NO801880L - Fosfonomaursyrehydrazider, fremgangsmaate til deres fremstilling, samt deres anvendelse som legemiddel - Google Patents
Fosfonomaursyrehydrazider, fremgangsmaate til deres fremstilling, samt deres anvendelse som legemiddelInfo
- Publication number
- NO801880L NO801880L NO801880A NO801880A NO801880L NO 801880 L NO801880 L NO 801880L NO 801880 A NO801880 A NO 801880A NO 801880 A NO801880 A NO 801880A NO 801880 L NO801880 L NO 801880L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- phosphonomauric
- acid
- alkyl
- reacted
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 53
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 title claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- -1 trialkylsilyl halide Chemical class 0.000 claims description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- UKQFSBYDZJQXCB-UHFFFAOYSA-N hydrazinecarbonylphosphonic acid Chemical compound NNC(=O)P(O)(O)=O UKQFSBYDZJQXCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 31
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 7
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 5
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N hydroxycarbonylphosphonic acid Natural products OC(=O)P(O)(O)=O ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- QHUOBLDKFGCVCG-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-trimethylsilylacetamide Chemical compound CC(=O)N(C)[Si](C)(C)C QHUOBLDKFGCVCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 229960005102 foscarnet Drugs 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical class C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- XKLVLDXNZDIDKQ-UHFFFAOYSA-N butylhydrazine Chemical compound CCCCNN XKLVLDXNZDIDKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- WHRIKZCFRVTHJH-UHFFFAOYSA-N ethylhydrazine Chemical compound CCNN WHRIKZCFRVTHJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- VKYBUEJAQKBUFU-UHFFFAOYSA-N hexylhydrazine Chemical compound CCCCCCNN VKYBUEJAQKBUFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- FVRABHGHBLRNNR-UHFFFAOYSA-N liriodenine Natural products O=C1C=CC=c2c1cc3nccc4cc5OCOc5c2c34 FVRABHGHBLRNNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- HVCRTPRIKAOFRG-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-trimethylsilylacetamide Chemical compound CNC(=O)C[Si](C)(C)C HVCRTPRIKAOFRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N n-trimethylsilylacetamide Chemical compound CC(=O)N[Si](C)(C)C LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- QWTKOKXIYQZOTL-UHFFFAOYSA-N phenoxycarbonylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(=O)OC1=CC=CC=C1 QWTKOKXIYQZOTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000010970 precious metal Substances 0.000 description 1
- UKPBXIFLSVLDPA-UHFFFAOYSA-N propylhydrazine Chemical compound CCCNN UKPBXIFLSVLDPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 231100000378 teratogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003390 teratogenic effect Effects 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4062—Esters of acids containing the structure -C(=X)-P(=X)(XR)2 or NC-P(=X)(XR)2, (X = O, S, Se)
- C07F9/4065—Esters of acids containing the structure -C(=X)-P(=X)(XR)2, (X = O, S, Se)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3886—Acids containing the structure -C(=X)-P(=X)(XH)2 or NC-P(=X)(XH)2, (X = O, S, Se)
- C07F9/3891—Acids containing the structure -C(=X)-P(=X)(XH)2, (X = O, S, Se)
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Virology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører nye fosfonomaursyrehydrazider, fremgangsmåte til deres fremstilling samt deres anvendelse som legemiddel, spesielt som antiviralt middel i human- og dyremedisin.
Man kjenner allerede antivirale midler, eksempelvis mot Herpes simplex-virer virkende midler fra stoffklassen Nucleosider, som 5-jod-2'-desoksyuridin /M. Negwer, Organisch-chemische Arzneimittel und ihre Synonyma, side 187, nr. 1017; Akademie-Verlag, Berlin 19787-De har imidlertid hyppig uønskede bivirkninger, som mutagene, teratogene eller immunsuppressive effekter..
Dessuten er det fra rekken aminoadamantan blitt kjent N-(1-adamantyl)-2-(2-dimetyl-aminoetoksy)-acetamid /~D0S 1 941 2187. Det er imidlertid sammenlignet til kjente antivirale midler bare svakt virksom.
I den senere tid er det også blitt kjent fosfonomaursyre som antiviralt middel /DOS 2 7 28 685/.
