NO801182L - Fremgangsmaate ved fremstilling av imidazolinderivater - Google Patents
Fremgangsmaate ved fremstilling av imidazolinderivaterInfo
- Publication number
- NO801182L NO801182L NO801182A NO801182A NO801182L NO 801182 L NO801182 L NO 801182L NO 801182 A NO801182 A NO 801182A NO 801182 A NO801182 A NO 801182A NO 801182 L NO801182 L NO 801182L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- phenyl
- compound
- general formula
- fluoro
- solution
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- 150000002462 imidazolines Chemical class 0.000 title 1
- 229940083254 peripheral vasodilators imidazoline derivative Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- -1 hydantoin compound Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 229940091173 hydantoin Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 150000002461 imidazolidines Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229910052760 oxygen Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 29
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 14
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- JQULXIOYDDCNGR-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-methylpropanenitrile Chemical compound CC(C)(N)C#N JQULXIOYDDCNGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YGAIHENVDYKRCA-UHFFFAOYSA-N 1-[4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-5-imino-4,4-dimethylimidazolidin-2-one Chemical compound N=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C(F)C(C(F)(F)F)=C1 YGAIHENVDYKRCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXALCBULAZGRHX-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1,5-dihydroimidazol-2-one Chemical compound NC1=NC(=O)NC1 KXALCBULAZGRHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PGFQDLOMDIBAPY-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C(C(F)(F)F)=C1 PGFQDLOMDIBAPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical compound O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001843 schistosomicidal effect Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- KXJGSEHRBVEMQL-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C(F)C(Cl)=C1 KXJGSEHRBVEMQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTGSGTWRNQCEQY-UHFFFAOYSA-N 3-[4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C(F)C(C(F)(F)F)=C1 BTGSGTWRNQCEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 2
- UYMCNKBLWIZQGB-UHFFFAOYSA-N phenyl n-(3-chloro-4-fluorophenyl)carbamate Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC(=O)OC1=CC=CC=C1 UYMCNKBLWIZQGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTWDOMAUSAHNFK-UHFFFAOYSA-N 1-(2-cyanopropyl)-3-[4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]urea Chemical compound C(#N)C(CNC(=O)NC1=CC(=C(C=C1)F)C(F)(F)F)C VTWDOMAUSAHNFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGUGWVOGQXTERV-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichlorophenyl)-5-imino-4,4-dimethylimidazolidin-2-one Chemical compound N=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 GGUGWVOGQXTERV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWCVKLWDIQFILS-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloro-4-fluorophenyl)-5-imino-4,4-dimethylimidazolidin-2-one Chemical compound N=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C(F)C(Cl)=C1 NWCVKLWDIQFILS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUFUZSVHWNKTSD-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dichlorophenyl)-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 ZUFUZSVHWNKTSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHMUGGRQTYOIFY-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromophenyl)-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C(Br)C=C1 KHMUGGRQTYOIFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLAOTBYZHSLMDN-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C(Cl)C=C1 RLAOTBYZHSLMDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSEMCVGMNUUNRK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 YSEMCVGMNUUNRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUNLSLFBJPZFNN-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 TUNLSLFBJPZFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010020112 Hirsutism Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000242680 Schistosoma mansoni Species 0.000 description 1
- 206010039792 Seborrhoea Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QLDISJBNQHJOHZ-UHFFFAOYSA-N [4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]urea Chemical compound NC(=O)NC1=CC=C(F)C(C(F)(F)F)=C1 QLDISJBNQHJOHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001469 hydantoins Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- MVXLHYKEKXUFFZ-UHFFFAOYSA-N phenyl n-(3,4-dichlorophenyl)carbamate Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1NC(=O)OC1=CC=CC=C1 MVXLHYKEKXUFFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010773 plant oil Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 201000004409 schistosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C275/30—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by halogen atoms, or by nitro or nitroso groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
- C07D233/80—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with hetero atoms or acyl radicals directly attached to ring nitrogen atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Epoxy Resins (AREA)
- Emergency Protection Circuit Devices (AREA)
- Control Of Transmission Device (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en ny fremgangsmåte ved fremstilling av imidazolidinderivater med den generelle formel
hvor X er imino eller oksygen og R substituert fenyl med for-
2
hvori R betyr halogen eller CF-., R hydrogen, halogen eller CF^ og R 3hydrogen eller halogen.
