NO801880L

NO801880L - Fosfonomaursyrehydrazider, fremgangsmaate til deres fremstilling, samt deres anvendelse som legemiddel

Info

Publication number: NO801880L
Application number: NO801880A
Authority: NO
Inventors: Hermann Oediger; Folker Lieb; Gert Streissle
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1979-07-03
Filing date: 1980-06-23
Publication date: 1981-01-05
Also published as: US4308263A; AU6005880A; DK286880A; JPS5610199A; EP0021391B1; DE2926799A1; EP0021391A1; ATE1507T1; DE3060804D1; ES493027A0; FI802089A; ES8103109A1

Description

Oppfinnelsen vedrører nye fosfonomaursyrehydrazider, fremgangsmåte til deres fremstilling samt deres anvendelse som legemiddel, spesielt som antiviralt middel i human- og dyremedisin.

Man kjenner allerede antivirale midler, eksempelvis mot Herpes simplex-virer virkende midler fra stoffklassen Nucleosider, som 5-jod-2'-desoksyuridin /M. Negwer, Organisch-chemische Arzneimittel und ihre Synonyma, side 187, nr. 1017; Akademie-Verlag, Berlin 19787-De har imidlertid hyppig uønskede bivirkninger, som mutagene, teratogene eller immunsuppressive effekter..

Dessuten er det fra rekken aminoadamantan blitt kjent N-(1-adamantyl)-2-(2-dimetyl-aminoetoksy)-acetamid /~D0S 1 941 2187. Det er imidlertid sammenlignet til kjente antivirale midler bare svakt virksom.

I den senere tid er det også blitt kjent fosfonomaursyre som antiviralt middel /DOS 2 7 28 685/.

Det er nu funnet at de nye fosfonmaursyre-hydrazider med formel (I)

hvori R betyr hydrogen eller alkyl med 1-6 C-atomer, og/eller fysiologisk tålbare salter herav har sterke antiviraliske egenskaper. Videre er det blitt funnet at man får fosfonomaursyrehydrazider med formel (I), når enten a) en fosfonomaursyrealkylester med formel (II)

hvori R.^ betyr alkyl ;,g R2betyr alkyl og aryl,

omsettes med

et trialkylsilylhalogenid med formel (III)

hvori R., betyr en alkylrest og Hal betyr brom eller jod, den dannede forbindelse med formel (IV) hvori R2 og R^ har ovennevnte betydning, om-.settes med vann og den dannede forbindelse med formel (V) hvori R2har ovennevnte betydning, omsettes i form av deres salter, eksempelvis alkalisalter, med et hydrazin med formel (VI) hvori R har ovennevnte betydning, eller en fosfonmaursyreester med formel (VII)

hvori R2har ovennevnte betydning og R4betyr aralkyl,

avspalter R^hydrogenolytisk med hydrogen i nærvær av edelmetallkatalysator, den dannede forbindelse med formel (V), hvori R2 har ovennevnte betydning, omsettes i form av deres salter, eksempelvis deres alkalisalter,

med et hydrazin med formel (VI),eller

c) fosfonomaursyrealkylester med formel (II) omsettes med et hydrazin, den dannede forbindelse

med formel (VIII)

hvori R og R^har ovennevnte betydning, omsettes med et silyleringsreagens og den dannede forbindelse med formel (IX) hvori R, R^og R^har ovennevnte betydning, omsettes med et trialkylsilylhalogenid med formel (III) og den dannede forbindelse med formel (X)

hvori R og R^ har ovennevnte betydning, omsettes med vann.

Overraskende viser fosfonomaursyrehydrazidet ifølge oppfinnelsen en betraktelig høyere og/eller bredere antiviral virkning enn de fra teknikkens stand kjente stoffer. Stoffene ifølge oppfinnelsen er således en berikelse for farmasien.

Anvender man ved reaksjonsforløp a) som utgangsstoffer dimetoksyfosfonomaursyremetylester og trimetylsilyljodid, til nøytralisasj f- >fn natronlut og hydrazin, så kan reaksjonsforløpet gjengis med reaksjonsskjema /A/.

De som utgangsstoffer anvendte fosfonomaursyreestere er kjente /Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, bind XII/1, side A56/.

I formel (II) betyr fortrinnsvis alkyl med

1 til 4 karbonatomer, spesielt metyl og etyl, R2betyr alkyl med 1 til 2 karbonatomer, spesielt metyl og aryl, spesielt eventuelt substituert fenyl.