Det er nu funnet at de nye fosfonmaursyre-hydrazider med formel (I)
hvori R betyr hydrogen eller alkyl med 1-6 C-atomer, og/eller fysiologisk tålbare salter herav har sterke antiviraliske egenskaper. Videre er det blitt funnet at man får fosfonomaursyrehydrazider med formel (I), når enten a) en fosfonomaursyrealkylester med formel (II)
hvori R.^ betyr alkyl ;,g R2betyr alkyl og aryl,
omsettes med
et trialkylsilylhalogenid med formel (III)
hvori R., betyr en alkylrest og Hal betyr brom eller jod, den dannede forbindelse med formel (IV) hvori R2 og R^ har ovennevnte betydning, om-.settes med vann og den dannede forbindelse med formel (V) hvori R2har ovennevnte betydning, omsettes i form av deres salter, eksempelvis alkalisalter, med et hydrazin med formel (VI) hvori R har ovennevnte betydning, eller en fosfonmaursyreester med formel (VII)
hvori R2har ovennevnte betydning og R4betyr aralkyl,
avspalter R^hydrogenolytisk med hydrogen i nærvær av edelmetallkatalysator, den dannede forbindelse med formel (V), hvori R2 har ovennevnte betydning, omsettes i form av deres salter, eksempelvis deres alkalisalter,
med et hydrazin med formel (VI),eller
c) fosfonomaursyrealkylester med formel (II) omsettes med et hydrazin, den dannede forbindelse
med formel (VIII)
hvori R og R^har ovennevnte betydning, omsettes med et silyleringsreagens og den dannede forbindelse med formel (IX) hvori R, R^og R^har ovennevnte betydning, omsettes med et trialkylsilylhalogenid med formel (III) og den dannede forbindelse med formel (X)
hvori R og R^ har ovennevnte betydning, omsettes med vann.
Overraskende viser fosfonomaursyrehydrazidet ifølge oppfinnelsen en betraktelig høyere og/eller bredere antiviral virkning enn de fra teknikkens stand kjente stoffer. Stoffene ifølge oppfinnelsen er således en berikelse for farmasien.
Anvender man ved reaksjonsforløp a) som utgangsstoffer dimetoksyfosfonomaursyremetylester og trimetylsilyljodid, til nøytralisasj f- >fn natronlut og hydrazin, så kan reaksjonsforløpet gjengis med reaksjonsskjema /A/.
De som utgangsstoffer anvendte fosfonomaursyreestere er kjente /Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, bind XII/1, side A56/.
I formel (II) betyr fortrinnsvis alkyl med
1 til 4 karbonatomer, spesielt metyl og etyl, R2betyr alkyl med 1 til 2 karbonatomer, spesielt metyl og aryl, spesielt eventuelt substituert fenyl.
Eksempelvis skal det nevnes: Dimetoksyfosfonomaursyremetylester,
Dietoksyfosfonomaursyrernetylester,
Dimetoksyfosfonomaursyreetylester,
Dietoksyfosfonomaursyreetylester.
Dimetoksyfosfonomaursyrefenylester
Dietoksyfosfonomarsyrefenylester.
De som utgangsstoffer anvendte trialkylsilylhalogenider er likeledes kjent.
I formel (III) betyr fortrinnsvis R^alkyl
med 1 til 4 karbonatomer, idet alkylgruppene også kan være forskjellige fra hverandre, spesielt metyl, Hal betyr brom eller jod, spesielt jod, når R^ betyr etyl.
Derved er det ikke nødvendig eksempelvis å anvende trialkylsilyljodidene som sådanne. Det er tilstrekkelig å fremstille disse i nærvær av fosfonomaursyreestere med den generelle formel (II) fra de tilsvarende trialkyl-silylklorider og natriumjodid.
Som fortynningsmiddel kommer det for reaksjonsdeltakerne på tale inerte organiske oppløsningsmidler.
Egnede oppløsningsmidler er hydrokarboner som halogenhydrokarboner, eksempelvis tetraklormetan, eller aromatiske hydrokarboner, eksempelvis toluen eller alkankarboksylsyrenitriler med 2 til 4 karbonatomer, eksempelvis aceto- eller propionitril, fortrinnsvis acetonitril..
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen gjennomføres
i et temperaturområde mellom 10°C og 80°C, fortrinnsvis mellom 20°C og 70°C.
Vanligvis omsetter man 1 mol av forbindelse (II) med 2,0 til 3,0, fortrinnsvis med 2,0 til 2,2 mol av for-
bindelse (III). Et større overskudd av (III) skader ikke,
er imidlertid uøkonomisk.
Reaksjonsvarigheten er avhengig av temperaturen og de anvendte utgangsforbindelser og ligger mellom 15 minutter og 3 timer.
Tilsvarende reaksjonsskjerna /A _/ omsettes forbindelsen med den generelle formel (IV) med vann.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen gjennomføres
i et temperaturgmråde mellom null og 40°C, fortrinnsvis mellom 20 og 30 C.
