0.000 description 1
- WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L barium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ba+2] WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001626 barium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 1
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical class S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- RPBAFSBGYDKNRG-NJBDSQKTSA-N epicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CCC=CC1 RPBAFSBGYDKNRG-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960002457 epicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002332 glycine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- PELJISAVHGXLAL-UHFFFAOYSA-N iodomethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCI PELJISAVHGXLAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 239000010985 leather Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- LULXBAGMGMJJRW-UHFFFAOYSA-N n,2-bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)CC(=O)N[Si](C)(C)C LULXBAGMGMJJRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JNYYORRROUFDBG-UHFFFAOYSA-N n-phenylpyridin-3-amine Chemical compound C=1C=CN=CC=1NC1=CC=CC=C1 JNYYORRROUFDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 239000000123 paper Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical class OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007981 phosphate-citrate buffer Substances 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AKEKKCGPLHMFCI-UHFFFAOYSA-L potassium sodium hydrogen carbonate Chemical compound [Na+].[K+].OC([O-])=O.OC([O-])=O AKEKKCGPLHMFCI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VLYFRFHWUBBLRR-UHFFFAOYSA-L potassium;sodium;carbonate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C([O-])=O VLYFRFHWUBBLRR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004262 preparative liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC=N1 LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVLAYJRLBLHIPV-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-5-amine Chemical compound NC1=CN=CN=C1 FVLAYJRLBLHIPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940007046 shigella dysenteriae Drugs 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- NASFKTWZWDYFER-UHFFFAOYSA-N sodium;hydrate Chemical compound O.[Na] NASFKTWZWDYFER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 229940055764 triaz Drugs 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/34—One oxygen atom
- C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Description
Szabadalmas: (73) di. Kari Thomae GmbH., Biberach an dér Riss, DE (54)
ELJÁRÁS ÚJ β-LAKTÁM-ANTIBIOTIKUMOK ELŐÁLLÍTÁSÁRA (57) KIVONAT
E hidrogénatomot vagy pivaioiloximetilcsc.iortot jelent.
A találmány tárgya eljárás az I, illetve I' általános képletű új β-Jaktámok, valamint bázisokkal alkotott sóik előállítására. Az I általános képletben
A feni!-, 4-hidroxi-fenil-, 2-vagy 3-tienil-, 2- vagy 3-furilcsoportot vagy a 3,4-helyzetben hidroxilcsoporttal diszubsztituált fenilcsoportot jelent;
R egy -NH(CH2)nRi általános képletű csoportot jelent, és ebben n értéke 0 vagy 1 lehet, és Rí adott esetben szubsztituált tienil-, furil-, pirrolil-,. tiazolil-, imidazolil-, tiadiazolil-, triazolil-, tetrazolil-, piridil-, pirimidinil- vagy tetrahidrofurilcsoportot jelent, és·ezek a csoportok halogénatommal, például fluor-, klórvagy brómatommal, alkil-, amino-, hidroxi-, alkoxi-, alkÚtio-, alkil-szulfinil-, alkil-szulfonil-, amino-karbonil-, alkoxi-karbonil-, amino-szulfonil-csoporttal lehetnek szubsztituálva, és ezekben a csoportokban az alkilcsoportok 1-4 szénatomot tartalmaznak;
X (a) vagy (b) általános képletű csoportot jelent, és itt D hidrogénatomot, acetoxi-, amino-karboniloxi-, piiidínium-, 4-amino-karbonil-piridíniumcsoportot vagy -SHet általános képletű csoportot jelent, és ebben Hét tetrazol-5-il-, l-metil-tetrazol-5-il-, 1,2,4-tiadíazol5-il-, 3-metil-l,2,4-tiadíazol-5-il-, 1,3,4-tiadiazol-2-il-, 2-metil-13,4-tiadiazol-5-il-, 2-metil-amino-l,3,4-tiadiazol-5-il-, 2-dimetil-amino-l ,3,4-tiadiazol-5-il-, 2-acetamino-l,3,4-tiadiazol-5-il-, 2-metil-l,3,4-oxadiazol-5Π-, 1,2,3-triazol-4-il- vagy l,3,4-triazol-2-il-csoportot jelent, és
Az új j3-lakfámoknak értékes baktériumellenes hatásuk van.
-1133 177
COOE
A találmány tárgya eljárás az, 1 általános képletű új βlaktámok, ezek szervetlen vagy szerves bázisokkal alkotott fiziológiailag elviselhető sói és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az I általános képletben
A fenil-, 4-hidroxi-fenil-, 2- vagy 3-tienil-, 2- vagy 3-furilcsoportot vagy a 3,4-helyzetben hidroxilcsoporttal diszubsztituált fenilcsoportot jelent;
R egy —NH(CH2)nR] általános képletű csoportot jelent, és ebben n értéke 0 vagy 1 lehet, és Rt adott esetben szubsztituált tienil-, furil-, pirrolil-, tiazolil-, imidazolil-, tiadiazoil-, triazolil-, tetrazolil-, piridil-, pirimidinil- vagy tetrahidrofurilcsoportot jelent, és ezek a csoportok halogénatommal például fluor-, klór- vagy brómatommal, alkil-, amino-, hidroxi-, alkoxi-, alkiltio-, alkil-szulfinil-, alkil-szulfonil-, aminokarbonil-, alkoxi-karbonil-, amiuo-szulfouil-csoporttaf lehetnek szubsztituálva, és ezekben a csoportokban az alkilcsoportok 1—4 szénatomot tartalmaznak;
X (a) vagy (b) általános képletű csoportot jelent, és itt D hidrogénatomot, acetoxi-, amino-karboniloxi-, pirídínium-, 4-amino-karboníI-piridíniumcsoportot vagy —SHet általános képletű csoportot jelent, és ebben Hét tetrazol-5-il-, l-metil-tetrazol-5-il-, 1,2,4-tiadiazol5-il-, 3-metil-l ,2,4-tiadiazol-5-il-, 1,3,4-tiadiazol-2-iI-, 2-nietil-l ,3,4-tiadiazol-5-il-, 2-meíil-amino-l,3,4-tiadi2 azol-5-il-, 2-dimetil-amino-1,3,4-tiadiaz.ol-5-íl-, 2-acctamino-1,3,4-íiadiazo!-5-il-, 2-mctil-1,3,4-oxadiazol-5il-, 1,2,3-triazol-4-il- vagy l,3,4-triazol-2-il-csoportot jelent, és R E hidrogénatomot vagy pivaloiloximetilcsoportot jelent.
A 253 655 és 450 668 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali iratból, valamint a 4 031 230 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból olyan hjdroxi-piridilureidobenzil-peni10 Ciliinek ismertek, amelyek piridilcsoportja nem szubsztituált. A 828 933 számú belga szabadalmi leírásból, valamint a 2 347 533 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali iratból olyan penicillinszármazékok ismertek, amelyekben -NH-CO- NH-csoport he15 lyett -NH-CO-csoport van, és a karbonilesoporthoz pirimidingyűrű kapcsolódik.
A találmány értelmében karboxil-védőesoportként a penicillinek és cefalosporinok terén már eddig is alkalmazottak jöhetnek számításba, ilyenek különösen azok az 20 észterképző csoportok, amelyek hidrogénezéssel vagy hidrolízissel vagy más, enyhe körülmények között végzett kezeléssel könnyen eltávolíthatók. A könnyen lehasítható csoport például benzil-, difenil-metil-, tritil-, terc-butil-, 2,2,2-triklór-etil-, trimetil-szililcsoport vagy 25 alkanoiloxi-alkilcsoport, például acetoxi-metil-, propioniloxi-métil-, 2-acetoxi-etil-, pivaloiloxi-metil-, Ftalidil- vagy indanilcsoporí lehet.
Ha E hidrogénatomot jelent, akkor a találmány kiterjed a szervetlen vagy szerves bázisokkal alkotott sókra 30 is, így az alkálifém- vagy alkáliföldfémsókra, például a nátrium-, kálium-, magnézium-, kalcium-, ammóniumsókra, szerves aminokkal. például trietil-aminnal vagy diciklohexilaminnal alkotott sókra.
Ha D piridinium- vagy amino-karbonii-piridíniurn35 csoportot jelent, akkor a vegyületek szerkezetét az la általános képlet fejezi ki.
Előnyösek azok az 1 általános képletű vegyületek, amelyek képletében A fenil-, p-hidroxi-feník 3,4-dihidroxi-fenil-, 2- vagy 3-tienil-, 2- vagy 3-furilcsoportot és E hidrogénatomot vagy pivaloiloxi-metilcsoportot jelent, D a fenti jelentésű, és a (CHj)nR, általános képletű csoport az alább felsorolt csoportokat képviselheti:
3-piridil-, 6-szubsztituált-3-piridik 2-szubsztituált-3piridil-, 2-, 3- vagy 4-piridil-metik 2-, 4- vagy 5-pirimidinil-metil-, 2-szubszíituált-5-pirimidinil-metil-, 4-hídroxi-5-pirimidinil-, 2-szubsztituá!t-4-hidroxi-5-pirimidinil-, 5-pirimidinil-, 2-szubsztituált-5-piriniidiniI-, 4-szubsztituált-2-pirimidinil-, 4,6-diszubsztituált-2-pinmidinil-, 2υ szubsztituált-4-pirimidinil-. 2,6-diszubsztituált-4-pirimidinil-, 5-szubsztituált-2-furil-, 5-szubsztituált-2-ticnil-, 2vagy 3-furil-metil-, 2-vagy 3-tienil-metil-, 5-szubsztituált2-tienil-metil-, 5-szubsztituált-2-furil-metil- vagy 4-szubsz55 tituált-2-tiazolilcsoportot, amikor is ezeknek a csoportoknak szubsztitliensei a fenti jelentésűek, - valamint 2tetrabidrofuril-mctilcsoportot, adott esetben mctilcsoporttal szubsztituált 2-imidazolil-, 2-imidazolil-mclil-, 2-tiazoiil-metil-, 2-oxazolil-, 2-oxazolii-metil-. 1,2.4-triθθ azolil-, 1,2,4-triazolil-metil-, 5-meti!-2-(l ,3,4)-tiadiazolik valamint tetrazolil-metilcsoportot jelent.
Különösen előnyösek azok az 1 általános képletű vegyületek. amelyek képletében
A feni!-, ρ-hidroxi-fenil-, 2-tienil-, 2- vagy 3-furil65 csoportot.
-2183 177
E hidrogénatomot vagy pivaloiloxi-metiksoportot,
D hidrogénatomot, acetoxi-, amino-karboniloxicsoportot vagy egy -SHet általános képletű csoportot jelent, és ebben Hét tetrazol-5-il-, l-metil-tetrazol-5il-, 1,3,4-tiadiazol-5-il- vagy 2-metil-l ,3,4 tiadiazol-5ilcsoportot és
-(CH2)nRj 3-piridil-, 6-metil-szulfinil-3-piridi!-, 6-metilszulfonil-3-piridil-, 6-hidroxi-3-piridil-, 5-pirimidinilmetil-, 2-metil-5-pirimidinil-meíil-, 2-metil-5-pirimidinil-, 2-hidroxi-5-pirimidinil-, 6-hidroxi-2-pirimidinil-, 4,6-dihidroxi-2-pirimidinil-, 3-piridil-metil-, 2-furilmetil-, 2-tienil-metil-, 5-amino-szulfonil-2-tienil-metil-, 5-amino-karbonil-tienil- vagy 5-etoxi-karbonil-tienilcsoportot jelent.
Megkülönböztetetten előnyösek azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében
A p-hidroxi-fenil- vagy 2-tienilesoportot,
E hidrogénatomot,
D acetoxi- vagy 1 -metil-tetrazol-5-ilcsoportot és (CH2)nR! 3-piridil-metil-, ő-metil-szulfinil-S-piridil-, 6metil-szulfonil-3~pirfdil-, 6-hidroxi-3-piridil-, 2-metil5-pirimidinil-metil-, 2-hidroxi-5-pirimidinil-, 4-hidiOXÍ2-pirinridinil-, 4,6-dihidroxi-2-pirimidinil-, 5-aminokarbonil-tienil-, 2-tienil-metil-, 5-amino-szulfonil-2-tienil-metil- vagy 2-furil metilcsoportot jelent.
Az I általános képletű |3-laktámok két tautomer alakban (a laktim- és íaktámtípusú alakban) létezhetnek. A mindenkori oldószertől és az R szubsztituens mibenlététől függ az, hogy a két, I illetve i' általános képletű alak közül melyik van túlnyomóan jelen.
Magától értetődik, hogy a fent említett I általános képletű vegyületek mindkét tautomert magúkban foglalják.
Az I általános képletű vegyületek a csillaggal jelölt aszimmetrikus szénatom következtében mindkét lehetséges R és S-konfigurácicban, de ennek a két konfigurációnak keverékeként is létezhetnek. Különösen azok a vegyületek előnyösek, amelyek D-R-konfigurációjúak. Ha a végterméket D,L-alakban kapjuk, úgy a tiszta D- és L- diasztcrcoizomert preparativ folyadékos kromatográfia (HPLC) segítségével állíthatjuk elő.
Az I általános képletű vegyületeket a következő módszerekkel állíthatjuk elő:
a) Azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében D piridinium- vagy amino-karbonilpiridíniumcsoport kivételével a fent megadott jelentésű, úgy állítjuk elő, hogy egy II általános képletű vegyületet — ebben a képletben A és X a fent megadott jelentésű, és D piridinium- vagy anűno-karbonil-piridíniumcsoport kivételével a fenti jelentésű - egy III általános képletű pirimidinszármazékkal - ebben a képletben R a fenti jelentésű, és B egy =NCO képletű csoportot vagy az —NHCOOH képletű csoport reakcióképes származékát, például —NHCOCI, —NHCOBr vagy a (c) képletű csoportot jelenti, de ezek közül különösen előnyösek az =NCO és -NHC0C1 képletű csoportok — reagáltatjuk. A reakcióban olyan III általános képletű pirimidinszármazékok keverékei is alkalmazhatók, amelyek képletében B részben az egyik, részben a másik jelentésű, például B ugyanakkor egymás mellett az =NCO és —NHCOCI képletű csoportot jelenti.
Ha E hidrogénatomot jelent, akkor a II általános képletű kiindulási vegyületet szervetlen vagy szerves sóik alakjában, például trie til ammóniumsó ként vagy nátriumsóként is alkalmazhatjuk. Ekkor a reakciót víz és vízzel ehgyíihető szerves oldószer, például keton, így aceton: ciklusos éter, így tetrahidrofurán vagy dioxán, nitril, így acetonitril; formamid, így dimetil-formamid, dimetilszulfoxid vagy alkoholok, például izopropanol vagy hexametapol tetszés szerinti elegyében hajthatjuk végre. Közben a reakciókeverék pH-ját bázis vagy pufferoldat hozzáadásával 2,0 és 9,0 között, előnyösen 6,5 és 8,0 között tartjuk. Az is lehetséges, hogy a reakciót vízmentes szerves oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, így kloroformban vagy metilén-kloridban, bázis, előnyösen trietil-amin, dietil-amin vagy N-etilpiperidin hozzáadásával hajtsuk végre. A reakciót ezenkú ül víz és vízzel nem elegyedő oldószer, például éter, így dietil-éter; klórozott szénhidrogén, így kloroform vagy metilén-klorid; szén-diszulfid; ketonok, így izobi.til-metil-keton; észterek, így etil-acetát; aromás oldószerek, így benzol elegyében is végrehajthatjuk; ilyenkor célszerű erős keverést alkalmazni, és a pH értékét bázis vagy pufferoldat segítségével 2,0 és 9,0 között, előnyösei; 6,5 és 8,0 között kell tartani. A reakciót azonban szerves vagy szervetlen bázis vagy pufferoldat jelenlétében egyedül vízben is végrehajthatjuk.
Ha a találmány szerinti eljárásban kiindulás; vegyületké it a II általános képletű vegyület szililszármazékát, például mono- vagy célszerűen az amino- és karboxilcsoporton szililezett di-trimetil-szililszármazékot használjuk, és ezt reagáltatjuk a III általános képletű vegyülette!, úgy általában célszerűen vízmentes és hidroxilesoportmentes oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, így metilén-kloridban vagy kloroformban; benzolban, tetrahidrofuránban, acetonban, dimetil-formarridban stb. dolgozunk. Ilyenkor nem szükséges bázist hozzáadni; egyes esetekben azonban a tennék kitermelésének fokozására és a tisztaság javítására az előnyös lehet. Az adott esetben hozzáadott bázis célszerűen tercier alifás vagy aromás amin, például piridin vagy trietil-amin vagy szterikus gátlás miatt nehezen acilezhető szekunder amin, például diciklohexilamin lehet.
Ha E a fent említett, könnyen Ichasíthaló vcdőcsoportot, például difcnil-metilész.ter- vagy pivaloiíoxlmetilcsoportot jelent, úgy ajánlatos ugyancsak aprotikus oldószerben, például vízmentes metilén-kloridban, kloroformban, tetrahidrofuránban vagy dimetil-formamidban doigozns.
Az alkalmazott bázis mennyiségét a betartani kívánt pH-érték határozza meg. Ha a pH-értéket nem mérjük, és nem állítjuk be, vagy ha ez azért nem lehetséges, mert a liígítószerben hiányzik az ebihez szükséges vízmennyiség, akkor a II általános képletű nem-szililezett vegyületek alkalmazása esetén előnyösen 1,0-2,0 mól egyenértékű bázist használunk. Szililezett vegyületek alkalmazása esetében előnyösen 1 mól-egyenérték bázist használunk.