Eksempelvis skal det nevnes: Dimetoksyfosfonomaursyremetylester,

Dietoksyfosfonomaursyrernetylester,

Dimetoksyfosfonomaursyreetylester,

Dietoksyfosfonomaursyreetylester.

Dimetoksyfosfonomaursyrefenylester

Dietoksyfosfonomarsyrefenylester.

De som utgangsstoffer anvendte trialkylsilylhalogenider er likeledes kjent.

I formel (III) betyr fortrinnsvis R^alkyl

med 1 til 4 karbonatomer, idet alkylgruppene også kan være forskjellige fra hverandre, spesielt metyl, Hal betyr brom eller jod, spesielt jod, når R^ betyr etyl.

Derved er det ikke nødvendig eksempelvis å anvende trialkylsilyljodidene som sådanne. Det er tilstrekkelig å fremstille disse i nærvær av fosfonomaursyreestere med den generelle formel (II) fra de tilsvarende trialkyl-silylklorider og natriumjodid.

Som fortynningsmiddel kommer det for reaksjonsdeltakerne på tale inerte organiske oppløsningsmidler.

Egnede oppløsningsmidler er hydrokarboner som halogenhydrokarboner, eksempelvis tetraklormetan, eller aromatiske hydrokarboner, eksempelvis toluen eller alkankarboksylsyrenitriler med 2 til 4 karbonatomer, eksempelvis aceto- eller propionitril, fortrinnsvis acetonitril..

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen gjennomføres

i et temperaturområde mellom 10°C og 80°C, fortrinnsvis mellom 20°C og 70°C.

Vanligvis omsetter man 1 mol av forbindelse (II) med 2,0 til 3,0, fortrinnsvis med 2,0 til 2,2 mol av for-

bindelse (III). Et større overskudd av (III) skader ikke,

er imidlertid uøkonomisk.

Reaksjonsvarigheten er avhengig av temperaturen og de anvendte utgangsforbindelser og ligger mellom 15 minutter og 3 timer.

Tilsvarende reaksjonsskjerna /A _/ omsettes forbindelsen med den generelle formel (IV) med vann.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen gjennomføres

i et temperaturgmråde mellom null og 40°C, fortrinnsvis mellom 20 og 30 C.

Generelt omsetter man 1 mol av forbindelse (IV) med minst 2 mol vann, hensiktsmessig.med et større overskudd på ca. 30 mol vann.

Reaksjonsvarigheten er avhengig av temperaturen og av strukturen av silylgruppen og ligger vanligvis mellom 1 minutt og 10 minutter.

Den dannede forbindelse med den generelle

formel (V) isoleres vanligvis i form av dens alkalisalt, eksempelvis som litium- eller natriumsalt, f.eks. ved blanding med en tilstrekkelig mengde vandig litium- eller natronlut og inndampning.

Tilsvarende reaksjonsskjerna / A/ omsettes forbindelser med den generelle formel (V) i form av deres alkalisalter med et hydrazin med den generelle formel (VI).

I formel (VI) betyr fortrinnsvis R hydrogen og alkyl med 1 til 6 karbonatomer, spesielt hydrogen og alkyl med 1 til 4 karbonatomer.

Eksempelvis skal nevnes:

Hydrazin,

metylhydrazin,

.etylhydrazin,

propylhydrazin,

butylhydrazin,

heksylhydrazin.

Derved kan hydrazinet anvendes som sådant eller eksempelvis også i form av dets vandige oppløsning. Som fortynningsmidler kommer det fremfor alt på tale vann og/eller med vann blandbare og for reaksjonsdeltagerne inerte organiske oppløsningsmidler. Egnede oppløsningsmidler er fremfor alt alifatiske alkoholer med 1 til 4 karbonatomer, eksempelvis metanol eller etanol.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen gjennomføres i et temperaturområde fra 10 til 80°C, fortrinnsvis mellom 20 og 60°C.

Vanligvis omsetter man 1 mol av forbindelse (V), eksempelvis i form av dens alkalisalt med 1 til 5 mol, fortrinnsvis med 2 til 4 mol av et hydrazin.

Reaksjonsvarigheten er avhengig av temperaturen og ligger vanligvis mellom 2 timer og 8 timer.

Anvender man ved reaksjonsforløp b) som utgangs-stof f dibenzyloksyfosfonomaursyremetylester, så kan reak-sjonsforløpet gjengis ved det tidligere angitte reaksjonsskjerna./B/.

