HU184271B - Process for preparing imidazolidine derivatives - Google Patents

Process for preparing imidazolidine derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU184271B
HU184271B HU80995A HU99580A HU184271B HU 184271 B HU184271 B HU 184271B HU 80995 A HU80995 A HU 80995A HU 99580 A HU99580 A HU 99580A HU 184271 B HU184271 B HU 184271B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
solution
ether
general formula
Prior art date
Application number
HU80995A
Other languages
English (en)
Inventor
Helmut Link
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of HU184271B publication Critical patent/HU184271B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/30—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by halogen atoms, or by nitro or nitroso groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/80—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with hetero atoms or acyl radicals directly attached to ring nitrogen atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Epoxy Resins (AREA)
  • Emergency Protection Circuit Devices (AREA)
  • Control Of Transmission Device (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű új imidazolidin-származékok előállítására (mely képletben R jelentése egy [A], [B], [C], [D] vagy [E] képletű cso_ port). A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek és a gyógyászatban alkalmazhatok. E vegyületek pl. antiandrogén hatást mutatnak és így pl. fokozott androgén aktivitással kapcsolatos betegségek (pl. akne, seborrhoea, hirsutismus és prosztata-adenoma) kezelésére alkalmazhatók. Az R helyén pl.
3-trifluormetil-4-fluor-fenil-, 3-trifluormetil-44dór-feníl-,
3-trifluormetil-fenil- vagy 3-klór4-fluor-fenil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű imidazolidin-származékok sistosomicid hatásuk révén bilharsiasis kezelésére és megelőzésére alkalmazhatók. Különösen erős sistosomicid hatással rendelkezik az l-(3-trifluormetil-4-fluor-fenil)-5 -imino-4,4-dimetil-2-imidazolidinon.
Az antiandrogén hatást sterilezett hím patkányokon a ventrális prosztata és ondóhólyag súlycsökkenésével határozzuk meg. öt sterilezett hím patkányból álló csoport állatainak 7 napon át naponta 10 mg tesztvegyületet (orálisan) 0,5 mg/kg tesztoszteron-propionáttal együtt (s.c.) adunk be. Két, egyenként 5-5 patkányból álló kontroli-csoport állatait nem kezeljük, illetve az állatok csak tesztoszteron-propionátot kapnak. Az antiandrogén hatás mértékeként a ventrális prosztata és ondóhólyag súlycsökkenése szolgál.
A kísérleti eredményeket az I. táblázatban ismertetjük:
I. táblázat
Teszt-vegyület Ventrális prosztata mg Ondóhólyag mg
Kontroll 8,0 i 0,4 6,3+ 0,4
Tesztoszteron-propionát 59,0 ± 2,0 42,0 + 1,6
1 -(3-trifluormetil-4-klór-feníl)-5 -imino-4,4-dimetü-2-imidazolidinon + + tesztoszteron-propionát 29,0 ± 2,2 24,0 ± 0,6
Kontroll 14 ± 1 24 ±2
Tesztoszteron-propionát 121 ± 13 100 ±9
1 -( 3-trifluormetil-4-fluor-fenil)-5 -
-imino-4,4-dimetil-2-imidazolidinon + + tesztoszteron-propionát 31 + 4 30 ± 2
A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek sistosomicid hatását az alábbi teszttel igazoljuk:
Egereket 60 Schistosoma mansoni kercáriával szubkután megfertőzünk. A fertőzés után kb. 42 nappal az állatokat egyszer, illetve (további kísérletben) öt egymás után következő napon a teszt-vegyülettel orálisan kezelünk. Teszt-vegyületenként és dózisonként (mg/kg) 5-10 állatot alkalmazunk. Kontrollként 10 kezeletlen állat szolgál. A boncolást a kezelés befejezése után 6 nappal, illetve 2—3 héttel végezzük el. A mezentériás vénában, a kapuérben és májban levő féregpárokat kipreparáljuk és megszámoljuk. A féregpárok százalékos eloszlását a mezentériás vénában, a kapuérben és a májban kiszámítjuk és a férgek állapotát (élő, holt) feljegyezzük. A tesztvegyülettel való kezelés hatására a férgek aránya a májedényekben megnő és elpusztult férgek jelentkeznek.