1 3
Halogenatomene som R -R kan være, er fortrinnsvis fluor eller klor og kan forøvrig være like eller forskjellige. Substitu-13
entene R -R befinner seg fortrinnsvis i meta- og/eller para-stilling.
Foretrukne eksempler på R-grupper er 3-trifluor-metyl-4-fluor-fenyl, 3-trifluormetyl-4-klor-fenyl, 3-trifluormetyl-fenyl, 3-klor-4-fluor-fenyl eller 3,5-diklor-4-fluor-fenyl så vel som
.3 , 4-diklor-f enyl.
Produktene som erholdes ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen med formel I har verdifulle terapeutiske egenskaper og kan føl-, gelig finne anvendelse som legemidler. F.eks. utmerker de seg ved antiandrogen virkning og kan følgelig f.eks. anvendes for behandling av sykdommer som står i forbindelse med øket andro-genaktivitet så som f.eks. akne, seborré, hirsutismus og pros-ta-aderiom. Særlig foretrukne antiandrogent virksomme forbindelser med formel i er de hvori X er oksygen (sammenlign etter-følgende formel Ib); som f.eks. idet særlig foretrukne 3-(3-klor-4-fluor-fenyl)-5,5-dimety1-hydantoin. De imidasolidin-derivater med formel I hvori R f.eks. betyr 3-trifluormetyl-4-fluor-fenyl, 3-trifluormetyl-4-klor-fenyl, 3-trifluormetyl-fenyl eller 3-klor-4-f luor-f enyl er schistoscmicid virksomme og kan dermed anvendes for terapi og forebygning av bilharzia. Spesielt foretrukket p.g.a. sin sterke schistosomicide virkning er 3-(3-trifluormetyl-4-fluor-fenyl)-5,5-dimetyl-hydantoin og 1-(3-trifluormetyl-4-fluor-fenyl)-5-imino-4,4-dimetyl-2-imi-dazolidinon.
Den antiandrogene virkningen ble målt ved bestemmelse av vekt-tapet til ventralprostata og sædblæren hos steriliserte hann-rptter.
Den schistosomicide virkningen ble målt ved sammenligning av den prozentuelle andel av levende og døde markpar i karrene til leveren og hos behandlede mus infisert med cerkarier og schistosoma mansoni samt også ved infiserte men ubehandlede kontrolldyr. Bestemmelsen av VDj-q (vermicid dose 50%: dose som dreper over 50% av markparrene) skjedde ifølge prbbitmeto-den.
Produktene som erholdes ifølge oppfinnelsen kan finne anvendelse som legemidler, f .eks., i form av farmasøytiske preparater som inneholder dem i blanding med et for enteral eller parente-ral applikasjon egnet farmasøytisk organisk eller uorganisk bæremateriale så som gelatin, melkesukker, stivelse, gummiara-bikum, magnesiumstearat, talkum, planteoljer, polyalkylengly-koler, vaseliner o.l. Preparatene kan. foreligge i fast form, f.eks. som tabletter, dragéer, eller i flytene form, f.eks. som løsninger, suspensjoner eller emulsjoner. De kan inneholde hjelpestoffer så som konserverings-, stabiliserings-, fukt-eller emulgeringsmidler, salter for endring av dosmotiské trykk eller puffer. Også andre terapeutisk' virksomme stoffer kan til-blandes.
Hensiktsmessige farmasøytiske doseringsformer inneholder ca. 10
- 500 mg av en forbindelse med formel I.
Doseringene velges avhengig av de individuelle behov. F.eks. kan disse forbindelsene gis i doseringer på ca. 0,1 mg/kg opp:til ca. 50 mg/kg pr. dag p.o.
Anvendbare doseringsformer i antiandrogene midler inneholder gjerne ca. 10-500 mg, fortrinnsvis ca. 100 mg virkestoff. Do-seringen er f.eks. 0,1 mg/kg opp til ca. 10 mg/kg pr. dag. p.o., fortrinnsvis ca. 1 mg/kg pr. dag p.o. Hensiktsmessig gis denne dose avhengig av tilstanden til pasienten ca. 3-8 md daglig.