Alternativt spaltes tilsvarende reaksjonsskjerna /B/ i første trinn av fremgangsmåten en aralkyloksyfosfono-maursyreester med den generelle formel (VII) i nærvær av

et edelmetall hydrogenolytisk med hydrogen.

De som utgangsstoffer anvendte arylalkyloksy-fosfonomaureestere er omtrent ikke kjent.

De kan imidlertid fremstilles etter kjente metoder, eksempelvis fra trisaralkylfosfit med halogen-maursyreestere /Houben-Wey1: Methoden der organischen Chemie, bind XII/1, side 456, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1963/.

I formel (VII) betyr fortrinnsvis R2 alkyl med

1 til 2 karbonatomer, spesielt metyl og aryl, spesielt eventuelt substituert fenyl, R^ betyr eventuelt substituert fenylmetyloksy, spesielt benzyloksy.

Eksempelvis skal nevnes: Dibenzyloksyfosfonomaursyremetylester,

dibenzyloksyfosfonomaursyreetylester,

dibenzyloksyfosfonomaursyrefenylester.

Som edelmetall egner det seg spesielt finfordelt palladium.

Som fortynningsmiddel kommer det fremfor alt

for reaksjonsdeltagerne på tale inerte organiske oppløsnings-midler. Egnede oppløsningsmidler er fremfor alt alifatiske alkoholer med 1 til 4 karbonatomer, som metanol eller etanol,. alifatiske estere med 3 til 8 karbonatomer, som eddiksyre-etylester eller blandinger av de nevnte oppløsningsmidler.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen gjennomføres i et temperaturområde fra 20° til 150°C, fortrinnsvis mellom 30° til 100°C.

Reaksjonen kan gjennomføres ved normaltrykk eller også ved forhøyet trykk. I sistnevnte tilfelle arbeider man vanligvis ved trykk mellom 2 og 100 bar, fortrinnsvis mellom ca. 5 og 50 bar.

Den dannede fosfonomaursyreester med formel (V) isoleres eksempelvis i form av dets salt, som dets alkali-' salt, f.eks. ved blanding med en tilstrekkelig mengde

vandig litium- eller natronlut og inndampning og omsettes tilsvarende reaksjonsskjema /B_/ med et hydrazin tilsvarende tredje trinn i reaksjonsskjerna / A/.

Anvender man ved reaksjonsforløp c)som utgangs-stof f dietoksyfosfonomaursyremetylester, som silyleringsreagens N-mety1-trimetylsilylacetamid og til' spaltning av fosfonoesteren trimetyljodilan, så kan reaksjonsforløpet gjengis ved det tidligere viste reaksjonsskjerna / C/.

Alternativt tilsvarende reaksjonsskjerna /C_/ omsettes i første trinn av fremgangsmåten en dialkoksyfos-fonomaursyreester med den generelle formel (II) med et hydrazin med formel (VI).

I formel (II) betyr R alkyl med 1 til 4 karbonatomer, fortrinnsvis metyl og etyl, spesielt etyl, R2betyr alkyl med 1 til 4 karbonatomer, fortrinnsvis metyl og etyl, spesielt metyl, samt aryl, spesielt eventuelt substituert fenyl. Det er ikke nødvendig å anvende vannfritt hydrazin. Det kan også eksempelvis anvendes i form av en vandig opp-løsning. Det kan også eksempelvis anvendes i form av en vandig oppløsning. Som fortynningsmidler kommer det fremforalt på tale vannblandbare og for reaksjonsdeltakerne inerte organiske oppløsningsmidler. Egnede oppløsnings-midler er fremfor alt alifatiske alkoholer med 1 til 4 karbonatomer, eksempelvis metanol eller etanol.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen gjennomføres i et emperaturområde fra 0 til 40°C, fortrinnsvis mellom 10 og 30°C.

Vanligvis omsetter man 1 mol av forbindelse (II) med 1,0 til 1,2 mol, fortrinnsvis 1,0 til 1,1 mol hydrazin. Reaksjonsvarigheten er avhengig av temperaturen og ligger mellom 2 og 10 timer.

Tilsvarende reaksjonsskjerna /C_/ omsettes i et annet trinn av fremgangsmåten den dannede forbindelse med den generelle formel (VIII) med et silyleringsreagens.

Som silyleringsreagenser egner det seg fremforalt slike silylforbindelser, som etter overføring av silylgruppen til forbindelse (VIII) i det ytterligere for-løp av rekkefølgen er inerte for videre reaksjonsdeltakerne, således at det overflødiggjøres en isolering av (IX). Dertil hører eksempelvis mono- eller bis-silylerte lavere-alkankarboksylsyreamider som N,0- bis-.trimetylsilyl-acetamid eller N-trimetylsilyl-N-metylacetamid eller N-trimetylsilyl-acetamid, spesielt N-trimetylsilyl-N-metyl-acetamid.