A kiértékelést oly módon végezzük el, hogy az élő és elpusztult féregpárok százalékos arányát a máj edényekben a fertőzött és kezelt állatoknál, valamint a fertőzött és kezeletlen kontroli-állatoknál egyaránt meghatározzuk.
A vermicid VD50 értéket (50%-os vermicid dózisnak azt a dózist tekintjük, amelynek hatására a féregpárok 50%-a elpusztul) a Probit-módszerrel határozzuk meg.
A kísérleti eredményeket a II. táblázat tartalmazza.
II. táblázat
Teszt-vegyület VD„ mg/kg p.o.
Egyszeri kezelés Ötszöri kezelés
1 -(3-trifluormetil-4-klór-fenil)-5 -
-imin o-4,4-dimetil-2-imidazoUd inon l-(3-trifluormetil-4-íluor-fenil)-5- 58 33
-imin O-4,4-dimetil-2-imidazolid inon 37 21
A toxicitást egéren határozzuk meg (24 órás megfigyelés) és az eredményeket a UI. táblázatban foglaljak össze.
III. táblázat
Teszt-vegyület LDj „ mg/kg p.o.
l-(3-trifluormetü-4-klór-fenil)-5-imino-
4,4-dimetil-2-imidazolidinon 1 -(3-trifluormetil-4-fluor-fenil)-5 -imino- 312-625
-4,4-dimetil-2-imidazolidinon 312-625
A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható vegyületeket a gyógyászatban a hatóanyagot és enterális vagy parenterális adagolásra alkalmas, szerves vagy szervetlen gyógyászati hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként pl. zselatint, tejcukrot, keményítőt, gumiarabikumot, magnézium-sztearátot, talkumot, növényi olajokat, polialkUénglikolokat, vazelint stb. alkalmazhatunk.
A készítmények szilárd (pl. tabletta, drazsé) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió vagy emúlzió) alakban formulázhatók. A készítmények segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat vagy puffereket) továbbá adott esetben gyógyászatilag értékes más anyagokat tartalmazhatnak.
A gyógyászati készítmények adagolási egységenként kb. 10—500 mg (I) általános képletű hatóanyagot tartalmazhatnak.
A dozirozást az adott eset követelményeinek megfelelően választj uk meg. 1gy pl. az orális napi dózis előnyö sen kb. 0,1-50 mg/kg lehet.
Az antiandrogén szerként felhasználásra kerülő készítmények adagolási egységenként célszerűen kb. 10-500 mg, előnyösen kb. 100 mg hatóanyagot tartalmazhatnak. A napi orális dózis általában kb 0,1-10 mg/kg, előnyösen kb. 1 mg/kg. A fenti dózist a beteg állapotától függően kb. 3—8 hónapon át naponta adagolhatjuk.
A sistosomicid szerként felhasználásra kerülő készítmények adagolási egységenként célszerűeif kb. 100-500 mg, előnyösen kb. 250 mg (I) általános képletű hatóanyagot tartalmazhatnak. A napi orális dózis általában kb. 5—50 mg/kg, előnyösen kb. 25 mg/kg lehet. Ezt a hatóanyag-mennyiséget a beteg szükségleteinek megfelelően és a szakember előírásai szerint egy vagy több részletben juttathatjuk a beteg szervezetébe. A fenti dózist a beteg állapotától függően célszerűen egy vagy több egymás utáni napon adagolhatjuk.
184 271
Az (I) általános képletű vegyületeket a találmányunk tárgyát képező eljárás szerint oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet valamely (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletekben az egyik R4 szimbólum hidrogénatomot és a 5 másik egy -COOR5 általános képletű csoportot jelent ahol RSjelentése adott esetben helyettesített fenil-csoport - és R a fenti jelentésű).
Az (I) általános képletű vegyületeket tehát oly módon állíthatjuk elő, hogy egy R4 helyén valamely 10 -COORS általános képletű csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet [azaz egy (Ha) általános képletű vegyületet, ahol R és R5 a fenti jelentésű] valamely, R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (III) általános képletű vegyülettel [azaz a (Illa) képletű a-amino-izobutiro- 15 nitrillel] reagáltatunk; vagy egy R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet [azaz egy (Ilb) általános képletű vegyületet, ahol R a fenti jelentésű] valamely R4 helyén egy —COOR5 általános képletű csoportot tartalmazó (III) általános képletű ve- 20 gyülettel [azaz egy (Illb) általános képletű vegyülettel, ahol Rs a fenti jelentésű] hozunk reakcióba.