Generelt omsetter man 1 mol av forbindelse (IV) med minst 2 mol vann, hensiktsmessig.med et større overskudd på ca. 30 mol vann.
Reaksjonsvarigheten er avhengig av temperaturen og av strukturen av silylgruppen og ligger vanligvis mellom 1 minutt og 10 minutter.
Den dannede forbindelse med den generelle
formel (V) isoleres vanligvis i form av dens alkalisalt, eksempelvis som litium- eller natriumsalt, f.eks. ved blanding med en tilstrekkelig mengde vandig litium- eller natronlut og inndampning.
Tilsvarende reaksjonsskjerna / A/ omsettes forbindelser med den generelle formel (V) i form av deres alkalisalter med et hydrazin med den generelle formel (VI).
I formel (VI) betyr fortrinnsvis R hydrogen og alkyl med 1 til 6 karbonatomer, spesielt hydrogen og alkyl med 1 til 4 karbonatomer.
Eksempelvis skal nevnes:
Hydrazin,
metylhydrazin,
.etylhydrazin,
propylhydrazin,
butylhydrazin,
heksylhydrazin.
Derved kan hydrazinet anvendes som sådant eller eksempelvis også i form av dets vandige oppløsning. Som fortynningsmidler kommer det fremfor alt på tale vann og/eller med vann blandbare og for reaksjonsdeltagerne inerte organiske oppløsningsmidler. Egnede oppløsningsmidler er fremfor alt alifatiske alkoholer med 1 til 4 karbonatomer, eksempelvis metanol eller etanol.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen gjennomføres i et temperaturområde fra 10 til 80°C, fortrinnsvis mellom 20 og 60°C.
Vanligvis omsetter man 1 mol av forbindelse (V), eksempelvis i form av dens alkalisalt med 1 til 5 mol, fortrinnsvis med 2 til 4 mol av et hydrazin.
Reaksjonsvarigheten er avhengig av temperaturen og ligger vanligvis mellom 2 timer og 8 timer.
Anvender man ved reaksjonsforløp b) som utgangs-stof f dibenzyloksyfosfonomaursyremetylester, så kan reak-sjonsforløpet gjengis ved det tidligere angitte reaksjonsskjerna./B/.
Alternativt spaltes tilsvarende reaksjonsskjerna /B/ i første trinn av fremgangsmåten en aralkyloksyfosfono-maursyreester med den generelle formel (VII) i nærvær av
et edelmetall hydrogenolytisk med hydrogen.
De som utgangsstoffer anvendte arylalkyloksy-fosfonomaureestere er omtrent ikke kjent.
De kan imidlertid fremstilles etter kjente metoder, eksempelvis fra trisaralkylfosfit med halogen-maursyreestere /Houben-Wey1: Methoden der organischen Chemie, bind XII/1, side 456, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1963/.
I formel (VII) betyr fortrinnsvis R2 alkyl med
1 til 2 karbonatomer, spesielt metyl og aryl, spesielt eventuelt substituert fenyl, R^ betyr eventuelt substituert fenylmetyloksy, spesielt benzyloksy.
Eksempelvis skal nevnes: Dibenzyloksyfosfonomaursyremetylester,
dibenzyloksyfosfonomaursyreetylester,
dibenzyloksyfosfonomaursyrefenylester.
Som edelmetall egner det seg spesielt finfordelt palladium.
Som fortynningsmiddel kommer det fremfor alt
for reaksjonsdeltagerne på tale inerte organiske oppløsnings-midler. Egnede oppløsningsmidler er fremfor alt alifatiske alkoholer med 1 til 4 karbonatomer, som metanol eller etanol,. alifatiske estere med 3 til 8 karbonatomer, som eddiksyre-etylester eller blandinger av de nevnte oppløsningsmidler.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen gjennomføres i et temperaturområde fra 20° til 150°C, fortrinnsvis mellom 30° til 100°C.
Reaksjonen kan gjennomføres ved normaltrykk eller også ved forhøyet trykk. I sistnevnte tilfelle arbeider man vanligvis ved trykk mellom 2 og 100 bar, fortrinnsvis mellom ca. 5 og 50 bar.
Den dannede fosfonomaursyreester med formel (V) isoleres eksempelvis i form av dets salt, som dets alkali-' salt, f.eks. ved blanding med en tilstrekkelig mengde
vandig litium- eller natronlut og inndampning og omsettes tilsvarende reaksjonsskjema /B_/ med et hydrazin tilsvarende tredje trinn i reaksjonsskjerna / A/.