Som fortynningsmiddel kommer det fremforalt på tale for reaksjonsdeltagerne inerte organiske oppløsnings-midler. Egnede oppløsningsmidler er fremfor alt hydrokarboner som halogenhydrokarboner, eksempelvis tetraklormetan eller kloroform, eller aromatiske hydrokarboner, ;eksempelvis toluen, cykliske etere, eksempelvis tetrahydro-furan eller dioksan, eller alkankarboksylsyrenitriler med 1 til 4 karbonatomer, eksempelvis acetonitril eller propionitril, fortrinnsvis acetonitril.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen gjennomføres i et temperaturområde mellom 20 og 80°C, fortrinnsvis mellom 30 og 70°C.

Vanligvis omsetter man 1 mol av forbindelse (VIII) med 1 til 3 mol silyleringsreagens, fortrinnsvis med 1 til 2 mol. Et større overskudd skader ikke.

Reaksjonsvarigheten er avhengig av temperaturen

og ligger mellom 15 minutter og 2 timer.

Det er ikke nødvendig å isolere forbindelse (IX) f.eks. ved avdampning av fortynningsmidlet, men den kan direkte videreomse-tes i egnet fortynnings/middel.

Tilsvarende reaksjonsskjema / C/ omsettes deretter den dannede forbindelse med den generelle formel (IX) med et trialkylsilylhalogenid med formel (III) tilsvarende første trinn i reaksjonsskjerna /A_/ og det dannede silylerte fosfonomaursyrehydrazid omsettes tilsvarende annet trinn i reaksjonsskjema /A_/ med vann og det dannede fosfonomaursyrehydrazid isoleres eksempelvis i form av dets salter,

f.eks. i form av dets alkalisalter f.eks. ved blanding med en tilstrekkelig mengde vandig natronlut og inndampning.

Fosfonomaursyrehydrazidene ifølge oppfinnelsen virker mor virer, spesielt mot herpes virer.

De nye virksomme stoffer kan anvendes som sådanne eller i form av fysiologisk tålbare salter, eksempelvis av salter med organiske aminer som. trietylamin, cykloheksylamin eller trietanolamin, eller av salter med uorganiske kationer, eksempelvis litium, natrium, kalium, magnesium, kalsium, zink eller ammonium.

De nye virksomme stoffer ifølge oppfinnelsen kan alt etter anvendelsestype administreres eksempelvis lokalt, parenteralt eller oralt.

Som tilberedningsform kommer det på tale de vanlige galeniske applikasjonsformer, eksempelvis kremer,

tabletter, emulsjoner,' infusjons- og injeksjonsoppløsninger.

Spesielt egner det seg 0,1 til 10%-ige formu-leringer, fremfor alt vandige oppløsninger,.f.eks. puffrede oppløsninger med en pH fra 6 til 8.

Som dosering kommer det på tale 10 mg til 1000 mg/kg legemsvekt.

Eksempel 1

Fosfonomaursyremetylester, Na2~salt.

22,5 vektsdeler natriumjodid oppløses i 90 volumdeler acetonitril og blandes ved 25°C med 12,6 vekts-

deler dimetoksyfosfonomaursyremetylester. I oppløsningen lar man ved 2 5°C under avkjøling strømme inn 17,0 vektsdeler trimetylklorsilan, omrører deretter i rekkefølge 30 minutter ved 25°C og 15 minutter ved 40°C, fjerner deretter utfelte natriumklorid ved frasugning eller sentrifugering og inndamper oppløsningen i vakuum. Avdampningsresiduet opptas i 30 volumdeler vann, den dannede vandige oppløsning nøytraliseres med fortynnet natronlut og inndampes deretter i vakuum. Etter residuets utdrivning med aceton og isolering av krystallisatet ved frasugning får man 14,8 vektsdeler fosfonomaursyreetylester, Na2~salt som hydrat (Utbytte 90%).