A találmányunk tárgyát képező eljárás két változatát célszerűen oldatban végezhetjük el. Oldószerként pl. alkoholokat (pl. egy kis szénatomszámú alkanolt, előnyö- 25 sen szekunder alkanolokat, különösen előnyösen izopropanolt), étereket (pl. tetrahidrofuránt), savamidokat (pl. dimetil-formamidot) alkalmazhatunk. A reakciót célszerűen valamely bázis (pl. nátrium-hidrogén-karbonát vagy trietilamin) jelenlétében hajthatjuk végre. A bázist, vala- 30 mint a reakció-komponenseket [azaz a (Ha) és (Illa), illetve (Ilb) és (Illb) általános képletű vegyületeket] célszerűen ekvivalens mennyiségben alkalmazhatjuk. A reakciót célszerűen szobahőmérséklet körüli hőmérséklétén végezhetjük el, azonban alacsonyabb vagy maga- 35 sabb hőmérsékleten (pl. az oldat forráspontjáig teqedő hőmérsékleten) is dolgozhatunk.
A kiindulási anyagként felhasznált (Ila), (Ilb), (Illa) és (Illb) általános képletű vegyületek ismertek vagy önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő. Így pl. a 40 (Ha) általános képletű vegyületeket egy (Ilb) általános képletű amin és egy C1-COORS általános képletű klórhangyasav-fenilészter reakciójával állíthatjuk elő. A (Illb) általános képletű vegyületek előállítása egy Cl-COOR5 általános képletű észter és a (Illa) képletű 45 α-amino-izobutironitril reakciójával történik.
A (H) és (III) általános képletű vegyületek találmányunk szerinti reakciójánál bizonyos esetekben (pl.
R5 helyén p-nitro-fenil-csoportot tartalmazó vegyületek felhasználása esetén) (IV) általános képletű, nem-ciklikus 5θ vegyületek (ahol R a fenti jelentésű) keletkezhetnek, melyek kívánt esetben izolálhatok. A (IV) általános képletű vegyületek előállítása ugyancsak találmányunk tárgyát képezi. A (IV) általános képletű vegyületek a képződésükhöz vezető reakció-körülmények között vagy 55 ömledékben ciklizációval könnyen az (la) általános képletű vegyületekké alakíthatók.
> Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. θ°
1. példa
4)4,4 g (14,7 millimól) 3-trifluormetil4-fluor-feniíkarbamidsav-fenilészter és 20 ml izopropanol oldatához θ5
1,28 g (15,2 millimól) α-amino-izobutironitrilt és 1,28 g (15,2 millimól) nátrium-hidrogén-karbonátot adunk. A szuszpenziót 18 órás keverés után 100 ml éterrel hígítjuk, szűrjük és bepároljuk. A terméket 200 ml éterben oldjuk, az oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk és 200 ml 0,1 n sósavval extraháljuk. A sósavas oldatot jéghűtés közben nátrium-hidrogén-karbonáttalmeglúgosítjuk (pH 8) és éténél extraháíjuk. Az éteres oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk, majd-a maradékot éter-petroléter elegyből kristályosítjuk, majd erős vákuumban 40 °C-on szárítjuk. A kapott l-(3-trifluormetü4-fluor-fenil)-5-imino4,4-dimetil-2-imidazolidinon 134-135 °C-on olvad.
b)A kiindulási anyagként felhasznált karbamidsavésztert a következőképpen állíthatjuk elő:
35,8 g (0,2 mól) 5-amino-2-fluor-benzotrifluorid és 300 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatához 16,8 g (0,2 mól) nátrium-hidrogén-karbonátot adunk. Ezután keverés közben 31,5 g (0,2 mól) klórhangyasav-fenilészter 100 ml vízmentes tetrahidrofüránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá, miközben a hőmérsékletet 20—30 °C-on tartjuk. A reakcióelegyhez fél óra elteltével 350 ml metilénkloridot adunk. Az oldatot vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A terméket jaetroléterből kristályosítjuk, majd erős vákuumban 35^C-on szárítjuk. A kapott 3-trifluormetil4-fluorfenil-karbamidsav-fenilészter 115—116 °C-on olvad.