Bázisként elvileg bármely, a szerves kémiában szokásosan alkalmazott szerves és szervetlen bázist, például alkálifém- és alkáliföldfém-hidroxidokat, alkálifém- és alkáliföldfém-karbonátokat és -hidrogén-karbonátokat, ammóniát, primer, szekunder és tercier alifás és aromás aminokat, valamint heterociklusos bázisokat használhatunk. Példaként megemlítjük a nátrium-, kálium-, kaicium-hidroxidot, a kalcium-oxidot, a nátrium- cs kálium-karbonátot, nátrium- cs kálium-hidrogcn-karbonáíot, dietil-amint, tn etil-e til-amint, trietil-amint, hidrc? i-etil-amint, anilint, dimetil-anilint, piridint és piperidii t. Szililezett kiindulási vegyületek alkalmazásakor
-3183 177 azonban a bázisokra vonatkozó fent említett korlátozásokat figyelembe kell venni.
Pufferoló rendszerként minden szokásos pufferanyagot, például foszfátpuffert, citrátpuffert és trisz(hidroxi-metil)-amino-metán puffért alkalmazhatunk.
A reakcióhőmérséklet tág határok között változhat. Általában -20 és + 50 °C közötti, előnyösen 0 és + 20 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk.
A reakcióban résztvevő II és II? általános képletű vegyületeket ekvimolekuláris mennyiségben reagáltatjuk. Egyes esetekben azonban előnyös lehet az egyik reagáló vegyületet fölöslegben alkalmazni, hogy ezáltal a végtermék tisztítását megkönnyítsük, vagy a kitermelést fokozzuk.
b) Azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében D piridínium- vagy amino-karbonilpiridíniumcsoport kivételével a fenti jelentésű, úgy állítjuk elő, hogy a IV általános képletű ureidokarbonsavat — ebben a képletben A és R a fenti jelentésűek — vagy ennek egy sóját vagy reakcióképes származékát egy V általános képietű vegyülettel - ebben a képletben X piridínium- vagy amino-karbonil-piridíniumcsopott kivételével a fenti jelentésű — reagáltatjuk.
A IV általános képletű ureidokarbonsavak reakcióképes származékaiként megemlítjük a savanhidrideket, például a klórhangyasavészterekből, így klór-hangyasavetilészterből vagy -izobutilészterbőí levezethetőket vagy a reakcióképes észtereket, például a p-nitro-fenil-észtert és az N-hidroxi-szukcinimidésztert vagy a reakcióképes savkloridokat vagy a savazidokat.
Elvileg bármely, a β-laktám-kémiában ismert kapcsolási módszer alkalmazható.
Az V általános képletű 7-amino-ccfalosporánsavakat vagy penicillánsavszármazékokat előnyösen könnyen lehasítható védett származékként alkalmazzuk. Erre a célra például azok az V általános képletű vegyületek vehetők figyelembe, amelyek képletében E hidrogénatom kivételével a fenti jelentésű; különösen előnyös származék a difenil-metilészter, terc-butilésztcr, trimetilsziiilészíer és az Ν,Ο-bisz-trimetil-sz.üilszármazék.
Az ureidokarbonsavakat, ezek sóit vagy reakcióképes származékait a 7-amino-cefalosporán- vagy 6-aminopenicillánsavszármazékokkal például oldószerben, -40 °C és + 40 °C közötti hőmérsékleten, adott esetben bázis jelenlétében reagáltatjuk. Ha például az ureidokarbonsav anhidridjét, például klór-hangyasav-etilészterrel alkotott anhidridjét alkalmazzuk, akkor a reakciót hűtés közben, például —10 és + 10°C közötti hőmérsékleten, tercier amin, például trietil-amin vagy Ν,Νdimetil-anilin jelenlétében, oldószerben, például acetonban, tetrahidrofuránban, dimetil-forinamidban, kloroformban, diklór-metánban, hcxamclapolban vagy ezen oldószerek elegyeiben hajtjuk végre. Ha például az ureidokarbonsav N-hidroxi-szukcinimidészterét V általános képletű származékkal reagáltatjuk, akkor a reakciót előnyösen bázis, például trietil-amin jelenlétében. 0 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten oldószerben, például dimetil formamidban, diklór-metánban, dioxánban vagy ezen oldószerek elegyében hajtjuk végre.
Magának a IV általános képietű urcidokarbonsnvnak vagy sójának reakciója az V általános képietű vegyülettel előnyösen kondenzálószer, például N,N-diciklohexilkarbodiimid jelenlétében megy végbe.
c) Azokat az I általános képletű cefalosporinszármazékokat, amelyek képletében X (b) általános képletű csoport, és ebben I) egy - Síiét általános képletű csoportot vagy piridínium- vagy 4-amino-karbonil-piridíniumcsoportot jelent, úgy állítjuk elő, hogy egy VI általános képletű vegyületet - ebben a képletben A és R a fent megadott jelentésűek - egy VII általános képletű vegyülettel — ebben a képletben Hét a fenti jelentésű, és M hidrogénatomot vagy alkálifém- vagy alkáliföldféniatomot jelent-, vagy piridinnel, illetve 4-amino-karbonilpiridinnel reagáltatunk. Erre a célra például egy VI általános képletű vegyületet például 5-metil-2-merkapto1,3,4-tiadiazollal oldószerben, például vízben, metanolban, etanolban, acetonban, metil-etil-ketonban, tetrahidrofuránban, acetonitrilben, etil-acetátban, dimetoxictánban, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, kloroformban vagy ezen oldószerek elegyében rcagáltatunk. Előnyösen erősen poláris oldószert, például vizet, acetonitrilt stb. használunk. Ha oldószerként vizet használunk, akkor a reakciókeverék pH-ját előnyösen 2 és 10 közötti, különösen előnyösen 4 és 8 közötti értékén tartjuk. A kívánt pH-értéket pufferoldat, például nátrium-foszfátolcat hozzáadásával állítjuk be. A reakciókörülmények nincsenek különleges korlátozásnak alávetve. A reakciót rendszerint 0°C és 100 °C közötti hőmérsékleten, néhány óra alatt hajtjuk végre.
Azokat az a)—c) eljárásokkal előállított vegyületeket, amelyek képletében E in vitro könnyen lehasithato védőcsoportot jelent, a cefalosporin- vagy penicillin-kémiában ismert módszerekkel I általános képletű szabad karbonsavakká (E = hidrogénatom) alakíthatjuk. Így például a trimetil-szililcsoportot vizes hidrolízissel könnyen eltávolíthatjuk, vagy a difcnil-metilésztercsoportot például trifluor-ecetsavval hidrolitikusan lehasíthatjuk. A védőcsoportok ilyen módon való eltávolítása általánosan ismeretes.
Azokat az I általános képletű antibiotikumokat, amelyek képletében E hidrogénatomot jelent, olyan aeiloxialkilészterré is alakíthatjuk, amelynek képletében E (dj képletű pivaloiloxi-metilésztcrt jelent, úgy, hogy a szabad sav alkálisóját, például nátrium- vagy káliumsóját egy (e) általános képletű pivaloiloxi-metil-halogeniddel - ebben a képletben Hal klór-, bróm- vagy jódatomot jelent — reagáltatjuk.
Az I általános képletű aciloxi-aikilészlert úgy állítjuk elő, hogy az alapsav mindenkori alkálisóját iners oldószerben jód-, bróm- vagy klór-alkil-észter, például pivaloiloxi-metil-jodid csekély rnólnyi fölöslegével szobahőmérsékleten vagy kissé magasabb, 40-45 °C-ig terjedhető hőmérsékleten reagáltatjuk. Oldószerként például acetont, tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetil-fonuainidot vagy metilén-kloridot használhatunk.
Az említett eljárással kapott rcakciókcveréknek a végrehajtott reakció utáni feldolgozása a β-laktám-antibiotikumoknál szokásos módszerekkel hajtható végié; ugyanez érvényes a végtermék elkülönítésére és tisztítására, például a savak felszabadítására vagy szervetlen vagy szerves bázisokkal más sókká való alakítására is. A kálium- vagy nátriumsók előállítására különösen bevált módszer az, hogy ezeket a sókat a szabad sav alkoholos-éteres oldatából kálium- vagy nátrium-2-et tlhexanoát hozzáadásával választjuk le, vagy a szabad savat a megfelelő mennyiségű nátrium-hidrogén-karbonáttal szabályozott pll-nál hűtés közben reagáltatjuk. majd fagyasztva szárítjuk.
A II általános képletű kiindulási anyagok (ilyen például az ampicillin, amoxicillin, epicillin, cefaloglicin,
-4)83 177 cefalexin, valamint ezeknek in vivő könnyen hidrolizál· ható észterei) ismert vegyületek, vagy ismert módszerekkel állíthatók elő, például úgy, hogy ismert IV általános képlető aminolaktámot acilezünk. és kívánt esetben az így kapott II általános képletű cefalosporánsav-szárniazékot (D = _OCOCH3) ezután Het-SH általános képletű tiollal reagáltatjuk.
A Hl általános képletű kiindulási vegyületeket például ügy állítjuk elő, hogy a VIII általános képletű megfelelő 5-amino-pirimidjnt — ebben a képletben R a fenti jelentésű - foszgénnel reagáltatjuk. Ezt a reakciót előnyösen hidroxilcsoportot nem tartalmazó oldószerben, például tetrahidrofuránban, metilén-kloridban, kloroformban, dimetoxietánban vagy hexametapolban -40 °C és + 40 °C közötti, előnyösen —10 °C és + 20 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Ilyenkor ajánlatos a keletkezett hidrogénkloridot ekvimoíekuláris mennyiségű iners szerves bázissal, például Irietil-aminnal vagy piridinnel megkötni. Oldószerként a piridin fölöslegét is használhatjuk.
Ha az illető VHI általános képletű amino-pirimidin, a fent említett oldószerek valamelyikében nehezen oldódik, akkor a foszgénezést heterogén fázisban is végrehajthatjuk. A továbbiakban a Vili általános képletű aminopirimidineket szililezőszerrel, például hexametil-diszilazánnal vagy trimetil-klór-szilán/trietil-aminnal, trimetilszilil-dietil-aminnal vagy N,O-bisz-trsmetil-szilil-acetamiddal reagáltatva, az említett oldószerekben általában nagyon könnyen oldódó, egyszeresen vagy a jelenlévő, kicserélhető hidrogénatomoknak megfelelően többszörösen sziiilczett amino-pirimidineket kapunk; ezeket ezután foszgénnel reagáltatva, a megfelelő III általános képletű vegyületeket állítjuk elő. Az oldószer természetétől, a hőmérséklettől és az alkalmazott bázis mennyiségétől és jellegétől függően vagy túlnyomóan a megfelelő izocianát vagy karbamidsav-halogenid vagy címek a két vegyületnek keveréke keletkezik. A reakciókörülményektől függően a III általános képletű vegyület részben vagy teljesen az izocianá tokkal izomer lila általános képletű dihídrooxazolo-piriinidinként vagy előzetes szililezés esetén az R szubsztiiuenstől függően egyszeresen vagy többszörösen szililezett analóg vegyületként is keletkezhet.
A foszgénezéssel előállított Ili, illetve Illa általános képletű kiindulási vegyületek vagy ezek elegyei a fent említett oldószerekben általában jól oldódnak, és a fölös foszgén eltávolítása után minden további tisztítás nélkül a megfelelő 11 általános képletű (3-laktáni-száriuazékkal közvetlenül reagáltatliatók. Az is lehetséges azonban, hogy a Illa általános képletű közbenső terméket elkülönítsük, adott esetben protikus oldószerrel például vízzel vagy metanollal szililmentesítsük, oldódási tulajdonságaik alapján tisztítsuk, és a fent említett módon reagáltassuk.
A IV általános képletű ureidokarbonsavakat könnyen előállíthatjuk úgy, hogy a III általános képletű pirimidinszármazékot a IX általános képletű glicinszármazékkal — ebben a képletben A a fent megadott jelentésű - reagáltatjuk. A reakciót -20 °C és E 40 °C közötti, előnyösen 0 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten, oldószerben hajtjuk végre. Oldószerként például víz és vízzel elegyedő szerves oldószer elegye használható; ilyen oldószer például az aceton, tetrahidrofurán, dioxán, acetonitril, dimetil-formamid, etanol és dimetil-szulfoxid. Adott esetben halogén-hidrogént megkötő szer használata válhat szükségessé; erre a célra például trialkil-amin, így trietilamin vagy szervetlen bázis, például híg nátrium-hidroxidoldat alkalmas.
A VI általános képletű kiindulási vegyületek az a) eljárás szerint könnyen előállíthatok.
A VII! általános képletű 2-szubsztituált-5-amino-4hidroxi-pirimidinek például úgy állíthatók elő, hogy 2etil-merkaptc-4-hidroxi-5-nitro-piriniidint [Vorbrüggen és Strehlke, Chem. Bér., 106, 3039 old. (1973)] (NH2)nR( általánosképletű aminnal reagáltatunk, majd a nitrocsoportot ismert módon redukáljuk. 5-Nitrovegyület helyett 2-metil-merkapto-4-lridroxi-5-benzoilrmino-pirimidint is használhatunk, és ezután ezt benzoilmcntcsíthctjük; a továbbiakban a VU1 általános képletű r.mino-pirimidinek úgy állíthatók elő, hogy 2-klór-4hidroxi-5-nitro-pirimidint R,(CH2)nNH2 általános képletű aminnal vizes oldatban reagáltatunk. majd ezután a nitrocsoportot redukáljuk. Az így kapott kiindulási anyagok jellemzésére az alábbiakban típusos vegyületeket sorolunk fel.
- amino - 4 - hidroxi - 2 - (3'- piridil - amino) pirimidin,
- amino - 4 - hidroxi - 2 - (6'- riietoxi - 3'-piridil amino) - pirimidin,
- amino - 4 - hidroxi - 2 - (2*- piridil - metil - anűuo)pirimidin,
- amino - 4 - hidroxi - 2 - (3'- piridil - metil - amino)pirimidin,
- aminc - 4 - hidroxi - 2 - (4'- piridil - metil - amino)pirimidin,
- amino - 4 - hidroxi - 2 - (5Z- pirimidinil - aminojpirimidin,
- amino - 4 - hidroxi - 2 - (2'- amino - 5'- piriniidinilamino) - pirimidin,
- amino - 4 - hidroxi - 2 -(2'- metil - 5'- pirimidiiiilmctil-amino)-pirimidin, amino - 4 - hidroxi - 2 - (2'- metil - 5’- pirimidinilamino)-pirimidin,
- amino - 4 - hidroxi - 2 - (6*- metil - szulfinil - 3'pÍridil-aminoj-pirimidin,
- amino - 4 hidroxi - 2 - (6’- inéi il - szulfonil - 3'piridil-amino)-pÍrimidin,
- amino - 4 - hidroxi - 2 - (6'- hidroxi - 3'- piiidilamino)-pirimidin,
- amino - 4 - hidroxi - 2 - (41- hidroxi - 2’- pirimidinr-aniino)-pirimidin,
- amino - 4 - hidroxi - 2 - (4',ó'- dihidroxi - 2'-piridilamino)-pirimidin,
- amino - 4 - hidroxi - 2 - (2',6'- dihidroxi · 4'pirimidinil-amino)-pirimidin,
- amino - 4 - hidroxi - 2 - (2f- hidroxi - 4'- pirimidinil-aminoj-pírimidin,
- amino - 4 - hidroxi - 2 - (2'- hidroxi - 5'- pirifoidinil-amino)-pirimidin,
- amino - 4 - hidroxi - 2 - (5'- etoxi - karbonil - 2't;cml-amino)-pirimidin,
- amino - 4 - hidroxi - 2 - (5’- amino - karbonil - 2’tlenil-aminoj-piriinidin,
- amino - 4 - hidroxi - 2 - (5'- metil - 2'- ticnilamino)-pirimidin,
- amino - 4 - hidroxi - 2 - (3*- Iúrit : metil - amiiio)ph hindin,
- amino - 4 - hidroxi - 2 - (2*- tienil - metil - amino)pirimidin, *
183 177
- amino - 4 - hidroxi - 2 - (3'- tienil - metil - amino)pirimidin,
- amino - 4 - hidroxi - 2 - (5'- metil - 2'- tienil-metitamino)-pirimidin,
- amino - 4 - hidroxi - 2 - (5*- klór - 2'- tienil - rnetilamino)-pirimidin,
- amino - 4 - hidroxi - 2 - (2'- furil - metil - amino)pirimidin,
- amino - 4 - hidroxi - 2 - (5’- metil - 2'- fiiri! - metilamino)-pirimidÍn,
- amino - 4 - hidroxi - 2 - (2'- tetraliidrofuril - metilamino)-pirimidin,
- amino - 4 hidroxi - 2 - (2'- pirrolil - metil - amino)pirimidin;
- amino - 4 - hidroxi - 2 - (4*- imidazolil - metilamino)-piritnidin,
- amino - 4 - hidroxi - 2 - (4'- metil - 2'- tiazolilamino)-pirimidin,
- amino - 4 hidroxi - 2 - (4'- metil - 2'- tiazolilmetil-anüno)-pirimidin,
- amino - 4 - hidroxi - 2 - (5*- metil - 2*- tiadiazolilamino)-pirimidin,
- amino - 4 - hidroxi - 2 - (2'- triazolil - metilamino)-pirimidin,
- amino - 4 hidroxi - 2 - (5'- amino - szulfonil - 2*tienil-metil-amino)-pirimidin,
- amino - 4 - hidroxi - 2 - (5*- tetrazolil - metilamino)-pÍrimidin.
Azt találtuk, hogy az I általános képletű vegyületeknek jó elviselhetőségükön kívül értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak. Ezért a találmány szerinti vegyületeket mind az emberi, mind az állatgyógyászatban helyi és általános fertőzések megelőzésére és kezelésére lehet használni. A találmány szerinti vegyületek által meggátolható vagy meggyógyítható betegségek közül példaképpen megemlítjük a légutak, a garat és a húgyutak megbetegedéseit, a vegyületek különösen garathurut, tüdőgyulladás, hashártyagyulladás, vesegyulladás, középfülgyulladás, hólyaggyulladás, szívbelhártyagyulladás, hörghurut, ízületi gyulladás és a szervezet általános fertőzése ellen hatásosak. Ezeket a vegyületeket ezenkívül szervetlen vagy szerves anyagok, például polimerek, kenőanyagok, festékek, rostanyagok, bőr, papír és fa, valamint élelmiszerek konzerválására lehet használni.