Anvender man ved reaksjonsforløp c)som utgangs-stof f dietoksyfosfonomaursyremetylester, som silyleringsreagens N-mety1-trimetylsilylacetamid og til' spaltning av fosfonoesteren trimetyljodilan, så kan reaksjonsforløpet gjengis ved det tidligere viste reaksjonsskjerna / C/.
Alternativt tilsvarende reaksjonsskjerna /C_/ omsettes i første trinn av fremgangsmåten en dialkoksyfos-fonomaursyreester med den generelle formel (II) med et hydrazin med formel (VI).
I formel (II) betyr R alkyl med 1 til 4 karbonatomer, fortrinnsvis metyl og etyl, spesielt etyl, R2betyr alkyl med 1 til 4 karbonatomer, fortrinnsvis metyl og etyl, spesielt metyl, samt aryl, spesielt eventuelt substituert fenyl. Det er ikke nødvendig å anvende vannfritt hydrazin. Det kan også eksempelvis anvendes i form av en vandig opp-løsning. Det kan også eksempelvis anvendes i form av en vandig oppløsning. Som fortynningsmidler kommer det fremforalt på tale vannblandbare og for reaksjonsdeltakerne inerte organiske oppløsningsmidler. Egnede oppløsnings-midler er fremfor alt alifatiske alkoholer med 1 til 4 karbonatomer, eksempelvis metanol eller etanol.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen gjennomføres i et emperaturområde fra 0 til 40°C, fortrinnsvis mellom 10 og 30°C.
Vanligvis omsetter man 1 mol av forbindelse (II) med 1,0 til 1,2 mol, fortrinnsvis 1,0 til 1,1 mol hydrazin. Reaksjonsvarigheten er avhengig av temperaturen og ligger mellom 2 og 10 timer.
Tilsvarende reaksjonsskjerna /C_/ omsettes i et annet trinn av fremgangsmåten den dannede forbindelse med den generelle formel (VIII) med et silyleringsreagens.
Som silyleringsreagenser egner det seg fremforalt slike silylforbindelser, som etter overføring av silylgruppen til forbindelse (VIII) i det ytterligere for-løp av rekkefølgen er inerte for videre reaksjonsdeltakerne, således at det overflødiggjøres en isolering av (IX). Dertil hører eksempelvis mono- eller bis-silylerte lavere-alkankarboksylsyreamider som N,0- bis-.trimetylsilyl-acetamid eller N-trimetylsilyl-N-metylacetamid eller N-trimetylsilyl-acetamid, spesielt N-trimetylsilyl-N-metyl-acetamid.
Som fortynningsmiddel kommer det fremforalt på tale for reaksjonsdeltagerne inerte organiske oppløsnings-midler. Egnede oppløsningsmidler er fremfor alt hydrokarboner som halogenhydrokarboner, eksempelvis tetraklormetan eller kloroform, eller aromatiske hydrokarboner, ;eksempelvis toluen, cykliske etere, eksempelvis tetrahydro-furan eller dioksan, eller alkankarboksylsyrenitriler med 1 til 4 karbonatomer, eksempelvis acetonitril eller propionitril, fortrinnsvis acetonitril.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen gjennomføres i et temperaturområde mellom 20 og 80°C, fortrinnsvis mellom 30 og 70°C.
Vanligvis omsetter man 1 mol av forbindelse (VIII) med 1 til 3 mol silyleringsreagens, fortrinnsvis med 1 til 2 mol. Et større overskudd skader ikke.
Reaksjonsvarigheten er avhengig av temperaturen
og ligger mellom 15 minutter og 2 timer.
Det er ikke nødvendig å isolere forbindelse (IX) f.eks. ved avdampning av fortynningsmidlet, men den kan direkte videreomse-tes i egnet fortynnings/middel.
Tilsvarende reaksjonsskjema / C/ omsettes deretter den dannede forbindelse med den generelle formel (IX) med et trialkylsilylhalogenid med formel (III) tilsvarende første trinn i reaksjonsskjerna /A_/ og det dannede silylerte fosfonomaursyrehydrazid omsettes tilsvarende annet trinn i reaksjonsskjema /A_/ med vann og det dannede fosfonomaursyrehydrazid isoleres eksempelvis i form av dets salter,
f.eks. i form av dets alkalisalter f.eks. ved blanding med en tilstrekkelig mengde vandig natronlut og inndampning.
Fosfonomaursyrehydrazidene ifølge oppfinnelsen virker mor virer, spesielt mot herpes virer.