Eksempel 2

Fosfonomaursyrehydrazid, Na2~salt

36,8 vektsdeler fosfonomaursyremetylester, Na2~salt suspenderes i 280 volumdeler metanol, blandes ved 5 - 10°C med 40,0 vektsdeler hydrazinhydrat og så meget vann at det oppstår en oppløsning. Man omrører i rekke-følge 2 timer ved 25°C og 4 timer ved 60°C, lar det av-kjøle og frasuger det utfelte reaksjonsprodukt. Etter vasking med metanol får man 30,0 vektsdeler fosfonomaursyrehydrazid, Na^salt (utbytte 81%) .<13>C-NMR(D20)

å = 178,3 ppm (Dublett, D=0); Jp c= 190 Hz.

Eksempel - 3

Dietoksyfosfonomaursyrehydrazid.

19,6 vektsdeler dietoksyfosfonomaursyremetylester fortynnes med 10 volumdeler etanol og blandes ved 10 til 20°C med en oppløsning av 5,0 vektsdeler hydrazinhydrat i 10 volumdeler etanol. Man omrører 8 timer ved værelsetemperatur, fjerner oppløsningsmidlet i vakuum og får 19,4 vektsdeler (utbytte 99%) rått dietoksyfosfonomaursyrehydrazid , som videreforarbeides uten rensning.

Eksempel 4

Fosfonomaursyrehydrazid, Na2~salt

I en oppløsning av 9,7 vektsdeler dietoksyfosfonomaursyrehydrazid i 90 volumdeler vannfritt acetonitril lar man det ved værelsetemperatur strømme inn 18,0 vektsdeler N-trimetylsilyl-N-metyl-acetamid, omrører i rekkefølge 15 minutter ved 50°C og 5 minutter ved 70°C, av-kjøler deretter til 20°C og blander reaksjonsblandingen ved denne temperatur med 15 vektsdeler natriumjodid. Deretter lar man det strømme inn en oppløsning av 12 vektsdeler trimetylklorsilan i 30 volumdeler acetonitril, omrører i rekkefølge 30 minutter ved 25°C og 2 timer ved 40 - 45°C, avkjøler deretter til 25°C, fjerner utfelt natriumklorid ved frasugning- eller sentrifugering og inndamper oppløs-ningen i vakuum.

Avdampningsresiduet opptas i 30 volumdeler vann og den dannede vandige oppløsning nøytraliseres med en gang med fortynnet natronlut og inndampes deretter i vakuum. Etter utdrivning av residuet med metanol og isolering av krystallisatet ved frasugning får man 6,6 vektsdeler fosfonomaursyrehydrazid, Na^-salt, med de i eksempel 2 angitte analyttiske data (utbytte: 72%).

Eksempel 5

Fosfonomaursyrefenylester,•Na2~salt.

60 vektsdeler natriumjodid oppløses i 360 volumdeler acetonitril og blandes ved 25°C med 51,6 vektsdeler dietoksyfosfonomaursyrefenylester. I denne oppløsning lar man det ved 2 5°C strømme inn under avkjøling 4 8 vekts-

deler trimetylklorsilan, omrører deretter i rekkefølge 30 minutter ved 25°C og 15 minutter ved 40°C, fjerner deretter det utfelte natriumklorid ved frasugning eller sentrifugering og inndamper oppløsningen i vakuum.

Avdampningsresiduet opptas i 120 volumdeler vann, den dannede oppløsning nøytraliseres etter adskillelse av det dannede heksametyldisiloksan med fortynnet natronlut og inndampes deretter i vakuum. Etter utdrivning av residuet med aceton og isolering av krystallisatet ved frasugning får man 45,3 vektsdeler fosfonomaursyrefenylester, Na2~salt (utbytte 92%).

Eksempel 6

Fosfonomaursyrehydrazid, Na2~salt.

24,6 vektsdeler fosfonomaursyrefenylester, Na2~

salt oppløses i 70 volumdeler vann og blandes ved 15 - 20°C med 15,0 vektsdeler hydrazinhydrat. Man omrører 1 time ved 25°C og 3 timer ved 65°C, lar det avkjøle, fjerner dannet fenol ved ekstrahering med eter og inndamper den vandige oppløsning i vakuum. Etter utdrivning av residuet med metanol og isolering av krystallisatet ved frasugning får man 18,4 vektsdeler fosfonomaursyrehydrazid, Na^-salt (utbytte 100%).

Eksempel 7

Fosfonomaursyrefenylester, Li2~salt.

25,8 vektsdeler dietoksyfosfonomaursyrefenylester oppløses i 80 volumdeler acetonitril og blandes ved 20°C med 36,7 vektsdeler trimetylbromsilan. Man om-rører 2 timer ved 40 - 4 5°C og inndamper deretter opp-løsningen i vakuum. Avdampningsresiduet opptas i 60 volumdeler vann, den dannede oppløsning nøytraliseres etter adskillelse av dannet heksametyldisiloksan med fortynnet litiumlut og inndampes deretter i vakuum.