Anvendelig doseringsformer i schistosomicide midler inneholder hensiktsmessig ca. 100-500 mg, fortrinnsvis ca. 250 mg virke-, stoff. Doseringen.er f.eks. ca. 5 mg/kg opp til ca. 50 mg/kg pr. dag p.o., fortrinnsvis 25 mg/kg p.o. pr. dag. Denne mengde kan gis i en enkel dosering eller i flere oppdelte doseringer, avhengig av pasientens behov og fagmannens forskrift. Hensiktsmessig gis denne dosen tilpasset pasientens tilstand på en eller flere påfølgende dager.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen ved fremstilling av forbindelser med formel I erkarakterisert vedat man omsetter en forbindelse med den generelle formel
med en forbindelse med den generelle formel
hvori formlene il og III den ene R 4betyr hydrogen og den andre
4 5 5
R en COOR gruppe, hvori R er eventuelt substituert fenyl og R har samme betydning som ovenfor, til en forbindelse med den generelle formel
hvor R har samme betydning som ovenfor,
og om ønsket hydrolyserer sistnevnte forbindelse til en hydantoin forbindelse med den generelle formel
hvor R har ovenfor angitte betydning.
For å oppnå forbindelse med formel Ia kan man ifølge en første
4 5 variant omsette en forbindelse med formel II med R = COOR altså en forbindelse med formel
hvor R og R 5 har ovenfor angitte betydning, 4 med en forbindelse med formel III med R = .H, altså med en forbindelse
(a-amino-isobutyro-nitril)
eller ifølge en annen variant en forbindelse II med R 4= H, altså en forbindelse med formel
hvor R har ovenfor angitt betydning med en forbindelse III med 4 5.
R = COOR , altså en forbindelse med formelen
Omsetningen ifølge de to varianter skjer hensiktsmessig i løs-ning idet følgende løsningsmidler f.eks. kommer på tale: alko-holer så som lavere alkanoler, fortrinnsvis sekundære, spesielt isopropanoi; etere så som f.eks. tetrahydrofuran, syreamider så som dimetylformamid. Omsetningen skjer videre fortrinnsvis i nærvær av en base så som natriumbikarbonat eller trietylamin, idet gjerne ekvivalente mengder av base så vel som reaksjons-partnerene (Ila og Illa henholdsvis Ilb og Illb) anvendes. Reak-sjonen utføres hensiktsmessig rundt romtemperatur. Dog kommer også lavere eller høyere temperaturer, f.eks.opp til løsning-enes koketemperaturer, på tale.
Den eventuelt ønskede omvandling av en forbindelse Ia i en hydantoin forbindelse Ib kan utføres ved hjelp av hydrolyse, gjerne sur hydrolyse, f.eks. med mineralsyre så som saltsyre, ved temperaturer mellom romtemperatur og reaksjonsløsningens koketempe-ratur.
Forbindelsene Ila, Ilb, Illa og Illb som anvendes som utgangs-materialer kan, så vidt dé ikke er kjente, oppnås ved i og for seg kjente metoder. Således kan forbindelsene Ila fremstilles ved omsetning av et amin R-NH„ (Ilb) med en klormaursyrefenylester C1-C00-R 5og forbindelsene Illb ved omsetning av en slik ester (C1-C00-R ) med a-amino-isobutyronitril (Illa).
Ved omsetningen ifølge foreliggende oppfinnelse av en forbindelse II med en forbindelse III kan bestemte tilfeller så som f.eks. ved anvendelse av p-nitrofenyl som R 5-rest, ennå ikke cykliske forbindelser med formelen
hvor R har ovenfor angitte betydning, opptre og om ønsket iso-leres. Disse forbindelser er likeledes.gjenstand for oppfinnelsen. De cykliserer. under réaksjonsbetingelsene som fører til(deres dannelse eller i form av en smelte lett til forbindelsene.
Ia.
I de etterfølgene.eksempler er temperaturen angitt i celsius-grader.
tørkes over natriumsulfat og inndampes. Produktet krystalliseres fra petroleter. Man får etter tørking ved 35° under sterkt redusert trykk 3-trifluormetyl-4-fluor-feny1-karbamidsyre-fenylester-med smp. 115-116°.