De nye virksomme stoffer kan anvendes som sådanne eller i form av fysiologisk tålbare salter, eksempelvis av salter med organiske aminer som. trietylamin, cykloheksylamin eller trietanolamin, eller av salter med uorganiske kationer, eksempelvis litium, natrium, kalium, magnesium, kalsium, zink eller ammonium.
De nye virksomme stoffer ifølge oppfinnelsen kan alt etter anvendelsestype administreres eksempelvis lokalt, parenteralt eller oralt.
Som tilberedningsform kommer det på tale de vanlige galeniske applikasjonsformer, eksempelvis kremer,
tabletter, emulsjoner,' infusjons- og injeksjonsoppløsninger.
Spesielt egner det seg 0,1 til 10%-ige formu-leringer, fremfor alt vandige oppløsninger,.f.eks. puffrede oppløsninger med en pH fra 6 til 8.
Som dosering kommer det på tale 10 mg til 1000 mg/kg legemsvekt.
Eksempel 1
Fosfonomaursyremetylester, Na2~salt.
22,5 vektsdeler natriumjodid oppløses i 90 volumdeler acetonitril og blandes ved 25°C med 12,6 vekts-
deler dimetoksyfosfonomaursyremetylester. I oppløsningen lar man ved 2 5°C under avkjøling strømme inn 17,0 vektsdeler trimetylklorsilan, omrører deretter i rekkefølge 30 minutter ved 25°C og 15 minutter ved 40°C, fjerner deretter utfelte natriumklorid ved frasugning eller sentrifugering og inndamper oppløsningen i vakuum. Avdampningsresiduet opptas i 30 volumdeler vann, den dannede vandige oppløsning nøytraliseres med fortynnet natronlut og inndampes deretter i vakuum. Etter residuets utdrivning med aceton og isolering av krystallisatet ved frasugning får man 14,8 vektsdeler fosfonomaursyreetylester, Na2~salt som hydrat (Utbytte 90%).
Eksempel 2
Fosfonomaursyrehydrazid, Na2~salt
36,8 vektsdeler fosfonomaursyremetylester, Na2~salt suspenderes i 280 volumdeler metanol, blandes ved 5 - 10°C med 40,0 vektsdeler hydrazinhydrat og så meget vann at det oppstår en oppløsning. Man omrører i rekke-følge 2 timer ved 25°C og 4 timer ved 60°C, lar det av-kjøle og frasuger det utfelte reaksjonsprodukt. Etter vasking med metanol får man 30,0 vektsdeler fosfonomaursyrehydrazid, Na^salt (utbytte 81%) .<13>C-NMR(D20)
å = 178,3 ppm (Dublett, D=0); Jp c= 190 Hz.
Eksempel - 3
Dietoksyfosfonomaursyrehydrazid.
19,6 vektsdeler dietoksyfosfonomaursyremetylester fortynnes med 10 volumdeler etanol og blandes ved 10 til 20°C med en oppløsning av 5,0 vektsdeler hydrazinhydrat i 10 volumdeler etanol. Man omrører 8 timer ved værelsetemperatur, fjerner oppløsningsmidlet i vakuum og får 19,4 vektsdeler (utbytte 99%) rått dietoksyfosfonomaursyrehydrazid , som videreforarbeides uten rensning.
Eksempel 4
Fosfonomaursyrehydrazid, Na2~salt
I en oppløsning av 9,7 vektsdeler dietoksyfosfonomaursyrehydrazid i 90 volumdeler vannfritt acetonitril lar man det ved værelsetemperatur strømme inn 18,0 vektsdeler N-trimetylsilyl-N-metyl-acetamid, omrører i rekkefølge 15 minutter ved 50°C og 5 minutter ved 70°C, av-kjøler deretter til 20°C og blander reaksjonsblandingen ved denne temperatur med 15 vektsdeler natriumjodid. Deretter lar man det strømme inn en oppløsning av 12 vektsdeler trimetylklorsilan i 30 volumdeler acetonitril, omrører i rekkefølge 30 minutter ved 25°C og 2 timer ved 40 - 45°C, avkjøler deretter til 25°C, fjerner utfelt natriumklorid ved frasugning- eller sentrifugering og inndamper oppløs-ningen i vakuum.
Avdampningsresiduet opptas i 30 volumdeler vann og den dannede vandige oppløsning nøytraliseres med en gang med fortynnet natronlut og inndampes deretter i vakuum. Etter utdrivning av residuet med metanol og isolering av krystallisatet ved frasugning får man 6,6 vektsdeler fosfonomaursyrehydrazid, Na^-salt, med de i eksempel 2 angitte analyttiske data (utbytte: 72%).