Ezt a hatást az teszi lehetővé, hogy az I általános képletű vegyületek mind in vitro, mind in vivő a káros mikroorganizmusok, különösen Gram-pozitív és Gramnegatív baktériumok és baktériumhoz hasonló mikroorganizmusok ellen nagyon hatékonyak, és különösen széles hatásspektrumukkal tűnnek ki.
Ezekkel a β-laktámokkal például olyan helyi és/vagy általános szervezeti megbetegedéseket lehet kezelni és/ vagy meggátolni, amelyeket a következő egy vagy több kórokozó idéz elő:
Micrococcaeeae, például Staphylococcusok;
Lactobacteriaeeae, például Streptococcusok;
Neisseriaceae, például Neisseriák;
Corynebacteriaceae, például Corynebaktériumok;
Enterobacteriaceae, például Coli-csoportbeli Escherichia baktériumok;
Klebsiella-baktériumok, például Klebsiella pneuntoniae;
Proteae-baktériumok a Proteus-csoportból, például Protcus vulgáris;
Salmonella-baktériumok, például Salmonella typhimurium;
Shigella-baktériumok, például Shigella dysenteriae;
Pseudomonas-bakícriumok, például Pseudomonas aeruginosa;
Aeromonas-baktériumok, például Aeromonas liquefaciens;
Spirillaceae, Vibrio-baktériumok, például Vibrio eholerae;
Parvobacteriaceae vagy Bruceliaceae, például Pasteurella-baktériumok;
Brucella-baktériumok, például Brucella abortus;
Haemophilus-baktériumok, például Haemophilus influenzáé;
Bordetella-baktériumok, például Bordetella pertussis:
Moraxella-baktériumok, például Moraxella lacunata;
Bacteroidaceae, például Bacteroides-baktériumok;
Fusiforme-baktériumok, például Fusobacterium fusiforme;
Sphaerophorus-baktériumok, például Sphaerophorus necrophorus;
Batillaceae, aerób spóraképzők, például Bacillus anthracis;
Anaerob spóraképző Chlostridiák, például Chlostridium perfringens;
Spirochaetaceae, például Bőrrel ia-baktériumok;
Treponema-baktériumok, például Treponema pallidum;
Lepíospira-baktériumok, például Leptospira interrogans.
A kórokozóknak ez a felsorolása csupán példaként szolgál, és nem tekintendő korlátozásnak.
A következő 1. és 2. táblázatokban típusos, különösen jó hatékonyságú találmány szerinti penicillineket és cefalosprinokat sorolunk fel. Az említett penicillinek az a) vagy a b) eljárás szerint, a cefalosporinok az a), b) vagy c) eljárás szerint állíthatók elő.
183 177
l. táblázat
X általános képletű penicillinek
| Sorszám | A | (CH2)nR, | E |
| 1. | p-HO-fenil- | 2-piridil | -H |
| 2. | fenil- | 3-piridil- | -H |
| 3. | p-HO-fenil- | 3-piridil- | -H |
| 4, | p-HO-fenil- | 6-hidroxi-3-piridil- | -H |
| 5. | p-HO-fenil- | 2-piridil-metil- | -H |
| 6. | fenil- | 3-piridil-inet il- | 11 |
| 7. | p-HO-fenil- | 3-piridil-metil- | -H |
| 8. | p-HO-fenil- | 4-piridil-metil- | -H |
| 9. | p-HO-fenil- | 3-piridil-metil | -CH2OCOC(CH3)3 |
| 10. | p-HO-fenil- | 5-pirimidinil | -H |
| 11. | p-HO-fenil- | 2-amino-5-pirÍ!nidinil- | H |
| 12. | p-HO-fenil- | 2-propil-amino-5-pirimidinH- | -II |
| 13. | p-HO-fenil- | 1,2,3,4-tetrahidro-l ,3-dimetil-2,4-dioxo-5pirimidiníl- | -H |
| 14. | p-HO-fenil- | 2-ciklopropil-4-hidroxi-5-pirimidinil- | -H |
| 15. | p-HO-fenil- | 4-pirimidinilmetil- | -H |
| 16. | p-HO-fenil- | 2-metil-5-piriniidinil-metil | -H |
| 17. | p-HO-fenil- | 5-metil-2-tienil- | -H |
| 18. | p-HO-fenil- | 5-etoxi-karbonil-2-tienil- | -H |
| 19. | p-HO-fenil- | 5-aniino-karbonil-2-tienil- | -H |
| 20. | fenil- | 2-tienil-inetil- | -H |
| 21. | p-HO-fenil- | 2-tienil-fnetil- | -H |
| 22. | p-HO-fenil- | 2-tienil-melil- | -CH2OCOC(CH3)3 |
| 23. | p-HO-fenil- | 2-tienil-metil- | -CHOCOCj H, 1 ch3 |
| 24. | m,p-di-OH-fenil- | 2-tienil-metil- | -H |
| 25. | 2-ticnil- | 2-tienil-metil- | -H |
| 26. | 2-furil- | 2-tienil-metil- | -H |
| 27. | p-HO-fenjl- | 3-tienil-metil- - | -H |
| 28. | p-HO-fenil- | 5-metil-2-tienil-metil- | —H |
| 29. | p-HO-fenil- | 5-klór-2-tienil-metil- | -H |
| 30. | fenil- | 2-furil-metil- | -H |
| 31. | p-HO-fenil- | 2-furi!-metil- | -H |
| 32. | p-HO-fenil- | 2-furil-mctil- | -CH20C0C(CH3)3 |
| 33. | p-HO-fenil- | 2-furil-metil- | -chococ2h5 1 ch3 |
| 34. | m,p-di-HO-feníl- | 2-furil-metil- | -H |
| 35. | 2-furil- | 2-furil-tnetiI- | -H |
| 36. | 3-furil- | 2-furil-metil- | -H |
| 37. | 2-tienil- | 2-furil-metil- | -H |
| 38. | 3-tienil- | 2-furil-metil- | -H |
| 39. | p-HO-fenil- | 5-metÍl-2-furil-metil- | -H |
| 40. | p-HO-fenil- | tetra hidro-2-furil-inetil- | -H |
| 41. | p-HO-fenil- | 5-aminoszulfoni!-2-tienil-i ictil- | -H |
| 42. | p-HO-fenil- | 5-aminoszulfonil-2-tienil-i netil- | -CH20C0C(CH3)3 |
| 43. | p-HO-fenil- | 6 meti!szulfini!-3-piridil- | -H |
| 44. | p-HO-fenil- | 6-metilszulfiniI-3-piridil- | -CH2OCOC(CH,)3 |
183 177 2
1. táblázat folytatása
| Sorszám | A | (CH2)nR, | E |
| 45. | p-HO-fenil- | 6-metilszu]fonil-3-p:ridil- | -H |
| 46. | p-HO-fenil- | 6-nictilszulfot)il-3-pndil- | CH2OCOC(CH3)3 |
| 47. | p-HO-fenil- | 4-me til-2-t iazolil- | H |
| 48. | p-HO-fenil- | 4-metil-2-tiazoJiI-m< til- | -H |
| 49. | p-HO-fenil- | 5-metil-l.3,4-tiadiazol-2-il- | -H |
| 50. | p-HO-fenil- | 1,3,4-triazol-2-il-metil- | -H |
| 51. | p-HO-fenil- | 5-tetrazolil-metil- | - H |
| 52. | p-HO-fenil- | 2-hidroxi-5-pi rimidinil- | H |
| 53. | p-HO;fenil- | 2,4 dihidroxi-5-pirimidinil- | -H |
| 54. | p-HO-fenil- | 4,6-dihidroxi-5-pirimidinil- | -H |
| 55. | p-HO-fenil- | 2,6-dihidroxi-4-pirimldini)- | -H |
| 2. táblázat | ||||
| XI általános kepletü cefalosporinok | ||||
| Sorszám | A | (CH2)nR, | D | E |
| 1. | p-HO-fenil- | 3-piridil- | -OCOCHj | -H |
| 2. | p-HO-fenil- | ' 3-piridil- | l-metil-tetrazol-5-il-tio- | -H |
| 3. | p-HO-fenil- | 6-me tilszulftnil-3-piridi! | 1 -me til - te t rázol -5-il- tio- | -H |
| 4. | p-HO-fenil- | ó-mctilszulfmil-3-piridil- | -OCOCHj | II |
| 5. | p-HO-fenil- | 6-metilszulfonil-3-piridii- | l-metil-teírazol-5-il-tio- | -H |
| 6. | p-HO-fenil- | ó-metilszulfonil-3-piridü- | -OCOCHj | -H |
| 7. | 2-furil· | 6-metilszulfmil-3-piridil· | l-metil-tetra7ol-5-il-tio· | -H |
| 8. | 2-íienil- | 6-metilszulfÍnil-3-piridil- | l-metil-tetrazol-5-il-lio- | -H |
| 9. | p-HO-fenil- | 6-hidroxi-3-pnidil- | 1 -metil-tetrazol-5-il-tio- | -H |
| 10. | fenil- | 3-piridil-metil- | l-metil-tetrazol-5-il-tio- | -H |
| 11. | p-HO-fenil- | 3-piridil-metil- | -H | -H |
| 12. | p-HO-fenil- | 3-piridil-metil- | -OCOCH, | -H |
| 13. | p-HO-fenil- | 3-piridil-metil- | -OCONHj | -H |
| 14. | p-HO-fenil- | 3-piridil-metil- | 1 -metil-tetrazol-5-il-tio- | -H |
| 15. | p-HO-fenil- | 3-piridil-metil- | 1 -metil-tetrazol-5-il-tio- | -CH2OCOC(CH3)3 |
| •16. | p-HO-fenil- | 3-piridil-metil- | 2-metil-1,3,4-tiadiazol-5-iltio- | -H |
| 17. | 2-furil- | 3-piridil-metil- | -OCOCHj | -H |
| 18. | 2-furil- | 3-piridil-metil- | 1 -nietil-tetrazol-5-il-tio- | H |
| 19. | 3-furil- | 3-piridil-metil- | 1-metil-tetrazol-5-il-tio- | -H |
| 20. | 2-tienil- | 3-piridil-metil- | 1 -metil-tetrazol-5-il-tio- | -H |
| 21. | p-HO-fenil- | 2-piridil-nietil- | 1 -metil-tet razol-5-il-tio- | -H |
| 22. | p-HO-fenil- | 4-piridil-metil- | 1 -me til-tetrazol-5-ii-tio | -H |
| 23. | p-HO-fenil- | 5-pirimidinil- | 1 -mctll-tetrazol-5-il-tio- | |
| 24. | p-HO-fenil- | 2-nietil-5-pi rimidinil- | -H | -H |
| 25. | p-HO-fenil- | 2-incíil-5-piriinidinil- | -OCOCH, | 11 |
| 26. | p-HO-fenil- | 2-metil-5-pirimi dinil- | -OCONH2 | -H |
| 27. | p-HO-fenil- | 2-metil-5-piriniidinil- | 1 -metiI-tetrazol-5-il-lio- | -H |
| 28. 8 | p-HO-fenil- | 2-metil-5-pirimidinil- | 1 -metil-tetrazol-5-il-tio- | -CH2OCOC(CH3)3 |
-82. táblázat folytatása
183 177
| Sorszám | A | (CHjnR, | D | E |
| 29. | p-HO-fenil- | 2-metil-5-pirimidinil- | 2-metil-l ,3,4-tiadiazol-5-iltio- | -H |
| 30. | 2-furil- | 2-metil-5-pirimidinil- | -OCOCH3 | —H |
| 31. | 2-furil- | 2-metil-5-pirimidinil- | 1 -metil-tetrazol-5-il-tio- | -11 |
| 32. | 2-tienil- | 2-metil-5-pirimidinil- | 1 -metil-tetrazol-5-il-tio- | -H |
| 33. | p-HO-fenil- | 5-etoxi-karbonil-2-tienil- | -OCOCH3 | -H |
| 34. | p-HO-fcnil- | 5-etoxi-karboni1-2-ticnil- | 1 -mctil-tetrazol-5-il-tio- | -H |
| 35. | p-HO-fenil- | 5-etoxi-karbonil-2-furil- | 1 -me til-tetrazol-5-il-tio- | -H |
| 36. | p-HO-fenil- | 5-aminoszulfonil-2-tienilmetil- | 1 -metil-tetrazol-5-il-tio- | -H |
| 37. | p-HO-fenil- | 5-aminoszulfonil-2-tienilmetil- | 1 -me til-tét rázol- 5-il-1 io - | -CH20C0C(CH3)3 |
| 38. | p-HO-fenil- | 5 -aminoszulfoni! -2-tie nilmetil- | -OCOCH3 | -H |
| 39. | p-HO-fenil- | 5-aminoszulfonil-2-tienilmetil- | -oconh2 | -H |
| 40. | p-HO-fenil- | 5-aminoszulfonil-2-tienil- | 2-inetil-1,3,4-tiadiazol-5-il- | -H |
| metil- | tio- | |||
| 41. | p-HO-fenil- | 2-tienil-metil- | -H | H |
| 42. | p-HO-fenil- | 2-tienil-metil- | OCOCH3 | | -H |
| 43. | p-HO-fenil- | 2-tienil-metil- | 1 OCONH2 I | -H |
| 44. | p-HO-fenil- | 2-tienil-métil- | 1 tetrazol-5-il-tio- | -H |
| 45. | p-HO-fenil- | 2-tienil-metil- | 1 -me til-tei razol-5 -íl-tio- | -H |
| 46. | p-HO-fenil- | 2-tienil-metil- | 1 -metil-tetrazol-5-il-tio- | —CH2OCOC(CH3)3 |
| 47. | p-HO-fenil- | 2-tienil-metil- | l-metil-tetrazol-5-il-tio- | -CHOCOCjíb |
| ch3 | ||||
| 48. | p-HO-fenil- | 2-tieniJ-metil- | 2-metil-l ,3,4-tiadiazol-5il-tío- | -H |
| 49. | p-HO-fenil- | 2-tienil-metil- | 1,3,4-tiadiazol-5-il-tio- | -H |
| 50. | p-HO-fenil- | 2-tienil-metil- | 1,2,4-tiadiazol-5-i!-tio- | -H |
| 51. | p HO-fenil- | 2-tienil-metil- | 2-mctiI-amino-l,3,4tiadiazol-5-il-tio- | -H |
| 52. | p-HO-fenil- | 2-tienil-metil- | 2-acetil-amino-l,3,4tiadiazol-5-il-tio- | -H |
| 53. | p-HO-fenil- | 2-tienil-metil- | 1,2,3-triazol-4-il-tio- | -H |
| 54. | p-HO-fenil- | 2-tienil-metil- | 2-metil-l ,3,4-oxadiazol5-il-tio- | -H |
| 55. | m.p-di-OH-fenil- | 2-ticnil-inetil- | 1 -me t il-tét rázol-5-il-ti 0- | -H |
| 56. | 2-furil- | 2-tíenil-mctil- | OCOCII3 | -H |
| 57. | 2-furil- | 2-tienil-metil- | 1 -me til-tet r azol-5-il-tio- | -H |
| 58. | 3-furil- | 2-tienil-metil- | 1 -me til-tet razol-5 -il-ti0- | -H |
| 59. | 2-tienil- | 5-aminoszulfonil2-tienil-metil- | 1 -nictil-tctrazol-5-il-tio- | ~H |
| 60. | 2-tienil- | 2-tienil-metil- | 1 -me til-te t razol-5-il-t io- | -II |
| 61. | p-HO-fcnil- | 3-tienil-metil- | 1 -inét il-tct razol-5-il-tio- | - H |
| 62. | fenil- | 2-furil-metil- | OCOCH3 | H |
| 63. | p-HO-fenil- | 2-furil-metil- | -H | -H |
| 64. | p-HO-fenil- | 2-furil-metil- | -OCOCH3 | -H |
| 65. | p-HO-fenil- | 2-furiI-inetil- | -oconh2 | -H |
183 177
2. táblázat folytatása
| Sorszám | A | (CH2)nR, | D | E |
| 66. | p-HO-fenil- | 2-furil-metíl- | l-metil-tetrazol-5-il-tio- | -H |
| 67. | p-HO-fenil- | 2-furil-metil- | 1 -metil-tetrazol-5-il-tio- | -H |
| 68. | p-HO-fenil- | 2-furil-metil- | 1 -metil-tetrazol-5-il-tio- | -CH2OCOC(CH3)3 |
| 69. | p-HO-fenil- | 2-furil-rnetil- | 1 -inetil-tetrazol-5-il-tio- | -chococ2h< | |
| 1 ch3 | ||||
| 70. | p-HO-fenil- | 2-furil-metil- | 2-metil-l ,3,4-tiadiazol5-il-tio- | -H |
| 71. | p-HO fenil- | 2-furil-metil- | 1,3,4-tiadiazol-5-il-tio- | -H |
| 72. | p-HO-fenil- | 2rfuril-metil- | 1,2,4-ti adiazol-5-il-ti o- | -H |
| 73. | p-HO-fenil- | 2-furil-metil- | 2-metil-amino-l ,3,4tiadiazol-5-il-tio- | H |
| 74. | p-HO-fenil- | 2-furil-metil- | 2-acetil-amino-3,3,4tiadiazol-5-il-tio- | H |
| 75. | p-HO-fenil- | 2-furil-metil- | 1,2,3-triazol-4-il-tio- | -H |
| 76. | p-HO-fenil- | 2-furil-metil- | 2-metil-l ,3,4-oxadiazol5-il-tio- | --H |
| 77. | p-HO-fenil- | 2-furil-metil- | 1,2,4-triazol-3-il-tio- | -H |
| 78. | p-HO-fenil- | 2-furil-metil- | 2-dimetil-amino-1,3,4tiadiazol-5-rl-tio- | -H |
| 79. | m,p-di-OH-fenil- | 2-furil-metil- | 1 -metil-tetrazoI-5-il-tio- | -H |
| 80. | 2-furií- | 2-furil-mctil- | -OCOCHj | H |
| 81. | 2-furii- | 2-furil-metil- | 1 -metil-tetrazol-5-il-tio- | H |
| 82. | 2-tienil- | 2-furil-metil- | -OCOCH3 | H |
| 83. | 2-tienil- | 2-furil-metil- | l-metil-tetrazol-5-il-tio- | -H |