2. példa
a) 2,65 g (10 millimól) 3-klór4-fluor-fenil-karbamidsav-fenilésztert, 840 mg (10 millimól) nátrium-hidrogénkarbonátot és 840 mg (10 millimól) a-amino-izobutironitrilt 15 ml izopropanolba mérünk be. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 36 órán át kévéjük, majd bepároljuk, a maradékot 50 ml éterben felvesszük, és előbb 20 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk. Az éteres oldatot 130 ml 0,1 n sósavval és vízzel extraháljuk. A vizes oldatot jéghűtés közben nátrium-hidrogén-karbonáttal meglugosítjuk (pH 8) és metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éter-petroléter elegyből kristályosítjuk, majd 50 °C-on erős vákuumban szárítjuk. A kapott l-(3-klór4-fluor-feml)-5imino4,4-dimetil-2-imidazolidinon 135-136 °C-on ol* vad.
A kiindulási anyagként felhasznált karbamidsav-észtert a következőképpen állíthat)uk elő:
7,25 g (50 millimól) 3-klór4-fluor-anilin és 90 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatához 4(2 g (50 millimól) nátrium-hidrogén-karbonátot és 7,8 g (50 millimól) ldórhangyasav-fenűésztert adunk. A reakcióelegyet fél órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd az oldatot 300 ml metilén-kloriddal és 80 ml vízzel kirázzuk, a szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk, a maradékot éter-petroléter elegyből kétszer kristályosítjuk, majd erős vákuumban 40°C-on szárítjuk. A kapott 3-klőr4-fluor-fenil-karbamidsav-fenilészter 111-112 °C-on olvad.
3. példa
a) 3,44 g (10 millimól) 3-trifluormetil4-fluor-fenilkarbamidsav4’-mtro-fenilészter, 50 ml izopropanol és 0,84 g (10 millimól) α-amino-izobutironitril elegyét
184 271 szobahőmérsékleten 10 percen át keverjük, majd a képződő sárga oldatot bepároljuk és a maradékot 200 ml éterben felvesszük. Az oldatot 160 ml telített nátriumhidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kristályosán kiváló terméket erős vákuumban 50°C-on szárítjuk. A kapott N-(lciano-l-metil-etil)-N’-(4-fluor-3-trifluormetil-fenil)-karbamid 132—133 °C-on olvad [lásd (IV) képlet]. 145 mg (0,5 millimól) dy módon kapott N-(l-ciano-l-metil-etil)-N’-(4-fluor-3-trifluormetil-fenil)-karbamid oldatát 8 órán át keverjük és bepároljuk. A terméket éter és n-pentán elegyéből kristályosítjuk. A kapott l-(3-trifluormetil4 fluor-fenil)-5-imino-4,4-dimetil-2-imidazolidinon 132— -135 °C-on olvad.'
A kiindulási anyag előállítása:
1,79 g (10 millimól) 5-amino-2-fluor-benzotrifluorid és 30 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatához 2,01 g (10 millimól) klórhangyasav-4’-nitro-fenilésztert és 0,84 g (10 millimól) nátrium-hidrogén-karbonátot adunk. A reakciói'legyet fél órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd leszűrjük, a szűrőlepényt éterrel mossuk, a szűrletet a mosófolyadékkal egyesítjük, majd bepároljuk. A maradékot éter és petroléter elegyéből kétszer kristályosítjuk, majd erős vákuumban 50 °C-on szárítjuk. A kapott 3-trifluormetil-4-fluor-fenil-karbamidsav-4’-nitro-fenilészter 129—133 °C-on olvad.