Eksempel 5
Fosfonomaursyrefenylester,•Na2~salt.
60 vektsdeler natriumjodid oppløses i 360 volumdeler acetonitril og blandes ved 25°C med 51,6 vektsdeler dietoksyfosfonomaursyrefenylester. I denne oppløsning lar man det ved 2 5°C strømme inn under avkjøling 4 8 vekts-
deler trimetylklorsilan, omrører deretter i rekkefølge 30 minutter ved 25°C og 15 minutter ved 40°C, fjerner deretter det utfelte natriumklorid ved frasugning eller sentrifugering og inndamper oppløsningen i vakuum.
Avdampningsresiduet opptas i 120 volumdeler vann, den dannede oppløsning nøytraliseres etter adskillelse av det dannede heksametyldisiloksan med fortynnet natronlut og inndampes deretter i vakuum. Etter utdrivning av residuet med aceton og isolering av krystallisatet ved frasugning får man 45,3 vektsdeler fosfonomaursyrefenylester, Na2~salt (utbytte 92%).
Eksempel 6
Fosfonomaursyrehydrazid, Na2~salt.
24,6 vektsdeler fosfonomaursyrefenylester, Na2~
salt oppløses i 70 volumdeler vann og blandes ved 15 - 20°C med 15,0 vektsdeler hydrazinhydrat. Man omrører 1 time ved 25°C og 3 timer ved 65°C, lar det avkjøle, fjerner dannet fenol ved ekstrahering med eter og inndamper den vandige oppløsning i vakuum. Etter utdrivning av residuet med metanol og isolering av krystallisatet ved frasugning får man 18,4 vektsdeler fosfonomaursyrehydrazid, Na^-salt (utbytte 100%).
Eksempel 7
Fosfonomaursyrefenylester, Li2~salt.
25,8 vektsdeler dietoksyfosfonomaursyrefenylester oppløses i 80 volumdeler acetonitril og blandes ved 20°C med 36,7 vektsdeler trimetylbromsilan. Man om-rører 2 timer ved 40 - 4 5°C og inndamper deretter opp-løsningen i vakuum. Avdampningsresiduet opptas i 60 volumdeler vann, den dannede oppløsning nøytraliseres etter adskillelse av dannet heksametyldisiloksan med fortynnet litiumlut og inndampes deretter i vakuum.
Etter utdrivning av residuet med aceton og isolering av krystallisatet ved frasugning får man 20 vektsdeler fosfonomaursyrefenylester, Li2~salt (utbytte 93%).
Eksempel 8
Fosfonomaursyrehydrazid, Li2-salt.
8,6 vektsdeler fosfonomaursyrefenylester, Li2~salt fordeles i 86 volumdeler vann og blandes ved 20 C med 8,0 vektsdeler hydrazinhydrat. Man omrører en time ved 25°C og 3 timer ved 60°C, lar det avkjøle, fjerner dannet fenol ved ekstrahering med eter og inndamper den vandige oppløsning i vakuum. Etter utdrivning av residuet med metanol og isolering av krystallisatet ved frasugning får man 5,5 vektsdeler f osf onomaursyrehydrazid, Li.2-salt (utbytte 90%).
Claims (10)
1. Fosfonomaursyrehydrazider med formel
hvori R betyr hydrogen eller alkyl med 1 - 6 C-atomer, og/eller fysiologisk tålbare salter herav.