| 84. | 2-tienil- | 2-furil-metil- | l-metil-tetrazol-5-il-tio- | -CH2OCOC(CH3)3 |
| 85. | p-HO-fenil- | 3-furil-metil- | 1 -metil-tetrazol-5-il-tio- | -H |
| 86. | p-HO-fenil- | 3-furil-metil- | -OCOCH3 | -H |
| 87, | p-HO-fenil- | tetrahiílro-2-furil-nwtil- | l-mctil-tctrazol-S-il-tio- | -H |
| 88. | p-HO-fenil- | 6-rnetilszu1finil-3-piridil- | -OCOCHj | -H |
| 89. | p-HO-fenil- | 6-metilszulfinil-3-piridil- | 1 -metil-tetrazol-5-il-tio- | -H |
| 90. | p-HO-fenil- | 6-metilszulfmil-3-piridil- | 1 -metil-tetrazol-5-il-tio- | -CH2OCOC(CH3)3 |
| 91. | p-HO-fenil- | 6-metilszulfmil-3-piridil- | 2-metil-l ,3,4-tiadiazoI5-il-tio- | -H |
| 92. | 2-tienil- | 6-mctilszuiniiil-3-piridil- | 1 -mctil-tetrazol-5-il-tin- | H |
| 93. | p-HO-fenil- | 6-metilszulfonil-3-piridi)- | -OCOCH-, | H |
| 94. | p-HO-fenil- | 6-metilszulfonil-3-piridiI- | 1 -metil-tetrazol-5-il-tio- | -H |
| 95. | p-HO-fenil- | 6-metilszulfoniI-3-piridil- | 2-metil-l ,3,4-tiadiazol5-il-tio- | -H |
| 96. | 2-tienil- | 6-metilszulfonil-3-piridil- | 1 -metil-tetrazol-5-il-tio- | -H |
| 97. | p-HO-fenil- | 5-metil-2-pirrolil-metiI- | -OCOCHj | -H |
| 98. | p-HO-fenil- | 5-metil-2-pirrolil-mctil- | l-metil-tetrazol-5-il-tio- | H |
| 99. | p-HO-fenil- | 4-metil-2-imidazolil-metil- | 1 -metil-tetrazol-5-il-tio- | H |
| 100. | p-HO-fenil- | 4-metil-2-tiazo!il- | l-metil-tetrazol-5-il-tio- | H |
| 101. | p-HO-fenil- | 4-metil-2-tiazolil-metil- | l-metil-tetrazol-5-il-tio- | -H |
| 102. | p-HO-fenil- | 5-metil-2-tiadiazo1il- | 1 -metil-tetrazol-5-il-tio- | -H |
| 103. | p-HO fenil- | 2-triaz.0lil-mctil- | 1 -mctil-tctrazol-5-il-tio- | H |
| 104. | p-HO-fenil- | 2-lienil-mctil- | piridin ium- | - |
| 105. | p-HO-fenil- | 2-tienil-metil- | 4-aminokarbonil-piridínium- | - |
| 106. | p-HO-fenil- | 2-furil-mctil- | 4-aminokarboniI piridínium- | - |
| 107. | p-HO-fenil- | 3-piridil-metil- | 4-aminokarbonil-piridínium- | - |
-102. táblázat folytatása
183 Ρ7
| Sorszám | A | (CH2)aR, | D | E |
| 108. | p-HO-fenil- | 6-metilszulfonil-3-piridil- | 4-aminokarbonil-piridínium- | — |
| 109. | p-HO-fenil- | 5 -ami n őszül f on il-2-tien ilmetil- | 4-aminokarbonil-pirid?niutn- | - |
| 110. | p-HO-fenil- | . 6-metilszulfinil-3 piridil- | 4-aminokarbonil-piridíniuni- | - |
| 111. | p-HO-fenil- | 2-metiI-5-pirimidiniI-metil- | 4-a min oka r bonil-pi ri dini u ni- | - |
| 112. | p-HO-fenil- | 5-anrinokarbonil-2-tienil- | -OCOCH3 | -H |
| 113. | p-HO-fenil- | 5-aminokarbonil-2-tienil- | 1 -me t il-t e t razol-5-il - tio- | -H |
| J14. | 2-ticnil- | 5-amiimkarbonil-2-ticnil- | l-mctil-iclrazol-5-il-tio- | -H |
| 115. | p-HO-fenil- | 6-hidroxi-3-piridil- | -OCOCH3 | -H |
| 116. | p-HO-fenil- | 6-hidroxi-3-piridil- | l-metil-tetrazol-5-il-tío- | -H |
| 117. | p-HO-fenil- | 6-hidroxi-3-piridil- | 2-ine til-1,3,4-tiadiazol5-il-tio- | -H |
| 118. | p-HO-fcnil- | 2-hidroxi-5-pirimidinil- | —OCOCH3 | -H |
| 119. | p-HO-fenil- | 2-hidroxi-5-pirimidinil- | 1 -inelil-tetrazol-5-il-tio- | _H |
| 120. | p-HO-fenil- | 2-hidroxi-5-pirimidinil- | 2-metil-l ,3,4-tiadiazol5-il-tio- | -H |
| 121. | 2-tienil- | 2-hidiOxi-5-piriniidinil- | 1 -metil-tetrazol-5-il-tio- | -H |
| 122. | 2-tienil- | 6-hidtoxi-3-piridil- | 1 -metii-tetrazol-5-il-tio- | -H |
| 123. | p-HO-fenil- | 2,4-dihidroxi-5-pirimidinil- | l-metil-tetrazol-5-il-tio- | -H |
| 124. | p-HO-fenil- | 2,6-dihidroxi-4-pirimidinil- | -OCOCH3 | -H |
| 125. | p-HO-fenil- | 2,6-dihidroxí-4-pirimidinil- | 1 -inetil-tetrazol-5-il-tio- | -H |
| 126. | p-HO-fenil- | 4,6-dihidroxi-2-pirimidinil- | -OCOCH3 | -H |
| 127. | p-HO-fenil- | 4,ó-dihidroxi-2-pirimidinil- | 1 -metil-tet razol-5-il-tio- | -H |
A találmány szerinti β-laktám-antibiotikumok hatásosságát például a következő vizsgálatokkal lehet kimutatni:
1. In vitro vizsgálatok
Ezekben a vizsgálatokban a sorozat-hígításos módszert mikrotiter-rendszerben alkalmaztuk. A vegyületeknek a baktériumok fejlődését gátló hatását folyékony táptalajban vizsgáltuk. A baktériumokra gyakorolt hatást a következő koncentrációkban vizsgáltuk: 128; 64; 32; 16:8;4:2; l;0,5;0,25,0,12;0,06 Mg/ml.
A következő összetételű táptalajt használtuk: 10 g pepton, 8 g marhahúskivonat, 3 g nátriumklorid, 2 g szekunder nátriumfoszfát desztillált víz.zcl 100 ml-re feltöltve (az oldat pH-ja 7,2 -7,4). Csak a streptococcusok vizsgálatánál adtunk a táptalajhoz még 1 g glukózt is. Az elsődleges tenyésztés időtartama körülbelül 20 óra volt. A csíraszuszpenzió beállítását „Eppendorf” féle fotométerrel (kémcsőátmérő 14 mm, szűrő 546 mm) végeztük olyan báriumszulfát szuszpenzió zavarosságával való összehasonlítás útján, amelyet 3,0 ml, 1 %-os báriuniklorid-oldatnak 97 ml, 1 %-os kcnsav-oldathoz való hozzáadásával kaptunk. A beállítás után a Strcptococcus Aronson szuszpenziót 1:15 arányban és a többi mikroorganizmust 1:1500 arányban nátriumklorid oldattal tovább hígítottuk.
A mindenkori vizsgálandó vegyület 16 mg-ját 10 ml-es mérölombikba mértük be, és az oldószerrel jelig fel töltöttük. A további sorozat-hígításokat desztillált vízzel vagy a mindenkori oldószerrel végeztük.
A mikrotiter-lemezek mélyedéseibe 0,2 ml táptalajban a megfelelően hígított vegyület 0,01 ntl-ét és egy csepp (0,01 ml) baktériumszuszpenziót vittünk be, és 18—20 óra hosszat 37 °C-on inkubáltuk. Kontrollként mindig oldószert is inkubáltunk.
A leolvasást makroszkóposán végeztük, és a mindenkori liatárkoncentrációt (a baktériumfejlődést gátló legkisebb koncentrációt) meghatároztuk.
A következő mikroorganizmusokat alkalmaztuk ezekben a vizsgálatokban: Staphylococcus aureus SG 511. Escherichia coli ATCC 1 1775, Pseudomonas aeruginosa Hamburgcnsis cs Pseudomonas aeruginosa Walter, Serratia marcescens ATCC 13 880, Klebsiella pneumoniae ATCC 10031 és 272, Proteus mirabilis Haniburgensis, Proteus rettgeri, Enterbacter cloaceae ATCC 13 047, Escherichia coli R + TEM (β-laktamáz-termclő).
A következő, 3. táblázatban a találmány szerinti vegyületek jellegzetes képviselőinél megállapított legkisebb gátló koncentráció értékeket (LGK) foglaljuk össze.
-111
183 177
a) Penicillinek
Az I általános képletű olyan vegyületek nálriumsöi, amelyek képletében A p4iidroxi-fenilcsoportot jelent, és R a következőkben felsorolt jelentésű:
A vegyület jele
3-piridil-metil5- aminokarbonil-2-tienil2-tienil-metil2-furil-metil6- metilszulfonil-3-piridil2-metil-5-pirimidinil-metil· 6-hidroxi-3-piridilazlocillin (összehasonlító vegyület)
A
B
C
D
E
F
G
H
4. táblázat
| Vegyület jele | E. coli ATCC 9637 | E coli ATCC 11775 | Pseud. aerug. Hbg. | Pseud. aerug. Walter | Serrat. marcesc. ATCC 13880 | Klebs. pneum. ATCC 10031 | Klebs. pneum. 272 | Prot. mirabilis | Prot. rettgeri | Eb. cloaceac ATCC 13047 |
| A | 0,5 | 0,5 | t | 1 | 0,5 | 8 | 8 | 0,12 | 1 | 4 |
| B | 0,5 | 0,25 | 1 | 1 | 0,2 | 2 | 2 | 0,06 | 0,5 | 2 |
| C | 0,5 | 0,5 | 2 | 1 | 0,5 | 2 | 2 | 0,25 | 0,12 | 0,5 |
| D | 0,5 | 1 | 1 | 2 | 0,5 | 4 | 8 | 0,25 | 0,5 | 4 |
| E | 0,2 | 0,2 | 1 | 1 | 0,2 | 2 | 2 | 0,06 | 0,25 | 2 |
| F | 0,5 | 0,5 | 1 | 1 | 0,5 | 8 | 8 | 0,06 | 0,5 | 4 |
| G | 0,2 | 0,2 | 0,5 | 0,5 | 0,1 | 4 | 4 | 0,01 | 0,5 | 4 |
| H | 16 | 8 | 8 | 8 | 4 | 32 | 32 | 2 | 8 | 32 |
(ismert)
b) Cefalosporinok
Az I általános képletű olyan vegyületek nátriumsói, amelyek képletében A, R és D a következő jelentésűek:
5. táblázat
| A | R | D | A vegyület jele |
| p-hidroxi-fenií- | 2-furil-nieti1-amino- | 1 -metil-tetrazol-5-il tio- | J |
| p-hidroxi-fenil- | 2-furi!-metil-amino- | -OCOCH3 | K |
| p-hidroxi-fenil- | 3-piridiI-metil-amino- | 1 -metiI-tetrazol-5-il-tio- | L |
| 2-tienil- | 2-furil-metil-amino- | 1 -metil-tetrazol-5-Íl-tio- | M |
| p-hidroxi-fenil- | 2-tienil-me til- amino- | l-metil-tetrazol-5-i!-tio- | N |
| p-hidroxi-fenil- | 5-metil-szulfinil-3-piiidil-amino- | 1 -me til-te trazol - 5-il-t io- | 0 |
| p-hidroxi-fenil- | 2-metil-5-pÍrimidinil-metil-amino- | 1 -metil-tetrazol-5-il-tio- | P |
-12183 177
6. táblázat
Különféle cefalosporinok legkisebb gátló koncentrációi ÍLGKj pg/ml-ben
| Vegyület jele | S. aureus SG511 | E. coli ATCC 11775 | Pseud. aerug. Hbg. | Pseud. aerug. Walter | Klebs. Dneum. ATCC 10031 | Klebs. pneum. 272 | Prot. inir. Hbg. | Prot. rettg. | Eb. cloaceae | E. coli R+TEM | Serr. marcesc. ATCC 13880 |
| Cefuroxim | 1 | 8 | 128 | 128 | 0 á. | 4 | 0,5 | 2 | 32 | 4 | 8 |
| Cefazolin | 0,06 | 4 | 128 | 128 | 1 | 2 | 4 | 128 | 128 | 4 | 128 |
| J | 0,5 | 0,25 | 8 | 4 | 0,5 | 0,5 | 0,12 | 0,5 | 0,5 | 8 | 0,25 |
| K | 1 | 0,5 | 16 | 8 | 1 | 1 | 0,25 | 1 | 4 | 16 | 12 |
| L | 0,5 | 0,12 | 4 | 4 | 0,25 | 0,25 | 0,06 | 0,5 | 0,25 | 4 | 0,25 |
| M | 0,25 | 0,25 | 8 | 4 | 0,25 | 0,5 | 0,12 | 0,5 | 0,25 | 2 | 0,5 |
| N | 0,5 | 0,25 | 8 | 4 | 0,25 | 0,25 | 0,12 | 0,5 | 0,25 | 4 | 0,25 |
| 0 | 0,25 | 0,25 | 4 | 4 | 0,25 | 0,25 | 0,12 | 0,5 | 0,5 | 4 | 0,5 |
| P | 0,25 | 0,12 | 4 | 4 | 0,25 | 0,5 | 0,06 | 0,25 | 0,5 | 4 | 0,25 |
Amint ebből a táblázatból kitűnik, a találmány szerinti vegyületek hatásossága a típusos Gram-negatív kórházi baktériumokkal szemben határozottan felülmúlja az összehasonlításra használt vegyületek hatásosságát, és gg ugyanakkor Gram-pozitív baktériumokkal szembeni hatásosságuk megmarad. Hangsúlyozni kell jó hatásosságukat Pseudomonas törzsekkel szemben. ,
A 4. és 6. táblázat vegyületeinek akut toxicitását laboratóriumi fehér egerekbe perorálisan és szubkután 35 emelkedő adagokban való beadással határoztuk meg.
Azt az adagot jelöljük LD50-nel, amelynek beadása után 8 napon belül az állatok 50 %-a elpusztul. Mindegyik vegyület perorális beadásánál 4 g/kg-nál nagyobb LD50 értéket és szubkután beadásnál 3 g/kg-nál nagyobb 49 LDSO értéket mutatott, azaz 3 g/kg adagmennyiségtől egy állat sem pusztult el, a vegyületek tehát gyakorlatilag nem toxikusak.
A találmány szerinti vegyületek egy sorozatát egerekben in vivő mesterséges fertőzéssel vizsgáltuk. Patogén 45 baktériumként Excherichia coli ATCC 11 775 és Pseudomonas aeruginosa Walter törzseket alkalmaztunk. 5% mucint tartalmazó 0,2 ml baktériumszuszpenzióval intraperitoneálisan fertőztük az állatokat. Ez a mennyiség egerenként mintegy 1,4 X ΙΟ6 E. coli sejtnek, illetve 5Q
1,3 X 106 Pseudomonas sejtnek felelt meg. Az NMRI törzsbeli nőstény egereket 10 állatból álló csoportba osztottuk; két csoportot kezeletlenül hagytunk, a többi csoportot a mindenkori találmány szerinti cefalosporin különböző adagjaival az EDS0 meghatározására (ED50 55 az az adag, amelynek beadására az állatok 50 %-a életben marad) szubkután kezeltük. Az Escherichia coli fertőzés után az első napon háromszor (a fertőzés utáni 1., 4. és
7. órában) és a második napon kétszer kezeltük az állatokat. A Pseudomonas fertőzés utáni első napon hatszor go (a fertőzés utáni 1., 3., 5., 7., 9., 11. órákban) és ezutáni két napon naponta kétszer kezeltünk.
A megfigyelés időtartama mindkét esetben 7 nap volt. Az ezekben a vizsgálatokban a találmány szerinti jellegzetes penicillinekkel és cefalosporinokkal kapott eredményeket a 7. táblázatban foglaltuk össze.
7. táblázat
In vivő hatás egereknél
a)E. coli fertőzés (szubkután beadás)
| Vegyület jele | ED 50 (mg*/kg) |
| A | 0,7 |
| B | 1.3 |
| C | 0,8 |
| D | 0,8 |
| H(Azlocillin) | ~ 35 |
| J | 0,3 |
| L | 0,2 |
| M | 0,8 |
| N | 0,6 |
| Cefuroxim | 37 |
*adagonként
-132
A 7. táblázat folytatása
I. A kiindulási vegyületek előállítása
183 177
b) Pseudomonas (szubkután beadás)
| Vegyület jele | ED5o (mg*/kg) |
| A | 1,2 |
| B | 4,8 |
| C | 2,5 |
| D | 1,5 |
| H(Azlocillin) | ~110 |
J 6,3
L 4,6
Cefuroxini > 200 dJi. 200 mg/kg-nál összes állat elpusztult *adagonként
A jelen találmány egyik további tárgya olyan gyógyszerkészítmény előállítása, amely mind emberek, mind állatok fertőzéses betegségei kezelésére alkalmas.