EKSEMPEL 2
a) 15 ml isopropanol tilsettes 2,56 g (1.0- mMol) 3-klor-4-fluor -fenylk.arbamidsyre- fenylester, 840 mg (10 mMol) natriumbikarbonat og 840 mg (10 mMol) a-aminoisobutyronitrili Etter 36-timers røring ved romtemperatur inndampes, resten tas opp i 50 ml eter og vaskes først med 20 ml mettet natriumbikarbonatløs-ning og så med vann. Eterløsningen ekstraheres med 130 ml 0,1 n saltsyre og vann. Den vandige løsningen innstilles alkalisk (pH 8) under iskjøling med natriumbikarbonat og ekstraheres med metylenklorid. Etter tørking over natriumsulfat.og inndampning av ekstraktet krystalliseres det gjenværende produkt fra eter/petroleter. Man får etter tørking ved 50° under sterkt redusert trykk 1-(3-klor-4-fluor-fenyl)-5-imino-4,4-dimetyl-2-'imidazolidinon med smp. 135-136°.. b) Det erholdte .5-imino-2-imidazolidinon kan hydrolyseres analogt med eksempel lb med ln HC1 under røring ved romtemperatur i 3 dager til det tilsvarende hydantoin [3-(3-klor-4-fluor-fenyl)-5,5-dimetylhydantoin, smp. 16 5-16 6°. c) Karbamidsyreesteren som anvendes som utgangsstoff kan fremstilles som følger: En løsning av 7,25 g (50 mMol) 3-klor-4-fluoranilin i 90 ml abs. tétrahydrofuran blandes med 4,2 g (50 mMol) natriumbikarbonatløsning og 7,8 g (50 mMol) klormaursyrefenylester og røres en halv time ved romtemperatur. Derpå ristes løsningen etter tilsetning av" 300 ml metylenklorid og 80 ml vann og den organiske fasen skilles fra. Etter tørking over natriumsulfat inndampes løsningen og det gjenværende produkt krystalliseres to ganger fra eter/ petroleter. Man får etter tørking ved 40° under sterkt redusert trykk 3-klor-4-fluor-fenylkarbamidsyre-fenylester med smp. 111-112°. I EKSEMPEL 3 a) 2,82 g (10 mMol) 3,4-diklor-fenylkarbamidsyre-fenylester oppløses i 15 ml abs. tetrahydrofuran..0,84 g (10 mMol) natriumbikarbonat og 0,84 g (10 mMol) a-amino-isobutyronitril tilsettes og blandingen røres 18 timer ved romtemperatur. Etter tilsetning- av 30 ml vann og 20 ml mettet natriumbikarbo-natløsning ekstraheres med 170 ml eter. Løsningen vaskes med . vann og ekstraheres med 100 ml (10 mMol) 0,ln saltsyre og vann. Den vandige løsningen innstilles alkalisk (pH 8) under iskjøl-ning med mettet natriumbikarbonatløsning og ekstraheres med metylenklorid. Etter tørking av denne organiske løsning over -
natriumsulfat og inndampning krystalliseres det gjenværende produkt fra metylenklorid/petroleter. Man får etter tørking ved 50° under sterkt redusert trykk 1-(3,4-diklor-fenyl)-5-imino-4, 4-dimetyl-2-imidazolidinon med smp. 205-206°. b) Det erholdte 5-imino-2-imidazolidinon kan hydrolyseres analogt med eksempel lb med ln HC1 under røring ved romtemperatur i 2 dager til det tilsvarende hydantoin [3-(3 , 4-diklor-f enyl)-5 , 5-dimetylhydantoin, smp. 196-197].
EKSEMPEL 4
a) 3,44 g (10 mMol) 3-trif luormet'yl-4-f luor-f enylkarbamid-syre-4'-nitrofenylester, 50 ml isopropanol og 0,84 g (10
mMol) a-aminoisobutyronitril blandes sammen. Etter 10 min-utters røring ved romtemperatur inndampes den dannede gule løsning og det gjenværende produkt opptas med 200 ml eter. Løsningen vaskes med 160 ml mettet natriumbikarbonatløsning, tørkes over natriumsulfat og konsentreres. Derunder utkry-stallisere produktet. Etter tørking ved 50° under sterkt redusert trykk får man N-( 2-c.yano-2-mety letyl)-N' - [ 4-f luor-3-(trifluormetyl)fenyl]-urea med smp. 132-133°. Sml. formel IV.