Etter utdrivning av residuet med aceton og isolering av krystallisatet ved frasugning får man 20 vektsdeler fosfonomaursyrefenylester, Li2~salt (utbytte 93%).

Eksempel 8

Fosfonomaursyrehydrazid, Li2-salt.

8,6 vektsdeler fosfonomaursyrefenylester, Li2~salt fordeles i 86 volumdeler vann og blandes ved 20 C med 8,0 vektsdeler hydrazinhydrat. Man omrører en time ved 25°C og 3 timer ved 60°C, lar det avkjøle, fjerner dannet fenol ved ekstrahering med eter og inndamper den vandige oppløsning i vakuum. Etter utdrivning av residuet med metanol og isolering av krystallisatet ved frasugning får man 5,5 vektsdeler f osf onomaursyrehydrazid, Li.2-salt (utbytte 90%).

Claims

1. Fosfonomaursyrehydrazider med formel

hvori R betyr hydrogen eller alkyl med 1 - 6 C-atomer, og/eller fysiologisk tålbare salter herav.

2. Fremgangsmåte til fremstilling av fosfonomaursyrehydrazider med formel (I) og/eller deres fysiologisk tålbare salter, karakterisert ved at enten a) omsettes en fosfonomaursyreester med formel (II)

hvori R.^ betyr alkyl og R2 alkyl og aryl, med•et trialkylsilylhalogenid med formel (III)

hvori R3 betyr en alkylrest og Hal betyr brom eller jod, den dannede forbindelse med formel (IV)

hvori R2 og R^ har ovennevnte betydning omsettes med vann og den dannede forbindelse med formel (V)

hvori R2 har ovennevnte betydning, omsettes i form av deres salter, eksempelvis deres alkalisalter med et hydrazin med formel (VI) hvori R har ovennevnte betydning, eller b) en fosfonomaursyreester med formel (VII)

hvori R^ har ovennevnte betydning og R^ betyr aralkyl, avspaltes hydrogen i nærvær av en edelmetallkatalysator hydrogenolytisk R^ ,den dannede forbindelse med formel (V), hvori R2 har ovennevnte betydning, omsettes i form av dens salter, eksempelvis dens alkalisalter, med et hydrazin med formel (VI), eller c) fosfonomaursyreester med formel (II) omsettes med et hydrazin, .den dannede forbindelse med formel (VIII)

hvori R og R^ har ovennevnte betydning, omsettes med en silyleringsreagens og den dannede forbindelse med formel (IX)

hvori R, R^ og R^ har ovennevnte betydning, omsettes med et trialkylsilylhalogenid med formel (III) og den dannede forbindelse med

hvori R og R^ har ovennevnte betydning,, omsettes med vann og de således dannede forbindelser overføres dventuelt i deres fysiologisk tålbare salter.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det som fosfonomaursyrealkylester med formel II anvendes slike hvori fortrinnsvis R.^ betyr alkyl med 1 til 4 karbonatomer, spesielt metyl og etyl, og R2 betyr alkyl med 1 til 2 karbonatomer, spesielt metyl eller aryl, spesielt fenyl.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det som trialkylsilylhalogenider med formel III anvendes slike, hvori det fortrinnsvis R^ betyr alkyl med 1 til 4 karbonatomer, spesielt metyl, og Hal betyr brom eller jod.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det som hydraziner med formel VI anvendes slike, hvori R betyr hydrogen eller alkyl med 1 til 6 karbonatomer, spesielt med:1 til 4 karbonatomer.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved - at det som fosfonomaursyreester med formel VII anvendes slike hvori R^ betyr benzyloksy.

7. Fosfonomaursyrehydrazider med formel I i krav 1, fremstillet ifølge et av eksemplene.

8. Legemiddel, karakterisert ved et innhold av minst et fosfonomaursyrehydrazid og/eller deres fysiologisk tålbare salter ifølge krav 1.

9. Fremgangsmåte til fremstilling av antivirale midler, karakterisert ved at fosfonomaursyrehydrazider ifølge krav 1 blandes med inerte, ikketoksiske, farmasøytisk egnede bærestoffer.

10. Fremgangsmåte til behandling av virussykdommer, karakterisert ved at fosfonomaursyrehydrazid ifølge krav 1 appliseres på mennesker eller dyr, som er syke av virusinfeksjoner.