4. példa
a) 179 mg (1 millimól) 5-amino-2-fluor-benzotrifluorid és 3 ml izopropanol oldatához 84 mg (1 millimól) nátrium-hidrogén-karbonátot és 204 mg (1 millimól) (l-cián-l-metil-etil)-karbamidsav-fenilésztert adunk. A reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 20 ml étert adunk hozzá és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, majd 12 ml 0,1 n sósavval extraháljuk. A sósavas oldatot jéghűtés közben nátrium-hidrogén-karbonáttal meglúgosítjuk (pH 8), majd metilénkloriddal extraháljuk. Az extrakturnot nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éter és petroléter elegyéből kristályosítjuk. A kapott l-(3-trifluormetil-4-fluor-fenil)-5-imino-4,4-dimetil-2-imidazolidinon 134—135 °C-on olvad.
5. példa
Keverővei, hőmérővel, csepegtető tölcsérrel és kalciumkloridos csővel felszerelt 2,5 literes szulfonáló lombikba 187 g α,α,α-4-tetrafluor-m-tolil-karbamidsav-fenilészter és 700 ml tetrahidrofurán (alumínium-oxidon történő kromatografálással vízmentesített) oldatát mérjük be. Ezután argon-atmoszférában 52,6 g nátrium-hidrogén-karbonátot és 52,6 g a-amino-izobutironitril 50 ml tetrahidrofuránnal (alumínium-oxidon történő kromatografálással vízmentesített) képezett oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 40 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd kb. 700 ml étert adunk hozzá. Az éteres oldatot 10 perces állás után a sótól elválasztjuk és kb. 300 ml jeges vízzel elegyítjük. A vizes fázist intenzív rázogatás után elválasztjuk és 2 X 100 ml éterrel mossuk. Az egyesített éteres oldatokat kb. -5 °C-ra hűtjük és kb. 600 ml jeges vízzel és 700 ml jéghideg 1 n sósavval elegyítjük. A savas vizes oldatot intenzív rázogatás után elválasztjuk és az éteres oldatot 3 X 100 ml jéghideg vízzel mossuk. Az egyesített vizes oldatokat keverés és intenzív hűtés közben (belső hőmérséklet kb. 3 °C) 65,6 g nátrium-hidrogén-karbonáttal óvatosan gyengén meglúgosítjuk és kb. 5 X 1200 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az g extrakturnot nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban 40° C-on bepároljuk. A habszerű maradékot kb.
100 ml éterben oldjuk és kristályosodásig alacsony forráspontú petrolétert adunk hozzá. Ezután 45 °C-on erős vákuumban 18 órán át szárítjuk, 148,8 g l-(3-trifluorme. θ ti]-4-fluor-fenil)-5-imino-4,4-dimetil-2-imidazolidinont kapunk. Op.: 133—134 °C. Kitermelés: 82%. A kapott termék színtelen, kristályos, tiszta anyag. *
A kiindulási anyagként' felhasznált karbamidsav-ész- ' te rt a következőképpen állíthatjuk elő: „ 15 Keverővei, hőmérővel, csepegtető tölcsérrel és kalciumkloridos csővel ellátott 4,5 literes szulfonáló lombikba 107,5g 5-ammo-2-fluor-benzotrifluorid és 800 ml tetrahidrofurán (alumínium-oxidon történő kromatografálással vízmentesített) oldatát mérjük be. Keverés közben
2Q 50,4 g nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá. Ezután 22—23 °C-os belső hőmérsékleten 5—10 perc alatt 9Z ,0 g klórhangyasav-fenil-észter és 200 ml tetrahidrofurán (alumínium-oxidon történő kromatografálással vízmentesített) oldatát csepegtetjük hozzá és további fél órán át 23 °C-on keveijük. Ezután 600 ml metilénkloridot adunk hozzá és az elegyet előbb 500 ml, majd 200 ml ionmentes vízzel mossuk. A vizes oldatokat háromszor 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített metilénkloridos extraktumokat nátrium-szulfát fe30 leit szárítjuk és bepároljuk. A terméket alacsony fonáspontú petroléter hozzáadásával kikristályosítjuk, majd erős vákuumban 50 °C-on 16 órán át szárítjuk. 175 g 3-trifluormetil-4-fluor-feml-karbamidsav-fenilésztert kapunk. Kitermelés: 98%, op.: 115-116 °C. Színtelen, szagtalan kristályos anyagot kapunk.
6. példa
A korábbi példákban ismertetett eljárással analóg mó4Q dón az alábbi vegyületet állítjuk elő:
-(3-trifluomietiM-klór-fenil) -5-imino4,4-dimetil-2-imidazolidinon, op.: 148-149 °C.