En løsning av 145 mg (0,5 mMol) av det således erholdte N-(2-cyano-2-metyletyl)-N<1->[4-fluor-3-(trifluormetyl)-fenyl]-urea røres 8 timer og inndampes. Produktet krystalliseres fra eter/n-pentan. Man får 1-(3-trifluormetyl-4-fluorfenyl)-5-imino-4,4-dimetyl-2-imidazolidinon med smp. 132-135°. b) Karbamidsyreesteren som anvendes som utgangsmateriale kan erholdes som følger: Til en løsning av 1,79 g (10 mMol) 5-amino-2-fluor-benzotri-fluorid i 30 ml abs. tetrahydrofuran settes 2,01 g (10 mMol) klormaursyre-4-nitrofenylester og 0,84 g (10 mMol) natriumbikarbonat. Etter 1/2 times røring ved romtemperatur filtreres blandingen, filterkaken vaskes med eter og filtratet og vaske-. løsningen inndampes. sammen. Produktet krystalliseres 2 ganger fra eter/petroleter. Etter tørking ved 50° under sterkt redusert trykk får man 3-trifluormetyl-4-fluor-fenylkarbamidsyre-4'-nitrofenylester med smp. 129-133°.
EKSEMPEL 5
a) En løsning av et 179 mg (1 mMol) 5-amino-2-fluor-benzo-trifluorid i 3 ml isopropanol blandes med 84 mg (1 mMol) natriumbikarbonat og 204 mg (1 mMol) (1-cyan-l-metyl-etyl)kar-bamidsyre-fenylester og røres 16 timer ved romtemperatur. Etter tilsats av 20 ml eter vaskes løsningen med mettet na-triumbikarbonatløsning og vann og ekstraheres med 12 ml 0,ln saltsyre. Den saltsure løsningen stilles alkalisk (pH 8) under iskjøling med natriumbikarbonat og ekstraheres med metylenklorid. Etter tørking over natriumsulfat og inndampning av løsningen krystalliseres produktet fra eter/petroleter. Man får 1-(3-trifluormetyl-4-fluor-fenyl)-5-imino-4,4-dimetyl-2-imi-dazolidinon med smp. 134-135°. b) Karbamidsyreesteren som anvendes som utgangsmateriale kan fremstilles som følger: I en løsning av 840 mg (10 mMol) a-aminoisobutyronitril i 10 ml abs. tetrahydrofuran oppslemmes 840 mg (10 mMol) natriumbikarbonat. 1 ,56 g (10 mMol) klormaursyrefenylester dryppes til under røring idet temperaturen holdes mellom 20 og 30°. Etter ytterligere 6 timer filtrerer man, vasker filterkaken med eter, inndamper filtratet og vaskeløsning og krystaliserer produktet fra aceton/petroleter. Man får etter tørking ved 50° .under sterkt redusert trykk 1-cyan-l-metyl-etyl)karbamidsyre-;
o
fenylester med smp. 116-118°.
EKSEMPEL 6
Analogt med ovennevnte eksempel 1-5 kan de følgende hydantoiner fremstilles over de,tilsvarende 5-imino-2-imidazolidinoner: 3-(4-brom-fenyl)-5,5-dimetylhydantoin; smp. 172-173° 3-(4-trifluormetyl-fenyl)-5,5-dimetylhydantoin) smp. 175-176° 3- (4-klor-fenyl)-5 , 5-dimetylhydantoin', smp. 136-137°..
EKSEMPEL 7
I en 2,5 liters s-kolbe som er utstyrt med rører, termometer, dråpetrakt og kalsiumkloridrør bringes en løsning av 187 g a, a,a,4-tetrafluor-m-tolylkarbamidsyrefenylester i 700 ml tetrahydrofuran (tørket ved kromatografi på Al^ O^). Underargon-gjennomblåsning tilsettes 52,6 g natriumhydrogenkarbonat og en løsning av 52,6 g a-aminoisobutyronitril i 50 ml tetrahydro-furån (tørket ved kromatografi på Al^O^). Etter 40-timers røring ved romtemperatur tilsettes ca. 700 ml eter..Eterløs-ningen adskilles etter 10 minutter henstand fra salt og blandes med 300 ml is-vann. Etter kraftig røring adskilles den vandige fasen og vaskes med 2 X 100 ml eter. De samlede eter-løsningene kjøles til ca. -5°C og blandes med 600 ml is-vann og 700 ml iskald ln HC1. Etter kraftig risting skilles den sure vandige løsning fra og eterløsningen vaskes ytterligere med 3 X 100 ml iskaldt vann. De samlede vannløsninger innstilles svakt alkalisk forsiktig under krafig kjøling (innvendig temperatur ca. 3°C) og røring med 6 5,6 g natriumhydrogenkarbonat og ekstraheres med ca. 5 x 1200 ml metylenklorid. Ekstraktet tørkes over natriumsulfat og inndampes under redusert trykk ved'40°. Den gjenværende skumformede rest opplø-ses i ca. 100 ml eter og blandes for krystallisasjon med petroleter (lavtkokende). Man får etter 18 timers tørking ved 45° under sterkt redusert trykk 148,8 g 1-(3-trifluormetyl-4- fluor-fenyl)-5-imino-4,4-dimetyl-2-imidazolidindn (82% d. Th.,smp. 133-134°) .