Eló'nyös gyógyszerkészítményekként megemlítjük a tablettákat, drazsékat, kapszulákat, granulátumokat, végbélkúpokat, oldatokat, szuszp.enziókat, emulziókat, kenőcsöket, géleket, krémeket, porokat és permeteket. Az l általános képletű hatóanyagot vagy több ilyen hatóanyag keverékét az ember- vagy állatgyógyászatban testsúlykilogrammonként 5-500 mg, előnyösen 10— 200 mg mennyiségű 24 óránkénti adagként, adott esetben több részre felosztottan adhatjuk be. Egy részadag a találmány szerinti hatóanyagot vagy hatóanyagokat előnyösen testsúlykilogrammonként 1—250 mg, különösen 10- 60 mg mennyiségben tartalmazhatja. A kezelendő beteg testsúlyától, a betegség súlyosságától, a gyógyszer alakjától és alkalmazásának módjától, valamint az adagolások közötti időtartamtól függően azonban szükség esetén az említett adagmennyiség ettől eltérő is lehet. Így például egyes esetekben a fent említett hatóanyagmennyiségnél kevesebb is elég lehet, viszont más esetekben ezt a hatóanyagmennyiséget túl kell lépni. A mindenkor szükséges legkedvezőbb adagmennyiséget és a hatóanyag alkalmazásának módját minden szakember szaktudása alapján könnyen megállapíthatja.
Ha az új vegyületeket takarmányadalékként használjuk, úgy ezeket a szokásos koncentrátunrban és készítményalakban a takarmánnyal, illetve takarmány készítménnyel vagy az ivóvízzel együtt alkalmazhatjuk. Ezáltal a Gram-negatív vagy Gram-pozitív baktériumok által okozott fertőzést megakadályozhatjuk, vagy a fertőzés okozta betegség javulását és/vagy gyógyulását érhetjük el, és ugyanakkor a növekedést is elősegítjük, és a takarmány jobb értékesítését is tapasztalhatjuk.
A következő példák a találmányt részleteiben ismertetik. A hőmérsékleti adatokat Celsiusfokban adjuk meg.
1(1. példa
Amino-pirimidinek
1. a) 5-Amino-4-hidroxi-2-(2'-Z/em7-wef midin
10,5 g (0,05 mól) 2-elil-tio-4-hidroxi-5-nitro-pirimi10 din és 5,65 g (0,05 mól) 2-tienil-metil-amin 250 ml npropauollal készült szuszpenzióját 8 óra hosszat 100°-on melegítjük. A reakciókeverék lehűlése után a kivált szilárd terméket szűrőn szívatással elválasztjuk, kevés jéghideg propanollal, majd dietiléterrel mossuk. Kova15 savgél-vékonyrétegen 10:1 arányú diklór-nietán-metanol eleggyel való kromatografálással kimutatható, hogy a kiindulási anyag tökéletesen átalakult.
Kitermelés 11,90 g (94 %)
Az így kapott nitrovegyület 2,72 g-ját (0,01 mól)
40 ml vízben szuszpendáljuk, 10 ml tömény ammóniát, majd keverés közben 7,7 g (0,05 mól) nátrium-ditionitot adunk hozzá, és 30 percig vízfürdőn melegítjük. A vizes oldatot kovasavgél-vékonyrétcgen 10:1 arányú diklórmetán-metanol eleggyel kroinatografálva kimutatható, hogy kiindulási vegyület már niiics jelen. Az. oldatot vákuumban beparoljuk, és a maradékként kapott szilárd terméket összesen 300 ml tetrahidrofuránnal többször extraháljuk. Az oldószert vákuumban ledesztillálva, 1,65 g (74 %) kívánt vegyületet kapunk.
Olvadáspont 66-68°.
Elemi összetétel:
Számított: C 48,63% H4,53% N 25,21%; talált: C 48,47 % H 4,51 % N 24,99 %.
,
1. b) 5-Amino-4-hidroxi-2-(2 -tiazolil-aminofpirímidm
Az 1. a) példa szerint eljárva, 4,02 g (0,02 mól) 2-etiltio-4-hidroxi-5-nitro-pirimidint 2,0 g 2-amino-tiazollal 24 óra hosszat reagáltatva, 3,75 g (79 %) nitrovegyületet kapunk. Ezt a terméket további tisztítás nélkül 150 ml dimetil-formamidban oldjuk, és 50°-on, 2 g, 5 %-os palládium-szénnel a számított hidrogénmennyiség felvételéig légköri nyomáson hidrogénezzük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékként kapott szilárd terméket etanollal elkeverjük, és szűréssel elválasztjuk, mire 2,75 g (84 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspontja 300° fölött van.
Elemi összetétel:
Számított: C 40,18% 113,37% N 33.47%;
30 Talált: C40,00% H3,37% N32,80%.
I. c) 5-Amino-44iidroxi-2-(2,-tiénil-inetil-amino)pirititidin
Az 1. a) példa szerint előállított vegyületet a következő módon is készíthetjük:
169,5 g (1,5 mól) amino-mctil-tiofént 93 g jégecettel keverünk, és a keletkezett port mozsárban szétdörzsöljük. Hozzáadunk 130,5 g (0,5 mól) 2-inetiI-tio-4-hidroxi60 5-benzilamino-pirhnidint, és a kapott keveréket egy literes lombikban 6 óra hosszat I80°-on keverés közben melegítjük.
A reakciókeveréket 0.5 liter meleg etanollal kikeverjük, és a visszamaradt szilárd terméket szűrőn szívatással elválasztjuk, majd 150 ml acetonnal mossuk.
-141
183 177
Kitermelés 120 g.
Dimetilformamídból átkristályosítva olvadáspontja 275°.
Elemi összetétel:
Számított: C 58,88% H4,32% N 17,17%; 5
Talált: C 59,00% H4,39% N 17,21 %.
3,26 g (0,01 mól) így kapott terméket 4 g nátriumhidroxiddal, 0,2 g nátrium-szuifittal és 20 ml vízzel 3 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. A reakciókeveréket lehűlése után tömény sósavval 0,5 pH-ra megsavanyítjuk, és a kivált benzoesavat dietiléteres extrahálással eltávolítjuk. A vizes fázis pH-ját hűtés közben nátrium-hidroxid hozzáadásával 6,9-re állítjuk be, és a kivált terméket szűrőn szívatással elválasztjuk.
Kitermelés 1,9 g (85 %). 15
). d) 2-Klór-4-kidroxi-5->ritro-pirimidmnátriumsómonohidrát
9,7 g (0,05 mól) 2,4-dikIór-5-nitro-piriinidin oldatba 2q vitelére + 10°-on keverés közben hozzácsepegtetjük 8,2 g (0,1 mól) nátriunr-acetát 25 ml víz és 10 ml jégecet elegyével készült oldatát. A reakciókeveréket a pufferoldat teljes hozzácsepegtetése után jéggel való hűtés közben további 1 óra hosszat keverjük. A kivált sűrű csapa- 25 dékot szűrőn szívatással elválasztjuk, és kalcium-klorid fölött vákuumban szárítjuk. A 2-klór-4-hidroxi-5-nitropirimidint nátriumsója alakjában egy molekula kristályvízzel kapjuk.
Kitermelés 10,20 g (94,4 %). 39
Olvadáspontja nem határozható meg: 150°-tóí kezdve vizet veszít, 195°-tól kezdve bomlik.
Elemi összetétel:
Számított: C 22,29% H 1,40% Cl 16,45% N 19,50%;
Kapott: C 22,42 %H 1,50% Cl 16,46% N 19,84%. 35
Víztartalma (Kari Fischer módszerrel meghatározva).' számított 8,36%; talált 8,4 %.
7. e) d-Hidroxi^^’-metil-S’-pirimidinil-metil-aniino)5-nitro-pirimidin
1,4 g (0,0065 mól) 2-klór-4-hidroxi-5-nitro-pirimidinnátriumsó-monohidrátnak 20 ml vízben való oldódásának elősegítésére hozzáadjuk 0,75 g (0,0061 mól) 2inctil-5-metil-amino-piriinidin 15 ml dioxánnal készült oldatát, mire homogén oldatot kapunk. Ezt az oldatot
2,5 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A kivált terméket szűrön szívatással elválasztjuk, vízzel mossuk, és 50—100°-on vákuumban szárítjuk.
Olvadáspontja 244-246° (bomlik).
Elemi összetétel:
Számított: C 45,80% H3.84% N 32,04%;
Talált: C 45,33 % H 4,02 % N 32,03 %.
1. f)5-Ammo-4-hidroxi-2-t2’-metil-5'-pirimidinil-metilamino)-pirimidin
A?. 1. e) példa szerint előállított nitro-pirimidin 1,0 gját 0,5 g 10%-os palládium-szénnel 80 ml metanollal, 10 ml vízzel és 5 ml tömény sósavval együtt hidrogénező készülékben szobahőmérsékleten és légköri nyomáson hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel befejeződése után a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, a szüredékből a metanolt ledesztilláljuk, és a maradékhoz kevés vizet adunk. A pH értékét nátrium-hidroxid-oldattal 4,5-re állítjuk be, és a kivált terméket szűréssel elválasztjuk.
Kitermelés 720 mg
Olvadáspontja. 250° fölött bomlik.
Az említett módszerek bármelyikével a következő Xií általános képletű új pirimidineket állítjuk elő:
XII általános képletű pirimidinek
| -(CHJhR, | Kitermelés, % | Olvadáspont, °C | |
| g) | 3/-piridil- | 62 | > 300 |
| h) | ó’-metoxi-S’- | 44 | >300 |
| 0 | piridil- | ||
| k) | 2’-piridil-metil- | 57 | szintereződik 110 °C-tól |
| 1) | 3*-piridil-metil- | 84 | 150 |
| m) | ó'-pírlmidinil- | 34 | 166-170 |
| n) | 2'-aiiiino-5'- | 71 | > 200 (bomlik) |
| 0) | 2 -propil-amino-5'-pírimidinilS’-etoxi-karboniW'-tienil- | 36 | bomlik >210 |
| p) | 64 | 175 | |
| q) | 5'-metil-2'-tiéníl- | 52,5 | 120-123 |
| r) | 3’-tiénil-metil- | 64 | 90-94 |
| s) | 5'-kIór-2’-tiénil-meti]- | 43 | 86 |
| t) | 2'-furil-metil- | 61 | szintereződik^ 100 |
| U) | 3'-fiiril-metil- | 48 | bomlik >120. |
| V) | 5’-met il^-fiiril-mctil- | 52 | bomlik > 130 |
| w) | 2'-tetrahidrofuríl-metil- | 46 | szintereződik ~ 80 |
| x) | 2 -pirrolil-metil- | 53 | |
| y) | 2,-imidazoli!-metil- | 43 |
-151
| -(CH2)nRj | Kitermelés, % | Olvadáspont. °C | ||
| t) | 4,-metil-2,-tiázolil-metil- | 66 | szintereződik ~ 90 | |
| aa) | 4'-oxazoli!-metii- | 60 | 110-120 | |
| ab) | S'-metil^'-tiadiazolil- | 57,5 | bomlik | >250 |
| ac) | 5’-metil-2’-triazolil- | 41 | bomlik | > 110 |
| ad) | 5’-metil-2’-triazolil- | 49 | bomlik | > 250 |
| ae) | 4,-píridii-me1il- | 52 | ~ 175 (bomlik) | |
| af) | 4’-pirimidinil-metil5'-metil-2'-tiénil-metil- | 35 | 213 | |
| ag) | 66 | ~ 80 | ||
| ah) | 2'-piridil- | 42 | 245-248 | |
| ai) | ó'-hídroxi-S'-piridil- | 46 | >300 | |
| ak) | 6/-hidroxi-2i-píridil- | 27 | / | > 300 |
| al) | 2'-hídroxi-5,-pirimidinil- | 45 | >300 | |
| am) | 2'-ciklopropii-4'-hidroxi-5*-pirim idinil- | 41 | bomlik | >220 |
| an) | 2'-meti!-5'-píriniidinil- | 38 | 244 | |
| ao) | 5'-amino-ka rbonil-2*-ti enil - | 22 | bomlik | > 110 |
| ap) | 5'-tetrazolil-metii- | 41,5 | bomlik | >270 |
| aq) | 2',4’-diliidroxi-5,-pÍrimidinii- | 58 | bomlik | 300 |
| ar) | d'.ó’-dihidroxi-Z’-pírimidinil- | 47 | bomlik | >300 |
| as) | 2',6,-dihidroxi-4’-pirimidinil- | 44,5 | bomlik | >300 |
at) 4-Hidroxi-2-(6'-metil-szulfinil-3'-piridil-ammo)-5nitro-pirimidin
4,68 g (0,03 mól) 2-merkapt.o-5-nitro-piridint 1,32 g (0,0033 mól) nátrium-hidroxid'60 ml vízzel készüli oldatában gyenge melegítés közben feloldunk, majd az oldathoz 4,17 g (0,033 mól) dimctil-szulfátot adunk, és alaposan rázzuk. A keletkezett csapadékot szűrőn szívatással elválasztjuk, és a még nedves terméket etanolból átkristályosítjuk, mire 2-metil-tio-5-nitro-piridint kapunk.
Kitermelés 4,5 g (88,1 %),
Olvadáspontja 111-112°.
4,5 g (0,0264 mól) 2-metil-tio-5-nitro-piridint 50°-on, 5 bar nyomáson etanolban Raney-nikkel katalizátorral hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel elválasztva és a szüredéket vákuumban bepárolva, olajos maradékot kapunk. Ennek az olajnak vízben való oldására hozzáadjuk 6,84 g (0,032 mól) 2-klór-4-hidroxi-5-nitro-pirimidin nátriumsó-monohídrát 150 ml vízzel készült oldatát. A vizes oldatot 30 percig vízfürdőn melegítve, a keletkezett csapadékot szűréssel elválasztva, vízzel mosva és szárítva, 4-hidroxi-2-(6,-metil-tio-3-piridil)-amino-5nitro-pirimidint kapunk.
Kitermelés 7 g (94,8 %).
Olvadáspontja 295° (bomlik).
Az elemi összetétel meghatározásához a vegyületet dimetil-szulfoxidban oldatjuk, és metanollal leválasztjuk.
Elemi összetétel:
Számított: C 43,00% H3,25% N 25,08%;
Talált: C 43,09% H3,36% N 24,90%.
5,59 g (0,02 mól) 4-hidroxi-2-(6'-metil-tio-3-piridilainino)-5-nitro-pirimidint 20 ml hangyasavban oldunk, és hozzáadunk 1,87 g (0,022 mól), 40%-os hidrogénperoxidot, majd 3 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A keletkezett termék kiválását aceton hozzáadásával tesszük teljessé.
Kitermelés 5,4 g (91 %)
Olvadáspontja 300° fölött van.
Elemi összetétel:
Számított: C 40.67% H3.07% N 23.42%;
Talált: C 40,36 % H3,O6% N 23,50%.
au) 5-A mino-4-hidroxi -2-( 6'-melil-szulfinil-3'-piridilamino j-pirimidin
Az 1. a) példa szerint eljárva a reakciót ditionittel hajtjuk végre.
Kitermelés 56 %.
Infravörös spektrum: 1660,1020 cní1.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDCl3/CD(jOD) jelei ppm-nél: 2,9 (s, 3H), 7,3 (s, IH), 7,85 és 8,4 (m, 45 2H), 8,8 (d, IH).
av) 4-Hidroxi-2-(6-nieril-szidfonil-3-piridil-amino)-5nitro-pirimidin
Ezt a vegyületet az 1. au) példával analóg módon 50 állítjuk elő. A hidrogénperoxidot fölöslegben adjuk a reakciókeverékhez, és a reakció időtartamát 5 napra hosszabbítjuk meg.
Kitermelés 72,6 %.
Olvadáspontja 300°.
A termék még tartalmaz kevés metil-szulfinilvcgyületet. Ezt a szennyezést a nitrocsoport redukálása után oszlopkromatografálással távolíthatjuk el.
aw) 5-Amino-44iidroxi-2-(6’-melil-szulfonil-3'-piridil60 amino/-pirimidin
Ezt a vegyületet az 1. a) példával analóg módon, ditionittal való reagál tatással állítjuk elő.
Kitermelés 33 %.
65 Infravörös spektrum: 1670, 1150, 1355 cm1.
-16183 177
Magmágneses rezonancia spektrum (DMSO/CD3OD) jelek ppm-nél: 3,1 (s, 3H), 7,15 (s, IH), 7,9 és 8,4 (m, 2H), 8,8 (d, IH).
ax) 5-Amino-4-h idroxi -2 45 '-szüljön -amido -2 '-t iénilmetil-amino }-pirimidin g (0,0123 mól) 5-benzoil-amino-4hidroxi-2-(2'tienil-meti]-amino)-piriinidint hűtés közben részletekben hozzáadunk 14,32 g (0,12 mól) klór-szulfonsavhoz.
Az oldatot szobahőmérsékleten 1,5 óra hosszat keverjük, 1 majd a fölös klór-szulfonsavat jeges vízbe való öntéssel elbontjuk. A kivált S-benzoil-aniino-dhidroxW-^-klórszulfoni!-2,-íienil-metil-amino)-pirjinjdint szűrőn szívatással elválasztjuk, és vákuumban foszfor-pentoxid fölött szárítjuk, 1
Kitermelés 4,6 g (88,5 %). infravörös spektrum: 1170, 1370 cm1.
Magmágneses rezonancia spektrum: (DMS0/CD30D) jelek ppm-nél: 4,8 (s, 2H), 7,1 (dd, 2H), 7,55 (m, 3H),
7,9 (m, 2H), 8,4 (s, IH). 2
4,6 g (0,0108 mól) 5-benzoil-amino-4-hidroxi-2(5,-kIór-szulfonil-2,-tiénil-metil-ainino)-pirimidint 100 ml acetonban szuszpendálunk, és 10 ml, tömény, vizes ammónium-hidroxidot adunk hozzá, 10 percig vízfürdőn melegítjük, mire vizes oldatot kapunk. Ezt az oldatot 2 vákuumban bepároljuk, a száraz maradékot vízzel eldörzsöljük, és szűrőn szívatással elválasztjuk. A szilárd maradékot 30 ml vízben szuszpendáljuk, 2 g nátriumhidroxidot adunk hozzá, és 4 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot vízzel hígítjuk, aktív szén- 3 nel kezeljük, megszűrjük, a szüredéket 2 n sósavval 7 pH-ra állítjuk be, és éjjelet! át állni hagyjuk. A kivált csapadékot szűrőn szívatással elválasztjuk, és vízből átkristályosítjuk.
Kitermelés 0,85 g (26,1 %). 35
Infravörös spektrum: 1150, 1340 cnr’1.
Magrnágneses rezonancia spektrum (DMSO/CD3OD) ppm-nél:4,55 (s, 2H), 6,95 (d, 2H), 7,35 (d, IH).
1/2, példa
Ureidokarbonsavak előállítása
a) D-a-2-(2'-Furil-metil-amino-4-hidroxi-5-pirimidmil)ureido-fenil-ecetsav
2,47 g (0,012 mól) 5-amino-2-(2’-fiiriI-metil-amino4-hidroxi-pirimidint 80 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, és az oldathoz 1,65 ml trietil-amint adunk. Ezt az oldatot 0°-on hozzácsepegtetjük 1,20 g foszgén 25 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához. A reakciókevercket jéggel való hűtés közben 10 percig tovább keverjük, majd az. át nem alakult foszgen eltávolítására íz oldaton nitrogénáramot fúvatunk át.
1,8 g (0,012 mól) D-a-arnino-fenil-ecetsavnak 50 ml tetrahidrofurán és 20 ml víz elegyével készült szuszpenzióját hűtés és keverés közben 12 ml n nátrium-hidroxidoldat hozzáadásával oldatba visszük. Ezt az oldatot jéggel hűtjük, mialatt a fentiek szerint előállított szuszpenziót hozzácsepegtetjük, és közben n nátrium-hidroxidoldat hozzáadásával a pH-t 8,0-8,5 között tartjuk. Λ rcakciókevcrckct ezután 5°-on egy óra hosszat és szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. A tetrahidrofuránt vákuumban ledesztilláljuk, a maradék vizes oldatot 8,0-8,5 pH-nál etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Λ vizes fázist hűtés és keverés közben híg sósavval 2,9 pH-ra megsavanyítjuk. A kivált szilárd terméket szűrőn szívatással elválasztjuk, kevés jéghideg vízzel mossuk, és szárítjuk.
Kitermelés 2,8 g (70 %).
Infravörös spektrum: 3320 (széles), 1650, 1550 cm'1.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDC13 + D2O) ppm: 4,4 (s, 2H), 5,15 (s, IH), 6,3 (m, 2H), 7,5 (m, 6H), 8,1 (s, IH).
b j D-ot-(\2-(' -Metil-5' -pirimidinil-metil-aminol- 4-hid>-oxi-5iairimidinil]-ureido)-p-hidroxi-fenil-ecetsav
2,32 g (0,01 mól) 5-amino-2-(2’-metil-5'-pirimidinilmctil-amino)-4-hidroxi-pirimidint 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk, és 4 ml trinietilsziiil-dietil-aminnal teljes oldódásig visszafolyatás közben forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A száraz maradékot 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk, és jéggel való hűtés közben 1,05 g foszgén 40 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához csepegtetjük hozzá.
A fölös foszgén eltávolítása után az 1. példával analóg módon 1,65 g p-hidroxi-íenil-ecetsavval reagáltatjuk tovább.
Kitermelés 2,78 g (66 %).
Infravörös spektrum: 3330 (széles), 1650, 1656 cm1.
Magmágneses rezonancia spektrum (DMS0/CD30D) ppm: 4,4 (s, 2H), 5,05 (s, IH), 6,7 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 8,05 (s, IH), 8,6 (s, 2H).
Az előbbi módszerekkel a következő XIII általános képletű ureidokarbonsavakat állítjuk elő.
XIII általános képletű ureidokarbonsavak
| A | -(CH^R! | Kitermelés % | NMR-spektrum (DMSO/CD3OD) | |
| b) | p-HO-fenil- | 3-piridil- | 71 | 5,15 (s, IH), 6,8 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,4 (m, IH), 8,3 (m, 3H), 8,8 (széles s, IH) |
| c) | 2-furíl- | 3-piridil- | 66 | 5.5 (s, IH), 6,3 (ni, 2H). 7,4 (111, IH), 7.6 (s, IH), 8,3 (111, 3H), 8,75 (IH) |
| d) | 2-tienil- | 3-piridil- | 64 | 5,50 (s, IH), 7,0 (nr, 2H), 7,4 (m, 2H), 8,25 (m, 3H), 8,8 (széles s, IH) |
| e) | p-HO-fenil- | 3-piridil-metil- | 80,5 | 4,5 (széles s, 2H), 5,15 (s, IH). 6,8 (d, 2H), |
7,3 (m, 3H), 7,7 (m, IH), 8,1 (s, IH), 8,5 (m, 2H)
-171
183 177
A táblázat folytatása
| A | -(CHJnR, | Kitermelés % | NMR-spektrmii (DMSO/CD3OD) | |
| f) | p-HO-fenil- | 5-etoxi-karbonil 2-tienil- | 49 | 1.3 (t, 3H), 4,3 (q. 2H), 5,2 (s, 1H), 6,8 (d, 2H), 7.3 (d,2H), 7,9 (m, 2H), 8,3 (s, IH) |
| g) | p-HO-fenil- | 2-tienil-metil- | 54 | 4,5 (2H), 5,15 (s, IH), 6,6-7,4 (m, 7H), 8,1 (s, IH) |
| h) | p-HO-fenil- | 5-meti!-2-tienil-metil- | 70,5 | 2,4 (3,3H), 4,5 (s, 2H), 5,15 (s, IH), 6,7 (d, 2H), 6,8 (széles s, 2H), 7,20 (d, 2H), 8,1 (s, IH) |
| i) | p-HO-fenil- | 5-klór-2-tienil-metil- | 55 | 4,4 (s, 2H), 5,15 (s, IH), 6,7-7,0 (m, 4H), 7,25 (d, 2H), 8,15 (s, IH) |
| j) | p-HO-fenil- | 2-furil-metil- | 58 | 4,4 (2H), 5,1 (IH), 6,3 (in, 2H), 6,7 (d, 2H), 7,2 (d, 2H), 7,5 (s, IH), 8,05 (s, IH) |
| k) | m,p-di-OH-fenil- | 2-tienil-metil- | 62 | 4,5 (s, 211), 5,0 (s, IH), 6,7 (d, IH), 7,0 (m,4H), 7,3 (m, IH), 8,1 (s, IH) |
| 0 | 2-furil- | 2-tienil-metil- | 53 | 4,5 (s, 2H), 5,45 (s, IH), 6,4 (m, 2H), 7,0 (m, 2H), 7,3 (m, 1H), 7,6 (s, 111),8,1 (s, IH) |
| m) | 2-tienil- | 2-tienil-metil- | 57 | 4,5 (s, 2H), 5,50 (m, IH), 7,0 (m, 4H), 7,25 (m, 2H), 8,1 (s, IH) |
| n) | 2-furíí- | 2-furiI-metíl- | 74 | 4,4 (s, 2H), 5,5 (s, IH), 6,3 (m, 4H), 7,5 (m. 2H), 8,1 (s, IH) |
| o) | 2-tienil- | 2-furil-metil- | 56 | 4,4 (s, 2H), 5,45 (s, IH), 6,3 (m, 2H), 7,0 (m, 2H), 7,35 (m, IH), 7,5 (s, 1H), 8,1 (s, IH) |
| p) | p-HO-fenil- | 5-metil-2-furil-metil- | 77 | 2,5 (s, 3H), 4,5 (s, 2H), 5,15 (s, IH), 6,3 (m, 2H). 6,8 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 8,1 (s, IH) |
| q) | p-HO-fenil- | tetrahidro-2-furil-metil- | 70 | 1,9 (m,4H), 3,5-4,0 (m,5H), 5,1 (s, IH), 6,7 (d, 2H), 7,2 (d, 2H), 8,0 (s, 1H) |
| Γ) | p-HO-fenil- | 2,-pirrolil-me til- | 48,5 | 4,3 (széles s, 2H), 5,15 (s, IH), 6,1 (s, 2H), 6,7 (m, IH + d, 2H), 7,3 (d, 2H), 8,1 (s, IH), 2,1 (s, 3H) |
| s) | p-HO-fenil- | 4-mctiI-2-imidazolil- | 51 | 4,4 (s, 211), 5,15 (s, 111), 6,8 (d, 211), 7,2(m,4H), 8,05 (s, IH) |
| t) | p-HO fenil- | 4-metil-2-tiazolil- | 36,5 | 2,1 (s, 3H), 5,15 (s, 1H),6,45 (s, IH), 6,85 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 8,05 (s, IH) |
| u) | p-HO-fenil- | S'-metil^'-tienil- | 44 | 2,5 (s, 3H), 5,15 (s, lH),6,5(m, 2H), 6,8 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 8,1 (s, IH) |
| V) | p-HO-fenil- | 6-metil-szulfmil3-piridil- | 52 | 2,7 (s, 3H), 5,15 (s, 1H), 6,70 (d, 2H) 7,2 (d, 2H), 7,7 (d, IH), 8,25 (s, IH), 8,5 (m, IH), 8,9 (s, IH). |
| w) | 2-furil- | 6-metil-szulfinil3-piridil- | 60 | 2,73 (s, 3H), 5,45 (s. IH), 6,4 (m. 2H). 7.4 (m, IH), 7,7 (d, IH), 8,25 (s, IH). 8.5 (m, IH), 8,9 (s, IH). |
| x) | 2-tienil- | 6-metil-szulfinil- | 64 | 2,75 (s, 3H), 5,50 (s, 1II). 7,0 (m, 2H), 7.4 (m, IH), 7,7(d, IH), 8,25 (s, IH), 8.5 (in, IH), 8,85 (s, IH). |
| y) | p-HO-fenil- | 6-metil-szulfonil3-piridiI- | 62 | 3,1 (s, 3H), 5,1 (s, Hl), 6,75 (d, 2H), 7,2 (d, 211). 7,9 (d, IH), 8,25 (s, 111), 8,6 (d, !H),8,9(s, IH). |
| x) | p-HO-fenil- | 6-metil-hidroxi3-piridil- | 51 | n 6,75 (d, 2H), 7,25 (d, 2H). 7,6 (d, !H), 7,9 (s, IH), 8,15 (s, IH). |
| aa) | 2-furil- | 3-piridil-metil- | 56,5 | 4.5 (széles s, 2H) 5,5 (s, 1H), 6,3 (m, 2H). 7,3 (m, JH), 7.4(111, III), 7,7 (m, 111), 8,1 (s, IH), 8.5 (m, 2H). |
| ab) | 2-tienil- | 3-piridil-metil- | 62 | 4,45 (széles s, 2H), 5,50 (s, 1H), 7,0 (ni, 2H), 7,3 (in, IH), 7,4 (in, 1H), 7,65 (ni, 1H), 8,05 (s, IH), 8,45(111, 2H). |
| ac) | p-HO-fenil- | 2-metil-5-pirimidinil- | 59 | 2,5 (s, 3H), 5,15 (s, IH), 6,75 (d, 2H), |
7,25 (d, 2H), 8,3 (s. IH), 9,1 (s, 2H).
-18183 177
A táblázat folytatása
A ~(CH2 )nR,
Kitermelés %
NMR-spektrum (DMSOÍCD3OD) ad) p-HO-fenil5-Amino-szulfonil2-tienil-metil53,5
4,6 (s, 2H), 5,10 (s, IH), 6,7 (d, 2H), 6,9 (d, IH). 7,2 (d,2H), 7,4 (d, IH), 8,05 (s, IH).
ae)
2-tienil5-Amino-szuIfoniI2-tieml-metil61,5
4,55 (s, 2H), 5,50 (s, IH), 7,0 (rn, 3H),
7,4 (m,2H), 8,05 (s, IH).
aí) p-HO-fenil5-Amino-karbonil2-tienil44
5,15 (s, IH), 6,6 (d, IH), 6,75 (d. 2H),
7,25 (d, 2H), 7,45 (d, 1H), 8,40 (s, IH).
ag)
2-tienil5-Amino-karbonil2-tienil49,5
5,45 (s, 1H), 6,6 (d, 1H), 7,0 (m, 2H),
7,4 (m, 1 + IH), 8,35 (s, IH).
ah) p-HO-fenil2-hidroxi-5-pirimidinil64
5,15 (a, IH), 6,80 (d, 2H), 7,25 (d, 2H),
8,35 (IH), 8,75 (s, 2H).
ai) p-HO-fenil2,4-dibidroxi5-pirimidinil46,5
5,15 (s, IH), 6,75 (d, 2H), 7,25 (d, 2H),
8,35 (s, IH), 8,55 (s, IH).
ak) p-HO-fenil2,6-dihidroxí4-pÍrimidinil58
5,10 (s, IH), 6,75 (d, 2H), 7,25 (d, 2H),
8,35 (s, IH), 8,45 (s, IH).
al)
Claims (9)
- p-HO-fenil4,6-dihidroxi2-pirimidiniI53,55,15 (s, IH), 6,75 (d, 2H), 7,30 (d, 2H),8,30 (s, IH), 8,80 (s, 1H).II. Az I, illetve T általános képletű penicillinek 30 előállításaΠ/l. példaD - a - (3 - (4 - Iliőmxi - 2 - (3’- piridil - amino) -5-3^ piriinidini!\-ureid())-p-hidroxÍ-benzil-penicillin-nátriumsó1,02 g (0,005 mól) 5-amino-4-hidroxi-2-(3,-piridilamino)-pirimidin vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához 500 mg trietil-amint adunk. Ezt az oldatot^ 0°-on hozzácsepegtetjük 500 mg foszgén 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához, majd jéggel hűtve további 40 percig keverjük. Az át nem alakult foszgén eltávolítására az oldaton nitrogéngázt hivatunk át. 45
- 2,1 g (0,005 mól) ainoxicillin-triliidrátot 80 ml 80 %-os vizes tetrahidrofuránban szuszpendálunk, a szuszpenziót 0°-on hűtjük, és annyi trietil-amint adunk hozzá, hogy oldat keletkezzék. Ezután a fentiek szerint készített szuszpenziót 5 perc alatt hozzácsepegtetjük, és 50 közben trietil-amin hozzáadásával a pH-t 7,5-en tartjuk. További 30 ml vizet adunk hozzá, egy óra hosszat 02°-on hűtjük, majd hűtés nélkül szobahőmérsékleten egy óra hosszat tovább keverjük.A reakciókeverékhez 40 ml vizet adunk, a tetrahidro- 55 furánt vákuumban ledesztilláljuk, és a visszamaradt vizes oldatot 50 ml etil-acetáttal kétszer mossuk. Ezután a vizes oldatot keverés közben lassan 2 n sósavval 2,9 pH-ra megsavanyítjuk, és közben a hőmérsékletet 5° alatt tartjuk. A kivált terméket szűrőn szívatással el- 60 választjuk, és cxszikkáforhan szárítjuk. Ehhez a termékhez hozzáadjuk 700 mg nátriu 111-liexanoát 25 ml metanollal készült oldatát, és a kapott oldathoz dietil-étert adunk. A kivált nátriumsót szűréssel elválasztjuk, és vákuumban szárítjuk. 65Kitermelés 2,19 g (71 %) nátriumsó.Infravörös spektrum: 1770, 1660, 1610, 1545 cm1. Magmágneses rezonancia spektrum (DMSO/CD
- 3OD) ppm: 1,55 (d, 6H),
- 4,05 (IH), 5.45 (q2H + IH), 6,8 (J, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,4 (m, IH), 8,2 (m, 3H), 8,8 (s, IH).11/2. példaD - a -13 - [4 - Hidroxi - 2 - (3’- piridil - amino) - 5pirinüdinil]-ureido)-benzil-penicilliii-nátriumsóEzt a penicillint a 11/1. példával analóg módon állítjuk e’ő. Kiindulási anyagként 2,25 g (0,006 mól) ampicillinnátriumsót és 1,22 g 5-amino-4-hidroxi-2-(3'-pjridilamjnoj-pirimidin 600 mg foszgénncl és 0,82 ml trietilaminnal kapott reakciótermékét használjuk.Kitermelés 2,13 g nátriumsó (57,5 %).Infravörös spektrum: 1765, 1650, 1615, 1545 cm1.Magmágneses rezonancia spektrum (DMSOÍCD3OD) ppm: 1,55 (d 6H), 4,05 (s, IH), 5,50 (q, 2H + s, 1H),7,4 (m, 6H), 8,2 (m, 3H), 8,8 (s, IH).11/3. példaD - a - {3 - [4 - Hidroxi - 2 - (61- metoxi - 3'-piridilamino) - 5 - pirimidinil] - ureido) -p - hidroxi - benzilpcmcillm-nátriumsóEzt a penicillint a Il/l. példával analóg módon 840 mg (0,002 mól) amoxicillin-trihidiátból, valamint 470 mg (0,002 mól) 5-amino-4-hidroxi-2-(6-metoxi-3,piridil-amino)-piriniidinnek 200 mg foszgénncl és 0,27 ml trietil-aminnal kapott reakciótermékéből állítjuk elő.ló-191 183Kitermelés 630 mg nátriunisó (48 %).Infravörös spektrum: 1770, 1650, 1615, 1550 cm'1. Magmágneses rezonancia spektrum (CD3OD) ppm:i;6 (d, 6H), 3,9 (s, 3H), 4,2 (s, 1Ή), 5,4 (m, 3H), 6,8 (m, 3H), 7,2 (ni, 2H), 7,7-8,3 (m, 3H).II/4. példal) - ot - (3 - [4 - Hidroxi -2 - (2*- piridil - metil - amino)5 - pirimidinil] - ureido) - p - hidroxi - benzil - penicillinriátriumsóEzt a vegyületet a II/l. példával analóg módon 4,2 g (0,01 mól) amoxicillin-trihidrátból, valamint 2,17 g 5amino-4-hidroxi-2-(2'-píridil-metil -amino)-pirimidinnek 1 1,05 g foszgénnel és 1,35 ml trietil-anünnal kapott reakciótermékéből állítjuk elő.Kitermelés 4,06 g nátriunisó (64 %).Infravörös spektrum: 1765, 1650, 1615, 1545 cm1.Magmágneses rezonancia-spektrum (DMS0/CD30D) 7 ppm: 1,55 (d, 6H), 3,9 (s, IH), 4,6 (s, 2H), 5,45 (q2H + s, IH), 6,85 (d, 2H), 7,35 (m, 4H), 7,85 (m, IH), 8,2 (s, IH), 8,7 (m, IH).11/5. példaD -ot -(3 -[4 - Hidroxi - 2 - (3’-piridil - metil - amino)5 - pirimidinil] - ureido) - p - hidroxi - benzil -penicillinnátriumsóEzt a penicillint a II/I. példával analóg módon 2,1 g (0,005 mól) amoxicillin-trihidrátból, valamint 1,19 g (0,005 mól) 5-amino-4-hidroxi-2-(3-piridil-metil-amino)pirimidinnek 500 mg foszgénnel és 0,67 ml trictilaminnal kapót) rcakciótcnnékéből állítjuk elő.Kitermelés 2,45 g nátriunisó (79 %).Infravörös spektrum: 1765, 1640, 1610, 1560 cnf’.Magmágneses rezonancia-spektrum: (DMS0/CD30D) ppm: 1,5 (d, 6H), 3,9 (s, IH), 4,55 (s, 2H), 5,35 (in, 3H), 6,75 (d, 2H), 7,2 (m, 3H), 7,6 (in, IH), 8,0 (s, IH), 8,3 (m, 2H).II/6. példaD - a - (3 -[4 - Hidroxi -2 -(41- piridil - metil - amino Ιό - pirimidinil] - ureido) - p - hidroxi - benzil -penicillinnátriunisóEzt a penicillint a 11/1. példával analóg módon 420 mg (0,001 mól) amoxicillin-trihidrátból, valamint 220 mg 5-amino-4-liidroxi-2-(4-piridil-metil-amino)-pirimidinnek 100 mg foszgénnel és 0,14 ml trictil-aniinnal kapott reakciótermékéből állítjuk elő.Kitermelés 310 mg nátriumsó (50 %).infravörös spektrum: 1770, 1650, 1615, 1545 cnf1.Magmágneses rezonancia-spektrum (DMSO/CD3 OD) ppm: 1,5 (d, 6H), 3,9 (s, IH), 4,5 (széles s, 2H), 5.4 (q, 2H + s, IH), 6,7 (d, 2H), 7,2 (m, 4H), 8,0 (s, IH),8,4 (m,2H).H/7. példaD - a - {3 - [4 - Hidroxi -2 - {5’-pirimidinil -amino)5 - pirimidinil] - ureido) - p - hidroxi - benzil - penicillin5 nátriumsó410 ing (0,002 mól) 5-amino-4-hidroxi-2-(5’-pirimidiiiil-amino)-pirimidint 5 ml trimetil-szilii-dietil-aminna! együtt 80°-on melegítünk, és a keletkezett homogén reakciókeveréket nagyvákuumban beparoljuk. Λ maradé0 kot 40 ml vízmentes tetialiidroíüránban okijuk, és az oldatot jéggel hűtés közben hozzácsepegtetjük 200 mg foszgén 30 ml tetrahidrofuránnal kapott oldatához. A továbbiakban a Π/l. példával analóg módon reagáltatunk.Kitermelés 735 mg nátriumsó (64 %).Infravörös spektrum: 1765, 1655, 1615, 1550 cm 1.Magmágneses rezonancia-spektrum (DMS0/CD30D) ppm: 1,55 (d, 6H), 3,95 (s, IH), 5,40 (q, 2H + s, 1H},6,8 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 8,3 (s, IH), 8,6 (széles, s, 211),Ό 8,9 (s, IH).Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket is: D-4-<3-[4-Hidroxi-2-(5'-pirinűdinil-amino)-5-pirimidinil]-ureido>-benzil-pcniciHiii-nátriumsó.'511/8. példaD -a-(3 -[4 - Hidroxi -2 - (2'- amino - 5’- pirimidinilamino) - 5 - pirimidinil] - ureido) - p - hidroxi - benzil’θ penicillin -nátriumsó660 ml (0,003 mól) 5-amino-4-hidroxi-2-(2-amino5-pirimidinil-amino)-pirimidint 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk és szobahőmérsékleten 2 óra hosszat 2 ml N.O-bisz-trimetil-szilil-acctgmiddal keverjük. A keletkezeit oldatot vízsugár-szivatíyú vákuumában, majd nagyvákuumban 80°-on gondosan szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban újra feloldjuk, és ezt az oldatot jéggel hűtve hozzácsepegtetjük 300 mg Foszgén 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához.A további reagáltatást 1,26 g (0,003 mól) amoxicillinnel az előbbi példákkal analóg módon végezzük.Kitermelés 645 mg nátriumsó (33 %).Infravörös spektrum: 1770, 1665, 1615, 1550 cnf1.Magmágneses rezonancia-spektrum (DMS0/CD30D) ppm: 1,55 (6H), 4,0 (IH). 5,40 (q. 2H + s, IH). 6,75 (d, 2H), 73 (d, 2H), 8,25 (s, IH), 8,50 (széles s, 2H).11/9. példaD - ot - {3 -[4 - Hidroxi - 2 - (5'- etoxi - karbonil - 21tienil - amino) - 5 - pirimidinil] - ureido) - p - hidroxi bcnzil-penicillin -nátriunisóEzt a penicillint a II/I. példával analóg módon 4,2 g (0,01 mól) amoxicillin-liiliidrátból, valamint 2,8 g 5anrino - 4 - hidroxi - 2 - (5'- etoxi - karbonil - 21- tienilaminoj-pirimidiiinek 500 mg foszgénnel és 0.68 ml trietil-aminnal kapott reakciótermékéből állítjuk elő.-20183 177Kitermelés 4,05 g nátriumsó (59,5 %).Infravörös spektrum: 1770, 1650, 1620, 1545 cm’1.Magmágneses rezonancia-spektrum (DMSO/CD3OD) ppm: 1,3 (6, 3H), 1,55 (d, 6H), 4,0 (s, IH). 4,3 (q, 2H),
- 5,4 (q, 2H+ s, IH),
- 6,8 (s, 2H), 7,3 (d, 2H), 7,9 (ni, 2H), 8,3(s, IH).11/10. példaD -&-(3 -[4 - Hidroxi - 2 - (2* - tienil - metil - amino}5 - pirimidinil] - ureido) - p - hidroxi - benzil - penicillinnátriumsóEzt a penicillint a ΙΪ/1. példával analóg módon 8,4 g (0,02 mól) amoxicillin-trihidrátból, valamint 4,48 g (0,02 mól) 5-amino-4-hidroxi-2-(2,-tiénil-nietil-amino)pirimidinnek 2,0 g foszgénnel és 2,75 ml trietil-aminnal kapott reakciótermékéből állítjuk elő.Kitermelés 9,75 g nátriumsó (76 %).Infravörös spektrum: 1770, 1660, 1620, 1560 cm’1.Magmágneses rezonancia-spektrum (DMS0/CD30D) ppm: 1,55 (d, 6H), 4,0 (s, IH), 4,5 (s, 2H), 5,35 (q, 2H + s, IH), 6,7 (d, 2H), 6,85 (m, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,35 (m, IH), 8,1 (s, IH).11/11. példaD - a - (3 - [4 - Hidroxi - 2 -(2’- tienil - metil - aminoJ5 - pirimidinil] - ureido} - benzil - penicillin - nátriumsóEzt a penicillint a 11/1. példával analóg módon 1,86 g (0,005 mól) ampicillin-nátriumsóból, valamint 1,12 g 5amino - 4 - hidroxi - 2 - (2*- tienil - metil - amino) - pirimidinnek 500 ml foszgénnel és 0,68 ml trietil-aminnal kapott reakciótermékéből állítjuk elő.Kitermelés 2,20 g nátriumsó (70,5 %).Infravörös spektrum: 1765, 1655, 1610, 1545 cm’1.Magmágneses rezonancia-spektrum (DMS0|CD30D) ppm: 1,55 (6H), 4,05 (s, IH), 4.5 (s, 2H), 5,4 (q, 2H + s, IH), 6,85 (m, 2H), 7,4 (m, 6H), 8,05 (s, IH).Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket:D - a - <3 - [4 - hidroxi - 2 - (2*- tienil - metil - amino)5 - pirimidinil] - ureido) - m,p - dihidroxi - benzil - penicíllin-nátriumsó,D - a - <3 - [4 - hidroxi - 2 - (2J- tienil - metil - amino)5 - pirimidinil] - ureido) - ciklohexa - 1,4 - dién - 1 - ilmetfl-penicillin-nátriumsó,D - a - <3 - [4 - hidroxi - 2 - (2*- tienil - metil - amino)5 - pirimidinil] - ureido) - 2 - tienil - metil - penicillin nátriumsó,D - a - <3 - (4 - hidroxi - 2 - (21- tienil - metil - amino)5 - pirimidinil] - ureido) - 2 - furil - metil - penicillin nátriumsó.11/12. példaD - a - (.? - [4 - Hidroxi - 2 -(31- tienil - metil - amino Ιό - pirimidinil] - ureido) -p - hidroxi - benzil - penicillin nátriumsóEzt a penicillint a II/l. példával analóg módon 840 mg (0,002 mól) amoxicillin-trihidrátból, valamint 460 mg 5-anüno-4-hidroxi-2-(3’-tienil-metil-amino)-pirinidinnek 200 mg foszgénnel és 0,27 ml trietil-aminnal kapott reakciótermékéből állítjuk elő.Kitermelés 860 mg nátriumsó (66 %).Infravörös spektrum: 1765, 1650, 19610, 1545 cm’1.11/13. példaD - a - (3 - [4 - Hidroxi - 2 - (5*- metil - 2'- tienil metil - amino) - 5 - pirimidinil | - ureido) - p - hidroxi benzil-penicillin-nátriumsóEzt a penicillint a II/l. példával analóg módon 1,26 g (0,003 mól) amoxicillin-trihidrátból, valamint 700 mg (0,003 mól) 5-amino-4-hidroxi-2-(5/-metil-2,-tienil-metilamino)-pirimidinnek 300 mg foszgénnel és 0,41 ml trietil-aminnal kapott reakciótermékéből állítjuk elő.Kitermelés 380 mg nátriumsó (54 %).Infravörös spektrum: 1770, 1645, 1610, 1550 cm’1.Magmágneses rezonancia-spektrum (DMSO/CD3OD) ppm: 1,55 (6H), 2,45 (s, 3H). 4.0 (s, IH). 4,5 (s, 2H),5,4 (m, 3H), 6,7 (d, 2H), 6,85 (2H), 7,20 (d, 2H), 8,05 (’ IH).Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket is:D - a - <3 - [4 - hidroxi - 2 - (5'- metil - 2'- tienil metil - amino) - 5 - pirimidinil] - ureido) - benzil - penicillin-nátriumsó,D - a - <3 - [4 - hidroxi - 2 - (5'- metil - 2'- tienil metil - amino) - 5 - pirimidinil] - ureido) - furil - metil penicillin -nátriumsó.11/14. példaD - a - (3 - [4 - Hidroxi - 2 - (5'- klór - 2'- tienil metil - amino) - 5 - pirimidinil J - ureido) - p - hidroxi benzil-penicillin-nátriumsóEzt a penicillint a II/l. példával analóg módon 1.0 g (0,0024 mól) amoxicillin-trihidrátból, valamint 700 mg 5 - amino - 4 - hidroxi - 2 - (5'- klór - 2'- tienil - nietilamino)-pirimidinnek 250 mg foszgénnel és 0,33 ml trietil-aminnal kapott reakciótermékéből állítjuk elő.Kitermelés 1,1 g nátriumsó (67 %).Infravörös spektrum: 1765, 1655, 1615, 1550 cm’1.Magmágneses rezonancia-spektrum (DMSO/CD3OD) ppm: 1,55 (6H). 4,0 (IH), 4,45 (s, 2H). 5,35 (q, 2H + s, IH), 6,7-7,0 (m, 4H), 7,25 (d, 2H), 8,10 (s, IH).II/l 5. példaD - a - (.3 - [4 - Hidroxi -2 -(2'- furil - metil - amino)5 - pirimidinil] - ureido) - p - hidroxi - benzil - penicillinnátriumsóEzt a penicillint a II/l. példával analóg módon 6,3 g (0,015 mól) amoxicillin-trihidrátból, valamint 3,1 g (0,015 mól) 5 arnino-4-hidroxi-2-(2,-hiril-inet:l-amino)pirimiditinck 1,5 g foszgénnel és 2,0 ml trietil-aminnal kapott reakciótermékéből állítjuk elő.Kitermelés 6,45 g nátriumsó (69 %),Infravörös spektrum: 1770, 1660, 1620, 1550 cm1.Magmágneses rezonancia-spektrum (DMSO/CD3OD) ppm: 1,5 (d, 6H), 3,9 (s, IH), 4,4 (széles s, 2H). 5.4 (q, 2H+ s, IH), 6,3 (m, 2H), 6,7 (d, 2H), 7,2 (d, 211),
- 7,5 (s, IH), 8,0 (s, IH).-211183 177ΙΙ/Ί6. példaD - a - (3 - [4 - Hidroxi 2 - (2'- furil - metil - amino)5 - pirimidinil ] - ureido) - benzil - penicillin - nátriumsóEzt a penicillint a II/l, példával analóg módon 1,86 g (0,005 mól) ampicillin-nátriumsóból, valamint 1,06 g 5amino - 4 - hidroxi - 2 - (2*- furil - metil - amino) - pirimidinnek 500 mg foszgénnel és 0,68 ml trietil-aminnal kapott reakció termékéből állítjuk elő.Kitermelés 1,91 g íiátriumsó (62 %).Magmágneses rezonancia-spektrum (DMSO/CD3 OD) ppm: 1,55 (d, 6H), 4,0 (s, IH), 4,4 (széles s, 2H), 5,4 (q, 2H + s, IH), 6,3 (m, 2H), 7,45 (m, 6H), 8,05 (s, 1H).Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket:D - a - <3 - [4 - hidroxi - 2 - (21- furil - metil - amino) 5 - pirimidinil] - ureido) - n?,p - dihidroxi - benzil - penicillin-nátriumsó,D - a - <3 - [4 - hidroxi - 2 - (2'- furil - metil - amino) 5 - pirimidinil] - ureido) - 2 - furil - metil - penicillin nátriumsó,D - a - (3 - [4 - hidroxi - 2 - (2’- furil - mclil - amino) 5 - pirimidinil] - ureido) - 3 - furil - metil - penicillin nátriumsó,D - a - (3 - [4 - hidroxi - 2 - (21- furil - metil - amino) 5 - pirimidinil] - ureido) - 2 - tienil - metil - penicillin nátriumsó,D - a - <3 - [4 - hidroxi - 2 - (2’- furil - metil - amino) 5 - pirimidinil] - ureido) - 3 - tienil - metil penicillin nátriumsó.11/1 7. példaD - a - (3 - [4 - Hidroxi - 2 - (51- metil - 2’- tienil amino) - 5 - pirimidinil] - ureido) - p - hidroxi - benzil penicillin-nátriumsóEzt a penicillint a II/l. példával analóg módon 500 mg (0,0012 mól) atnoxicillin-trihidrátból, valamint 270 mg 5-amino-4-hidroxi-2-(5'-metil-2’-tiénil-amino)pirimidinnek 120 mg foszgénnel és 0,17 ml trietil-aminnal kapott reakciótermékéből állítjuk elő.Kitermelés 350 g nátriumsó (47 %).Infravörös spektrum: 1765, 1655, 1610, 1550 cnf1.Magmágneses rezonancia-spektrum (DMS0/CD30D) 99m: 1,55 (6H), 2,5 (s, 3H), 4,0 (s, IH), 5,35 (q, 2H, s, IH), 6,5 (m, 2H), 6,75 (d, 2H), 7,2(d,2H), 8,1 (s, IH).II/l 8. példaD - ö - (3 - (7 - Hidroxi - 2 - (5’-melil - 2'-furil - metilamino) - 3 - pitit nidmil] - ureido) - p - hidroxi - benzil penicillin-nátriumsóEzt a penicillint a II/l. példával analóg módon 840 mg (0,002 mól) amoxicillin-trihidrátból, valamint 440 mg (0,002 mól) 5-amino-4-hidroxi-2-(5,-metil-2’furil-melil-amiiiofpirimidiniiinck 200 mg foszgénnel és 0,27 ml trielil-amimial kapóit rcakciótcrmc kéből állíljuk elő.Kitermelés 620 mg nátriumsó (48 %).Infravörös spektrum: 1770, 1655, 1620, 1550 cnf1.Magmágncses rezonancia-spektrum (DMSO/CD3OD)99m: 1,55 (d, 6H), 2,45 (s, 3H), 4,0 (s, IH), 5,40 (q, 2H + s, IH), 6,3 (m, 2H), 6,75 (d, 2H), 7,2 (d, 2H),
- 8,05 (s, IH).11/19. példaD - a - (3 - [4 - Hidroxi - 2 - (tetrahidro - 2'- furil ,q metil - amino) - 5 - pirimidinil] - ureido) - p - hidroxi benzil-penicillin-nátriumsóEzt a penicillint a II/l. példával analóg módon 4,2 g (0,01 mól) amoxicillin-trihidrátból, valamint 2,1 g 5amino - 4 - hidroxi - 2 - (tetrahidro - 2’- furil - metil 15 amino) - pirimidinnek 1,0 g foszgénnel és 1,35 ml trietil-aminnal kapott reakciótermékéből állítjuk elő.Kitermelés 3,62 g nátriumsó (58 %).Infravörös spektrum: 1765, 1650, 1615, 1545 cm1.Magmágneses rezonancia-spektrum (DMSO/CD3OD) 20 99m: l,55 (d, 6H), 1,9 (m, 411), 3,5-4,0 (m, 6H), 5,4 (q, 2H+ s, IH), 6,7 (d, 2H), 7,2 (d, 2H), 8,0 (s, 1H).11/20. példaD - a - (3 - [4 - Hidroxi - 2 - (21- pirrolil - metil amino) - 3 - pirimidinil] - ureido) - p - hidroxi - benzil penicillin-nátriumsóEzt a penicillint a II/l. példával analóg módon 1,0 g (0,0024 mól) amoxicillin-trihidrátból, valamint 490 mg (0,0024 mól) 5-amino-4-bidroxi-2-(2'-pirrolil-metilamino)-pirimidmnek 250 mg foszgénnel és 0,33 ml trietil-aminnal kapott reakciótermékéből állítjuk elő.Kitermelés 635 mg nátriumsó (42,5 %).Infravörös spektrum: 1770, 1650, 1615, 1550 cm *.Magmágneses rezonancia-spektrum (DMSO;CD3OD) ppm: 1,55 (d, 6H), 3,95 (s, IH), 4,3 (s. 2H), 5,4 (m, 3H), 6,1 (rn, 2H), 6,7 (m, 3H), 7,3 (d, 2H), 8,05 (s, IH).11/21. példaD - a - (3 - [4 - Hidroxi -2 -(2’- tiazolil -amino) -5 pirimidinil]-ureido)-p4iidroxi-benzil-pemcillm-nátriumsóEzt a penicillint a 11(7. példával analóg módon 2,1 g (0,005 mól) amoxicillin-trihidrátból, valamint 1,05 g 5amino-4-hidroxi-2-(2,-tiázolil-amino)-pirimidinnek a szililezés után 500 ing foszgénnel és 0,68 ml trietil-aminnal kapott rcakciótermékéből állítjuk elő.Kitermelés 1,12 g nátriumsó (36 %).Infravörös spektrum: 1765, 1650, 1610, 1540 cnf1.Magitiágnescs rezonancia-spektrum (DMS0/CD30D) 99m: 1,55 (6H), 3,95 (s. 111). 5,40 (q. 211 + s. 111).6.7 (m, 4H), 7,25 (d, 2H), 8,0 ($, IH).11/22. példaD - a - (3 - ]4 - Hidroxi - 2 - (4'- mclil - 2'- tiazolil metil - amino) - 3 - piriinidinil j - ureido) - p - hidroxi benzil-penicillin-nátriumsóEzt a penicillint a II/l. példával analóg módon 2,0 g (0,0048 mól) amoxicillin-trihidrátból, valamint 1,75 g 5amino - 4 - hidroxi - 2 - (4f- rhetil - 2’- tiazolil - metil 22-22183 177 amino)-pirimtdinnek 500 mg foszgénnel és 0,65 ml trietil-aminnal kapott rcakciótermékéből állítjuk elő.Kitermelés 1,30 g nátriumsó (41 %).Infravörös spektrum: 1765, 1650, 1615, 1550 cm’1. Magmágneses rezonancia-spektrum (DMS0/CD30D) 5 ppm: 1,55 (d, 6H), 2,25 (s, 3H). 4,0 (s, lH), 4,4 (széles s, 2H), 6,6 (s, IH), 6,75 (d, 2H), 7,2 (d, 2H), 8,0 (s, IH).
- 11/23. példa 1 θD - a - {3 -[4 - Hidroxi -2 - (4'- metil - 2'- imidazolil metil - amino) - 5 - pirimidinil] - ureido) - p - hidroxi benzil-penicillin -ná triumsóEzt a penicillint a H/7. példával analóg módon 1,5 g 15 (0,0035 mól) amoxicillin-trihidrátból, valamint 730 mg 5 - amino - 4 - hidroxi - 2 - (2- imidazolil - metil - amino)pirimidiunek trimetilszilil-dictil-aminnal és 350 mg foszgénnel kapott reakció termékéből állítjuk elő.Kitermelés 1,18 g nátriumsó (54 %).Infravörös spektrum: 1765, 1655, 1615, 1545 cm’’.Magmágneses rezonancia-spektrum (DMS0/CD30D) ppm: 1,55 (d, 6H), 2,1 (s, 3H), 4,0 (s, IH), 4,4 (s, 2H), 5,40 (ni, 3H), 6,8 (d, 2H), 7,2 (m, 4H), 8,05 (s, IH).Analóg módon szintetizáljuk a következő vegyületet is:D - cl - <3 - (4 - Hidroxi - 2 - (2*- óxazolil - metil amino) - 5 - pirimidinil] - ureido) - p - hidroxi - benzil penicillin-ná triumsó.11/24. példaD - a -(3 - [4 - Hidroxi - 2 - (51- metil - l'.3'.4'- triazol2'- i! - metil - amino) - 5 - pirimidinil] - ureido) - p ludroxi-benzil-penicillin-nátriumsóEzt a penicillint a 11/7. példával analóg módon 840 mg (0,002 mól) amoxicillin-trihidrátból, valamint 440 mg (0,002 mól) 5-amino-4-hidroxi-2-(5'-m'etill,,3,,4í-triazol-2’-il-metil-amino)-pirimidinnek és 200 mg oszgénnek reakciótermékéből állítjuk elő.Kitermelés 615 mg nátriumsó (47,5 %).Infravörös spektrum: 1770, 1660, 1620, 1550 cm’1.Magmágneses rezonancia-spektrum (DMS0/CD30Dj ppm: 1,55 (d, 6H), 2,15 (s, 3H), 3,95 (s, 111),4,4 (széles s, 2H), 5,45 (m, 3H), 6,8 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 8,1 (s, IH).11/25. példaD - α - (3 - [4 - Hidroxi - 2 - (5'- metil - l',3’,4'- tiadiazol - 2'- íl - amino) - 5 - pirimidinil] - ureido) - p hidroxibenzil-penicillin-nátriumsóEzt a penicillint a II/7. példával analóg módon 4,2 g (0,01 mól) amoxicillin-trihidrátból, valamint 2,24 g 5amino - 4 - hidroxi - 2 - (5'- metil - l',3',4'- tiadiazol - 2'il-amino)-pirimidinnek szililezés után 1,0 g foszgénnel kapott reakció termékéből állítjuk elő.Kitermelés 2,4 g nátriumsó (33,5 %).Infravörös spektrum: 1765, 1655, 1615, 1545 cin’1.Magmágncses rezonancia-spektrum ÍDMSO/CD3OD) ppm: 1,55 (d, 6H), 2,4 (s, 3H), 4,0 (s, IH), 5,4 (q, 2H + s, IH), 6,75 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 8,1 (s, 1H).Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületet is:D - α - (3 - [4 - hidroxi - 2 - (5'- metil - l’,3\4’- triazol2 - il - amino) - ureido]) - p - hidroxi - benzil - penicillinná triumsó.db ábraKiadja az Országos Találmányi Hivatal A kiadásért felel: Himer Zoltán osztályvezető Megjelent: a Műszaki Könyvkiadó gondozásában COPYLUX Nyomdaipari és Sokszorosító Kisszövetkezet-2324183 177NSZOj: C 07 D 499/68; C 07 D 501/46; C07D 501(34-24183 177NSZOj : C 07 D 499/68;C 07 D 501/46;C 07 D 501/34 ^CHi 2->C-CHLDC 2COOECOOEIIHN--NH — COO-25183 177NSZO.,: C 07 D 499/68;C 07 D 501/46;C 07 D 501/34A--CH—COOH INHICOHét—S — M-26183 1 77NSZOj: C 07 D 499/68; C07 D 501/46; C 07 D 501/34-CHr— OC—CÍCHJH 4Hal — CH,—0—C—C(CH,), 2 , 33 ©A-CH—COOHI nh2-27133 177NSZOa: C 07 D 499/68, C 07 D 501/46; C 07 D 501/34NHÍCH^R,XI nh2AroaNa. ^NNHÍCH^R, A—CH-—C00HINHICOINH-OHN.\NH(CH2)nR1
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19792928344 DE2928344A1 (de) | 1979-07-13 | 1979-07-13 | Neue lactame, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU183177B true HU183177B (en) | 1984-04-28 |
Family
ID=6075645
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU801749A HU183177B (en) | 1979-07-13 | 1980-07-11 | Process for preparing new beta-lactam antibiotics |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4415566A (hu) |
| EP (1) | EP0022494B1 (hu) |
| JP (1) | JPS5615292A (hu) |
| AT (1) | ATE2621T1 (hu) |
| AU (1) | AU539009B2 (hu) |
| CA (1) | CA1146542A (hu) |
| DD (1) | DD151941A5 (hu) |
| DE (2) | DE2928344A1 (hu) |
| DK (1) | DK302580A (hu) |
| ES (3) | ES493307A0 (hu) |
| FI (1) | FI802227A (hu) |
| GR (1) | GR69686B (hu) |
| HU (1) | HU183177B (hu) |
| IL (1) | IL60547A (hu) |
| NO (1) | NO802086L (hu) |
| NZ (1) | NZ194314A (hu) |
| PH (1) | PH17846A (hu) |
| PT (1) | PT71531B (hu) |
| ZA (1) | ZA804203B (hu) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3007685A1 (de) | 1980-02-29 | 1981-10-01 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue cephylosporine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3028451A1 (de) * | 1980-07-26 | 1982-04-08 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue lactame, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3038501A1 (de) * | 1980-10-11 | 1982-05-19 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue cephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel |
| DE3042440A1 (de) * | 1980-11-11 | 1982-06-24 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue penicilline, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| EP0053276A3 (de) * | 1980-12-02 | 1983-08-03 | Dr. Karl Thomae GmbH | Neue Cephalosporine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| EP0053693A1 (de) * | 1980-12-05 | 1982-06-16 | Dr. Karl Thomae GmbH | Neue Penicilline, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE3047082A1 (de) * | 1980-12-13 | 1982-07-29 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue cephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| GB8318846D0 (en) * | 1983-07-12 | 1983-08-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Prophylactic/therapeutic agent against fish diseases |
| US4761410A (en) * | 1985-01-14 | 1988-08-02 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem Compounds |
| JPS643597Y2 (hu) * | 1985-11-27 | 1989-01-31 | ||
| US6403908B2 (en) | 1999-02-19 | 2002-06-11 | Bob Stardust | Automated method and apparatus for playing card sequencing, with optional defect detection |
| AU6909300A (en) * | 1999-08-20 | 2001-03-19 | Merck & Co., Inc. | Substituted ureas as cell adhesion inhibitors |
| AU2003294161A1 (en) * | 2003-03-20 | 2004-10-11 | Orchid Chemicals And Pharmaceuticals Ltd | An improved process for the preparation of cefoxitin |
| CN108191781B (zh) * | 2018-01-08 | 2020-01-21 | 浙江大学 | 取代三氮唑类衍生物及其在制备抗肿瘤转移药物中的应用 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2450668A1 (de) * | 1974-10-25 | 1976-04-29 | Merck Patent Gmbh | Ureidobenzylpenicilline und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4063019A (en) * | 1976-03-30 | 1977-12-13 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | [[[(2,4-Dioxo-1-imidazolidinyl)amino]carbonyl]amino]-acetylcephalosporin derivatives |
| JPS5344585A (en) * | 1976-10-02 | 1978-04-21 | Meiji Seika Kaisha Ltd | Cephalosporin derivatives and their preparation |
| PT67170B (de) * | 1976-11-06 | 1979-03-21 | Merck Patent Gmbh | Lactame verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel |
| DE2720580A1 (de) * | 1977-05-07 | 1978-11-09 | Bayer Ag | Beta-lactam-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| ES477520A1 (es) * | 1978-02-25 | 1979-06-01 | Thomae Gmbh Dr K | Procedimiento para la preparacion de nuevas penicilinas. |
| DE2828261A1 (de) * | 1978-06-28 | 1980-01-10 | Thomae Gmbh Dr K | Neue penicilline, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
-
1979
- 1979-07-13 DE DE19792928344 patent/DE2928344A1/de not_active Withdrawn
-
1980
- 1980-06-26 EP EP80103612A patent/EP0022494B1/de not_active Expired
- 1980-06-26 AT AT80103612T patent/ATE2621T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-06-26 DE DE8080103612T patent/DE3062125D1/de not_active Expired
- 1980-07-01 DD DD80222305A patent/DD151941A5/de unknown
- 1980-07-10 PT PT71531A patent/PT71531B/pt unknown
- 1980-07-11 AU AU60361/80A patent/AU539009B2/en not_active Withdrawn - After Issue
- 1980-07-11 DK DK302580A patent/DK302580A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-07-11 ZA ZA00804203A patent/ZA804203B/xx unknown
- 1980-07-11 NO NO802086A patent/NO802086L/no unknown
- 1980-07-11 CA CA000355988A patent/CA1146542A/en not_active Expired
- 1980-07-11 NZ NZ194314A patent/NZ194314A/xx unknown
- 1980-07-11 HU HU801749A patent/HU183177B/hu unknown
- 1980-07-11 ES ES493307A patent/ES493307A0/es active Granted
- 1980-07-11 FI FI802227A patent/FI802227A/fi not_active Application Discontinuation
- 1980-07-11 JP JP9494980A patent/JPS5615292A/ja active Pending
- 1980-07-11 IL IL60547A patent/IL60547A/xx unknown
- 1980-07-12 GR GR62445A patent/GR69686B/el unknown
- 1980-09-26 US US06/191,423 patent/US4415566A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-10-15 PH PH24729A patent/PH17846A/en unknown
-
1981
- 1981-05-27 ES ES502528A patent/ES502528A0/es active Granted
- 1981-05-27 ES ES502529A patent/ES8203903A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3062125D1 (en) | 1983-03-31 |
| AU539009B2 (en) | 1984-09-06 |
| FI802227A (fi) | 1981-01-14 |
| NO802086L (no) | 1981-01-14 |
| ES502529A0 (es) | 1982-04-01 |
| AU6036180A (en) | 1981-01-15 |
| DD151941A5 (de) | 1981-11-11 |
| PT71531A (de) | 1980-08-01 |
| EP0022494B1 (de) | 1983-02-23 |
| DE2928344A1 (de) | 1981-02-05 |
| JPS5615292A (en) | 1981-02-14 |
| US4415566A (en) | 1983-11-15 |
| NZ194314A (en) | 1983-06-14 |
| ATE2621T1 (de) | 1983-03-15 |
| GR69686B (hu) | 1982-07-08 |
| PH17846A (en) | 1985-01-09 |
| PT71531B (de) | 1981-12-11 |
| ES8107227A1 (es) | 1981-10-01 |
| IL60547A0 (en) | 1980-09-16 |
| ES8203902A1 (es) | 1982-04-01 |
| ES8203903A1 (es) | 1982-04-01 |
| IL60547A (en) | 1983-11-30 |
| EP0022494A1 (de) | 1981-01-21 |
| ES493307A0 (es) | 1981-10-01 |
| ES502528A0 (es) | 1982-04-01 |
| CA1146542A (en) | 1983-05-17 |
| ZA804203B (en) | 1982-03-31 |
| DK302580A (da) | 1981-01-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU183177B (en) | Process for preparing new beta-lactam antibiotics | |
| USRE31926E (en) | Penicillins and salts thereof | |
| JPH0327388A (ja) | 新規のセファロスポリン化合物およびその製造方法 | |
| EP0006532A1 (de) | Neue Lactame, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| NO801848L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive cefalosporinderivater | |
| CA1150726A (en) | Cephalosporins, processes for the preparation and pharmaceuticals containing these compounds | |
| CA1306994C (en) | Cephalosporin derivatives, process for their preparation and antibacterial agents | |
| KR840000849B1 (ko) | β-락탐 화합물의 제조방법 | |
| CA1164860A (en) | Cephalosporins, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA1170652A (en) | Cephalosporins, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| DE3027530A1 (de) | Neue lactame, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| CA1138434A (en) | Penicillins, their salts, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| US4454128A (en) | 6α-Methoxy-penicillins | |
| NO812543L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive laktamer. | |
| KR830000330B1 (ko) | 피리미딜 우레이도 치환 페니실린 유도체의 제조방법 | |
| KR840002144B1 (ko) | 세팔로스포린의 제조방법 | |
| KR840000409B1 (ko) | 세팔로스포린의 제조방법 | |
| EP0018155A2 (en) | Novel cephalosporin compounds, a process for the preparation thereof, pharmaceutical compositions containing the same and the use thereof as a therapeutic agent against a microorganism | |
| NO814146L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av antibakterielle penicilliner | |
| DE3039223A1 (de) | Neue substituierte oxadethiacephaosporine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| GB2086904A (en) | Penicillin derivatives | |
| DE3045331A1 (de) | Neue cephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| HU185990B (en) | Process for preparing new cefem-carboxylic acid derivatives | |
| DE3047679A1 (de) | Neue cephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| GB2086888A (en) | New cephalosporins processes for their production and medicaments containing them |