Claims (3)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás (I) általános képletű imidazolidin-származékok előállítására (mely képletben R jelentése az [A], [B], [C], [D] vagy [E] képletű csoport) azzal jellemezve, hogy * egy (Π) általános képletű vegyületet valamely (III) általa- ‘
    50 nos képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletekben az egyik R4 szimbólum hidrogénatomot és a másik egy -COOR5 általános képletű csoportot jelent — ahol R5 jelentése adott esetben helyettesített fenilcsoport - és R a fenti jelentésű).
    55
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy olyan (II) vagy (III) általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol R5 jelentése p nitro-fenil-csoport.
  3. 3. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, az60 zal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet (mely képletben R jelentése az 1. igénypontban megadott) inért, nem-toxikus, gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverünk és gyógyászati készítménnyé ala65 kítunk.
HU80995A 1979-04-24 1980-04-23 Process for preparing imidazolidine derivatives HU184271B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH383779 1979-04-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU184271B true HU184271B (en) 1984-07-30

Family

ID=4264536

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU80995A HU184271B (en) 1979-04-24 1980-04-23 Process for preparing imidazolidine derivatives

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP0017976B1 (hu)
JP (1) JPS55143974A (hu)
KR (1) KR850000719B1 (hu)
AT (1) ATE3860T1 (hu)
CA (1) CA1135706A (hu)
DE (1) DE3063837D1 (hu)
DK (1) DK174480A (hu)
ES (1) ES8104243A1 (hu)
FI (1) FI801184A (hu)
GR (1) GR67605B (hu)
HU (1) HU184271B (hu)
NO (1) NO801182L (hu)
PT (1) PT71135B (hu)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5411981A (en) * 1991-01-09 1995-05-02 Roussel Uclaf Phenylimidazolidines having antiandrogenic activity
USRE35956E (en) * 1991-01-09 1998-11-10 Roussel Uclaf Phenylimidazolidines having antiandrogenic activity
TW521073B (en) * 1994-01-05 2003-02-21 Hoechst Marion Roussel Inc New optionally substituted phenylimidazolidines, their preparation process, their use as anti-androgenic agent and the pharmaceutical compositions containing them
FR2724169B1 (fr) * 1994-09-06 1997-01-03 Roussel Uclaf Nouvelles phenylimidazolidines eventuellement substituees, leur procede et des intermediaires de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2715402B1 (fr) * 1994-01-05 1996-10-04 Roussel Uclaf Nouvelles phénylimidazolines éventuellement substituées, leur procédé et des intermédiaires de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
CA2550447A1 (en) 2003-12-19 2005-07-07 The Regents Of The University Of California Methods and materials for assessing prostate cancer therapies
NZ550102A (en) 2004-02-24 2010-10-29 Univ California Methods and materials for assessing prostate cancer therapies and compounds (thiohydantoine derivatives)
US7709517B2 (en) 2005-05-13 2010-05-04 The Regents Of The University Of California Diarylhydantoin compounds
PT2656841T (pt) 2006-03-27 2016-09-28 Univ California Modulador do recetor de androgénios para o tratamento de cancro da próstata e doenças associadas ao recetor de androgénios
KR101600230B1 (ko) 2006-03-29 2016-03-04 더 리전트 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 디아릴티오히단토인 화합물
EP2220050A2 (en) 2007-10-26 2010-08-25 The Regents Of The University Of California Diarylhydantoin compounds as androgen receptor modulators
ES2668380T3 (es) 2010-02-16 2018-05-17 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Moduladores de receptores de andrógenos y sus usos
SI3305285T1 (sl) 2012-09-26 2021-03-31 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Anti-androgeni za zdravljenje proti kastraciji odpornega ne-metastatskega raka
JOP20200097A1 (ar) 2013-01-15 2017-06-16 Aragon Pharmaceuticals Inc معدل مستقبل أندروجين واستخداماته