Den erholdte krystaline, rene substans er fargeløs...
i Det erholdte 5-imino-2-imidazolidinon kan som følger hydrolyseres til det tilsvarende hydantoin: En løsning av 5,78g 1-(3-trifluormetyl-4-fluor-fenyl)-5-imino-4,4-dimetyl-2-imidazolidinon i 30 ml 3n saltsyre holdes 4 1/2 time ved 60° (utvendig temperatur). Derunder utfelles produktet krystallint. Det frafUtreres, vaskes med deionisert vann og løses i eter. Løsningen tørkes over natriumsulfat og inndampes. Produktet krystalliserer ved tilsetning av n-pentan. Etter 16-timers tørking ved 50° under sterk redusert trykk far man 5,7 g 3-(3-trifluormetyl-4-fluorfenyl)-5,5-dimetylhydantoin (98% d. Th.; smp. 112-113°).
Den erholdte.krystalline, rene substans er farge- og luktløs.
Karbamidsyreesteren som anvendes som utgangsmateriale kan fremstilles som følger: I en 4,5 liter s-kolbe utstyrt med rører, termometer, dråpetrakt og kalsiumkloridrør anbringes en løsning av 107,5 g 5-amino-2-fluorbenzotrifluorid i 800 ml tetrahydrofuran (tør-ket ved kromatografi på A^O^) under røring tilsettes 50,4 g natriumhydrogenkarbonat. Ved 22 til 23 C innvendig temperatur tildryppes iløpet av 5 til 10 min en løsning av 9 4,0 g klormaursyrefenylester i 200 ml tetrahydrofuran (tørket ved kromatografi på A^O^) og røres så videre 1/2 time ved 23°.
Man.tilsetter 600 ml metylenklorid og blandingen vaskes først med 500.ml, og deretter med 200 ml ionefritt vann. De vandige løsningene ekstraheres med 3 x 100 ml metylenklorid. De samlede métylenkloridekstrakter tørkes over natriumsulfat og inndampes. Ved tilsetning av.petroleter (lavtkokende) krystalliseres produktet. Man får etter 16 timers tørking ved 50° under sterkt redusert trykk 175 g 3-trifluor-metyl-4-fluor-fenyl-karbamidsyre-fenylester (98% d.Th.,' smp. 115-116°).
Den erholdte krystalline substans er farge- og luktløs.
i
Claims (5)
1. Fremgangsmåte ved fremstilling av imidazolidinderivater
med den generelle formel
hvor X er imino eller oksygen og R substituert fenyl med formelen
1 2 idet R betyr halogen eller CF.,,. R. hydrogen, halogen eller 3 CF^ og R hydrogen eller halogen,
karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med den generelle formel
méd en forbindelse med den generelle formel
idet en av R 4i formlene II og III betyr hydrogen og den andre R <4> en COOR <5> gruppe hvori R <5> er eventuelt substituert fenyl.og
R har ovenfor angitte betydning, til en forbindelse med den generelle formel
i • • ■ -I. ■ .1 hvori R har ovennevnte betydning, og om ønsket hydrolyserer sistnevnte forbindelse til en hydantoinforbindelse med den generelle formel .
hvori. R har ovenfor angitte betydning.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at R betyr 3-trifluormetyl-4-fluor-fenyl, 3-trifluormetyl-4-klor-fenyl, 3-trifluormetyl-fenyl, 3-klor-4-fluor-fenyl eller 3,5-diklor-4-fluor-fenyl.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at R betyr 3,4-diklor-fenyl.
4. Fremgangsmåte ifølge kravene 1-3, karakterisert ved at R^ betyr p-nitrofeny1.
5. ; Forbindelser med formel
karakterisert ved at R har den i krav 1 an
gitte betydning.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH383779 | 1979-04-24 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO801182L true NO801182L (no) | 1980-10-27 |
Family
ID=4264536
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO801182A NO801182L (no) | 1979-04-24 | 1980-04-23 | Fremgangsmaate ved fremstilling av imidazolinderivater |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0017976B1 (no) |
JP (1) | JPS55143974A (no) |
KR (1) | KR850000719B1 (no) |
AT (1) | ATE3860T1 (no) |
CA (1) | CA1135706A (no) |
DE (1) | DE3063837D1 (no) |
DK (1) | DK174480A (no) |
ES (1) | ES8104243A1 (no) |
FI (1) | FI801184A (no) |
GR (1) | GR67605B (no) |
HU (1) | HU184271B (no) |
NO (1) | NO801182L (no) |
PT (1) | PT71135B (no) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5411981A (en) * | 1991-01-09 | 1995-05-02 | Roussel Uclaf | Phenylimidazolidines having antiandrogenic activity |
USRE35956E (en) * | 1991-01-09 | 1998-11-10 | Roussel Uclaf | Phenylimidazolidines having antiandrogenic activity |
TW521073B (en) * | 1994-01-05 | 2003-02-21 | Hoechst Marion Roussel Inc | New optionally substituted phenylimidazolidines, their preparation process, their use as anti-androgenic agent and the pharmaceutical compositions containing them |
FR2724169B1 (fr) * | 1994-09-06 | 1997-01-03 | Roussel Uclaf | Nouvelles phenylimidazolidines eventuellement substituees, leur procede et des intermediaires de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
FR2715402B1 (fr) * | 1994-01-05 | 1996-10-04 | Roussel Uclaf | Nouvelles phénylimidazolines éventuellement substituées, leur procédé et des intermédiaires de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
CA2550447A1 (en) | 2003-12-19 | 2005-07-07 | The Regents Of The University Of California | Methods and materials for assessing prostate cancer therapies |
NZ550102A (en) | 2004-02-24 | 2010-10-29 | Univ California | Methods and materials for assessing prostate cancer therapies and compounds (thiohydantoine derivatives) |
US7709517B2 (en) | 2005-05-13 | 2010-05-04 | The Regents Of The University Of California | Diarylhydantoin compounds |
PT2656841T (pt) | 2006-03-27 | 2016-09-28 | Univ California | Modulador do recetor de androgénios para o tratamento de cancro da próstata e doenças associadas ao recetor de androgénios |
KR101600230B1 (ko) | 2006-03-29 | 2016-03-04 | 더 리전트 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 | 디아릴티오히단토인 화합물 |
EP2220050A2 (en) | 2007-10-26 | 2010-08-25 | The Regents Of The University Of California | Diarylhydantoin compounds as androgen receptor modulators |
ES2668380T3 (es) | 2010-02-16 | 2018-05-17 | Aragon Pharmaceuticals, Inc. | Moduladores de receptores de andrógenos y sus usos |
SI3305285T1 (sl) | 2012-09-26 | 2021-03-31 | Aragon Pharmaceuticals, Inc. | Anti-androgeni za zdravljenje proti kastraciji odpornega ne-metastatskega raka |
JOP20200097A1 (ar) | 2013-01-15 | 2017-06-16 | Aragon Pharmaceuticals Inc | معدل مستقبل أندروجين واستخداماته |
TWI726969B (zh) | 2016-01-11 | 2021-05-11 | 比利時商健生藥品公司 | 用作雄性激素受體拮抗劑之經取代之硫尿囊素衍生物 |
JOP20200076A1 (ar) | 2017-10-16 | 2020-04-30 | Aragon Pharmaceuticals Inc | مضادات أندروجين لعلاج سرطان البروستاتا غير النقيلي المقاوم للاستئصال |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB997037A (en) * | 1962-03-19 | 1965-06-30 | Ici Ltd | New hydrantoin derivatives |
US3340070A (en) * | 1963-08-23 | 1967-09-05 | Shell Oil Co | Artificial sweetening agent |
FR2329276A1 (fr) * | 1975-10-29 | 1977-05-27 | Roussel Uclaf | Nouvelles imidazolidines substituees, procede de preparation, application comme medicament et compositions les renfermant |