2. Fremgangsmåte til fremstilling av fosfonomaursyrehydrazider med formel (I) og/eller deres fysiologisk tålbare salter, karakterisert ved at enten a) omsettes en fosfonomaursyreester med formel (II)
hvori R.^ betyr alkyl og R2 alkyl og aryl, med•et trialkylsilylhalogenid med formel (III)
hvori R3 betyr en alkylrest og Hal betyr brom eller jod,
den dannede forbindelse med formel (IV)
hvori R2 og R^ har ovennevnte betydning omsettes med vann og den dannede forbindelse med formel (V)
hvori R2 har ovennevnte betydning, omsettes i form av deres salter, eksempelvis deres alkalisalter med et hydrazin med formel (VI) hvori R har ovennevnte betydning, eller b) en fosfonomaursyreester med formel (VII)
hvori R^ har ovennevnte betydning og R^ betyr aralkyl,
avspaltes hydrogen i nærvær av en edelmetallkatalysator hydrogenolytisk R^ ,den dannede forbindelse med formel (V), hvori R2 har ovennevnte betydning, omsettes i form av dens salter, eksempelvis dens alkalisalter,
med et hydrazin med formel (VI), eller c) fosfonomaursyreester med formel (II) omsettes med et hydrazin, .den dannede forbindelse med formel (VIII)
hvori R og R^ har ovennevnte betydning, omsettes med en silyleringsreagens og den dannede forbindelse med formel (IX)
hvori R, R^ og R^ har ovennevnte betydning, omsettes med et trialkylsilylhalogenid med formel (III) og den dannede forbindelse med
hvori R og R^ har ovennevnte betydning,,
omsettes med vann
og de således dannede forbindelser overføres dventuelt i deres fysiologisk tålbare salter.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det som fosfonomaursyrealkylester med formel II anvendes slike hvori fortrinnsvis R.^ betyr alkyl med 1 til 4 karbonatomer, spesielt metyl og etyl, og R2 betyr alkyl med 1 til 2 karbonatomer, spesielt metyl eller aryl, spesielt fenyl.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det som trialkylsilylhalogenider med formel III anvendes slike, hvori det fortrinnsvis R^ betyr alkyl med 1 til 4 karbonatomer, spesielt metyl, og Hal betyr brom eller jod.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det som hydraziner med formel VI anvendes slike, hvori R betyr hydrogen eller alkyl med 1 til 6 karbonatomer, spesielt med:1 til 4 karbonatomer.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved - at det som fosfonomaursyreester med formel VII anvendes slike hvori R^ betyr benzyloksy.
7. Fosfonomaursyrehydrazider med formel I i krav 1, fremstillet ifølge et av eksemplene.
8. Legemiddel, karakterisert ved et innhold av minst et fosfonomaursyrehydrazid og/eller deres fysiologisk tålbare salter ifølge krav 1.
9. Fremgangsmåte til fremstilling av antivirale midler, karakterisert ved at fosfonomaursyrehydrazider ifølge krav 1 blandes med inerte, ikketoksiske, farmasøytisk egnede bærestoffer.
10. Fremgangsmåte til behandling av virussykdommer, karakterisert ved at fosfonomaursyrehydrazid ifølge krav 1 appliseres på mennesker eller dyr, som er syke av virusinfeksjoner.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19792926799 DE2926799A1 (de) | 1979-07-03 | 1979-07-03 | Phosphonoameisensaeurehydrazide, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO801880L true NO801880L (no) | 1981-01-05 |
Family
ID=6074790
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO801880A NO801880L (no) | 1979-07-03 | 1980-06-23 | Fosfonomaursyrehydrazider, fremgangsmaate til deres fremstilling, samt deres anvendelse som legemiddel |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4308263A (no) |
EP (1) | EP0021391B1 (no) |
JP (1) | JPS5610199A (no) |
AT (1) | ATE1507T1 (no) |
AU (1) | AU6005880A (no) |
DE (2) | DE2926799A1 (no) |
DK (1) | DK286880A (no) |
ES (1) | ES8103109A1 (no) |
FI (1) | FI802089A (no) |
NO (1) | NO801880L (no) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2520364A1 (fr) * | 1982-01-28 | 1983-07-29 | Richard Marcel | Medicament utilisable notamment en psychiatrie, utilisant comme principe actif un n-alkylcarbamoylphosphate de lithium |
US4438013A (en) | 1983-05-27 | 1984-03-20 | Olin Corporation | Phosphorylated and thiophosphorylated poly(oxyalkylated) hydrazines and selected adducts and their use as corrosion inhibitors |
EP0129628A1 (fr) * | 1983-06-23 | 1985-01-02 | Marcel Richard | Médicament, utilisable notamment en psychiatrie, utilisant comme principe actif un N- alkylcarbamoylphosphate de lithium |
US20080103046A1 (en) * | 2006-08-24 | 2008-05-01 | Francine Palmer | Process for making a plant growth regulator |
