NO771770L - Fremgangsm}te til fremstilling av fosfonsyre - Google Patents
Fremgangsm}te til fremstilling av fosfonsyreInfo
- Publication number
- NO771770L NO771770L NO771770A NO771770A NO771770L NO 771770 L NO771770 L NO 771770L NO 771770 A NO771770 A NO 771770A NO 771770 A NO771770 A NO 771770A NO 771770 L NO771770 L NO 771770L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- acid
- amino
- hydrogen
- general formula
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 93
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 113
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 53
- -1 polymethylene chain Polymers 0.000 claims description 48
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 35
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 35
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 28
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 20
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 18
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 18
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 15
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 15
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 9
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 7
- DGSLPJDIFKVSIB-UHFFFAOYSA-N (1-azaniumyl-2-methylpropyl)-hydroxyphosphinate Chemical compound CC(C)C(N)P(O)(O)=O DGSLPJDIFKVSIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- TVZISJTYELEYPI-UHFFFAOYSA-N hypodiphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)P(O)(O)=O TVZISJTYELEYPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UIQSKEDQPSEGAU-UHFFFAOYSA-N 1-Aminoethylphosphonic Acid Chemical compound CC(N)P(O)(O)=O UIQSKEDQPSEGAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 claims description 3
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- VMSRCTIIPRWCGJ-UHFFFAOYSA-N (1-aminocyclohexyl)phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C1(N)CCCCC1 VMSRCTIIPRWCGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FBXFXDVQDQRPCE-UHFFFAOYSA-N (1-aminocyclopentyl)phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C1(N)CCCC1 FBXFXDVQDQRPCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GJYJYFHBOBUTBY-UHFFFAOYSA-N alpha-camphorene Chemical compound CC(C)=CCCC(=C)C1CCC(CCC=C(C)C)=CC1 GJYJYFHBOBUTBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003934 aromatic aldehydes Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 2
- RVUUAGQILBTWHJ-UHFFFAOYSA-N (1-amino-2-hydroxyethyl)phosphonic acid Chemical compound OCC(N)P(O)(O)=O RVUUAGQILBTWHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NOQKPEWLSMCOFU-UHFFFAOYSA-N (1-amino-2-methylbutyl)phosphonic acid Chemical compound CCC(C)C(N)P(O)(O)=O NOQKPEWLSMCOFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LWUPGGUBUSYFTG-UHFFFAOYSA-N (1-aminocyclohexa-2,4-dien-1-yl)methylphosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)CC1(N)CC=CC=C1 LWUPGGUBUSYFTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FQCNOURLMNHAQN-UHFFFAOYSA-N (1-azaniumyl-2-phenylethyl)-hydroxyphosphinate Chemical compound OP(=O)(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FQCNOURLMNHAQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HGCAUCAWEADMPM-UHFFFAOYSA-N (1-azaniumyl-3-methylbutyl)-hydroxyphosphinate Chemical compound CC(C)CC(N)P(O)(O)=O HGCAUCAWEADMPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NANISUSRVMESCE-UHFFFAOYSA-N (2-amino-3-methylbutan-2-yl)phosphonic acid Chemical compound CC(C)C(C)(N)P(O)(O)=O NANISUSRVMESCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UAEPDDGDPAPPHZ-UHFFFAOYSA-N 1-aminobutylphosphonic acid Chemical compound CCCC(N)P(O)(O)=O UAEPDDGDPAPPHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ICKNPJHUQGEMTH-UHFFFAOYSA-N 1-aminoheptylphosphonic acid Chemical compound CCCCCCC(N)P(O)(O)=O ICKNPJHUQGEMTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NXTPDFMZKSLVRK-UHFFFAOYSA-N 1-aminopentylphosphonic acid Chemical compound CCCCC(N)P(O)(O)=O NXTPDFMZKSLVRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DYGRPJWAYXRMQZ-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropan-2-ylphosphonic acid Chemical compound CC(C)(N)P(O)(O)=O DYGRPJWAYXRMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SODXFOVXZATGPJ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-4-phosphonobutanoic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(N)CCC(O)=O SODXFOVXZATGPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YREQAXDEXVNRIT-UHFFFAOYSA-N NC(CCC)P(O)(=S)O Chemical compound NC(CCC)P(O)(=S)O YREQAXDEXVNRIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZUEMQUDNGYLGGA-UHFFFAOYSA-N [1-amino-2-(1h-indol-3-yl)ethyl]phosphonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(N)P(O)(O)=O)=CNC2=C1 ZUEMQUDNGYLGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IKXXVDZMRIWEMJ-UHFFFAOYSA-N [1-amino-2-(3,4-dihydroxyphenyl)ethyl]phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 IKXXVDZMRIWEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KKZFIJSLXCDYKY-UHFFFAOYSA-N [1-amino-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 KKZFIJSLXCDYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KQSZRFWCLKFQNU-UHFFFAOYSA-N [amino(1h-indol-3-yl)methyl]phosphonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(N)P(O)(O)=O)=CNC2=C1 KQSZRFWCLKFQNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OOGDWWCJEPHBDQ-UHFFFAOYSA-N [amino(cyclohexyl)methyl]phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(N)C1CCCCC1 OOGDWWCJEPHBDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AMJUOJFMVXAEDD-UHFFFAOYSA-N [amino(furan-2-yl)methyl]phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(N)C1=CC=CO1 AMJUOJFMVXAEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RWSKQIVCZOCSLL-UHFFFAOYSA-N [amino(thiophen-2-yl)methyl]phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(N)C1=CC=CS1 RWSKQIVCZOCSLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QXOFDXPCBBHAHP-UHFFFAOYSA-N [amino-(2,4-dichlorophenyl)methyl]phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(N)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl QXOFDXPCBBHAHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FTESIVGLKQSQDC-UHFFFAOYSA-N [amino-(4-aminophenyl)methyl]phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(N)C1=CC=C(N)C=C1 FTESIVGLKQSQDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UMXOHXMGOUBRHV-UHFFFAOYSA-N [amino-(4-methylphenyl)methyl]phosphonic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(N)P(O)(O)=O)C=C1 UMXOHXMGOUBRHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZJZJSZIPEGOHEG-UHFFFAOYSA-N [amino-[4-(dimethylamino)phenyl]methyl]phosphonic acid Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C(N)P(O)(O)=O)C=C1 ZJZJSZIPEGOHEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 62
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 62
- AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N Isopropylaldehyde Chemical compound CC(C)C=O AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 31
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 12
- NOYUXBZUSVICGL-UHFFFAOYSA-N n-benzhydryl-2-methylpropan-1-imine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N=CC(C)C)C1=CC=CC=C1 NOYUXBZUSVICGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- NRIVMXXOUOBRAG-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)acetaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(CC=O)C=C1 NRIVMXXOUOBRAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)C1=CC=CC=C1 MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 7
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M phosphinate Chemical compound [O-][PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OQROAIRCEOBYJA-UHFFFAOYSA-N bromodiphenylmethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C1=CC=CC=C1 OQROAIRCEOBYJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- BYGQBDHUGHBGMD-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutanal Chemical compound CCC(C)C=O BYGQBDHUGHBGMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YGHRJJRRZDOVPD-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutanal Chemical compound CC(C)CC=O YGHRJJRRZDOVPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SATCULPHIDQDRE-UHFFFAOYSA-N piperonal Chemical compound O=CC1=CC=C2OCOC2=C1 SATCULPHIDQDRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000249 desinfective effect Effects 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 2
- 239000001893 (2R)-2-methylbutanal Substances 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUNJCFABHJZSKB-UHFFFAOYSA-N 2,4-dihydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C(O)=C1 IUNJCFABHJZSKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASSKVPFEZFQQNQ-UHFFFAOYSA-N 2-benzoxazolinone Chemical compound C1=CC=C2OC(O)=NC2=C1 ASSKVPFEZFQQNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 3-Methylbutan-2-one Chemical compound CC(C)C(C)=O SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPCWMYHBLXLJJQ-UHFFFAOYSA-N 3-hexen-2-one Chemical compound CCC=CC(C)=O LPCWMYHBLXLJJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RNDVGJZUHCKENF-UHFFFAOYSA-N 5-hexen-2-one Chemical compound CC(=O)CCC=C RNDVGJZUHCKENF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N Butyraldehyde Chemical compound CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- WHOOUMGHGSPMGR-UHFFFAOYSA-N indol-3-ylacetaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(CC=O)=CNC2=C1 WHOOUMGHGSPMGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical compound CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXWBHULJRUTZMM-UHFFFAOYSA-N n-(1,1-diphenylethyl)ethanimine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)(N=CC)C1=CC=CC=C1 LXWBHULJRUTZMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOYOBTNLBULTED-UHFFFAOYSA-N n-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]-1-phenylmethanimine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)N=CC1=CC=CC=C1 IOYOBTNLBULTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVAMCIQDVMEHAG-UHFFFAOYSA-N n-benzhydryl-1-phenylmethanimine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=NC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OVAMCIQDVMEHAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWXLZZKOFDLMSW-UHFFFAOYSA-N n-benzhydryl-3-methylbutan-1-imine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N=CCC(C)C)C1=CC=CC=C1 CWXLZZKOFDLMSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFUASZYJGVCVEP-UHFFFAOYSA-N n-benzhydrylcyclohexanimine Chemical compound C1CCCCC1=NC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VFUASZYJGVCVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMLWCVULYQHRKA-UHFFFAOYSA-N n-benzhydrylcyclopentanimine Chemical compound C1CCCC1=NC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XMLWCVULYQHRKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYRISNIFDNKBLY-UHFFFAOYSA-N n-benzhydrylheptan-1-imine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N=CCCCCCC)C1=CC=CC=C1 TYRISNIFDNKBLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 2
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 2
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- DTUQWGWMVIHBKE-UHFFFAOYSA-N phenylacetaldehyde Chemical compound O=CCC1=CC=CC=C1 DTUQWGWMVIHBKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 229920002994 synthetic fiber Polymers 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- DHALQLNIDMSKHU-UWTATZPHSA-N (2r)-2-(fluoroamino)propanoic acid Chemical compound FN[C@H](C)C(O)=O DHALQLNIDMSKHU-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 description 1
- KJPRLNWUNMBNBZ-QPJJXVBHSA-N (E)-cinnamaldehyde Chemical compound O=C\C=C\C1=CC=CC=C1 KJPRLNWUNMBNBZ-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazepine Chemical compound N1C=CC=CC=N1 LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000183 1,3-benzoxazoles Chemical class 0.000 description 1
- LNSCNEJNLACZPA-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-2,3-bis(2-methylphenyl)butanedioic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(O)(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)C1=CC=CC=C1C LNSCNEJNLACZPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSFBEAASFUWWHU-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C(Cl)=C1 YSFBEAASFUWWHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJKVFARRVXDXAD-UHFFFAOYSA-N 2-naphthaldehyde Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C=O)=CC=C21 PJKVFARRVXDXAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUBFWTUFPGFHOJ-UHFFFAOYSA-N 2-nitrofuran Chemical class [O-][N+](=O)C1=CC=CO1 FUBFWTUFPGFHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFNOAHXEQXMCGT-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxyacetaldehyde Chemical compound O=CCOCC1=CC=CC=C1 NFNOAHXEQXMCGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- CLUWOWRTHNNBBU-UHFFFAOYSA-N 3-methylthiopropanal Chemical compound CSCCC=O CLUWOWRTHNNBBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)benzaldehyde Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C=O)C=C1 BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKLUWKYNZNXSLX-UHFFFAOYSA-N 4-Acetamidobenzaldehyde Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C=O)C=C1 SKLUWKYNZNXSLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=C1 AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005168 4-hydroxybenzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000222178 Candida tropicalis Species 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N Cordycepinsaeure Natural products OC1CC(O)(C(O)=O)CC(O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M Cyclamate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N D-Cycloserine Chemical compound N[C@@H]1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N D-Cycloserine Natural products NC1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 1
- 241000305071 Enterobacterales Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000250507 Gigaspora candida Species 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N Quinic acid Natural products O[C@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 1
- DKVNPHBNOWQYFE-UHFFFAOYSA-N carbamodithioic acid Chemical class NC(S)=S DKVNPHBNOWQYFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 1
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- GPTXWRGISTZRIO-UHFFFAOYSA-N chlorquinaldol Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C(O)C2=NC(C)=CC=C21 GPTXWRGISTZRIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-LSOMNZGLSA-N cinchonine Chemical compound C1=CC=C2C([C@@H]([C@H]3N4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-LSOMNZGLSA-N 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117916 cinnamic aldehyde Drugs 0.000 description 1
- KJPRLNWUNMBNBZ-UHFFFAOYSA-N cinnamic aldehyde Natural products O=CC=CC1=CC=CC=C1 KJPRLNWUNMBNBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- KVFDZFBHBWTVID-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbaldehyde Chemical compound O=CC1CCCCC1 KVFDZFBHBWTVID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229940042400 direct acting antivirals phosphonic acid derivative Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- XUZICJHIIJCKQQ-ZDUSSCGKSA-N eclitasertib Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C=1NC(=NN=1)C(=O)N[C@@H]1C(N(C2=C(OC1)C=CC=N2)C)=O XUZICJHIIJCKQQ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N formylthiophene Chemical compound O=CC1=CC=CS1 CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N furfural Chemical compound O=CC1=CC=CO1 HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- FXHGMKSSBGDXIY-UHFFFAOYSA-N heptanal Chemical compound CCCCCCC=O FXHGMKSSBGDXIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical group O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 231100001225 mammalian toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- IBIKHMZPHNKTHM-RDTXWAMCSA-N merck compound 25 Chemical compound C1C[C@@H](C(O)=O)[C@H](O)CN1C(C1=C(F)C=CC=C11)=NN1C(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1C1CC1 IBIKHMZPHNKTHM-RDTXWAMCSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- BNNHGIVAWFZFIU-UHFFFAOYSA-N n-benzhydryl-2-methylbutan-1-imine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N=CC(C)CC)C1=CC=CC=C1 BNNHGIVAWFZFIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBDNYMZMECTVGV-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-methylpropan-1-imine Chemical compound CC(C)C=NCC1=CC=CC=C1 RBDNYMZMECTVGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXLOVSHXALFLKQ-UHFFFAOYSA-N p-tolualdehyde Chemical compound CC1=CC=C(C=O)C=C1 FXLOVSHXALFLKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N pentanal Chemical compound CCCCC=O HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229940100595 phenylacetaldehyde Drugs 0.000 description 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N phosphinic acid Chemical class O[PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003007 phosphonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940081310 piperonal Drugs 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N quinolin-8-ol Chemical class C1=CN=C2C(O)=CC=CC2=C1 MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 description 1
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960001462 sodium cyclamate Drugs 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical class NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012209 synthetic fiber Substances 0.000 description 1
- 239000004758 synthetic textile Substances 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- KUAZQDVKQLNFPE-UHFFFAOYSA-N thiram Chemical compound CN(C)C(=S)SSC(=S)N(C)C KUAZQDVKQLNFPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002447 thiram Drugs 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N trimethoprim Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001082 trimethoprim Drugs 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/48—Phosphonous acids [RP(OH)2] including [RHP(=O)(OH)]; Thiophosphonous acids including [RP(SH)2], [RHP(=S)(SH)]; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/58—Pyridine rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører fosfonsyrederivater, spesielt a-amino-fosfonsyrer og fremgangsmåter for deres fremstilling, medikamenter inneholdende de nye forbindelser og deres bruk.
Oppfinnelsen vedrører forbindelser med den generelle formel I
eller den tilsvarende zwitterion-form hvori R og R, kan vare like eller forskjellige og betyr hydrogen, deuterium eller en lavere alkylgruppe, en'.lavere alkenyl, en lavere alkynyl, en, cykloalkyl, en arylgruppe eller en 3 til 7-leddet héterocyklisk ring inneholdende en eller flere oksygenTnitrogen-eller svovelatomer og som kan kondenseres til en aromatisk ring, en lavere alkylgruppe substituert, med et arylradikal med 6 til 10 karbon-at orne r, en lavere alkylgruppe substituert med en til 7-leddet héterocyklisk ring som angitt ovenfor eller R og R-j_ betyr sam-
men en Cg-Cy polymetylenkjede eventuelt avbrudt av et oksygen, nitrogen eller svovelatom samt salter herav med farmasøytisk godtagbare syrer eller baser og alle optiske isomere herav, forutsatt at R og R-^ikke begge kan bety hydrogen.
Uttrykket "lavere" som er benyttet ovenfor og i
det følgende i forbindelse med organiske radikaler eller for-
bindelser respektiv, angir slike med opp til 6, fortrinnsvis opp til 3 karbonatomer. R og R-^kan som lavere alkylgruppe eventuelt være substituert med en eller to -COORgy -ORg-eller -SRg-grupper hvori Rg betyr hydrogen eller en lavere alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer, -SS-CHg-CH-(NH2)POgHg-grupper, -NR^R^-grupper hvori R^og R/;|kan være like og forskjellige og bety hydrogen, en lavere alkylgruppe eller R0 j og R4, danner sammen en polymetylenkjede inneholdende opp til 6 karbonatomer som eventuelt kan være avbrutt av oksygen eller nitrogen. R0/2R-^kan også være substituert med -NH-Cit.-NHp-grupper eller halogenatomer. Hvor R og R,
NH
eller substituehten av en lavere alkylgruppe er en arylgruppe eller héterocyklisk ring kan den eventuelt substitueres med fra en til tre halogenatomer, -COOR^-, -OR^- eller -SR^-grupper hvori R^ er hydrogen eller en lavere alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer, metylendioksygrupper, -NR^R^hvori R^og R^kan være like eller forskjellige og bety hydrogen, en lavere alkylgruppe eller R^og R^danner sammen en polymetylenkjede inneholdende opp til 6 karbonatomer som eventuelt kan være avbrudt av oksygen eller nitrogen eller Cg-Cg-aryloksygruppe eventuelt substituert med -0H eller jod. Når R eller R^ er en lavere alkylgruppe, kan denne va.re en C-^-Gg rettlinjet eller, forgrenet alkylgruppe og kan eksempelvis være en metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek. butyl, tert. butyl, n-amyl, isoamyl eller n-heksylgruppe. Kår R? er en lavere alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer kan denne være rettlinjet eller forgrenet alkylgruppe og eksempelvis va?re en metyl-, etyl-, n-propyl- eller isopropylgruppe.
Når R eller R-^er en gruppe substituert med en halogensubstituent kan halogenet va.re brom eller jod, men er fortrinnsvis fluor eller klor.
Når R eller R^er en lavere alkenylgruppe kan denne være. en Cg-Cg rettlinjet eller forgrenet alkenylgruppe, og eksempelvis bety en etenyl-,, allyl-, krotyl-, metallyl-, pentenyl-eller heksenylgruppe.
Når R eller R-^betyr en lavere alkynylgruppe kan denne være en Cg-Cg rettlinjet eller forgrenet alkynylgruppe, f.eks. være en etynyl-, propynyl-, butynyl-, pentynyl- eller heksynylgruppe.
Når R eller R-| er e.i cykloaikylgruppe kan denne .være en cykloaikylgruppe med 3 til 7 karbonatomer, eksempelvis en cyklopropyl-, cyklobutyl-, cycklopentyl, cykloheksyl eller cykloheptylgruppe.
Når R eller R-^eller substituenten av en lavere alkylgruppe'er en arylgruppe med 6 til 10 karbonatomer, kan den eksempelvis være en fenyl-, tolyl-, xylyl-, etylfenyl-, propyl-fenyl-, isopropylfenyl-, butylfenyl-, isobutylfenyl-, sek.-butylfenyl-, tert.-butylfenyl eller naftylgruppe.
Når R eller R-, eller substituenten av en lavere alkylgruppe er en héterocyklisk ring inneholdende en eller flere oksygen-, nitrogen- eller svovelatorner kan denne eksempelvis være aziridin, oksetan, tiofen, furan, pyridin, azepin, isoksa-zol, tiazol, imidazol, pyrimidin, diazepin, tiadiazol, triazol, triazin, indol eller benzofuran.
Når R.eller er en gruppe substituert med en -C00RQ- eller -COOR^-gruppe, kan -COORg- eller -COOR^-gruppen være hydroksykarbonyl, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, prop-oksykarbonyl eller isopropoksykarbonyl.
Når R eller R-^er en gruppe substituert med -ORg-eller -OR,-- kan - 0R^- eller -OR^-gruppen være hydroksy, metoksy, etoksy, propoksy eller isopropoksy.
Når R eller R-j er en gruppe substituert med -SRg eller -SR,- kan - SR^ eller -SH^-gruppen væretiol, metyltio, etyltio, propyltio eller isopropyltio.
Mår R eller R-^er en gruppe substituert med .-NR^R^, hvori R^ og -gruppene er lavere alkyl, kan di,sse grupper være 0 rettlinjet eller forgrenete alkylgrupper. -NRqR.-gruppen
xj j4 innbefattende de forskjellige betydninger angitt ovenfor, kan eksempelvis være arnino, metylamino, dimetylamino, etylamino, dietylamino, propylamin.o, isopropylamino, dipropylamino, diiso-pi'opylamino, morfolino eller piperidino.
Når R eller R-^er en gruppe substituert med. en aryloksygruppe med 6 til 8 karbonatomer, kan aryloksygruppen være fenoksy, tolyloksy, xylyloksy eller diiodo-hydroksy-fenoksy.
Når- R eller R-^ er en lavere alkylgruppe substituert med en arylgruppe med 6 til 10 karbonatomer eller en 3 til 7-leddet héterocyklisk. ring kan alkylgruppen være en C-^-C^rettlinjet eller forgrenet alkylengruppe, eksempelvis -CHg-,
Når R og R-j sammen danner en polymetylenkjede, kan denne eksempelvis være -(CH2)2-, -(CHg)^<->,-(CH^)^-, -(CHg)^-,-(<CH>?_)6-, _(CH2)7-, -(CH2)2CHCH0(CH2)2- eller -(CH2 )2NH (CH2 ) g-.
Salter av forbindelser med formel I er fortrinnsvis addisjonssalter av følgende terapeutisk anvendelige uorganiske eller organiske syrer eller baser: Eksempler på syrer er hydroklorsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, fosforsyre, metansulfonsyre, etandisulfonsyre, eddik
syre, trikloreddiksyre, oksalsyre, ravsyré, maleinsyre, fumar-syre, eplesyre, vinsyre, citronsyre og mandelsyrer: eksempler på baser er litium, natrium, kalium, kalsium, magnesium, aluminium, jern, ammonium og substituert ammonium, hydroksyder og karbo-nater og heterocykliske baser.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen utøver verdifulle farmakologiske egenskaper, de er eksempelvis antimikrobielle stoffer som er effektive ved lave konsentrasjoner (0,8 til 50 ^ig/ml) ved å hindre vekst in vitro av patogene bakterier, eksempelvis Escherichia coli, Enterobacter cloacae eller andre Enterobacteria, Pseudomonas aeruginosa og gjær, f.eks. candida albicans og tropicalis. Veksten av både gram-negative bakterier og gjær hindres.
De nye forbindelser er også effektive in vivo.
Ved. dosenivå mellom 15 - 100 mg/kg vil disse forbindelser inn-gitt subkutant eller oralt eksempelvis på mus, beskytte 50^ sv dyrene (ED,-q) fra å dø på grunn av infeksjoner med en letal dose av patogene bakterier som f.eks. Klebsiella pneurnoniae eller Pseudomonas aeruginosa.
De nye forbindelser'kan administreres kemoterapeut-isk, enten alene elle]'' i kombinasjon med andre antimikrobielle stoffer. Andre verdifulle egenskaper av forbindelsene er deres synergistiske antibakterielle aktivitet med andre antimikrobielle stoffer eksempelvis rifampicin, trimetoprim, D-cykloserin, fluoro-D-alanin og amfotericin B.
De nye forbindelser har lav pattedyrstoksisitet og kan benyttes for behandling av sykdommer hos dyr, spesielt pat-tedyr, som antiseptiske stoffer og for beskyttelse av materi-aler mot mikrobielle angrep.
Spesielt nyttige er forbindelser med formel I, hvori R og R-^ betyr hydrogen, deuterium, lavere alkyl, lavere alkenyl, lavere alkynyl eller lavere alkyl substituert med aryl eller heterocykliske grupper eventuelt substituert med fra en til tre hydroksy eller lavere alkoksygrupper eller salter herav med farmasøytisk tålbare syrer eller baser, og alle optiske isomere herav,forutsatt at R og R-^ikke begge betyr hydrogen.
Foretrukket er forbindelser med formel I, hvori R og R-^ betyr hydrogen, deuterium, metyl, etyl, n-propyl eller isopropyl, n-butyl, isobutyl, sekundært butyl, tertiært butyl eller benzylgrupper eventuelt substituert med en eller tre hydroksy-eller lavere alkoksygrupper eller salter herav med farmasøytisk tålbare '«yrer eller baser, og alle optiske isomere herav, forutsatt at R og R-^ ikke begge betyr hydrogen.
Spesielle er forbindelser med formel I, hvori R betyr metyl eller isopropyl og R-^ betyr hydrogen eller deuterium eller salter herav med farmasøytisk tålbare syrer eller baser og alle optiske isomere herav.
Spesielt verdifulle og egnet for nevnte anvendelse er forbindelser med formel I hvori R betyr metyl, isopropyl og R-^betyr hydrogen og salter herav med farmasøytisk tålbare syrer eller baser og alle optiske isomere herav.
Mest foretrukket er forbindelser med formel I som angitt i de følgende eksempler.
En metode for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I omfatter å omsette en Schiffsk base med den generelle formel II,
hvori R og R-^ har ovennevnte betydning, og Y betyr hydrogen,
■metyl eller en aromatisk gruppering med formel III
og Z betyr hydrogen, metyl eller en aromatisk gruppering med formel IV Rg, R^ og Rg kan være like eller forskjellige og være halogen, eksempelvis klor eller brom, eller en lavere alkyl- eller alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, og n kan være 0, 1 eller 2, med hypofosforsyre for å gi den N-substituerte amino-fosfonsyre med den generelle formel V
hvori R, R-j , Y, Z, Rg og n har ovennevnte betydning efterfulgt av syrespaltni g for å danne syreaddisjonssaltene av forbindelse med formel I og efterfølgende fjerning av den sterke syre. Syre-spaltningeri kan utføres eventuelt i nærvær av forbindelser som hurtig reagerer med karboniumioner.
Enhver beskyttelse.sgruppe i R, R-^kan fjernes ved et hvilket som helst egnet trinn før, under eller efter reaksjo-nen med med den sterke syren.
Fortrinnsvis betyr n 0, men når n er 1- eller 2, er
Rg, Krj og Rq fortrinnsvis like.
Forbindelsen med den generelle formel V unntatt
hvor Z betyr hydrogen, er nye og fremstilles som angitt ovenfor.
Eksempler på egnede sterke syrer er hydrobromsyre, trifluoreddiksyre og maursyre. Et eksempel på en forbindelse som reagerer hurtig med karboniumioner er anisol. Forbindelser med formel I kan frigjøres med hvilken som helst standardmetode som muliggjør isolering av vanlige aminosyrer, som ione-utveks-lere eller behandling med propylenoksyd.
Den Schiffske base som har den generelle formel II kan fremstilles ved kondensasjon av et egnet aldehyd eller keton med den generelle formel VI,. hvori R og R^ har ovennevnte betydning med et amin med den generelle formel VII,
hvori Y, Z, Rg og n har ovennevnte betydning.
En annen fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I omfatter omsetning av et egnet aldehyd eller keton med den'generelle formel VI med hypofosfor-syresaltet av aminet med den generelle formel VIII,
hvori Y, Z, Rg og n har ovennevnte betydning, for å danne den N-substituerte a-aminofosfonsyre med den generelle formel V. Forbindelsen med formel I er oppnådd som ved. den foregående fremgangsmåte ved syrespaltning av forbindelsen med formel V efterfulgt av fjerning av syren.
Forbindelser med den generelle formel VIII er nye og har tidligere ikke vært omtalt.
En tredje fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I hvori R-^betyr hydrogen og R betyr en aromatisk gruppe omfatter behandling av et aromatisk aldehyd med a.mmonium-hypof osf it for å danne a-amino-f osf onsyren med den generelle formel I direkte i henhold til følgende ligning.'
Når R-^ikke er lik R har forbindelsene minst ett optisk senter, og det skal forstås at alle optiske isomere om-fattes av oppfinnelsen. De racemiske blandinger som dannes kan,hvis pønsket, spaltes ved vanlige metoder, med eller uten foregående beskyttelse av amino- eller fosfonsyregruppen.
Racemat-blandinger kan separeres i rene racemater på basis av de fysikalsk-kjemiske forskjeller av bestanddelene på kjent måte, for eksempel ved kromatogra.fi og/eller fraksjo-nert krystall!sering.
Rene racemater kan oppdeles i de diastereomere ifølge kjente metoder, eksempelvis ved omkrystallisering fra et optisk aktivt oppløsningsmiddel, ved hjelp av mikroorgan-ismer eller ved omsetning med en optisk aktiv syre eller base som danner salter med den racemiske forbindelse og separering av saltene som dannes på denne måten, eksempelvis på basis av deres forskjellige oppløselighet, og fra diastereomerene kan antipodene frigjøres ved virkning av egnede midler. Spesielt vanlige optisk aktive syrer er eksempelvis D- og L-formene av vinsyre, di-o-toluyl-vinsyre, eplesyre, mandelsyre, kamfer-10-sulfon- eller kininsyre. Spesielt vanlige eventuelle aktive baser er eksempelvis D- og L-formene av u-metylbenzylamin, brucin, efedrin og cinkonin. Resulterende salter kan overfør-es i andre salter eller i de frie og optisk aktive syrer eller baser, og en optisk aktiv syre eller base kan overføres i et syre eller base-addisjonssalt ved ovennevnte metoder.
Når R eller R-^er deuterium, kan dette innføre tillegg ved deuterering av en forbindelse med formel I hvor R og R, er hydrogen ved i og for seg kjente fremgangsmåter.
Følgelig vedrører også oppfinnelsen en terapeutisk sammensetning omfattende en antimikrobiell effektiv mengde av en forbindelse med formel I og ;n farmakologisk akseptabel fast bærer eller flytende fortynningsmiddel.
De farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen inneholder minst en forbindelse med den generelle formel I som aktivt stoff sammen med en vanlig farmasøytisk bærer. Den eventuelle bærertype som benyttes avhenger i en stor grad av den tilsiktede anvendelse for utvendig bruk,for eksempel ved desinfiserende hud, desinfiserende' sår og ved behandling av dermatoser og affeksjoner på mocus-membraner bevirket av bakterier,benyttes spesielt salver, puddere og tinkturer. Salve-basen kan være vannfri, eksempelvis kan den bestå av blanding av ullfett og myk parafin, eller de kan bestå av vandige emulsjoner, hvori det aktive stoff er suspendert. Egnede bærere for pudder er eksempelvis risstivelse eller andre stivel-ser, volumvekten av bærerne kan gjøres lettere, hvis ønsket, eksempelvis ved tilsetning av høy-dispers silisiumsyre eller kan gjøres tyngre ved å tilsette talkum. Tinkturene kan inneholde minst én aktiv forbindelse med formel I i vandig etanol, spesielt 45$ til 75% etanol, hvortil det kan settes 10% til 20%
glycerol hvis ønsket. Oppløsningene fremstillet av polyetylen-glycol og andre vanlige oppløselighetspromotorer, og også eventuelt fra emulgeringsstoffer, kan benyttes spesielt fordelaktig ved å desinfisere frisk hud. Innholdet av aktivt stoff i farmasøytiske sammensetninger for utvendig'bruk er fortrinnsvis i området fra 0, 1% til 5$.
Gurglevann eller konsentrater for deres fremstilling og tabletter for langsom oppløsning i munnen er egnet for desinfeksjon av munn og strupe. Førstnevnte er fortrinnsvis fremstilt av alkoholiske oppløsninger inneholdende 1%- til ^% c aktivt stoff hvortil det kan settes glycerol eller smaksstoffer.
Lozenges, det er faste doseenheter, fortrinnsvis har et rela-tivt høyt innhold av sukker eller lignende stoffer, og et rela-tivt lavt innhold av aktivt stoff, eksempelvis 0,2 til 20 v ekt- fa, såvel som de vanlige tilsetninger som bindemidler og smaksmidlér.
Faste dosisenheter, spesielt tabletter, drasjeer (sukkerbelagte tabletter) og kapsler, er vanlige for bruk ved innvendig desinfeksjon. Disse enheter inneholder fortrinnsvis fra 10$ til 90$ av forbindelsen med den generelle formel I for å muliggjøre administrering av daglige doser på fra 0,1 til 2,5 g til voksne, eller egnede reduserte doser til barn. Tabletter og drasjé-kjerner fremstilles ved å kombinere forbindelsene med den generelle formel I med faste, pulverformede bærere som laktose, sakkarose, sorbitol, maisstivelse,'potetstivelse eller amylopektin, cellulose-derivater eller gelatiner, fortrinnsvis med tilsetning av smøremidler som magnesium eller kalsium-stearat eller polyetylen-glykoler av egnet mole-kylvekt. Drasjé-kjerner kan deretter belegges, eksempelvis med konsentrerte sukkeroppløsninger som også kan inneholde gummi arabikum, talkum og/eller titan-dioksyd, eller de kan belegges med en lakk oppløst i et flyktig organisk oppldsningsnriddel eller blanding av oppl^sningsmidler. Fargestoffer kan tilsettes til disse belegg, eksempelvis for å atskille mellom varier-ende doser. Myk-gelatinkapsler og andre lukkede kapsler be-står eksempelvis av en blanding av gelatiner og glycerol og kan inneholde eksempelvis blandinger av forbindelse med formel I
med polyetylen-glykol. Harde gelatinkapsler inneholder eksempelvis granulater av et aktivt stoff med faste pulverformete bærere, eksempelvis laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol, stiv-elser (som potetstivelse, maisstivelse eller amylopektin), cellulose-derivater av gelatiner, og rnagnesium-stearat eller stearinsyre.
I alle former for administreringer kan forbindelser med den generelle formel I være tilstede som eneste aktive stoff eller de kan også kombineres med andre kjente farmakologisk aktive, og spesielt antibakterielle og/eller antimykotikale eller andre antimikrobielle aktive stoffer, eksempelvis for å utvide applikasjonsområdet. De kan kombineres eksempelvis med 5,7-diklor-2-metyl-8-kinolinol eller andre derivater av 8-kino-linol, med sulfarnerazin eller sulfafurasol eller andre derivater av sulfanilamid med kloramfenikol eller tetracyklin eller andre antibiotika, med 3>4'15_tribromsa].icylånilid'eller andre halogenerte salicylanilider, med halogenerte karbanilider, med halogenerte benzoksazoler eller benzoksazolonerrned polyklor-hydroksy-difenylmetaner, med halogen-dihydroksy-difenyl-sulf-ider, med 4>4'-diklor-2-hydroksy-difenyleter eller 2,4>4'-tri-klor-2-hydroksydifenyleter eller andre polyhalogenhydrpksy-difenyletere, eller med baktericide kvaternære forbindelser
i
eller med visse ditiokarbaminsyre-derivater som tetrametyltiu-ram-disulfid eller med nitrofuraner. Også bærere som i seg selv har egnede farmakologiske egenskaper kan benyttes, eksempelvis svovel som pudderbase eller zinkstearat som en komponent for salvebase.
Oppfinnelsen vedrører også en fremgangsmåte for å beskytte et organisk materiale som er utsatt for bakterielt eller mikrobakterielt angrep og som omfatter å behandle materiale med en forbindelse med formel I. Det organiske materiale kan være et naturlig eller syntetisk polymert materiale, et protein-aktig eller karbohydratstoff eller en naturlig eller syntetisk fiber eller tekstilmateriale dannet herav.
Fremstilling av' tabletter.
100 g av et aktivt stoff med formel I blandes med 60,0 g maisstivelse og 35>0 F laktose, blandingen fuktes med en oppløsning av 5>0£gelatin og 3»0 g glycerol i 70,0 g vann og
granuleres gjennom en sikt. Granulatet blandes med en blanding av 15,0 g talkum, 10,0 g maisstivelse og 2,0 g magnesiumstearat. Den resulterende blanding presses i 1.000 tabletter, hver inneholdende 100 mg aktivt stoff. Hvis ønsket, kan tablettene ut-styres med bruddrille for bedre tilpasning av dosen.
Fremstilling av drasjeer.
Sammensetning I granuleres varmt med sammensetning II gjennom en sikt av 1,2 mm maskediameter, Det tørkede granulat blandes med sammensetning III,og den resterende blanding presses til 1.000 drasjé-kjerner. Disse belegges deretter med sammensetning IV og tørkes. De oppnådde drasjeer veier 255,0 mg og inneholder 100 mg aktivt stoff.
Fremstilling av sirup.
Det aktive stoff og det kolloidale silisiumdioksyd drives gjennom en sikt med 1,2 mm maskediameter (I).
p-hydroksybenzosyre-estrene , sitronsyren og natriumcyklamatet oppløses i den angitte mengde kokende destillert vann, glycerol tilsettes til denne oppløsning (II). Natriumkarboksymetyl-cellulosen og sukkeret blandes godt (III).
Sammensetning III settes deretter ved 75°C til-opp-løsning II under omrøring til fullstendig oppløsning av III.
Den viskøse, svakt uklare væske avkjøles til værelsestemperatur, filtreres, hvis nødvendig, og blandes med sammensetning I. Vann tilsettes den resterende blanding opp til den foreskrevne vekt på 1.155>0 g og sirupen homogeniseres.
Oppfinnelsen skal'forklares nærmere ved hjelp av noen eksempler hvor alle deler og prosenter er angitt i vekts-deler og vektsprosent hvis intet annet er angitt. Temperaturene er.angitt i Celsius.
Eksem pel 1
(A) 14»4deler isobutyraldehyd ble satt til 36deler benzhydrylamin i 100 deler tørr benzen ved værelsestemperatur
under omrøring.'Den uklare blanding ble oppvarmet til tilbake-løp med vann-atskillelse i 4 timer. Ved avkjøling ble oppløs-ningen filtrert for å fjerne en liten mengde fast stoff og fordampet for å gi isobutylidenbenzhydrylamin.
(B) Hypofosforsyre (100$, 1S,8 deler) oppløst i absolutt etanol ble satt til en omrørt oppløsning av 41»3 deler
isobutylidenbenzhydrylamin i absolutt etanol. Det opptrådte en eksotermisk reaksjon. Etter henstand en time ble reaksjons-blandingen filtrert og det hvite faste stoff tcSrket i vakuum. Det ble oppnådd DL-l-benzhydrylamino-2-metylpropanfosfonsyre
med smeltepunkt 191°C under spaltning.
(C) 25 deler DL-l-benzhydrylamino-2-metylpropanfosfon-syre ble omrørt godt i 100 deler 60% hydrobromsyre-oppløsning
i 30 minutter, deretter oppvarmet på dampbad i 45 minutter. Etter avkjøling ble oljeaktig benzhydrylbromid ekstrahert omhyggelig med et.er,'og det vandige sure lag fordampet til tørrhet. Det halv-faste residuum ble oppløst i 40 deler etanol og 10 deler propylenoksyd tilsatt. Filtrering ga DL-l-amino-2-metylpropanfos-fonsyre med smeltepunkt 198-198,5°C under spaltning.
Eksempel 2
(A) 19,8 deler isobutyraldehyd og 62,2 deler benzhyd-rylammoniurn-hypof osf it ble oppløst i 75 deler etanol og blandingen-ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Etter'avkjøling ble blandingen filtrert for å gi DL-l-benzhydrylamino-2-metyl-propanfosfonsyre med smeltepunkt l89-192°C . (B) 25 deler DL-l-benzhydrylainino-2-metylpropanf osf onsyre ble omrørt i 100 deler 60% hydrobromsyre i 3^ minutter,
deretter oppvarmet på dampbad i 45 minutter. Efter avkjøling ble det oljeaktige benzhydryl-bromid ekstrahert omhyggelig med eter, og det vandige sure lag fordampet til tørrhet. Det halv-faste residuum ble tatt opp i 40 deler etanol og 10 deler prop-ylen-oksyd tilsatt. Filtrering ga DL-l-amino-2-metylpropanfos-fonsyre, smeltepunkt 201-201,5°C under spaltning.
Eksempe 1 3
. (A) Fremgangsmåten angitt i Eksempel IA ble gjentatt idet det ble benyttet 2-metylbutyraldehyd som utgangsmateriale istedenfor isobutyraldehyd for å gi et kvantitativt utbytte av
2-metyl-butylidenbenzhydrylaniin.
(B) Fremgangsmåten angitt i Eksempel IB ble gjentatt idet det ble benyttet 2-metyl-butylidenbenzhydrylamin som utgangsmateriale istedenfor isobutylidenbenzhydrylamin for å gi benzhydrylamino-2-metylbutanfosfonsyre rned smeltepunkt 174-176°C (C) Fremgangsmåten angitt i Eksempel 1C ble gjentatt idet det ble benyttet DL-l-bénzhyd.rylamino-2-metylbutanf osf onsyre som utgangsmateriale istedenfor DL-l-benzhydrylamino-2-metylpropanfosfonsyre for å gi DL-l-amino-2-metylbutanfosfon-syre med smeltepunkt 203°C under spaltning.
Eksempel 4
(A) ' * Fremgangsmåten angitt i Eksempel LA ble gjentatt idet det ble benyttet 3_me't:ylbutyraldehyd som utgangsmateriale ;istedenfor isobutyraldehyd for å gi 3-metylbutylidenbenzhydryl-amin. (B) Fremgangsmåten angitt i Eksempel IB ble gjentatt idet det ble benyttet 3-me'tylbutylidenbenzhydrylamin som utgangsmateriale istedenfor isobutylidenbenzhydrylamin for å gi DL-l-benzhydrylamino-3-me"tylbutanf osf onsyre med smeltepunkt 220°C. (C) Fremgangsmåten angitt i Eksempel 1C ble gjentatt idet det ble benyttet DL-l-benzhydrylamino-3-metylbutanfosfon-syre som utgangsmateriale istedenfor DL-l-benzhydrylamino-2-rnetylpropanf osf onsyre for å gi DL-l-amino-3-metyl-butanf osfon-syre med smeltepunkt 222°C under spaltning. ;E ksempel ^;(A) Fremgangsmåten angitt i Eksempel IA ble gjentatt idet det ble benyttet n-heptaldehyd som utgangsmateriale istedenfor isobutyraldehyd for å gi heptylidenbenzhydrylamin. (B) Fremgangsmåten angitt i Eksempel IB ble gjentatt idet det ble benyttet heptylidenbenzhydrylamin som utgangsmateriale istedenfor isobutylidenbenzhydrylamin for å gi DL-1-benzhydrylaminoheptanfosfonsyre med smeltepunkt 201-203°C. (C) Fremgangsmåten angitt i Eksempel 1C ble gjentatt idet det ble benyttet DL-l-benzhydrylaminoheptanf osf onsyre sorn ;utgangsmateriale istedenfor DL-l-benzhydrylamino-2-metylpropan- ;fosfonsyre for å gi DL-l-arnino-u-heptanf osf onsyre med smeltepunkt 208-210°C under spaltning. ;Eksempel 6;(A) Fremgangsmåten angitt i Eksempel IA ble gjentatt idet det ble benyttet benzaldehyd som utgangsmateriale istedenfor isobutyraldehyd for å gi benzylidenbenzhydrylamin med smeltepunkt 99-101°C. (B) Fremgangsmåten angitt i Eksempel IB ble gjentatt idet det ble benyttet benzylidenbenzhydrylamin som utgangsmateriale istedenfor isobutylidenbenzhydrylamin for å gi DL-l-benz-hydrylaminofenylmetanfosfonsyre med smeltepunkt 202-204°C. (C) Fremgangsmåten angitt i Eksempel 1C ble gjentatt idet det ble benyttet DL-l-benzhydrylaminobenzylfosfonsyre som ;utgangsmateriale istedenfor DL-l-benzhydrylamino-2-metylpropan-fosfonsyre for å gi DL-l-aminof enylmetanf osf onsyre med smelte-r punkt 239-240°C under spaltning. ;Eksempel 7;(A) Fremgangsmåten ifølge Eksempel IA ble gjentatt;idet det ble benyttet p-klorbenzaldehyd som utgangsmateriale ;istedenfor isobutyraldehyd for å gi p-klorbenzylidenbenzhydrylamin med smeltepunkt 83-84°C. (B) Fremgangsmåten angitt i Eksempel IB ble gjentatt idet det ble benyttet p-klorbenzylidenbenzhydrylamin som utgangsmateriale istedenfor isobutylidenbenzhydrylamin for å gi UL-l-benzhydrylamino-p-klorfenylmetanfosfonsyre med smeltepunkt 221-222°C. (C) Fremgangsmåten angitt i Eksempel 1C ble gjentatt idet det ble benyttet UL-l-benzhydrylamino-p-klorbenzylfosfon-syre som utgangsmateriale istedenfor DL-l-benzhydrylamino-2-metylpropanfosfonsyre for- å gi DL-l-amino-p-klorfenylmetanfosfonsyre med smeltepunkt 228-230°C under spaltning. ;Eksempel 8;(A) Fremgangsmåten ifølge Eksempel IA ble gjentatt idetdet ble benyttet aceton som utgangsmateriale istedenfor ;isobutyraldehyd for å gi metyletylidenbenzhydrylamin..;(B) Fremg angsmaten'.ngitt i Eksempel IB ble gjentatt idet det ble benyttet metyletylidenbenzhydrylamin som utgangsmateriale istedenfor isobutylidenbenzhydrylamin for å gi 1-benzhydrylamino-l-metyletanfosfonsyre med smeltepunkt 207~210°C. (C) Fremgangsmåten ifølge Eksempel 1C ble gjentatt idet. det ble benyttet 1-ben'zhydrylamino-l-metyletanf osf onsyre ;som utgangsmateriale istedenfor DL-l-benzhydrylamino-2-metyl-propanfosfonsyre for å gi 1-amirio-l-metyletanfosfonsyre med smeltepunkt 242°C under spaltning. ;Eksempel 9;(A) Fremgangsmåten ifølge Eksempel IA ble gjentatt idet det ble benyttet cyklopentanon som utgangsmateriale istedenfor 'isobutyraldehyd for å gi cyklopentylidenbenzhydrylamin med smeltepunkt 9^-100°C. (B) Fremgangsmåten ifølge Eksempel IB ble gjentatt idet det ble benyttet cyklopentylidenbenzhydrylamin som utgangsmateriale istedenfor isobutylidenbenzhydrylamin for å gi 1-benz-hydrylaminocyklopentanfosf onsyre med smeltepunkt 204-205°C. (C) Fremgangsmåten ifølge Eksempel 1C ble gjentatt idet det ble benyttet 1-benzhydrylaminocyklopentanfosfonsyre ;som utgangsmateriale istedenfor DL-l-benzhydrylamino-2-metyl-propanfosfonsyre for å gi 1-amino-cyklopentanfosfonsyre med smeltepunkt 223-225°C. ;Eksempel 10;(A) Fremgangsmåten ifølge Eksempel IA. ble gjentatt idet det ble benyttet cykloheksanon som utgangsmateriale istedenfor isobutyraldehyd for å gi cykloheksylidenbenzhydrylamin med smeltepunkt 71-72°C. (B) Fremgangsmåten ifølge Eksempel IB ble gjentatt idet det ble benyttet cykloheksylidenbenzhydrylamin som utgangsmateriale istedenfor isobutylidenbenzhydrylamin for å gi 1-benzhydrylaminocykloheksanfosfonsyre med smeltepunkt 194-196°C. (C) Fremgangsmåten ifølge Eksempel 1C ble gjentatt idet. det ble benyttet 1-benzhydryla.minocykloheksanf osf onsyre ;som utgangsmateriale istedenfor DL-l-benzhydrylamino-2-metyl-propanfosfonsyre for å gi 1-aminocykloheksanfosfonsyre med smeltepunkt 223-229°C under spaltning. ;i ;i ;Eksem pel. 1.1;(A) Fremgangsmåten ifølge Eksempel 2A ble gjentatt under anvendelse av n-butyraldehyd som utgangsmateriale istedenfor isobutyraldehyd for å gi DL-l-benzhydrylaminobutanfosfonsyre med smeltepunkt 215-2l6°C. (B) Fremgangsmåten ifølge Eksempel 2B ble gjentatt under anvendelse av DL-l-benzhydrylaminobutanfosfonsyre som utgangsmateriale istedenfor DL-l-benzhydrylamino-2-metylfosfonsyre for å gi DL-l-amino-n-butanfosfonsyre med smeltepunkt 236-236,5°C under spaltning. ;Eksempel 12;(A) Fremgangsmåten ifølge Eksempel 2A ble gjentatt idet det ble benyttet valeraldehyd for å gi DL-l-benzhydrylami-nopentanfosfonsyre med smeltepunkt 209-210°C. (B) Fremgangsmåten ifølge Eksempel 2B ble gjentatt under anvendelse av DL-l-benzhydrylaminoperitanf osf onsyre som ;utgangsmateriale istedenfor DL-l-benzhydrylamino-2-metylfosfon-syre for å gi DL-l-amino-n-pentanfosfonsyre med smeltepunkt 230-232°C under spaltning. ;Eksempel 13;(A) Fremgangsmåten ifølge Eksempel 2A ble gjentatt under anvendelse av 2-metylbutyraldehyd som utgangsmateriale ;istedenfor isobutyraldehyd for å gi DL-l-benzhydrylamino-2-rnetylbutanf osf onsyre med smeltepunkt 172-175°C. ;(B) Fremgangsmåten ifølge Eksempel 2B ble gjentatt under anvendelse av DL-l-benzhydrylamino-2-metylbutanfosfonsyre ;som utgangsmateriale istedenfor DL-l-benzhydrylamino-2-metyl-fosfonsyre for å gi DL-l-amino-2-metylbutanfosfonsyre med smeltepunkt 203~205°C under spaltning. ;Eksempel 14;(A) Fremgangsmåten ifølge Eksempel 2A ble gjentatt under anvendelse av 3-metylbutyraldehyd som utgangsmateriale ;istedenfor isobutyraldehyd for å gi DL-i-benzhydrylamino-3-rnetylbutanf osf onsyre med smeltepunkt 242-245°C« (B) Fremgangsmåten ifølge Eksempel 2B ble gjentatt under anvendelse av DL-l-benzhydrylamino-2-metylfosfonsyre som ;utgangsmateriale istedenfor DL-l-benzhydrylamino-2-metylfosfon-syre for å gi DL-l-amino-3-metylbutanfosfonsyre med smeltepunkt 222-2-23°C under spaltning. ;Eksempel 15;0,5 deler nydestillert acetaldehyd ble satt til en suspensjon av 2,5 deler benzhydrylammonium-hypofosfit i 10 deler dioksan ved værelsestemperatur og blandingen omrørt i 15 minutter. Blandingen ble deretter oppvarmet langsomt til 50°C "~ da det opptrådte oppløsning og en flokkulent utfelling med én gang ble dannet. Blandingen ble avkjølt til værelsestemperatur under kraftig omrøring, og det orange-gule faste stoff frafiltrert, valket med dioksan og eter og endelig med litt kald etanol for å gi DL-l-benzhydrylaminoetanfosfonsyre, smeltepunkt 220-221°C. ;7,2 deler 1-benzhydrylaminoetanfosfonsyre ble om-rørt hurtig i 70 deler 60$ig hydrobromsyre i 30 minutter, der-, etter oppvarmet på dampbad i 45 minutter. Etter avkjøling ble det oljeaktige benzhydrylbromid ekstrahert omhyggelig med eter, og det vandige sure lag fordampet til tørrhet. Det halvfaste residuum ble tatt opp i 70 deler etanol og 5 deler propylenoksyd ble tilsatt. Filtrering ga DL-l-aminoetanfosfonsyre, smeltepunkt 223-224°C'under spaltning. ;Eksempel 16;En blanding av 13,6 deler anisaldehyd og 8,3 deler aminoniumhypof osf it i 100 deler xylen ble kokt under tilbakeløp med vannatskillelse. Xylenet ble avkjølt, dekantert og residuet kokt med etanol for a gi.et hvitt fast stoff. Filtrering ga DL-l-amino-p-rnetoksyf enylmetanf osf onsyre , smeltepunkt 239-241°C under spaltning. ;Eks empel 17;(A) 5»8 deler nydestillert 3-<l>K'3rDOmetoksyPropi°na3-de-hyd i 10 deler natrium-tørket dioksan ble satt til en suspensjon av 12,4 deler benzhydrylanunonium-hypof osf it i 60 deler natrium-tørket dioksan ved 100°C og under nitrogen i løpet av 15 minutter. 40 deler varm/dioksan ble fjernet ved destillering under tilsetning således at temperaturen forble ved 100°C eller høyere. Den resulterende klare oppløsning ble avkjølt og for- ;1;1 ;tynnet med et like volum alkohol for å gi DL-l-benzhydrylamino-3-karbometoksypropanfosfonsyre, smeltepunkt l62-l64°C. ;(B) 5 deler D,L-l-benzhydrylamino-3-karbometoksypropan-fosfonsyre ble omrørt hurtig i 50 deler 60$ hydrobromsyre ved ;80°C i 4 timer. Etter avkjøling ble det oljeaktige benzhydryl-bromid ekstrahert med eter og den vandige del ble fordampet til tørrhet. Det faste residuet ble oppløst i 10 deler iskald met-anol og 5 deler propylenoksyd ble tilsatt for å gi D,L-l-amino-3-karboksypropanfosfonsyre, smeltepunkt l62°C. ;En prøve av det faste residu ble kokt under til-bakeløp med isopropanol i 4 timer. Etter avkjøling ble blandingen behandlet med propylenoksyd inntil utfellingen var fullstendig for å gi DL-l-amino-3-karboisopropoksypropanfosfonsyre, smeltepunkt 156°C. ;Eksempel 18;(A) 12 deler av nydestillert fenylacetaldehyd i 20 deler natrium-tørket dioksan ble satt til en suspensjon av 25 ;deler benzhydrylammonium-hypof osf it i 100 deler natriurn-tørket dioksan under tilbakeløp og under nitrogen, som i Eksempel 17 ovenfor, 60 deler dioksan/vann ble fjernet. 50 deler alkohol ble tilsatt og det ble oppnådd D,L-l-benzhydrylamino-2-fenyl-etanf osfonsyre med smeltepunkt 208°C. ;(B) 5 deler D,L-l-benzhydrylamino-2-fenyletanfosfonsyre ;•ble oppløst i 50 deler hydrobromsyre og oppvarmet til r( 00C i ;1,5 timer. Det.oljeaktige benzhydrylbromid ble ekstrahert med eter og det vandige residuet ble fordampet til tørrhet. Det faste residuet ble oppløst i 45 deler etanol og 1,5 deler propylenoksyd ble tilsatt for å gi D,L-l-amino-2-fenyletanfosfon-syre med smeltepunkt 227-228°C. ;Eksem pel 19;(A) 10 deler nydestillert p-metoksyfenyl-acetaldehyd;i 20 deler natrium-tørket dioksan ble satt til en suspensjon av ;17 deler benzhydrylammonium-hypofosfit i 100 deler natrium-tør-ket dioksan under tilbakeløp under nitrogen som i Eksempel 17 ovenfor. '] 0 deler dioksan/vann ble fjernet. 125 deler alkohol ble satt til og det fremkom DL-l-benzhydrylamino-2-(4-me't:Oksy-fenyl)-etanfosfonsyre med smeltepunkt 199~202°C. 1 (B) 6 deler DL-l-benzliydr<y>lamino-2-( 4-metoks<y>fen<y>l) - e tanf osf onsyre ble opplost i /\. 0 deler hydrobromsyre og oppvarmet ;til 90°C i 2 timer. Det oljeaktige benzhydrylbromid som dannet seg ble ekstrahert med eter, og det vandige residuet fordampet til torrhet. Det faste residuet (3 deler) ble opplost i 15 deler etanol og 3 deler propylenoksyd tilsatt. Ved henstand ble det oppnådd DL-l-amino-2-(4-hydroksyfenyl)-etanfosfonsyre med smeltepunkt 235°C. ;Eksempel 20;Fremgangsmåten anvendt i Eksempel 19 ble gjentatt idet det ble benyttet nydestillert 3>4-dimetoksyfenylacetaldehyd istedenfor p-metoksyfenylacetaldehyd for å gi DL-l-benzhydrylamino-2-(3>4-dimetoksyfenyl)-etanfosfonsyre med smeltepunkt 205 C. Dette ble behandlet med hydrobromsyre og propylenoksyd for å gi DL-l-amino-2-(3,4-dihydroksyfenyl)-etanfosfonsyre med smeltepunkt237-238°C. ;Eksempel 21;Fremgangsmåten anvendt i Eksempel 19 ble gjentatt under anvendelse av 3_metyltiopropionaldehyd istedenfor p-met-oksyf enylacetaldehyd for å gi DL-l-benzhydrylamino-3-metyltio-propanfosfonsyre med smeltepunkt-207-208°C. Dette-ble behandlet ;med hydrobromsyre og propylenoksyd :for å gi DL-l-amino-3-metyl-tiopropanfosfonsyre, smeltepunkt 231°C. ;Eksempel 22;Fremgangsmåten anvendt i Eksempel 19 ble gjentatt idet det ble benyttet 3~metylbutan-2-on istedenfor p-metoksyfenylacetaldehyd for å gi DL-l-benzhydrylamino-1,2-dimetylpropan-fosfonsyre med smeltepunkt 177°C- Dette ble behandlet med hydrobromsyre efterfulgt av propylenoksyd for å gi DL-l-amino-1,2-di-metylpropanfosfonsyre, smeltepunkt 211°C. ;Eksempel 2?;Fremgangsmåten ifolge Eksempel 19 ble gjentatt under anvendelse av 2,4-diklorbenzaldehyd istedenfor p-metoksyfenylacetaldehyd for å gi DL-l-benzhydrylamino-1-(2,4-diklor-fenyl)-metanfosfonsyre, smeltepunkt 204-205°C. Dette ble behandlet med hydrobromsyre efterfulgt av propylenoksyd for å gi DL-l-amino-1-(2,4-diklorfenyl)-metanfosfonsyre, smeltepunkt 244°C• ;Eksempel 24;Fremgangsmåten ifolge Eksempel 19 ble gjentatt under anvendelse av heksahydrobenzaldehyd istedenfor p-metoksyfenylacetaldehyd for å gi DL-l-benzhydrylamino-l-cykloheksylmetanfosfonsyre med smeltepunkt 199°C- Dette ble behandlet med hydrobromsyre efterfulgt av propylenoksyd for å gi DL-l-amino-1-cykloheksylmetanfosfonsyre, smeltepunkt 225°C. ;Eksempel 25 Fremgangsmåten ifolge Eksempel 19 ble gjentatt under anvendelse av 2-naftaldehyd istedenfor p-metoksyfenylacetaldehyd for å gi DL-l-benzhydrylamino-1-(2-naftyl)-metanfosfonsyre , smeltepunkt 205-207°C. ■ Denne ble behandlet med hydrobromsyre efterfulgt av propylenoksyd for å gi DL-l-amino-1-(2-naftyl)-metanfosfonsyre, smeltepunkt 237_239°C. ;Eksempel 26;Fremgangsmåten ifolge Eksempel 19 ble gjentatt under anvendelse av p-metylbenzaldehyd istedenfor p-metoksyfenyl-acetaldehyd for å gi DL-l-benzhydrylamino-1-(4-roetylfenyl)-metan-fosf onsyre, smeltepunkt 208-209°C. Denne ble behandlet med hydrobromsyre efterfulgt av propylenoksyd for å gi DL-l-amino-1-(4-metylfenyl)-metanfosfonsyrejsmeltepunkt 235°^- ;Ekse mpel 27;1 del DL-l-amino-2-metylpropanfosfonsyre ble omrort med 1 del natriumhydroksyd i 15 deler destillert vann inntil det opptrådte opplosning. Blandingen ble fordampet til torrhet, og residuet ble omrdrt med absolutt alkohol. Det faste stoff som var frafiltrert var natriumsaltet av DL-l-amino-2-metylpropanfosfonsyre. Smeltepunkt 231-233°^ under spaltning. ;Eksempe l 28 ;DL-l-amino-2-metylpropanfosfonsyre- ble omrdrt;med et overskudd av hydrobromsyre i 15 minutter. Blandingen ble fordampet til torrhet, og det faste residuet ble vasket med aceton. Det faste stoff som ble frafiltrert var hydrobromid av DL-l-amino-2-metylpropanf osf onsyre . Smeltepunkt l^/\.- 1^ 6°C under spaltning. ;Eksempel 2q;(A) 27,5 deler DL-l-amino-2-metylpropanfosfonsyre i 100 deler vann ble omrdrt til- opplosning. Oppløsningens pH ble ;justert til 9>5'med 4~n natriumhydr<p>ksyd og blandingen avkjdlt til'0°C. 34 deler benzylklorformat ble tilsatt i lopet av 1 time og blandingen omrort i 6 timer opprettholdt ved pH 9>0"9»5ved periodisk tilsetning av 4_n natriumhydroksyd. Blandingen ble oppvarmet til værelsestemperatur og deretter vasket med eter. Den vandige del ble satt langsomt til en blanding av 120 deler vann og 80 deler konsentrert hydroklorsyre og /\. 00 deler is. Det faste stoff som-ble dannet ble torket og omkrystallisert fra.etylacetat/petroleumseter for å gi DL-l-karbobenzyl-oksyamind'*-2-metylpropanf osf onsyre med smeltepunkt 108-111°C.
(B) Til 34 deler DL-l-karbobenzyloksyamino-2-metyl-propanf osf onsyre i ^ >00 deler absolutt etanol under tilbakeldp
ble det satt 15 deler av (+)-a-metylbenzylamin i 75 deler absolutt etanol. 22 deler av l-karbobenzyloksyamino-2-metylpropan-fosfonsyre (+)-a-metylbenzylaminsaltet som hadde en spesifikk rotasjon /oc_7q^ -9>5° °S smeltepunkt l63-l68°C krystallisert ut.
Dette produkt ble omkrystallisert fra absolutt etanol (l del fast stoff til 15 deler alkohol) til konstant smeltepunkt og konstant spesifikk dreining nemlig smeltepunkt l69°C og /a_7^
-l6,4° (DMF/vann, 9<:>1).
(C) (-)-l-karbobenzyloksyamino-2-metylpropanfosfon-syre a-metylbenzylaminsaltet /oc_7p^ -16,4° ble omrdrt med et
overskudd av 45% hydrogenbromid i eddiksyre ved 0° i 1 time. Propylenoksyd ble tilsatt inntil det begynte utfelling. Eter ble tilsatt for å fullstendiggjore utfellingen. (-)-l-amino-2-metylpropanfosfonsyre som hadde smeltepunkt 209°C og spesifikk dreining /ot_7jp -3>6° (1,5% i vann) ble dannet.
Eksempel SO
(A) Fremgangsmåten ifolge Eksenp el 29A ble gjentatt for å gi DL-l-karbobenzyloksyamino-2-metylpropanfosfonsyre. (B) Fremgangsmåten ifolge Eksempel 29B ble gjentatt. Moderluten som ble dannet fra filtreringen av 1-karbobenzyloksy-amino-l-metylpropanfosfonsyre a-metylbenzylaminsaltet med spesifikk dreining /a_<7>j^ -9>5° °le fordampet til torrhet for å gi l-.karbobenzyloksyamino-2-metylpropanf osf onsyre a-metylbenzyl aminsalt som hadde en spesifikk dreining /&_ 7^ > +8° og smeltepunkt 14-4-155°C- Produktet ble omrdrt med et overskudd av fortynnet hydroklorsyre for å gi l-karbobenzyloksyamino-2-metyl-propanf osf onsyre som hadde en spesifikk dreining /oc_7^ +19°. Denne ble deretter behandlet med (-)-a-metylbenzylamin i .samme forhold som angitt i Eksempel 29B for å gi et 1-karbobenzyloksy-amino-2-metylpropanfosfonsyre a-metylbenzylaminsalt som hadde en spesifikk dreining /6c_7jp +13)8° og smeltepunkt l64-l67°C. Produktet ble omkrystallisert fra absolutt etanol (l del fast stoff til 15 deler,alkohol) til konstant smeltepunkt og konstant spesifikk dreining, nemlig smeltepunkt l<6>9°C og /ct_7jp +l6,2°
(DMF/vann 9:1).
(C) Fremgangsmåten ifolge Eksempel 29C ble gjentatt under anvendelse av (+)-l-karbobenzyloksyamino-2-metylpropan-fosfonsyre a-metylbenzylaminsalt /a_7^.+l6,2° istedenfor (-)-isomeren for å gi (+)-l-amino-2-metylpropanfosfonsyre /oc_7jp<+>3,5° (1,5$ i vann), smeltepunkt 209°C.
Eksempel °, 1
Fremgangsmåten ifolge Eksempel 29 (del A, B og C) ble gjentatt under anvendelse av DL-l-aminoetanfosfonsyre istedenfor DL-l-amino-2-metylpropanfosfonsyre for å gi (-)-l-amino-etanfosfonsyre.
Eksempel 32
Fremgangsmåten ifolge Eksempel 30 (delene A, B
og C) ble gjentatt under anvendelse av DL-l-aminoetanfosfonsyre istedenfor DL-l-amino-2-metylpropanfosfonsyre for å gi (+)-l-aminoetanfosfonsyre.
Eksempel 3S
(A) Fremgangsmåten ifolge Eksempel IA ble gjentatt under anvendelse av benzylamin (32 deler) istedenfor benzhydrylamin og isobutyraldehyd (22.deler) for å gi isobutylidenbenzyl-amin (49 deler). (B) Fremgangsmåten ifolge Eksempel IB ble gjentatt under anvendelse av isobutyrylidenbenzylamin (49 deler) istedenfor isobutylidenbenzhydrylamin for å gi DL-l-benzylamino-2-metylpropanfosfonsyre, smeltepunkt 220°C under spaltning. (C) Fremgangsmåten ifolge Eksempel 1C ble gjentatt under anvendelse av DL-l-benzylamino-2-metylpropanfosfonsyre
istedenfor DL-l-benzhydrylamino-2-metylpropanfo.sfonsyre for å
gi DL-l-amino-2-metylpropanfosfonsyre identisk til det som ble oppnådd i Eksempel 1C.
Eksempel 34
Fremgangsmåten ifolge Eksempel IA, IB og 1C ble gjentatt under anvendelse av p,p'-dimetoksybenzhydrylamin isted=-enfor benzhydrylamin for å gi isobutyryliden-p-p'-dimetoksy-benzhydrylamin (kfr. IA), DL-1-(p,p<T->dimetoksybenzhydrylamino)-2-metylpropanfosfonsyre (kfr. IB) .og DL-l-amino-2-metylpropan-fosfonsyre identisk med det som ble oppnådd i Eksempel 1C.
Eksempel 35
Fremgangsmåten ifolge Eksempel l8 ble gjentatt under anvendelse av p,p'-dimetoksybenzhydrylammonium-hypofosfit istedenfor benzhydrylammonium-hypofosfit for å gi DL-l-amino-2-fenyletanfosfonsyre.
Eksempel 36
(A) 7,2 deler isobutyraldehyd i 15 deler natrium-tdrket dioksan ble satt til en suspensjon av 25 deler benzhydrylammonium-hypof osf it i 150 deler natrium-torket dioksan under tilbakelop. 80 deler dioksan ble fjernet og 150 deler alkohol tilsatt. Etter avkjoling ble blandingen filtrert for å gi DL-1-benzhydrylamino-2-metylpropanfosfonsyre med smeltepunkt l89-192°C identisk til det ifolge Eksempel 2A. (B) 5 deler DL-l-benzhydrylamino-2-metylpropanfosfon-syre , 5 deler anisol og 50 deler trifluoreddiksyre ble blandet
ved værelsestemperatur og oppvarmet ved tilbakelop i 30 minutter. Blandingen ble avkjdlt og helt i 100 deler vann.. Det oljeaktige lag som ble dannet ble ekstrahert med eter og det vandige lag fordampet til torrhet. Det resulterende hvité faste stoff ble omrdrt med etanol og fjernet ved filtrering for å gi DL-l-amino-2-metylpropanfosfonsyre, smeltepunkt 201-202°C identisk til det som ble oppnådd ifolge Eksempel 2B.
Eksempel 37
(A) Fremgangsmåten ifolge Eksempel 3^A ble gjentatt under anvendelse av tiofen-2-aldehyd istedenfor isobutyraldehyd
for å gi DL-l-benzhydrylamino-1-(tien-2-yl)-metanfosfonsyre,
1
smeltepunkt 201°C.
(B) Fremgangsmåten ifolge Eksempel 3^B ble gjentatt under anvendelse av DL-l-benzhydrylamino-1-(2-tienyi)-metanfosfonsyre istedenfor DL-l-benzhydrylamino-2-metylpropanfosfon-syre for å gi DL-l-amino-1-(tien-2-yl)-metanfosfonsyre, smeltepunkt 229-230°C.