TWI726969B (zh) 2016-01-11 2021-05-11 比利時商健生藥品公司 用作雄性激素受體拮抗劑之經取代之硫尿囊素衍生物
JOP20200076A1 (ar) 2017-10-16 2020-04-30 Aragon Pharmaceuticals Inc مضادات أندروجين لعلاج سرطان البروستاتا غير النقيلي المقاوم للاستئصال

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB997037A (en) * 1962-03-19 1965-06-30 Ici Ltd New hydrantoin derivatives
US3340070A (en) * 1963-08-23 1967-09-05 Shell Oil Co Artificial sweetening agent
FR2329276A1 (fr) * 1975-10-29 1977-05-27 Roussel Uclaf Nouvelles imidazolidines substituees, procede de preparation, application comme medicament et compositions les renfermant
IL55774A (en) * 1977-10-28 1982-04-30 Sparamedica Ag Pharmaceutical compositions containing urea derivatives,certain such novel derivatives and their manufacture
MC1220A1 (fr) * 1977-10-28 1979-07-20 Hoffmann La Roche Nouveaux derives d'imidazolidine

Also Published As

Publication number Publication date
DE3063837D1 (en) 1983-07-28
ES490799A0 (es) 1981-04-16
KR830002722A (ko) 1983-05-30
GR67605B (hu) 1981-08-31
KR850000719B1 (ko) 1985-05-23
EP0017976B1 (de) 1983-06-22
PT71135A (en) 1980-05-01
PT71135B (en) 1981-08-07
ES8104243A1 (es) 1981-04-16
ATE3860T1 (de) 1983-07-15
FI801184A (fi) 1980-10-25
DK174480A (da) 1980-10-25
NO801182L (no) 1980-10-27
JPS55143974A (en) 1980-11-10
CA1135706A (en) 1982-11-16
EP0017976A2 (de) 1980-10-29
EP0017976A3 (en) 1981-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0111873B1 (de) Derivate der cis, endo-2-Azabicyclo-(5.3.0)-decan-3-carbonsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung
HU184271B (en) Process for preparing imidazolidine derivatives
EP0150263B1 (de) Derivate der cis, endo-2-Azabicyclo-[3.3.0]-octan-3-carbonsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung
SU820659A3 (ru) Способ получени производных 4-амино- 5-АлКилСульфОНилОАНизАМидОВ, иХ СОлЕй,ОКиСЕй, лЕВО- и пРАВОВРАщАющиХизОМЕРОВ /иХ ВАРиАНТы/
EP0877018B1 (de) Sulfonylaminocarbonsäuren
EP0153277B1 (de) Neue Pleuromutilinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
EP0074070A1 (de) Harnstoffderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Medikamente sowie deren Verwendung
NZ188720A (en) Urea derivatives and pharmaceutical compositions
CA1081241A (en) Process for the preparation of phosphonous acids
DE3426419A1 (de) Neue oxindol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und zwischenprodukte
US4816471A (en) Substituted heterocyclic benzamides, methods of preparing them and their application as anti-emetics
FR2462428A1 (fr) Derives d'acide dithioacyldihydropyrazole carboxylique, derives de dithioacylproline, et composes apparentes, a action antihypertensive
EP0105102A1 (de) Neue Derivate der 2-Aza-bicyclo(2.2.2)octan-3-carbonsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung sowie 2-Aza-bicyclo(2.2.2)octan-3-carbonsäure als Zwischenstufe und Verfahren zu deren Herstellung
DE3131527A1 (de) 1-phenyl-2-aminocarbonylindol-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE2653635A1 (de) Alpha-aminoketonderivate
EP0065295A1 (de) Substituierte Tryptaminderivate von Thienyloxypropanolaminen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen sowie ihre Verwendung
FR2460934A1 (fr) Derives d'isoquinoleine contenant du soufre, procedes pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
EP0086453B1 (de) Thiazaspiranderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
GB1598628A (en) Guanidine derivatives
EP0113880A2 (de) Neue 2-Azabicyclo(2.2.1)heptan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung sowie 2-Azabicyclo(2.2.1)heptan-Derivate als Zwischenprodukte und Verfahren zu deren Herstellung
SU1447283A3 (ru) Способ получени конденсированных производных @ S-триазина
US4353914A (en) Antitussive anilides
US4112102A (en) Halopyridyl derivatives of m-aminotetramisole as anthelmintics
US4113877A (en) Substituted 2-aminomethylphenyl sulfamates
EP0029992A1 (de) Neue Aminopropanolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel