NO784208L - Fremgangsmaate ved fremstilling av benzocycloheptapyridiner - Google Patents

Fremgangsmaate ved fremstilling av benzocycloheptapyridiner

Info

Publication number
NO784208L
NO784208L NO784208A NO784208A NO784208L NO 784208 L NO784208 L NO 784208L NO 784208 A NO784208 A NO 784208A NO 784208 A NO784208 A NO 784208A NO 784208 L NO784208 L NO 784208L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
pyridine
cyclohepta
hydrogen
alkyl
Prior art date
Application number
NO784208A
Other languages
English (en)
Inventor
Kenneth Leroy Shepard
Wasyl Halczenko
Daniel Gordon Brenner
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of NO784208L publication Critical patent/NO784208L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Fremgangsmåte ved fremstilling av
benzocycloheptapyridiner
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte ved frem- , stilling av nye benzocycloheptapyridiner med en iminbro i cyclo-heptanringen, og derivater og farmasøytisk godtagbare salter derav som er nyttige som ant i-angstmidler, muskelavslappende midler og ved behandling av ekstrapyramidale lidelser som i Parkinsons sykdom.
Strukturelt beslektede forbindelser er tidligere kjent for å ha kvalitativt lignende anvendelser. Således angår U.S. patent 3 892 756 10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5,10-imin og derivater derav, og belgisk patent 829 075 angår 9,10-dihydroanthracen-9,10-iminer og derivater derav.
De nye forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen, har strukturformlene:
1 2
og farmasøytisk godtagbare salter derav, hvor R og R uavhengig av hverandre er
(1) hydrogen,
(2) lavere alkyl, særlig^-alkyl, fortrinnsvis methyl eller ethyl , (3) lavere alkenyl, særlig C2_^-alkenyl, fortrinnsvis vinyl eller allyl, (4) fenyl-lavere alkyl, særlig f enyl-C-^^-alkyl, fortrinnsvis benzyl, (5) lavere cycloalkyl, særlig C^^-cycloalkyl > fortrinnsvis cyclopropyl eller cyclohexyl, (6) lavere-(cycloalkyl-alkyl) - særlig C^^-cycloalkyl-C1_3-alkyl;
R er
(1) R<1>-
(2) fenyl, eller
(3) di-(lavere alkyl)-amino-lavere alkyl, særlig di-(C1_2~
3alkyl)-amino-C, --alkyl; ogR°er
(1) hydrogen,
(2) halogen, som klor, brom, fluor eller jod,
(3) lavere alkoxy, særlig C-L_^-alkoxy, fortrinnsvis methoxy,
(4) ' trifluormethylthio,
(5) cyano, eller
(6) ca rboxy.
Det foretrekkes at nitrogenet i pyr idinringen, er i a-, (3-eller £-st illingen , og helst i (3-st illingen .
En annen foretrukken gruppe av forbindelser er den hvor
R-* er hydrogen.;Når R^ er forskjellig fra hydrogen, foretrekkes det at den inntar (3'- og/eller y' -stillingene i det tricycliske ringsystera. ;1 2 ;Foretrukne definisjoner for R, R og R er hydrogen, lavere alkyl, særlig methyl, eller benzyl. ;Fremgangsmåteforbindelsene fremstilles i alminnelighet ved dannelsen av iminbroen ved addisjon av en aminogruppe bundet til den 7-leddede ring over en dobbelt binding, også i den 7-leddede ring. Reaksjonen utføres ved å behandle aminoforbindelsen i et inert oppløsningsmiddel som en lavere alkanol , som ethanol, propanol, butanol, eller et klorert hydrocarbon som kloroform eller lignende, i nærvær av en syre inntil ringslutningen er fullstendig. Reaksjonstider på fra noen få minutter til flere dager anvendes avhengig av strukturen av det. spesielle utgangsmateriale. ;Temperaturer fra ca. 15°C til ca. 150°C eller tilbakeløps-temperaturene kan anvendes. Når R^" er forskjellig fra hydrogen, forløper reaksjonen lett ved de lavere temperaturer.. Syren kan være et hydrogenhalogenid eller annen vannfri uorganisk eller organisk syre som trifluoreddiksyre, og når R"*" er forskjellig fra hydrogen, er kromatografi av utgangsmaterialet på silicagel med kloroform tilstrekkelig surt til å bevirke ringslutningen.
Hvis nitrogenet i det ringsluttede materiale har en be-skyttende gruppe som lavere alkanoyl, alkoxycarbonyl, fenylsulfonyl, tosyl eller difenylfosfinyl, fjernes disse bekvemt ved syre- eller basehydrolyse ved fra 25° til ca. 100°C i 2 - 48 timer, fortrinnsvis 6 til ca. 24 timer. I tilfelle av aryl-sulfonyl-beskyttende grupper fjernes disse også ved hydrogenolyse med et overskudd av natrium-bis-(2-methoxyethoxy)-aluminiumhydrid i et inert organisk oppløsningsmiddel som toluen ved fra ca. 15°C til ca. 50°C, fortrinnsvis ved fra 20° til ca. 30°C i 6 - 48 timer, fortrinnsvis ca. 12 - 24 timer.
En alternativ fremgangsmåte ved dannelse.av iminbroen omfatter å behandle en forbindelse med en brom- og en oxo-gruppe i den 7-leddede ring med et amin ved fra ca. 10° til ca. 20°C i et inert organisk oppløsningsmiddel som tetrahydrofuran, dimethoxyethan, acetonitril, DMF eller lignende i fra 5 til ca. 36 timer. Dette fører til utbytning av bromgruppen med aminogruppen fulgt av spontan addisjon over oxo-funksjonen. Hydroxylfunksjonen som dannes ved reaksjonen, overføres til en klorgruppe ved behandling med thionylklorid i et inert oppløsningsmiddel som benzen, toluen eller lignende, ved fra 10° til ca. 100°C i fra 15 minutter til ca. 2 timer. Den dannede klorgruppe hydrogenolyseres så o ved katalytisk hydrogenering som ved 2,8 til 3>5kg/cm 2 hydrogen i nærvær av en palladium-, platina- eller lignende hydrogen-eringskatalysator ved fra ca. 10° til ca. 30° C inntil den teo-retiske mengde hydrogen er opptatt.
Alternativt kan, særlig nao r RJ 3 er halogen, hydrogenolysen utføres med et komplekst metallhydrid som lithiumaluminiumhydrid eller nat riumborhydrid.
De nye forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen hvor R
er hydrogen, fremstilles i alminnelighet ved reduksjon av N-hydroxyanalogen. Det foretrukne reduksjonsmiddel er nascerende hydrogen utviklet ved virkningen av et metall, fortrinnsvis zink, med en syre som eddiksyre ved 40° - 100°C i fra 1 til ca.
10 timer.
Når R er forskjellig fra hydrogen, kan de nye fremgangsmåteforbindelser fremstilles ved alkylering av disse forbindelser hvor R er hydrogen med det passende reagens med formelen R-halo hvor halo representerer klor, brom eller jod. Reaksjonen utføres vanligvis i et inert oppløsningsmiddel som benzen eller toluen. Alkyleringsreagenset kan imidlertid, avhengig av dets fysikalske egenskaper, anvendes i tilstrekkelig overskudd til å virke som oppløsningsmiddel. Det foretrekkes å utføre reaksjonen i nærvær av en syreakseptor som et uorganisk carbonat som natriumcarbonat, en organisk base som pyridin, eller en basisk harpiks. Temperaturer på fra ca. 50° til ca. 100°C kan anvendes over reaksjonstider på fra ca. 10 timer til ca. 5 dager.
Når R er alkyl eller substituert alkyl, kan forbindelsene også fremstilles ved reduksjon av en N-acylforbindelse som alkoxycarbonyl til methyl eller andre alkanoylgrupper for å få de andre alkylgrupper. Det foretrukne reduksjonssystem er et metallhydrid som lithiumaluminiumhydrid i et etherisk oppløsningsmiddel som ether, tetrahydrofuran eller 1,2-dimethoxyethan eller lignende. Reaksjonen forløper tilfredsstillende ved værelsetemperatur, men temperaturer fra ca. 0° til ca. 50°C er passende ved reaksjonstider på 10 - 13 timer.
En ytterligere alkyleringsmetode omfatter behandlingen av det usubstituerte imin med et aldehyd og natriumcyanoborhydrid (NaCNBH^) i en ether som tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethan eller di-(2-methoxyethyl)-ether, fortrinnsvis tetrahydrofuran, ved ca. 10° - 50°C, fortrinnsvis 25°C, inntil reaksjonen er i det vesentlige fullstendig, vanligvis fra ca. 6 timer til ca. 3 dager, fortrinnsvis ca. 2 dager.
Fremgangsmåteforbindelsene med en substituent på benzen-ringen fremstilles i alminnelighet ved metatese av den passende brom- eller jodforbindelse. Eksempelvis gir behandling med et alkalimetall-lavere alkoxyd som et natrium-lavere alkoxyd i nærvær av kobberstøv i et oppløsningsmiddel som dimethylformamid ved 50° - 150°C i 1 - 10 timer den tilsvarende lavere alkoxyforbind-else .
Lignende behandling av en brom- eller jodforbindelse med kobber(I)-cyanid i et oppløsningsmiddel som dimethylformamid ved tilbakeløpstemperaturen i 1 - 10 timer gir den tilsvarende cyano-forbindelse.
Hydrolyse av ovenstående cyanoforbindelser med en mineral-syre som saltsyre ved tilbakeløpstemperatur gir de tilsvarende carboxysubstituerte forbindelser.
Dessuten gir behandling av brom- eller jodforbindelsene med bis-(trifluormethylthio)-kvikksølv og 'kobberstøv eller trifluormethylthio-kobber i et oppløsningsmiddel som dimethylformamid eller hexamethylfosforsyre-triamid ved ca. 100° - 200°C i 1-10 timer, trifluormethylthio-derivatene.
På denne.måte fremstilles forbindelsene: 9-R<3->5,6-dihydro-6,12-dimethy1benzo-[5,6]-cyclohepta-[1,2-c]-pyridin-6,11-imin og 9~R^-5,6-dihydro-6-methylbenzo-[5,6]-cyclohepta-[1,2-c]-pyridin-6,11-imin, hvori R er lavere alkoxy, hydroxy, cyano, carboxy og trifluormethylthio.
Utgangsmaterialene og fremgangsmåtene anvendt for å fremstille mellomproduktene anvendt i de ovenfor beskrevne fremgangsmåter, er. fullstendig beskrevet i eksemplene.
Oppfinnelsen omfatter også fremstillingen av de ikke-toksiske farmasøytisk godtagbare salter av de nye forbindelser. Syreaddisjonssalter av iminforbindelsene dannes ved å blande en oppløsning av iminet med en oppløsning av en farmasøytisk godtag-bar ikke-toksisk syre som saltsyre, fumarsyre, maleinsyre, ravsyre, eddiksyre, citronsyre, vinsyre, fosforsyre eller lignende. Når den nye forbindelse har en carboxylsyregruppe, omfatter oppfinnelsen også fremstillingen av natrium-, kalium- og calcium-
saltene derav.
Fremgangsmåtene kan også spaltes i sine optiske isomerer
ved standardmetoder, som dannelsen av diastereomere par ved salt-dannelse med en optisk aktiv syre, som (-)-di-p-toluoyl-d-vinsyre og/eller (+)-di-p-toluoyl-1-vinsyre fulgt av fraksjonert krystallisasjon og gjendannelse av den frie base.
Med hensyn til anvendelsen av de ifølge oppfinnelsen fremstilte nye irainer er disse i stand til å frembringe angstlettelse uten å bevirke for sterk beroligelse eller søvn ved et dosenivå på fra ca. 0,01 til ca. 10 mg pr. kg legemsvekt, fortrinnsvis ca. 0,5 - 5 mg/kg legemsvekt ved administrasjon 1-4 ganger daglig. Dessuten er de nye forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen, nyttige som muskelavspennende midler, antikonvul-santer og ved behandling av ekstrapyramidale lidelser når indikert ved tilsvarende dosenivåer. Det nøyaktige behandlings-nivå vil avhenge av sykdomshistorien hos dyret eller mennesket som behandles, og i den siste analyse overlates det presise be-handlingsnivå med ovenstående retningslinjer til terapistens avgjørelse.
Fremgangsmåteforbindelsene opparbeides til de vanlige en-hetsdoseformer som tabletter, piller, kapsler, pulvere, granuler, sterile parenterale oppløsninger eller suspensjoner, eller stikkpiller for oral, parenteral eller rektal administrasjon.
En enhetsdose inneholder fra ca. 0,1 til ca. 500 mg aktiv bestanddel.
Eksempel 1
5,6-dihydro-6,12-dimethylbenzo-[5,6]-cyclohept a-[1,2-c]-pyridin-6 , 11- imin
Trinn A: Fremstilling av trans~ 4~ fa- methylstyryl)- nicotinamid
29,6 g t-butylalkohol tilsettes til en suspensjon av 12,6 g (57%-ig ol jedispers jon) nat riumhydr-id i 300 ml dimethylf ormamid, og den erholdte blanding oppvarmes på dampbad inntil hydrogenut-viklingen opphører. Den fremstilte omrørte oppløsning avkjøles til 0°C, og en oppløsning av 23,6 g 4-methylnicotinonitril i 100 ml dimethylformamid tilsettes dråpevis i løpet av 0,5 - 1 time. Blandingen omrøres ved denne temperatur i ytterligere 1 time, og en oppløsning av 24 g acetofenon i 100 ml dimethylformamid tilsettes dråpevis. Efter 24 timer helles reaksjonsblandingen på is, og oppløsningen surgjøres ved tilsetning av iseddik. Det faste stoff som utskilles, frafiltreres, vaskes med vann og tørres, hvorved man får 389t rans-4~ (a-met hyl sty ry 1)-nicot inamid med smp. 150-155°C. Omkrystallisasjon fra ethylacetat gir produktet med smp. 153,5-155,5°C.
Trinn B: Fremstilling av trans~ 4~( a- methylstyry1)- nicotinsyre
En blanding av 5,1 g t rans-4~( a-methylstyryl)-nicotinamid ,
5 g kaliumhydroxyd, 50ml ethanol og 50 ml vann oppvarmes under tilbakeløp i 24 timer. Ethanolen fjernes ved destillasjon, og den erholdte vandige oppløsning avkjøles og surgjøres ved tilsetning av 5 ml iseddik. Det hvite, faste stoff som utskilles, frafiltreres, vaskes med vann og tørres, hvorved man får 4>46 g trans-4-(a-methylstyryl)-nicotinsyre med smp. 151-158°C Omkrystallisasjon fra ethanol fulgt av omkrystallisasjon fra methanol gir materiale med smp. l6o-l6l,5°C.
Trinn C: Fremstilling av 6-methylbenzo-[5,6]-cyclohepta-[l,2-c]-py ridin- 11 - on
7,77 g trans-4-(a.-methylstyryl) -nicotinsyre tilsettes til polyfosforsyre under omrøring ved 210°C. Temperaturen av den omrørte blanding heves til 225°C og holdes ved 225-230°C i 0,25 timer. Efter avkjøling til 50°C tilsettes is og vann til 600 ml totalvolum. Oppløsningen gjøres alkalisk ved tilsetning av konsentrert vandig ammoniakk, og det faste stoff som utskilles ved avkjølingf rafiltreres, vaskes med vann og tørres, hvorved man får 3>0 g 6-methylbenzo-[5,6]-cyclohepta-[1,2-c]-pyridin-11-on med smp. 112-ll6°C. Omkrystallisasjon fra cyclohexan gir materiale.med smp. 117,5-119>5°C.
Under anvendelse av fremgangsmåten i det vesentlige som beskrevet i eksempel 1, trinn A, B og C, men ved å utbytte aceto-fenonet anvendt i trinn A med en tilsvarende molekylær mengde av
en forbindelse med formelen
fåes 6-R^-benzo-[5,6]-cyclohepta-[1,2-c]-pyridin-11-onene angitt i tabell I i henhold til følgende reaksjonsskjema:
Trinn D: Fremstilling av 6-methyl-11-methyliminobenzo-[5,6]-cyclohept a -[" 1 , 2- c]- pyridin
o En oppløsning av 0,7 ml (0,006 mol) titantetraklorid i 20 ml benzen tilsettes hurtig til en omrørt oppløsning av 1,249
(0,04 mol) methylamin og 2,21 g (0,01 mol) 6-methylbenzo-[5,6]-cyclohepta-[l,2-c]-pyridin-ll-on i 150 ml benzen. Efter 4 timer tilsettes vannfritt kaliumcarbonat, og reaksjonsblandingen filtreres. Filtratet inndampes til en blek gul olje (2,95 g) •
Trinn E: Fremstilling av 5,6-dihydro-6,12-dimethylbenzo-[5,6]-cyclohepta - [ 1 , 2- c] - py ridin- 6 , 11 - imin
0,20 g nat riumborhydrid tilsettes til en oppløsning av
2,95 g 6-methyl-11-methyliminobenzo-[5,6]-cyclohepta-[1,2-c]-pyridin i 100 ml acetonitril. Den dannede blanding oppvarmes på dampbad i 4 timer. Ytterligere 0,10 g natriumborhydrid tilsettes, og blandingen oppvarmes i ytterligere,2 timer. Oppløsnings-midlet fjernes under nedsatt trykk, og residuet oppløses i 100 ml 3N saltsyre. Den sure oppløsning efter ekst raksjon med ether gjøres alkalisk ved tilsetning av 40%-ig natriumhydroxydoppløsning og ekstraheres med methylenklorid. Efter tørring fjernes oppløs-ningsmidlet i vakuum, hvorved man får 2 g av en ravfarvet olje. Dette materiale kromatograferes•over 50g silicagel med kloroform og økende mengder ethylacetat. Produktet elueres med ethylacetat, og ved inndampning fåes 1,2 g av en viskøs olje. Triturer-
ing med petrolether overfører oljen til et hvitt, fast stoff med smp. 77-82°C.
Ved å følge fremgangsmåten i det vesentlige som beskrevet i eksempel 1, trinn D og E, men ved å erstatte methylaminet anvendt i trinn D med en ekvimolekylær mengde av en forbindelse med formelen R-NH2angitt i tabell II, fåes 5,6-dihydro-6-R<1->12-R-benzo-[5,6]-cyclohepta-[1,2-c]-pyridin-6,11-iminene som også er angitt i tabell II i henhold til følgende reaksjons skjema:
Eksempel, 2
5,6-dihydro-12-methylbenzo-[5,6]-cyclohepta-[l,2-c]-pyridin-6,11-imin- dihydroklorid- hydrat
T rinn A: Fremstilling av 11-methylaminobenzo-[5,6]-cyclohepta -
.[ 1, 2- c]- pyridin- hydroklorid
i
6,2 g (0,2 mol) methylamin tilsettes til en mekanisk omrørt blanding av 10 g (0,048 mol) benzo-[5,6]-cyclohepta-[1,2-c]-pyridin-11-on i 1000 ml benzen. En oppløsning av 3,5 ml titantetraklorid i 100 ml benzen tilsettes, og blandingen omrøres ved 25°C i 18-24 timer. Vannfritt kaliumcarbonat tilsettes til blandingen, og den filtreres gjennom diatoméjord. Filtratet av-drives til en ravfarvet olje, og denne olje oppløses i 500 ml acetonitril. 3 g natriumborhydrid tilsettes, og blandingen om-røres ved 25°C i 18 timer. Ytterligere 0,5 g natriumborhydrid tilsettes, og blandingen oppvarmes på dampbad i 1 time. Fortynnet (3N) saltsyre tilsettes til den avkjølte reaks jonsblanding, og denne inndampes til tørrhet under nedsatt trykk. Residuet opp-løses i 200 ml 3N saltsyre, behandles med avfarvende kull og filtreres. Filtratet ekstraheres med ether, og det vandige filtrat gjøres alkalisk ved tilsetning av 20%-ig natriumhydroxydoppløs-ning. Det basiske materiale ekstraheres med kloroform og inndampes til en ravfarvet olje. Oljen oppløses i 50 ml ethanol og behandles med 11N saltsyre, hvorved man får 7,75 g 11-methylamino-benzo-[5 ,6]-cyclohepta-[1 ,2-c]-pyridin-hydroklorid, smp. 2l6-221°C.
Trinn B: Fremstilling av 5,6-dihydro-12-methylbenzo-[5,6]-cyclohept a-[1,2-c]-pyridin-6,11-imin-dihydroklorid-hydrat
ll-methylaminobenzo-[5,6]-cyclohepta-[l,2-c]-pyridin-hydroklorid behandles med 750 ml av en kokende blanding av methanol og 2-propanol (50:50) og inndampes til et volum på 250 ml. Det faste stoff som utskilles, frafiltreres , hvorved man får
2,l6 g med smp. 221-223°C (spaltn.). Spektralundersøkelse viser at dette faste stoff er en blanding av hydrokloridet av 11-méthyl-aminobenzo-[5,6]-cyclohepta-[1,2-c]-pyridin og tittelforbindelsen. Filtratet inndampes i vakuum, og residuet behandles med 25 ml ethanol, og det. faste stoff som utskilles ved henstand, oppsamles og tørres, hvorved man får 1,99produkt med smp. 211-2l5°C Omkrystallisasjon av dette faste stoff fra ethanol gir 5,6-dihydro-12-methylbenzo-[5,6]-cyclohepta-[1,2-c]-pyridin-6,11-
imin-dihydroklorid-hydrat med smp. 216,5-218,5°C.
Under anvendelse av fremgangsmåten i det vesentlige som beskrevet i eksempel 2, trinn A og B, men ved å erstatte methylaminet anvendt i trinn A med en ekvimolekylær mengde av et amin med formelen R-NH^, hvor R er
-CH2CH2N(CH3)2, fåes et 5,6-dihydro-12-R-benzo-[5,6]-cyclohepta - '
[1,2-c]-pyridin-6,11-imin med formelen:
hvor R er som angitt like ovenfor.
Eksempel 3
11-methyl-5 ,6-dihydrobenzo-[5,6]-cyclohepta-[1,2-c]-pyridin-6,11-imin og hydrogen- f urna rat salt
Trinn A: Fremstilling av 5-brombenzo-[5,6]-cyclohepta-[1,2-c]-pyridin- 11- on
4,18 ml brom i 50 ml eddiksyre tilsettes dråpevis til en omrørt oppløsning av 12,35 g benzo-[5,6]-cyclohepta-[1,2-c]-pyridin-11-on i 250 ml eddiksyre. Den dannede blanding oppvarmes på dampbad i 24 timer, og eddiksyren fjernes under nedsatt trykk. 500 ml mettet natriumcarbonatoppløsning tilsettes til residuet, og det dypgule faste stoff som dannes, oppsamles, vaskes med vann og tørres. Dette råprodukt omkrystalliseres fra 1-klorbutan, hvorved man får 9,3 g produkt med smp. l67-l69°C.
Trinn B: Fremstilling av 5-brom-11-methylbenzo-[5,6]-cyclohepta-[ 1, 2- c]- pyridin- 11- ol
27,6 ml (2,9 M i ether) methylmagnesiumbromid tilsettes dråpevis til en oppløsning av 20,02 g (0,07 mol) 5-brombenzo-[5,6]-cyclohepta-[1,2-c]-pyridin-11-on i 300 ml tørr THF under avkjøling. Når tilsetningen er avsluttet, fjernes kjølebadet, og blandingen omrøres i 20-24 timer. Oppløsningsmidlet fjernes i
vakuum, resliduet taes opp i 300 ml vann og surgjøres ved tilsetning av eddiksyre. Det dannede faste stoff oppsamles, vaskes
med vann og. omkrystalliseres så fra 2-propanol, hvorved man får l6,25 g med smp. 226,5-229,5°C.
Under anvendelse av fremgangsmåten i det vesentlige som 'beskrevet i trinn B,' men ved å erstatte 5-bromforbindelsen anvendt som utgangsmateriale med 6-methylforbindelsen fra eksempel 1, trinn C, fåes 6,11-dimethylbenzo-[5,6]-cyclohepta-[1,2-c]-pyridin-11 -ol, smp. 200-205°C
Trinn C: Fremstilling av 5-brom-11-methylenbenzo-[5,6]-cyclohepta-[ 1 , 2 - c ] - py r id in
6,1 g av carbinolen fra trinn B oppløses i 50 ml eddiksyre, og 15 ml konsentrert H^SO^tilsettes gradvis under omrøring. Efter 24 timer fortynnes reaksjonsblandingen med 500 ml vann og gjøres alkalisk ved tilsetning av 20%-ig natriumhydroxydoppløs-ning. Den basiske blanding ekstraheres med ethylacetat, og de forenede organiske ekstrakter vaskes med vann, mettet natrium-kloridoppløsning og tørres over vannfritt natriumsulfat. Fjernelse av oppløsningsmidlet gir 5,65 g av en mørkebrun olje.
Trinn D : Fremstilling av 6-(4-methylpiperazinyl)-11-methylen benzo -[ 5 , 6 ] - cyclohept a - f 1 , 2 - c J - pyridin
En blanding av 11,0 g 5-brom-11-methylenbenzo-[5,6]-cyclohept a-[ 1,2 -c ] -pyridin , 7,8 ml 1-methylpiperazin , 8,49kalium-t-butoxyd og 150 ml t-butanol oppvarmes under tilbakeløp i 4 timer, t-butanolen fjernes under vakuum, og residuet taes opp i 600 ml methylenklorid. Den erholdte blanding vaskes med 10%-ig natriura-kloridoppløsning, mettet natriumkloridoppløsning og tørres over vannfritt nat riumsulf at . Filtrering og fjernelse av oppløsnings-midlet gir 10,76 g av en mørk ravfarvet olje.
Trinn E : Fremstilling av ll-methylenbenzo-[ 5 > 6] -cyclohepta -
[ l , 2- c]- pyridin- 6- on
En blanding av 10,76 g av produktet fra trinn D og 150 ml
3N HC1 omrøres ved værelsetemperatur i ca. 24 timer. Den mørke-brune oppløsning gjøres alkalisk ved tilsetning av 20%-ig natrium-hydroxydoppløsning og ekstraheres med methylenklorid. Ekstraktene vaskes med H^ O, mettet natriumkloridoppløsning og tørres over natriumsulfat. Fjernelse av oppløsningsmidlet under vakuum fulgt av triturering med petrolether (30-6o°C) gir 6,2 g tittelprodukt
med smp. 98-110°C..
Trinn F: Fremstilling 'av 11 -methylenbenzo-[5 , 6]-cyclohepta-[ 1 , 2- c]- pyridin- 6- on- oxim
En blanding av 6,2 g av ketonet fra trinn E, 3,1 g vannfritt natriumacetat, '2,48 g hydroxylamin-hydroklorid og 130 ml methanol oppvarmes under tilbakeløp i 24 timer. Oppløsningsmidlet fjernes under vakuum, 100 ml vann tilsettes til residuet, og det dannede gul-orange faste stoff oppsamles og tørres, hvorved man får 6,4 g med smp. 183-205°C Omkrystallisasjon fra toluen gir materiale med smp. 218>5-221°C (spaltn.).
Trinn G : Fremstilling av N- (5 , 6-dihydro-11-methylenbenzo-[5,6]- cyclohept a -[ 1 , 2 - c ]- pyridin - 6 - yl )- hydroxylamin
50 ml 10%-ig saltsyre tilsettes dråpevis til en kold
(0-5°C) oppløsning av 2,6 g av oximet fra trinn F, 5,0 g natrium-cyanborhydrid, 50 ml ethanol og 100 ml THF. Når syretilsetningen er avsluttet, fjernes kjølebadet, og den dannede blanding omrøres over natten. Reaksjonsblandingen fortynnes med vann og ekstraheres med ethylacetat for å fjerne uomsatt oxim (gjenvinning 0,7 g)« Det dannede vandige skikt bringes til pH 8 med fortynnet natriumhydroxyd og ekstraheres igjen med ethylacetat. De forenede ekstrakter fra den basiske oppløsning vaskes (H^O, mettet NaCl-oppløsning) og tørres over natriumsulfat. Fjernelse av oppløs-ningsmidlet efter filtrering gir 1,7 g gult, fast stoff med smp. 130-136°C. Omkryst.allisasjon fra ethylacetat gir materiale med smp. 138-l4l°C.
Trinn H: Fremstilling av 12-hydroxy-11-methylbenzo-[5,6]-cyclohepta-[ 1, 2- c]- pyridin- 6, 11- imin
En blanding av 1,89av det N-substituerte hydroxylamin fra trinn G og 40 ml toluen oppvarmes under tilbakeløp i 4,5 timer. Oppløsningsmidlet fjernes under nedsatt trykk, og residuet kromatograferes på silicagel, Efter fjernelse av noen biprodukter med methylenklorid (1)/ethylacetat (1), elueres produktet med ethylacetat. Fjernelse av oppløsningsmidlet gir 1,49lysegule flak.
Trinn I : Fremstilling av 5,6-dihydro-11-methylbenzo-[5,6]-cyclo hepta -[ 1 , 2 - c ]- pyridin - 6 , 11 - imin - hydrogenfurnarat
En blanding av 1,49av produktet fra trinn H, 1,49zink-støv og 40 ml eddiksyre oppvarmes til 80-100°C i 4 timer. Reak sjonsblandingen avkjøles, fortynnes med 300 ml vann og filtreres. Filtratet gjøres alkalisk med 20%-ig natriumhydroxydoppløsning og ekstraheres med ethylacetat. Ethylacetatekstraktene vaskes med mettet natriumkloridoppløsning og tørres over natriumsulfat. Fjernelse av oppløsningsmidlet gir 1,1 g av et stråfarvet skum. Dette materiale overføres til dets fumaratsalt ved behandling med 1,1 g fumarsyre i 150 ml kokende aceton og gir 1,3 g 5,6-dihydro-11-methylbenzo-[5,6]-cyclohept a -[1,2-c]-py ridin-6,11-imin-hydrogenfurna rat med smp. 194-195,5°C.
Under anvendelse av fremgangsmåten i det vesentlige som beskrevet i eksempel 3, men ved som utgangsmateriale å anvende benzo-[5,6]-cyclohepta-[1,2-c]-pyridin-11-on eller 9-brom- eller 9-fluorderivatet derav, og anvende et Grignardreagens med formelen R 2 MgX hvor X er Br eller Cl, i trinn B, fåes 11-R 2-5,6-dihydrobenzo-[5,6]-cyclohepta-[1,2-c]-pyridin-6,11-iminene angitt i tabell III ved følgende fremgangsmåte:
Eksempel 4
12-ally1-5,6-dihydro-11-methylbenzo-[5,6]-cyclohept a -[' 1,2-c ] - pyridin- 6, 11- imin
En blanding av 2,45 g 5,6-dihydro-11-methylbenzo-[5,6]-cyclohepta-[1,2-c]-pyridin-6,11-imin, 1,89allylbromid, 3,0 g vannfritt natriumcarbonat og 50 ml tørr toluen oppvarmes ved 80°C
i 20 timer. Blandingen filtreres, og filtratet inndampes i vakuum, hvorved man får 12-allyl-5,6-dihydro-11-methylbenzo-[5,6]-cyclohepta -[1,2-c]-pyridin-6,11-imin som overføres til dets hydrogen-fumaratsalt.
Under anvendelse av fremgangsmåten i det vesentlige som beskrevet i eksempel 4, men ved som utgangsmaterialer å anvende benzo-[5,6]-cyclohept a -[1,2-c]-pyridin-6,11-iminene og R-halogen-idene beskrevet i tabell IV, fåes 12-R-benzo-[5,6]-cyclohepta-[1,2-c]-pyridin-6,11-iminene også angitt i tabell IV i henhold til følgende reaksjon:
Eksempel 5
12-benzyl-5,6-dihydro-11-methylbenzo-[5,6]-cyclohepta-[l, 2 -c ] - py ridin- 6, 11- im in
Til en oppløsning av 2,35 g 5,6-dihydro-ll-methylbenzo-[5,6]-cyclohepta-[l,2-c]-pyridin-6,11-imin og 1,1 g benzaldehyd i 100 ml THF tilsettes 1 ml eddiksyre og 1,0 g natriumcyanbor-hydrid. Blandingen omrøres i 2 timer, filtreres, og filtratet inndampes. Residuet oppslemmes med IN vandig ammoniumhydroxyd og ekstraheres med kloroform. Kloroformekstraktet tørres over natriumsulfat, filtreres og inndampes. Residuet omkrystalliseres fra ethanol, hvorved man får 12-benzyl-5,6-dihydro-11-methylbenzo-[5,6]-cyclohept a-[1,2-c]-pyridin-6,11-imin.
Under anvendelse av fremgangsmåten i det vesentlige som beskrevet i eksempel 5, men ved som utgangsmaterialer å anvende benzo-[5 > 6]-cyclohepta-[1,2-c]-pyridin-6,11-iminene og aldehydene angitt i tabell V, fåes 12-R-benzo-[5,6]-cyclohepta-[1,2-c]-pyridin-6,11-iminene også angitt i tabell V i henhold til følgende reaksjon:
Eksempel 6
5,6-dihydro-12-ethyl-11-methylbenzo-[5,6]-cyclohepta-[1,2-c]-pyridin- 6, 11- imin
En iskald oppløsning av 2,35 Q 5,6-dihydro-11-methylbenzo-[5 j 6]-cyclohepta -[ 1 ,2-c ] -pyridin-6 ,11-imin og 2,0 g triethylamin i 100 ml ether behandles dråpevis med 1,5 g acetylklorid. Efter
10 timer vaskes oppløsningen med vann, tørres over natriumsulfat, filtreres, og filtratet inndampes til tørrhet. Residuet oppløses
i 200 ml ether, og 400 mg lithiumaluminiumhydrid tilsettes. Den dannede oppslemning omrøres i 24 timer. Vann tilsettes langsomt, og den dannede oppslemning filtreres. Filtratet tørres over natriumsulfat , filtreres, og filtratet inndampes, hvorved man får 5,6-dihydro-12-ethyl-11-methylbenzo-[5,6]-cyclohepta-[l,2-c]-pyridin-6,11-imin.
Under anvendelse av fremgangsmåten i det vesentlige som beskrevet i eksempel 6, men ved som utgangsmaterialer å anvende benzo-[5 > 6]-cyclohepta-[1,2-c]-pyridin-6,11-iminene og alkanoyl-halogenidene angitt i- tabell VI, fåes 12 -R-benzo-[5 , 6] -cyclohepta-[1,2-c]-pyridin-6,11-iminene også angitt i tabell VI i henhold til følgende reaksjon:
Eksempel 7
5,6-dihydro-6,11-dimethyl-12-fenylbenzo-[5,6]-cyclohepta-[l,2-c]-pyridin- 6, 11- imin
En blanding av 1,96 ml anilin, 5 ml trifluoreddiksyre og 6,11-dimethylbenzo-[5,6]-cyclohepta-[1,2-c]-pyridin-11-ol omrøres ved den omgivende temperatur i 18 timer. Den oppvarmes så til tilbakeløp med et oljebad i 1 time og nøytraliseres. Gass-væskekromatografi indikerer 11% utgangsmateriale, 53% 6-methylbenzo-[5,6]-cyclohepta-[l,2-c]-pyridin-11-methylen og 33% 5,6-dihydro-6,11-dimethyl-12-fenylbenzo-[5,6]-cyclohepta-[ 1,2-c]-pyridin-6,11-imin. Tittelforbindelsen isoleres ved kromatografi på silicagel med like deler kloroform og ethylacetat og omkryst al liseres fra cyclohexan og har da smp. l65-185°C.
Anal.Beregn, for ^ 22^ 2^ 2 (312,40): C 84,58; H 6,45; N 8,97-Funnet: C 83,70; H 6,4l; N 8,94-Eksempel 8
10,11-dihydro-12-methyl-5H-benzo-[4,5]-cyclohepta-[l,2-b]-pyridin-5, 10- imin
Trinn A: Fremstilling av 5-methylamino-5H-benzo-[4,5]-cyclohepta -
[ 1, 2- b]- pyridin
3,72 g (0,12 mol) methylamin tilsettes til en mekanisk omrørt blanding av 6,0 g (0,03 mol) benzo-[4»5]-cyclohepta -
[1,2-b]-pyridin-5-on i 150 ml benzen. En oppløsning av 2,1 ml titantetraklorid i 50 ml benzen tilsettes, og blandingen omrøres ved 25°C i 18 timer. Vannfritt kaliumcarbonat tilsettes til blandingen, og den filtreres gjennom diatoméjord. Filtratet inndampes til en ravfarvet olje (5,47 g) som oppløses i 150 ml acetonitril. 5,47 g (0,025 mol) natriumborhydrid tilsettes, og blandingen oppvarmes på dampbad i 1,5 timer. 3N fortynnet saltsyre tilsettes til den avkjølte reaksjonsblanding, og den inn-•dampes til tørrhet under nedsatt trykk. Residuet oppløses i 150 ml 3N saltsyre, ekstraheres med ether, og det vandige filtrat gjøres alkalisk ved tilsetning av 40%-ig natriumhydroxydoppløs-ning. Det basiske materiale ekstraheres i kloroform og inndampes til en ravfarvet olje (3,96 g). Denne olje overføres til et hydro-kloridsalt ved behandling med ethanolisk hydrogenklorid for anvendelse i trinn B.
Trinn B: Fremstilling av 10,ll-dihydro-12-methyl-5H-benzo-[ 4, 5 ]- cyclohepta-[ 1, 2- b]- pyridin- 5, 10- imin
En ethanoloppløsning av hydrokloridsaltet av 5-methylamino-5H-benzo-[4,5]-cyclohepta-[l,2-b]-pyridinet fra trinn A oppvarmes i et 90°C oljebad i 3 dager. Den avkjølte oppløsning inndampes til tørrhet, og det erholdte skum oppløses i 50 ml vann. Den vandige oppløsning ekstraheres med ether og gjøres så alkalisk ved tilsetning av 20%-ig natriumhydroxydoppløsning. Det basiske materiale ekstraheres i kloroform og inndampes til en ravfarvet olje ('2,90 g) . Silicagelkromatografi gir produktet som et gult, krystallinsk fast stoff (1,33 g)• Omkrystallisasjon fra hexan gir 10,11-dihydro-12-methyl-5H-benzo-[4,5]-cyclohepta -
[1,2-b]-pyridin-5,10-imin med smp. 113-115°C.
Under anvendelse av fremgangsmåten i det vesentlige som beskrevet i eksempel 8»trinn A og B, men ved å erstatte methylaminet anvendt i trinn A med en ekvimolekylær mengde av et amin med formelen R-NH2, hvor R er
eller -CH2CH2CH2N(CH3)2, fåes 10,11-dihydro-12-R-benzo-[ 4,5]-cyclohepta-[1,2-b]-pyridin-5,10-iminer med formelen:
hvor R er som angitt like ovenfor.
■ Ek sempel 9
5 ,6-dihydro-12-methy 1-HH-benzo-[5 , 6] -cyclohepta -[ 1 ,2-b]-pyridin-5 , 11 - imin
Trinn A: Fremstilling av 5,6-dibrom-5,6-dihydrobenzo-[5,6]-cyclohepta-[ l, 2- b]- pyridin- ll- on
Til en oppløsning av 5,20 g (0,025 mol) benzo-[5,6}-cyclohepta-[l,2-b]-pyridin-ll-on i 100 ml kloroform tilsettes 12,0 g (0,050 mol) pyridin-perbromid. Den erholdte oppløsning omrøres ved 25°C i 24 timer og oppvarmes så på dampbad i 24 timer. Inndampning til tørrhet gir et ravfarvet residuum. Dette residuum taes opp i 100 ml vann, gjøres alkalisk med mettet ■ natriumcarbonatoppløsning, og det basiske materiale ekstraheres 1 kloroform. Kloroformen fjernes i vakuum, og den gjenværende olje tritureres med 20 ml aceton, hvorved man får produktet som et brunt, fast stoff med smp. 148-158°C (spaltn.).
Trinn B: Fremstilling av 6(3-brom-5 , 6-dihydro-lla-hydroxy-12-methyl-11H-benzo-[5,6]-cyclohepta-[l,2-b]-pyridin-5,11-imin
Til en oppløsning av 1,0 g (0 ,00273' mol) 5 ,6-dibrom-5 ,6-dihydrobenzp-[5,6]-cyclohepta-[1,2-b]-pyridin-11-on i 100 ml tetrahydrofuran tilsettes en oppløsning av 0,13 g (0,004l mol) methylamin i 25 ml tetrahydrofuran. Den dannede ravfarvede oppløsning omrøres ved 25°C i 24 timer. Methylamin-hydrobromidet frafiltreres, og filtratet inndampes til tørrhet, hvorved man får produktet som et lærfarvet , fast stoff (0,75 g). Omkryst allisa-sjon fra benzen gir 6|3-brom-5 , 6-dihydro-lia-hydroxy-12-methyl - 11H-benzo-[5,6]-cyclohepta-[1,2-b]-pyridin-5,11-imin, smp. 143-145°C (spaltn.).
Trinn C: Fremstilling av 6(3 -brom -1 la -klor -5 , 6-dihydro-12-methyl -
11H- benzo-[ 5, 6]- cyclohepta-[ 1, 2- b]- pyridin- 5, 11- imin
20 ml thionylklorid tilsettes til en avkjølt oppløsning av
2 g 6(3-brom-5 , 6-dihydro-lia-hydroxy-12-met hyl-HH-benzo - [ 5 , 6 ] - cyclohepta-[1,2-b]-pyridin-5,11-imin i 50 ml toluen. Temperaturen av den dannede blanding heves til den omgivende temperatur og den oppvarmes på dampbad i 0,5 timer. Vannfritt kaliumcarbonat tilsettes, og blandingen filtreres. Filtratet inndampes under nedsatt trykk, hvorved man får 6(3 -brom-lla-klor-5 , 6 - dihydro-12-methyl-11H-benzo-[5,6]-cyclohepta-[l,2-b]-pyridin-5,11-imin.
Trinn D : Fremstilling av 5,6-dihydro-12-methy1-HH-benzo-[5,6]- cyclohept a -[ 1 , 2 - b ]- pyridin - 5 , 11 - imin
Oljen erholdt i trinn C oppløses i 50 ml ethylacetat, 5 ml triethylamin og 0,20 g 10%-ig palladium-på-carbon tilsettes, og blandingen hydrogeneres under 2,8-3,5 kg/cm 2 hydrogentrykk. Katalysatoren og triethylammoniumsaltene fjernes ved filtrering, og filtratet inndampes under nedsatt trykk. Det oljeaktige residuum kromatograferes over silicagel under anvendelse av kloroform som elueringsmiddel, hvorved man får 5,6-dihydro-12-methyl-llH-benzo-[5,6]-cyclohepta-[1,2-b]-pyridin-5,11-imin.
Under anvendelse av fremgangsmåten i det vesentlige som beskrevet i eksempel 9, men ved å erstatte methylaminet anvendt i trinn B med en ekvimolekylær mengde av et amin med formelen R-NH^, hvor R er
eller -CH2CH2N( CH^) 2, fåes 5,6-dihydro-12-R-llH-benzo-[5,6]-cyclohepta-[1,2-b]-pyridin-5,11-iminet i henhold til følgende reaksjonsskjema :
hvor R er som angitt like ovenfor.
Eksempel 10
5,6-dihydro-11-methylbenzo-[5,6]-cyclohepta-[1,2-c]-pyridin-6, 11- imin
Trinn A: Fremstilling av 11-imino-benzo-[5,6]-cyclohepta -
[ 1, 2- c]- pyridin
Ammoniakkgass bobles inn i en avkjølt, omrørt blanding av 10 g (0,048 mol) benzo-[5,6]-cyclohepta-[1,2-c]-pyridin-11-on, 3,5 ml titantetraklorid og 1000 ml toluen i 0,25 timer. Kjøle-badet fjernes, og den erholdte blanding omrøres ved den omgivende temperatur i 4 timer. 1000 ml mettet natriumcarbonatoppløsning tilsettes, og blandingen filtreres for å fjerne titansalter. Skiktene skilles, vannfasen ekstraheres med ethylacetat, og de forenede organiske skikt vaskes med vann, mettet vandig natrium-kloridoppløsning og tørres over vannfritt natriumsulfat. Oppløs-' ningsmidlet fjernes i vakuum, hvorved man får 6,5 g 11-iminobenzo-[5,6]-cyclohepta-[1,2-c]-pyridin.
Trinn B: Fremstilling av 11-(p-toluensulfonimino)-benzo-[5,6]-cyclohept a-[ 1, 2- c]- py ridin
2,68 g (0,014 mol) p-toluensulfonylklorid tilsettes til en avkjølt omrørt oppløsning av 2,6 g (0,013 mol) 11-imino-benzo-[ 5 , 6]-cyclohept a-[ 1 ,2-c ]-pyridin, og kjølebadet fjernes. Efter 3 timer ved 25°C fjernes pyridinet under vakuum, og residuet krystalliseres fra ethanol, hvorved man får 3,2 g 11-(p-toluen-sulf onimino ) -benzo-[5,6]-cyclohept a-[1,2-c]-pyridin.
Trinn C : Fremstilling av 11-methyl-11-(p-toluensulfonamido)- benzo -[ 5 , 6 ]- cyclohept a -[ 1 , 2 - c j - pyridin
15 ml (1,4-M i ether) methyllithium tilsettes til 3,6 g
(0,01 mol) 11-(p-toluensulfonimino)-benzo-[5,6]-cyclohepta-[1,2-c]-pyridin i 25 ml tetrahydrofuran. Efter 2 timer fortynnes reaksjonsblandingen med 10%-ig ammoniumkloridoppløsning og ekstraheres med ethylacetat. Ekstraktet vaskes med vann, mettet vandig natriumkloridoppløsning og tørres over vannfritt natriumsulfat. Fjernelse av det tørrede oppløsningsmiddel i vakuum gir 3,0 g li-ra et hyl-11- (p-toluensulfonamido)-benzo-[5,6]-cyclohepta-[1,2-c]-pyridin.
Trinn D: Fremstilling av 5,6-dihydro-11-methyl-12-(p-toluensul-fonyl)- benzo-[ 5, 6]- cyclohepta-[ 1, 2- c]- pyridin- 6, 11- imin En blanding av 1,2 g 11-methyl-11-(p-toluensulfonamido)-benzo-[ 5,6]-cyclohepta-[l,2-c]-pyridin, 2,49natriumhydroxyd, 24 ml vann og 24 ml dioxan oppvarmes under tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles, fortynnes med vann og ekstraheres med ethylacetat. Ekstraktene vaskes med vann, mettet natriumklorid-oppløsning og tørres over vannfritt natriumsulfat. Fjernelse av oppløsningsmidlet under vakuum gir 1,0 g 5,6-dihydro-ll-methyl-12-(p-toluensulfonyl)-benzo-[5,6]-cyclohept a-[l,2-c]-pyridin-6,11-imin.
Trinn E : Fremstilling av 5,6-dihydro-ll-methylbenzo-[5,6]- cyclohept a - [ 1 , 2 - c j - pyridin - 6 , 11 - imin - f urna rat
En oppløsning av 1,0 g 5,6-dihydro-ll-methyl-12-(p-toluen-sulfony1)-benzo-[5,6]-cyclohepta-[1,2-c]-pyridin-6,11-imin i 10 ml eddiksyre og 5 ml konsentrert saltsyre oppvarmes under til-bakeløp i 24 timer. Den avkjølte reaksjonsblanding fortynnes med 150 ml vann, gjøres alkalisk ved tilsetning av 20%-ig nat riumhydroxydoppløsning og ekstraheres med ethylacetat. Ekstraktene vaskes med vann, mettet natriumkloridoppløsning og tørres over vannfritt natriumsulfat. Fjernelse av oppløsningsmidlet under vakuum og behandling av residuet med en kokende oppløsning av fumarsyre i aceton gir 0,72 g 5,6-dihydro-ll-methylbenzo-[5,6]-cyclohept a-[1,2-c]-pyridin-6,11-imin-fumarat.
Alternativt trinn E: En oppløsning av 100 mg 5,6-dihydro-ll-methyl-12-(p-toluensulfonyl)-benzo-[5,6]-cyclohepta-[1,2-c]-pyridin-6,11-imin og 1 g av en 70 vekt%-ig oppløsning i benzen av natrium-bis-(2-methoxyethoxy)-aluminiumhydrid i 15 ml toluen omrøres ved værelsetemperatur i 24 timer. Blandingen helles så i fortynnet alkalioppløsning (20 g/l NaOH) og ekstraheres med ethylacetat . Ethylacetatet inndampes til tørrhet, hvorved man får 5,6-dihydro-ll-methylbenzo-[5,6]-cyclohepta-[1,2-c]-pyridin-6,11-imin som overføres til fumaratet.
Ved å følge fremgangsmåten i det vesentlige som beskrevet i eksempel 10, men ved å erstatte benzo-[5,6]-cyclohepta-[1,2-c]-pyridin-11-onet anvendt i trinn A, og methyllithiumet anvendt i trinn C, med 6-R 1 -9-R 3-benzo-[5,6]-cyclohepta-[1,2-c]-pyridin-11-onene angitt i tabell VII, fåes 6,R<1->9-R<3->ll-R<2->5,6-dihydro-benzo-[5,6]-cyclohepta-[1,2-c]-pyridin-6,11-iminene også angitt i tabell VII ved følgende fremgangsmåte:
Ek sempel 11
Fremstilling av intravenøse oppløsninger
En oppløsning inneholdende 10 mg 5,6-dihydro-11-methyl - benzo-[5,6]-cyclohept a-[l,2-c]-pyridin-6,11-imin-hydrogen-
fumarat pr. ml injiserbar oppløsning fremstilles på følgende måte.
En blanding av 10 mg aktiv bestanddel og 9 mg natriumklorid oppløses i tilstrekkelig vann for injeksjon til å gi 1 ml oppløs-ning. pH innstilles ved anvendelse av saltsyre eller vandig nat r iumhydroxyd til ca. pH 7,0.
Hvis det ønskes at den intravenøse oppløsning skal anvendes for mult iddsef ormål , blandes 1,0 mg methyl-p-hydroxybenzoat (methylparaben) og 0,10 mg n-propyl-p-hydroxybenzoat (propyl-paraben) med de andre faststoffer før tilsetning av vann for å oppløse faststoffene. Oppløsningen fremstilles og lagres på en slik måte at den er passende beskyttet mot skadelige virkninger fra atmosfæren. En metode ved hvilken dette kan oppnåes, er ved å fremstille og lagre oppløsningen i en nitrogenatmosfære. Den erholdte oppløsning steriliseres ved autoklavbehandling. Injiserbare oppløsninger inneholdende, hhv. 0,1, 1,0 og 100,0 mg aktiv bestanddel pr. ml oppløsning, fremstilles på lignende måte ved å anvende den angitte mengde istedenfor den ovennevnte mengde på 10 mg. Masse-injiserbare oppløsninger av bekvemt volum for senere oppdeling i enhetsdoseform fremstilles lett ved å følge ovenstående fremgangsmåte.
Ved å følge ovenstående fremgangsmåte, fremstilles andre representative injiserbare oppløsninger av foreliggende fremgangsmåteforbindelser, når den aktive bestanddel anvendt i 14 er-stattes med en ekvivalent mengde av en hvilken som helst av de nye fremgangsmåteforbindelser.
Eksempel 12
Tablettfremstilling
Tabletter inneholdende hhv. 1,0, 2,0, 25,0, 26,0, 50,0 og 100,0 mg 5,6-dihydro-ll-methylbenzo-[5,6]-cyclohepta-[l,2-c]-pyridin-6,11-imin fremstilles som illustrert nedenfor.
Alt av den aktive forbindelse, lactosen og en del av maisstivelsen blandes og granuleres til en 10%-ig raaisstivelsespasta. Den erholdte granulering siktes, tørres og blandes med resten av maisstivelsen og magnesiumstearatet. Den erholdte granulering presses så til tabletter inneholdende 1,0 mg, 2,0 mg, 25,0 mg, 26,0 mg, 50,0 mg og 100,0 mg aktiv bestanddel pr. tablett. Andre tabletter fremstilles under anvendelse av de samme metoder og ekvivalente mengder av hjelpestoffer sammen med ekvivalente mengder av en hvilken som helst av de nye fremgangsmåteforbindelser.
Ytterligere fremgangsmåter ved fremstilling av en forbindelse med strukturformelen:
hvor R er hyd2rogen, C, „-alkyl som methyl, ethyl, propyl eller benzyl; og R er hydrogen eller ,^-alkyl, er:
(a) behandling av et N-acylderivat med formelen:
hvor Y er^-al^anoyl som acetyl, ethanoyl eller propionyl , carboxy,^-alkoxycarbonyl som methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl eller propoxycarbonyl, fenylsulfonyl, tosyl eller difenylfosfinyl, enten med en sterk syre som saltsyre, hydrogenbromid, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, trikloreddiksyre eller p-toluensulfonsyre, fortrinnsvis saltsyre, eller med en sterk uorganisk base som kaliumhydroxyd eller nat riumhydroxyd, fortrinnsvis kaliumhydroxyd, i et inert polart oppløsningsmiddel som vann, en lavere alkenol innbefattende ethanol eller n-butanol,
en vannoppløselig ether, f.eks. tetrahydrofuran, dioxan eller dimethoxyethan, eller et di-(lavere alkyl)-keton som aceton eller methylethylketon, fortrinnsvis n-butanol, ved ca. 25-100°C, fortrinnsvis ved tilbakeløpstemperaturen for et passende oppløsnings-middel, inntil hydrolysen er i det vesentlige fullstendig, vanligvis i fra ca. 2 til 48 timer, fortrinnsvis 6-24 timer;
(b) reduksjon av en forbindelse med strukturformelen:
hvor 2 er halogen som jod, klor eller brom; R er hydrogen, a 2 hydroxy, methyl, ethyl, propyl, benzyl eller benzoyl; og R^ er hydrogen, methyl eller ethyl, med (1) et metallanhydrid som lithiumaluminiumhydrid (LiAlH^) i en ether som diethylether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethan eller di-(2-methoxyethyl)-ether , fortrinnsvis diethylether, under nitrogen ved ca. 10-65°C, fortrinnsvis 25-35°C, inntil reaksjonen er i det vesentlige fullstendig, vanligvis ca. 1-24 timer, fortrinnsvis 2-4 timer; eller (2) et metall som zink i en syre som saltsyre eller eddiksyre,
ved ca. 40-120°C, fortrinnsvis 6o-100°C, inntil reduksjonen er i det vesentlige fullstendig, vanligvis ca. 2-12 timer, fortrinnsvis 3-5 timer.
(c) intramolekylær ringslutning av en forbindelse med st rukturfo rmelen:
hvor R er hydrogen, methyl, ethyl eller propyl; og R2<a>er som ovenfor angitt, med et lavere alkyllithium , som methyllithium, ethyllithium eller butyllithium, fortrinnsvis n-butyllithium i et inert oppløsningsmiddel som di-(lavere alkyl)-ether, f.eks. diethylether, dibutylether, 1,2-dimethoxyethan eller tetrahydrofuran, i et inert aromatisk oppløsningsmiddel som benzen, eller et cyclo-(lavere)-alkan som cyclohexan, petrolether, fortrinnsvis tetrahydrofuran ved ca. -20° til 80°C, fortrinnsvis ved 0-25°C, inntil reaksjonen er i det vesentlige fullstendig, vanligvis ca.
5 minutter til 10 timer, fortrinnsvis 10 minutter til 1 time.
(d) behandling av et kvartært salt med formelen:
hvor R, Z og R 2 er som ovenfor angitt; og alkyl er methyl, ethyl, propyl eller butyl, med en sterk uorganisk base som natriumhydroxyd, kaliumhydroxyd eller ammoniumhydroxyd i et polart opp-løsningsmiddel som vann, lavere alkanol som methanol, ethanol eller isopropanol, fortrinnsvis vann ved ca. 50-l50°C, fortrinnsvis ved 80-100°C, inntil elimineringen av R og den påfølgende hydrolyse av N-alkoxycarbonylgruppen er i det vesentlige fullstendig, vanligvis i ca. 0,5 - 12 timer, fortrinnsvis 4 - 8 timer.
Når et produkt fra fremgangsmåtene (a)-(d) er et usubsti-tuert imin (I) hvor R er hydrogen, N-alkyleres det eventuelt til forbindelsen hvor R er methyl, ethyl, propyl eller benzyl med et passende alkyleringsmiddel som R-halogen, eller ved behandling med et acyleringsreagens med formelen:
hvor R er hydrogen, methyl eller fenyl, fulgt av reduksjon med et metallhydrid som tidligere beskrevet.
Utgangsmaterialene og fremgangsmåtene anvendt for fremstilling av dem er fullt beskrevet i•nedenst ående eksempler 12-14-Eksempel 12
5,6-dihydro-ll-methy1benzo-[5,6]-cyclo-[1,2-c]-pyridin-6,11-imin- f umarat
Trinn A: Fremstilling av 11-aminobenzo-[5,6]-cyclohepta-[1,2-c]-pyridin
3,0 g nat riumborhydrid tilsettes til en omrørt oppløsning
av 5,2 g (0,025 mol) 11-iminobenzo - [ 5 , 6]-cyclohept a-[ 1,2-c ] -' pyridin i 500 ml acetonitril. Den erholdte blanding oppvarmes på dampbad i 2 timer og avkjøles. Fortynnet saltsyre (3N) tilsettes til den avkjølte reaksjonsblanding, og den inndampes til tørrhet under nedsatt trykk. Residuet oppløses i 200 ml 3N saltsyre, behandles med avfarvende kull og filtreres. Filtratet ekstraheres med ether, og det vandige filtrat gjøres alkalisk ved tilsetning av 20%-ig natriumhydroxydoppløsning. Det basiske materiale ekstraheres i methylenklorid og inndampes til 439H-aminobenzo-[5,6]-cyclohepta-[1,2-c]-pyridin.
Trinn B: Fremstilling av 11-isocyanobenzo-[5,6]-cyclohepta -
\ 1, 2- c]- pyr idin
4,4 g natriumhydroxyd, 0,42 g benzyltriethylammoniumkloridbg 0,5 ml vann tilsettes til en omrørt oppløsning av 89H-aminobenzo-[5,6]-cyclohepta-[1,2-c]-pyridin i 180 ml kloroform. Blandingen omrøres over natten under nitrogen. Den dannede blanding behandles med vannfritt kaliumcarbonat, filtreres og inndampes til tørrhet. Den erholdte olje kromatograferes på silicagel under eluering med methylenklorid:ethylacetat (1:1). De forenede produktfraksjoner forenes og inndampes i vakuum, hvorved man får
3,79ll-isocyanobenzo-[5,6]-cyclohepta-[l,2-c]-pyridin.
Trinn C: Fremstilling av 11-isocyano-11-methylbenzo-[5,6]-cyclohepta- f1, 2- c]- pyridin
Til en oppløsning av lithiumdiisopropylamid (fra 1,1 g diisopropylamin og 5,0 ml 2,2M oppløsning av n-butyllithium i hexan) i 25 ml tetrahydrofuran ved -6o°C tilsettes en oppløsning av 2,3 g 11-isocyanobenzo-[5,6]-cyclohepta-[l,2-c]-pyridin i
tetrahydrofuran. Efter omrøring i 0,25 timer ved -6o°C tilsettes 4,5 g methyljodid i en porsjon. Blandingen omrøres koldt i 2 timer og i ytterligere 1 time ved værelsetemperatur. Oppløs-ningsmidlet fjernes under nedsatt trykk, og residuet kromatograferes på silicagel under eluering med methylenklorid (1): ethylacetat (1), hvorved man får 2,1 g 11-isocyano-11-methylbenzo-[5,6]-cyclohepta-[1,2-c]-pyridin.
Trinn D: Fremstilling av 11-methylamino-11-methylbenzo-[5>6]-cyclohept a - [ 1 , 2- c]- pyridin
1,7 g 11-isocyano-11-methylbenzo-[ 5 ,6 ]-cyclohept a-[ 1 ,2-c ]-pyridin i 100 ml tetrahydrofuran tilsettes til en omrørt blanding av 0,50 g lithiumaluminiumhydrid i 40 ml tetrahydrofuran under nitrogen. Blandingen oppvarmes under tilbakeløp i 2 timer, avkjøles og overskudd av hydrid spaltes ved tilsetning av isvann. Den erholdte suspensjon filtreres, og faststoffene vaskes med tetrahydrofuran. Det forenede filtrat og vaskinger inndampes til tørrhet i vakuum, hvorved man får 1,4911-met hylamino-11-methyl - benzo-[ 5,6]-cyclohepta-[l,2-c]-pyridin.
Trinn E: Fremstilling av 5,6-dihydro-ll , 12-dimethylbenzo-[5,6]-cyclohepta-[ 1, 2- c]- pyridin- 6, 11- imin
En blanding av 2,0 g 11 -methylamino-11 -methylbenzo-[ 5 , 6 ] - cyclohepta-[l,2-c]-pyridin, 2,0 g p-toluensulfonsyre og 25 ml ethanol oppvarmes under tilbakeløp i 8 timer. Ethanolen fjernes under nedsatt trykk, og residuet oppløses i 50 ml vann. Den vandige oppløsning gjøres alkalisk ved tilsetning av 20%-ig nat riumhydrox ydoppløsning og ekstraheres med ethylacetat. Ekstraktene vaskes med vann, mettet natriumkloridoppløsning og tørres over vannfritt natriumsulfat. Fjernelse av oppløsnings-midlet i vakuum gir 1,395,6-dihydro-ll,12-dimethylbenzo-[5,6]-cyclohepta-[1,2-c]-pyridi n-6,11-imin.
Trinn F: Fremstilling av 5,6-dihydro-11,12-dimethyl-12-ethoxy-carbonylbenzo-[5,6]-cyclohepta-[1,2-c]-pyridin-6,11-iminiumklorid •
En oppløsning av 2,49(0,01 mol) 5,6-dihydro-11,12-dimethylbenzo-[5>6]-cyclohepta-[l,2-c]-pyridin-6,ll-imin og 2,2 g (0,02 mol) ethylklorformiat i 50 ml toluen oppvarmes under tilbakeløp over natten. Den erholdte blanding vaskes med 10%-ig natriumcarbonatoppløsning og tørres over vannfritt natriumsulfat. Residuet (2,1 g) fra fjernelsen av oppløsningsmidlet i vakuum anvendes direkte i det neste trinn.
Trinn G: Fremstilling av 5,6-dihydro-11-methylbenzo-[5»6]-cyclohepta-[ l, 2- c]- pyridin- 6, 11- imin
Residuet fra trinn F inneholdende 5}6-dihydro-11,12-dimethyl -12-ethoxycarbonylbenzo-[5,6]-cyclohept a-[1,2-c]-pyridin-6,11-iminiumklorid oppvarmes under tilbakeløp med en blanding av 25 ml 10%-ig nat riumhydroxydoppløsning og 25 ml ethanol i 6 timer. Ethanolen fjernes under nedsatt trykk, residuet fortynnes til
50 ml med vann og ekstraheres med ethylacetat. Ekstraktene vaskes med vann, mettet vandig nat riumklorid og tørres over vannfritt nat riumsulfat. Fjernelse av oppløsningsmidlet under vakuum og behandling av residuet med en kokende oppløsning av fumarsyre i aceton gir 2,6 g 5,6-dihydro-11-methylbenzo-[5,6]-cyclohepta -
[l,2-c]-pyridin-6,ll-imin-fumarat, smp. 194-196°C.
Eksempel 13
11,12-dimet hylbenzo-[5,6]-cyclohepta-[l,2-c]-pyridin-6,11-imin-fumarat
Trinn A: Fremstilling av 11-ethoxycarbonyImethylenbenzo-[5,6]-cyclohept a-[ 1, 2- c]- pyridin 10 g (0,045 mol) triethylfosfonoacetat tilsettes dråpevis til en oppslemning av 1,9 g (0,04 mol) natriumhydrid (50% i mineralolje) i 20 ml tørr toluen under nitrogen. Blandingen om-røres i 1 time ved værelsetemperatur. En oppløsning av 6,89(0,033 mol) benzo-[5,6]-cyclohepta-[1,2-c]-pyridin-11-on i 100 ml toluen tilsettes idet temperaturen holdes ved 25-30°C. Blandingen omrøres ved værelsetemperatur over natten, og den over-stående væske fradekanteres fra det gjenværende faste stoff.
Det faste stoff vaskes med ytterligere varm toluen, og oppløs-ningsmidlet inndampes under vakuum. Det oljeaktige residuum vaskes med petrolether for å fjerne mineraolje, og residuet kromatograferes på silicagel under anvendelse av kloroform:ethylacetat (1:1) som elueringsmiddel, hvorved man får 4>7 g 11-ethoxycarbonylmethylenbenzo-[5,6]-cyclohepta-[1,2-c]-pyridin.
Trinn B: Fremstilling av 11-ethoxycarbonylmethyl-11-methylamino-benzo -[ 5, 6] - cyclohept a-[ l, 2- c] - pyridin
Methylamin bobles inn i en oppløsning av 11-ethoxycarbonyl-methylenbenzo-[5,6]-cyclohepta-[1,2-c]-pyridin og "Triton B" i t-butanol. Reaksjonsblandingen omrøres ved værelsetemperatur over natten, og oppløsningsmidlet fjernes under nedsatt trykk (badtemperatur under 25°C) . Det urene residuum anvendes direkte i det neste trinn.
Trinn C: Fremstilling av 11-carboxymethyl-12-methylbenzo-[5>6]-cyclohepta-[ 1, 2- c]- pyridin- 6, 11- imin
ll-ethoxycarbonylmethyl-ll-methylaminobenzo-[5,6]-cyclohept a -[ 1 , 2 -c ] -pyr idin tilsettes til en oppløsning av 10%-ig natriumhydroxyd i vann-dioxan (1:2). Den erholdte blanding oppvarmes under tilbakeløp i 2 timer og fortynnes med vann. Den avkjølte oppløsning nøytraliseres omhyggelig med eddiksyre og filtreres, hvorved man får 11-ca rboxymet hy 1-12-met hylbenzo-[ 5 > 6] - cyclohepta-[l,2-c]-pyridin-6,11-imin. Trinn D: Fremstilling av 11-brommethyl-12-methylbenzo-[5j6]- cyclohepta-[ l, 2- c]- pyridin- 6, 11- imin 11 -ca rboxymet hyl -12-methylbenzo-[5j6]-cyc lohept a-[l,2-c]-pyridin-6,11-imin oppløses i vann ved tilsetning av kaliumhydroxyd, og en oppløsning av sølvnitrat i vann tilsettes. Sølvsaltet som felles, frafiltreres , vaskes med alkohol og tørres ved 50°C. Det tørrede materiale pulveriseres og tørres igjen under vakuum ved 100°C. Det tørrede salt suspenderes i tørt carbontetraklorid, og brom tilsettes til den omrørte suspensjon under avkjøling. Efter at bromet er tilsatt, oppvarmes blandingen under tilbakeløp i 1 time og filtreres mens den er varm. Bunnfallet vaskes med methylenklorid, og de forenede vaskinger rystes med en 10%-ig natriumcarbonatoppløsning og tørres over vannfritt natriumsulfat . Fjernelse av oppløsningsmidlet i vakuum gir 11-brommethyl-12-methylbenzo-[5,6]-cyclohept a-[l,2-c]-pyridin-6,11-imin.
Trinn E: Fremstilling av 11,12-dimethylbenzo-[5,6]-cyclohepta -
[ 1, 2- c]- pyridin- 6, 11- imin- fumarat
5 g 11-brommethyl-12-methylbenzo-[5,6]-cyclohepta-[ 1,2-c]-pyridin-imin oppløses i 100 ml ether og tilsettes til en oppslemning av 0,76 g lithiumaluminiumhydrid i 80 ml ether omrørt under nitrogen. Blandingen oppvarmes under tilbakeløp i 2 timer, avkjøles og behandles med 2 ml isvann og 2 ml methanol tilsatt dråpevis. Suspensjonen filtreres, og de faste stoffer vaskes med ether. Filtratet og ethervaskingene forenes, vaskes med 2 x 100 ml vann, tørres over natriumsulfat, filtreres og inndampes til tørrhet i vakuum. Residuet, i kokende aceton,
behandles med fumarsyre, hvorved man får 11,12-dimethylbenzo-[5,6]-cyclohepta -[ 1,2-c] -pyridin-6 ,11 -imin-f umarat .
Eksempel 14
5,6-dihydro-11-methylbenzo-[5,6]-cyclohepta-[1,2-c]-pyridin-6,11-imin
Trinn A: Fremstilling av 6-amino-ll-methylenbenzo-[5,6]-cyclohept a -\ 1, 2- c]- py r idi n
1,4 ml tit antetraklorid i 50 ml toluen tilsettes til en omrørt oppløsning av 4,3 g (0,0195 mol) 11-methylenbenzo-[5,6]-cyclohepta-[1,2-c]-pyridin-6-on og 1,33 g (0,078 mol) ammoniakk i 150 ml toluen. Efter 6 timer tilsettes ytterligere 1,339ammoniakk og 1,4 ml titantetraklorid, og blandingen omrøres over natten. Vannfritt kaliumcarbonat tilsettes til reaksjonsblandingen som filtreres, og filtratet inndampes til tørrhet efter ytterligere tørring over kaliumcarbonat. Residuet omrøres med hexan, hvorved man får 1,1 g 6-amino-11-methylenbenzo-[5,6]-cyclohepta-[1,2-c]-pyridin.
Trinn B: Fremstilling av 5,6-dihydro-6-amino-11-met hylenbenzo-[ 5 , 6] - cyclohepta - [ 1 , 2 - c ] - pyridin '
6,0 g 6-amino-ll-methylen-[5,6]-cyclohepta-[1,2-c]-pyridin oppløses i 125 ml ethanol og 250 ml tetrahydrofuran med natriumcyanoborhydrid ved 0-5°C 150 ml 10%-ig saltsyreoppløsning tilsettes mens temperaturen holdes under 5°C. Reaksjonsblandingen fjernes fra kjølebadet og omrøres i 4 timer. Reaksjonsbland-
ingen fortynnes med 750 ml vann og gjøres alkalisk ved tilsetning av 20%-ig nat riumhydroxydoppløsning under avkjøling. Den alkaliske oppløsning ekstraheres med ethylacetat, og de forenede ekstrakter
vaskes med vann, mettet natriumkloridoppløsning og tørres over vannfritt natriumsulfat. Filtrering og fjernelse av oppløsnings-midlet i vakuum gir 3,3 g 5,6-dihydro-6-amino-ll-methylenbenzo-[5,6]-cyclohept a-[1,2-c]-pyridin.
Trinn C: Fremstilling av 5,6-dihydro-ll-methylbenzo-[5,6]-cyclohept a-[ 1, 2- c]- pyridin- 6, 11- imin- fumarat
1,42 g (0,0064 mol) 5,6-dihydro-6-amino-ll-methylenbenzo-[ 5,6]-cyclohepta-[1,2-c]-pyridin oppløses i 40 ml tetrahydrofuran, og 3,0 ml av en 2,2M oppløsning av n-butyllithium i hexan tilsettes i løpet av 5 minutter. Blandingen omrøres i 10 minutter, behandles med 3 ml isvann, og tetrahydrofuranet fjernes under vakuum. Residuet ekstraheres med ethylacetat, og ekstraktene vaskes med vann, mettet nat riumkloridoppløsning og tørres over vannfritt natriumsulfat. Efter fjernelse av oppløsningsmidlet i vakuum kromatograferes residuet på silicagel under eluering med methylenklorid:ethylacetat (1:1). De forenede produktfraksjoner inndampes i vakuum, og residuet behandles med en kokende oppløs-ning av fumarsyre i aceton, hvorved man får 5,6-dihydro-11-methylbenzo-[5,6]-cyclohepta-[1,2-c]-pyridin-6,11-imin-fumarat med smp. 194-196°C.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med st rukturformelen:
hvor R1 er (1) hydrogen, (2) lavere alkyl, (3) lavere alkenyl, (4) fenyl-lavere alkyl, (5) lavere cycloalkyl eller (6) lavere-(cycloalkyl-alkyl); R er (1) R1 eller (2) di-(lavere alkyl)-amino-lavere alkyl; og R <3> er (1) hydrogen, (2) halogen, (3) lavere alkoxy, (4) trifluormethylthio, (5) cyano eller (6) carboxy; karakterisert ved at en forbindelse med strukturformelen:
behandles med syre for å danne forbindelsen med strukturformelen:
hvor R^ ■3 er hydrogen eller halogen, og når R^ o er brom, fulgt av behandling med (a) et alkalimetall-lavere alkoxyd for å danne forbindelsen hvor R^ er lavere alkoxy; (b) trifluormethylthio-kobber for å danne forbindelsen hvor RJ 3 er trifluormethylthio; (c) kobber(I)-cyanid for å o danne forbindelsen hvor R 3 er cyano fulgt av hydrolyse av cyanogruppen for .å danne forbindelsen hvor RJ er carboxy.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at nitrogenet i pyridin-ringen er i (3-stilling.
3. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formelen:
hvor R-er (1) hydrogen, (2) lavere alkyl, (3) lavere alkenyl, (4) fenyl-lavere alkyl, (5) lavere cycloalkyl, (6) lavere-(cycloalkyl-alkyl) eller (7) di-(lavere alkyl)-amino-lavere alkyl; og
3 RD er (1) hydrogen, (2) halogen, (3) lavere alkoxy, (4) trifluormethylthio, (5) cyano eller (6) carboxy; karakterisert ved at en forbindelse med formelen:
behandles med en forbindelse med formelen RNH2 for å danne en forbindelse med'formelen :
fulgt av overføring av hydroxygruppen til klor og hydrogenolyse av klor- og brom-gruppene for å danne en forbindelse med formelen:
hvor R^ er hydrogen eller halogen, og nar R^ er brom^fulgt av behandling med ( a) et alkalimeta11-lavere alkoxyd for å danne forbindelsen hvor R er lavere alkoxy; (b) trifluormethylthio-kobber for å danne forbindelsen hvor RJ er trifluormethylthio; eller (c) kobber(I)-cyanid for å danne forbindelsen hvor RJ er cyano fulgt av hydrolyse av cyanogruppen for å danne forbindelsen hvor R er carboxy.
4- Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at nitrogenet i pyridin-ringen er i a-stilling.
5- Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formelen:
hvor R er hydrogen, C-^^ -alkyl eller benzyl; og R 2er hydrogen eller C, „-alkyl, karakterisert ved at J- - j(a) en forbindelse med formelen:
hvor Y er ^"alkanoyl, carboxy, ^-alkoxycarbonyl, fenylsulfonyl, tosyl eller difenylfosfinyl, hydrolyseres til forbindelsen hvor R er hydrogen, eventuelt fulgt av N-alkylering for å danne forbindelsen hvor R er ^-alkyl eller benzyl;(b) en forbindelse med formelen:
hvor -Z er halogen; og R er hydrogen, hydroxy, methyl, ethyl, a 2 propyl, benzyl eller benzoyl; og R er hydrogen, methyl eller ethyl; reduseres til forbindelsen hva or R 2er C-^^ -alkyl, eventuelt når R er hydrogen, fulgt av N-alkylering for å danne forbindelsen hvor R er C^^-alkyl eller benzyl;(c) en forbindelse med formelen:
ringsluttes eventuelt fulgt av N-alkylering for å danne forbindelsen hvor R er C.^ 3"alky1 eller benzyl;(d) en forbindelse med formelen:
dealkyleres eller hydrolyseres, og når R er hydrogen,eventuelt fulgt av N-alkylering for å danne forbindelsen hvor R er C^ _^ -alkyl eller benzyl;(e) en forbindelse med formelen:
reduseres for å danne forbindelsen hvor R er hydrogen, eventuelt fulgt av N-alkylering for å danne forbindelsen hvor R er ^~ alkyl eller benzyl.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at man fremstiller forbind-2 eisen, hvor R er hydrogen og R er methyl .
7- Fremgangsmåte ifølge krav 5»karakterisert ved at man fremstiller forbind-eisen hvor R og R 2begge er methyl .
8. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at man fremstiller forbind-eisen hvor R er benzyl og R <2> er methyl.
NO784208A 1977-12-15 1978-12-14 Fremgangsmaate ved fremstilling av benzocycloheptapyridiner NO784208L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US86066677A 1977-12-15 1977-12-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO784208L true NO784208L (no) 1979-06-18

Family

ID=25333744

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO784208A NO784208L (no) 1977-12-15 1978-12-14 Fremgangsmaate ved fremstilling av benzocycloheptapyridiner

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0002512B1 (no)
JP (1) JPS5495600A (no)
AT (1) AT373256B (no)
AU (1) AU4225778A (no)
DE (1) DE2862381D1 (no)
DK (1) DK561478A (no)
ES (2) ES475977A1 (no)
FI (1) FI783790A (no)
GR (1) GR66834B (no)
IE (1) IE48040B1 (no)
IL (1) IL56112A0 (no)
IT (1) IT1110891B (no)
NO (1) NO784208L (no)
PT (1) PT68882A (no)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4252810A (en) * 1978-11-15 1981-02-24 Merck & Co., Inc. 9,10-Dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta [1,2-b]thiophen-4,9-imines
JP2766266B2 (ja) * 1988-06-20 1998-06-18 協和醗酵工業株式会社 ピリジン誘導体およびその中間体
US5064831A (en) * 1990-09-14 1991-11-12 Bristol-Myers Squibb Co. Naphthothiophenimines for treating neuronal disorders caused by ischemia

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE794904A (fr) * 1972-02-04 1973-08-02 Roussel Uclaf Nouveaux derives du dibenzocycloheptene et leur preparation

Also Published As

Publication number Publication date
IT7852319A0 (it) 1978-12-15
IT1110891B (it) 1986-01-06
AU4225778A (en) 1979-06-21
AT373256B (de) 1984-01-10
ES475977A1 (es) 1980-03-01
JPS5495600A (en) 1979-07-28
EP0002512B1 (en) 1984-02-22
FI783790A (fi) 1979-06-16
IL56112A0 (en) 1979-03-12
IE782466L (en) 1979-06-15
ES481207A1 (es) 1980-02-16
ATA892078A (de) 1983-05-15
GR66834B (no) 1981-05-04
IE48040B1 (en) 1984-09-05
DK561478A (da) 1979-07-31
DE2862381D1 (en) 1984-03-29
PT68882A (en) 1979-01-01
EP0002512A1 (en) 1979-06-27
JPS6213957B2 (no) 1987-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5955495A (en) Method of treating diseases of the CNS
HU217433B (hu) Pirrolidinszármazékok, azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények, és eljárás előállításukra
CA1120036A (en) 4-(naphthylmethyl)piperidine derivatives
NO300809B1 (no) Tricykliske kondenserte heterocykliske forbindelser og deres anvendelse
NO146359B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive cyproheptadinderivater
NO164351B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5-alkyl-l-fenyl-2-piperazinoalkylpyrazolin-3-on-forbindelser.
NO784208L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av benzocycloheptapyridiner
NO852760L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av benzotiofenderivater
IL44237A (en) 2-benzofuranyl-piperidine(or-tetrahydropyridine)derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NO152787B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive fenyl-kinolizidiner
NO162421B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenylinderivater og syreaddisjonssalter derav.
US4216326A (en) Intermediates for preparing anti-inflammatory phenyl-lower-alkylamines
NO316693B1 (no) Nye indanolforbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem
US6043371A (en) Organic compound synthesis
CA1142933A (en) Phenyl quinolizidines
NO860048L (no) Octahydroindolizin-forbindelser med analgetisk virkning.
NO152786B (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av 10,11-dihydro-5h-dibenzo-(a,d)-cyclohepten-5,10-iminer
NO812401L (no) Nye halogenfenyl-pyridyl-allylaminderivater.
US4308382A (en) 4-[[3-[α-Aminobenzyl]phenyl]methyl]morpholine and 4-[-[3-benzoylphenyl]ethyl]morpholine
DK153843B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-substituerede 10,11-dihydro-5h-dibenzooea,daacyclohepten-5,10-iminer eller salte deraf
NO841661L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4-fenyl-tetrahydro-furano-pyridin-derivater
JPH0725851A (ja) ピペリジン類およびピペラジン類
IE47358B1 (en) Dibenzo (a,d)cycloocten-5,12-and 6-12-imines
US3652558A (en) Spiro condensed aromatic compounds
NO147108B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 1-amino-lavere-alkyl-3,4-difenyl-1h-pyrazoler