RU2754979C9 (ru) * | 2021-01-11 | 2021-10-22 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Казанский национальный исследовательский технологический университет" (ФГБОУ ВО "КНИТУ") | Антимикотическое и бактерицидное средство |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4092412A (en) * | 1976-04-30 | 1978-05-30 | Abbott Laboratories | Treatment of herpes simplex infections |
SE7607496L (sv) * | 1976-07-01 | 1978-01-02 | Astra Laekemedel Ab | Sett for bekempning av virusinfektioner |
US4087522A (en) * | 1976-09-08 | 1978-05-02 | Abbott Laboratories | Amides of phosphonoacetic acid for treating herpes simplex virus type 1 and 2 infections |
US4150125A (en) * | 1977-09-30 | 1979-04-17 | Abbott Laboratories | Triglyceride ester of phosphonoacetic acid having antiviral activity |
US4162311A (en) * | 1977-11-04 | 1979-07-24 | Avrutsky Grigory Y | Medicinal preparation with pronounced vegetotropic and antiepileptic effect for treating psychoneurotic disorders |
DK564378A (da) * | 1977-12-22 | 1979-06-23 | Astra Laekemedel Ab | Fremgangsmaade til fremstilling af amidderivater til bekaempelse af virusinfektioner |
-
1979
- 1979-07-03 DE DE19792926799 patent/DE2926799A1/de not_active Withdrawn
-
1980
- 1980-06-20 US US06/161,542 patent/US4308263A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-06-23 NO NO801880A patent/NO801880L/no unknown
- 1980-06-24 EP EP80103520A patent/EP0021391B1/de not_active Expired
- 1980-06-24 AT AT80103520T patent/ATE1507T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-06-24 DE DE8080103520T patent/DE3060804D1/de not_active Expired
- 1980-07-01 FI FI802089A patent/FI802089A/fi not_active Application Discontinuation
- 1980-07-02 ES ES493027A patent/ES8103109A1/es not_active Expired
- 1980-07-02 DK DK286880A patent/DK286880A/da unknown
- 1980-07-02 JP JP8926580A patent/JPS5610199A/ja active Pending
- 1980-07-03 AU AU60058/80A patent/AU6005880A/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US4308263A (en) | 1981-12-29 |
AU6005880A (en) | 1981-01-15 |
DK286880A (da) | 1981-01-04 |
JPS5610199A (en) | 1981-02-02 |
EP0021391B1 (de) | 1982-09-01 |
DE2926799A1 (de) | 1981-01-15 |
EP0021391A1 (de) | 1981-01-07 |
ATE1507T1 (de) | 1982-09-15 |
DE3060804D1 (en) | 1982-10-28 |
ES493027A0 (es) | 1981-02-16 |
FI802089A (fi) | 1981-01-04 |
ES8103109A1 (es) | 1981-02-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0170228B1 (de) | Neue Diphosphonsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
DE69904483T2 (de) | Nitrat-salze als arzneimittel | |
DE3540150A1 (de) | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
CZ379690A3 (cs) | Způsob čištění aminomethylenových kyselin | |
DK149609B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af hydroxyamino-alkan- eller -alkenphosphonsyrederivater eller estere eller salte deraf | |
NO146541B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av myke etyleniske polymerharpiksskum | |
HU184601B (en) | Process for producing n-/phosphono-methyl/-glycine | |
US4590269A (en) | Process for preparing the cyclic phosphate ester of substituted 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)purines | |
TW202000643A (zh) | 製備一氧化氮供體型***素類似物之方法 | |
NO801880L (no) | Fosfonomaursyrehydrazider, fremgangsmaate til deres fremstilling, samt deres anvendelse som legemiddel | |
EP0027199B2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Phosphono-hydroxy-essigsäure und Salzen derselben sowie diese enthaltende autivirale Mittel | |
JPWO2004106352A1 (ja) | アルドヘキソピラノース中間体の製造法 | |
US4370280A (en) | Phosphonohydroxyacetonitrile, a process for its preparation and its use as an intermediate product for the preparation of medicaments | |
US3658848A (en) | Method for production of ascorbic acid-3-phosphate | |
JPS5826893A (ja) | ホスホリルコリン類の製造法 | |
US2849454A (en) | Gamma (3-indolyl)-gamma-keto-propyl phosphonic acids | |
US2706738A (en) | Method of preparing pyrophosphortetraamides of secondary aliphatic and secondary heterocyclic amines in the presence of an inorganic base | |
US2755291A (en) | Certain quaternary ammonium azides | |
JP2907520B2 (ja) | 界面活性剤の製造方法 | |
Storz et al. | N‐Monoalkylation of Tetra‐O‐benzyl‐d‐arabinonamide: Synthesis of Some Open‐Chain Analogues of N‐Acetylneuraminic Acid and Their Evaluation as Sialidase Inhibitors | |
JPS591268B2 (ja) | チアジアゾ−ル誘導体 | |
JP2007204384A (ja) | 光学活性リン酸誘導体およびこれを用いた光学活性スフィンゴシン1−リン酸誘導体の製造方法 | |
SU851930A1 (ru) | Способ получени 5-диаминотетразола | |
US4531004A (en) | Dimetronidazole phosphates | |
KR810001525B1 (ko) | 펩타이드 유도체의 제조방법 |