IL55774A (en) * | 1977-10-28 | 1982-04-30 | Sparamedica Ag | Pharmaceutical compositions containing urea derivatives,certain such novel derivatives and their manufacture |
MC1220A1 (fr) * | 1977-10-28 | 1979-07-20 | Hoffmann La Roche | Nouveaux derives d'imidazolidine |
-
1980
- 1980-04-14 FI FI801184A patent/FI801184A/fi not_active Application Discontinuation
- 1980-04-16 DE DE8080102042T patent/DE3063837D1/de not_active Expired
- 1980-04-16 EP EP80102042A patent/EP0017976B1/de not_active Expired
- 1980-04-16 AT AT80102042T patent/ATE3860T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-04-18 CA CA000350162A patent/CA1135706A/en not_active Expired
- 1980-04-21 JP JP5180480A patent/JPS55143974A/ja active Pending
- 1980-04-22 GR GR61749A patent/GR67605B/el unknown
- 1980-04-23 HU HU80995A patent/HU184271B/hu unknown
- 1980-04-23 ES ES490799A patent/ES8104243A1/es not_active Expired
- 1980-04-23 PT PT71135A patent/PT71135B/pt unknown
- 1980-04-23 NO NO801182A patent/NO801182L/no unknown
- 1980-04-23 DK DK174480A patent/DK174480A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-04-24 KR KR1019800001691A patent/KR850000719B1/ko active IP Right Grant
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE3063837D1 (en) | 1983-07-28 |
ES490799A0 (es) | 1981-04-16 |
KR830002722A (ko) | 1983-05-30 |
GR67605B (no) | 1981-08-31 |
KR850000719B1 (ko) | 1985-05-23 |
HU184271B (en) | 1984-07-30 |
EP0017976B1 (de) | 1983-06-22 |
PT71135A (en) | 1980-05-01 |
PT71135B (en) | 1981-08-07 |
ES8104243A1 (es) | 1981-04-16 |
ATE3860T1 (de) | 1983-07-15 |
FI801184A (fi) | 1980-10-25 |
DK174480A (da) | 1980-10-25 |
JPS55143974A (en) | 1980-11-10 |
CA1135706A (en) | 1982-11-16 |
EP0017976A2 (de) | 1980-10-29 |
EP0017976A3 (en) | 1981-04-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO801182L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av imidazolinderivater | |
US4234736A (en) | Antiandrogenic and schistosomicidal imidazolidine derivatives | |
NO151461B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive imidazolidinderivater | |
NO125974B (no) | ||
JPS604815B2 (ja) | プロリン誘導体 | |
DE69805473T2 (de) | Arylsulfonylaminohydroxamsäurederivate | |
US4673686A (en) | New substituted heterocyclic benzamides, methods of preparing them and their application as behavior modifiers | |
US5679677A (en) | Heterocyclic carbamates, process for their preparation and medicaments | |
US4670469A (en) | Hydroxamic acid and pharmaceutical preparations containing the same | |
US4249021A (en) | Indanacetic acid compounds | |
US4544655A (en) | Antiinflammatory, analgesic, and antirheumatic 4-hydroxy-2-methyl-n-(2-pyridyl)-6-trifluoromethyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide, corresponding compositions, and 3-carboxylic acid lower alkyl ester intermediates | |
US4435420A (en) | Anti-inflammatory agents and antiasthmatic agents | |
JPS62230782A (ja) | イミダゾリン誘導体、その製法および除草剤 | |
US4272531A (en) | 3,3'-Bis-methylene-1,3-benzo-thiazine compounds | |
NO761723L (no) | ||
US3982018A (en) | 4-Ethers of 3-amino-5-sulfamoylbenzoic acids | |
US4208430A (en) | Pharmaceutical compositions and method of inhibiting phenylethanolamine N-methyltransferase | |
US3992440A (en) | 4-Ethers of 3-amino-5-sulfamoylbenzoic acids | |
US4539331A (en) | Imidazole carboxamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof | |
JPS6388170A (ja) | 3−アリ−ル−2,1−ベンゾイソオキサゾールの酢酸誘導体及びそのエステルならびにアミド | |
US3577435A (en) | Process for the preparation of 3-aryl-2-imino-3-indolinols and related compounds | |
DE2438779A1 (de) | Neue halogenpyrazolderivate, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
AU607152B2 (en) | Herbicidal imidazolinyl benzoic acids and derivatives | |
RU2024507C1 (ru) | 5-хлор-2-пиридиламид-4-нитро-n-(карбоксиметил)антраниловой кислоты, проявляющий противовоспалительную активность | |
JPH0227329B2 (no) |