Eksempel ^ 8
(A) Fremgangsmåten 'ifolge Eksempel 3^A ble gjentatt under anvendelse av piperonal (3,4_metylendioksybenzaldehyd)
istedenfor isobutyraldehyd for å gi DL-l-benzhydrylamino-1-(3,4~metylendioksyfenyl)-metanfosfonsyre, smeltepunkt 194-195°C-(B) Fremgangsmåten ifolge Eksempel ^ SB ble gjentatt under anvendelse av DL-l-benzhydrylamino-1-(3,4-metylendioksy-fenyl)-metanfosfonsyre istedenfor DL-l-benzhydrylamino-2-metyl-propanfosfonsyre for å gi DL-l-amino-1-(3 >4-^etylendioksyfenyl)-metanfosfonsyre, smeltepunkt 235-236°C.
Eksempel 39
(A) Fremgangsmåten ifolge Eksempel 36A ble gjentatt under anvendelse av 4~dimetylaminobenzaldehyd istedenfor isobutyraldehyd for å gi DL-l-benzhydrylamino-1-(4-dimetylamino-fenyl)-metanfosfonsyre, smeltepunkt:205°C. (B) Fremgangsmåten ifolge Eksempel 3^B ble gjentatt under anvendelse av DL-l-benzhydrylamino-1-(4-di'metylaminofenyl) -
metanfosfonsyre istedenfor DL-l-benzhydrylamino-2-metylpropan-fosfonsyre for å gi DL-l-amino-1-(4-dimetylaminofenyl)-metan-fosf onsyre, smeltepunkt 223-224°C.
Eksempel 40
Fremgangsmåten ifolge Eksempel rj6B ble gjentatt under anvendelse av DL-l-benzhydrylamino-2-metylpropanfosfonsyre og trifluoreddiksyre. Det fremkom DL-l-amino-2-metylpropanfos-fonsyre, smeltepunkt 201-202°C identisk til produktet oppnådd i Eksempel 36B.
Eksempel Al
Fremgangsmåten ifolge Eksempel 36B ble gjentatt idet det ble benyttet maursyre {^- 100%) istedenfor trifluoreddiksyre. Det fremkom DL-l-amino-2-metylpropanfosfonsyre, smeltepunkt 201-202°C, identisk til produktet ifolge Eksempel 36B.
Eksempel __ 42
(A) Fremgangsmåten ifolge Eksempel 3^A °le gjentatt under anvendelse av 2,4~dihydroksybenzaldehyd istedenfor isobutyraldehyd for å gi DL-l-benzhydrylamino-1-(2,4-dihydroksyfenyl)-metanfosfonsyre, smeltepunkt 250°C. (B) Fremgangsmåten ifolge Eksempel 3^B ble gjentatt under anvendelse av DL-l-benzhydrylamino-1-(2,4~dihydroksyfenyl)-metanfosfonsyre istedenfor DL-l-benzhydrylamino-2-metylpropan-fosfonsyre for å gi DL-l-amino-1-(2,4~dihydroksyfenyl)-metan-fosf onsyre.
Eksempel 43
(A) » Fremgangsmåten' anvendt i Eksempel 3^A ble gjentatt under anvendelse av p-acetamidobenzaldehyd istedenfor isobutyraldehyd for å gi DL-l-benzhydrylamino-1-(4-acetamidofenyl)-metanfosfonsyre, smeltepunkt 196-200°C. (B) Fremgangsmåten ifolge Eksempel ^ 6b ble gjentatt under anvendelse av DL-l-benzhydrylamino-1-(4-acetamidofenyl)-metanfosfonsyre istedenfor DL-l-benzhydrylamino-2-metylpropan-fosfonsyre for å gi DL-l-amino-1-(4-acetamidofenyl)-metanfosfonsyre . Denne ble behandlet med fortynnet hydrobromsyre under tilbakelop efterfulgt av propylenoksyd for å gi DL-l-amino-1-(4-acetamidofenyl)-metanfosfonsyre.
Eksempel
(A) Fremgangsmåten ifolge Eksempel 36A ble gjentatt under anvendelse av pyridyl-3-aldehyd istedenfor isobutyraldehyd for å gi DL-l-benzhydrylamino-l-pyrid-3-ylmetanfosfonsyre, smeltepunkt 129-132°C. (B) Fremgangsmåten ifolge Eksempel 3^B ble gjentatt, under anvendelse av DL-l-benzhydrylamino-l-pyrid-3-ylmetanfos-fonsyre istedenfor DL-l-benzhydrylamino-2-metylpropanfosfonsyre for å gi DL-l-amino-1-(pyrid-3-yl)-metanfosfonsyremonotrifluor-acetat.
Eksempel 4^
Fremgangsmåten ifolge Eksempel 36B ble gjentatt under anvendelse av DL-l-benzhydrylamino-2-(3>4~dimetoksyfenyl)-etanfosfonsyre (ifolge Eksempel 20) istedenfor DL-l-benshydryl-amino-2-metylpropanfosfonsyre for å gi DL-l-amino-2-(3,4-dimet-
i
oksyfenyl)-etanfosfonsyre. Denne ble behandlet med 60$ hydrogenbromid ved 80°C efterfulgt av propylenoksyd for å gi DL-l-amino-2- (3>A-dihydroksyfenyl)-etanfosfonsyre, smeltepunkt 237"238°C, identisk' til det som oppnås ifolge Eksempel 20.
Eksempel 46
Fremgangsmåten ifolge Eksempel 19 ble gjentatt under anvendelse av heksen-2-on (allylaceton) istedenfor p-met-oksyf enylacetaldehyd for å gi.DL-l-benzhydrylamino-l-metylpent-4-enfosfonsyre, smeltepunkt l80°C. Denne ble behandlet med hydrobromsyre etterfulgt av propylenoksyd for å gi DL-l-amino-l-metyl-4-brompentanfosfonsyre, smeltepunkt 146-148°C.
■■%Eksempel 47
(A) Fremgangsmåten ifolge Eksempel 3^A ble gjentatt under anvendelse av acetaldehyd istedenfor isobutyraldehyd for å gi DL-l-benzhydrylaminoetanfosfonsyre, identisk til det som oppnås i Eksempel 15-(B) Fremgangsmåten ifolge Eksempel j6B ble gjentatt under anvendelse av DL-l-benzhydrylaminoetanfosfonsyre isteden
for DL-l-benzhydrylamino-2-metylpropanfosfonsyre for å gi DL-l-aminoetanf osfonsyre, identisk til det som oppnås i Eksempel 15-Eksempel 48 (A) Fremgangsmåten ifolge Eksempel 3^A ble gjentatt under anvendelse av furfuraldehyd istedenfor isobutyraldehyd for å gi DL-l-benzhydrylamino-1-(fur-2-yl)-metanfosfonsyre, smeltepunkt 193°C. (B) Fremgangsmåten ifolge Eksempel 3^B ble gjentatt under anvendel.se av DL-l-benzhydrylamino-1-( f ur-2-yl)-metan-fosf onsyre istedenfor DL-l-benzhydrylamino-2-metylpropanfosfon-syre for å gi DL-l-amino-1-(fur-2-yl)-metanfosfonsyre, smeltepunkt 221°C. Eksempel 49 (A) ' Fremgangsmåten ifolge Eksempel 3^A ble gjentatt under anvendelse av indol-3-ylacetaldehyd istedenfor isobutyr
aldehyd for å gi DL-l-benzhydrylamino-2-(indol-3-yl)-etanfosfonsyre . (B) Fremgangsmåten ifolge Eksempel 3^B ble gjentatt under anvendelse av DL-l-benzhydrylamino-2-(indol-3-yl)-etanfos-
fonsyre istedenfor DL-l-benzhydrylamino-2-metylpropanfosfonsyre for å gi DL-l-amino-2-(indol-3-yl)-etanfosfonsyre.
Eksempel 50
(A) Fremgangsmåten ifolge Eksempel 3^A ble utfort under anvendelse av heksen-2-on (allylaceton) istedenfor isobutyraldehyd for å gi DL-l-benzhydrylamino-l-metylpent-4-enfos-fonsyre, smeltepunkt l80°C. (B) Fremgangsmåten ifolge Eksempel ^ >6B ble gjentatt under anvendelse av DL-l-benzhydrylamino-l-metylpent-4-enfosfon-syre for å gi DL-l-amino-l-metylpent-4-enfosfonsyre.
Eksempel 51
(A) Fremgangsmåten ifolge Eksempel 3^A ble utfort under anvendelse av kanelaldehyd istedenfor isobutyraldehyd for å gi DL-l-benzhydrylamino-3-f enylprop-2-enf osf onsyre,, smeltepunkt 202-203°C. (B) Fremgangsmåten ifolge Eksempel 3^B ble gjentatt under anvendelse av DL-l-benzhydrylamino-3-fenylprop-2-enfosfon-
syre for å gi DL-l-amino-3-fenylprop-2-enfosfonsyre.
Eksempel 52
(A) Fremgangsmåten ifolge Eksempel ^ 6k ble gjentatt under anvendelse av indol-3-ylaldehyd istedenfor isobutyraldehyd
for å gi DL-l-benzhydrylamino-1-(indol-3-yl)-metanfosfonsyre, smeltepunkt 154°C-(B) Fremgangsmåten ifolge Eksempel 3^B ble gjentatt under anvendelse av DL-l-benzhydrylamino-1-(indol-3-yl)-metan-fosf onsyre istedenfor DL-l-benzhydrylamino-2-metylpropanfosfon-syre for å gi DL-l-amino-1-(indol-3-yl)-metanfosfonsyre.
Eksempel 53
(A) Fremgangsmåten ifolge Eksempel 3^A ble utfort under anvendelse av benzyloksyacetaldehyd istedenfor isobutyraldehyd for å gi DL-l-benzhydrylamino-2-benzyloksyetanfosfon-syre, smeltepunkt 208-211°C. (B) Fremgangsmåten ifolge Eksempel 3^B ble gjentatt under anvendelse av DL-l-benzhydrylamino-2-benzyloksyetanfosfon-syre for å gi DL-l-amino-2-hydroksyetanfosfonsyre.
Claims (58)
1. Forbindelser med den generelle formel I
eller tilsvarende zwitterion-form hvori R og R-^ kan være like eller forskjellige og bety hydrogen, deuterium eller en lavere alkylgruppe, en lavere alkenylgruppe, en lavere alkynylgruppe,
en cykloaikylgruppe, en arylgruppe eller en 3 til J- leddet héterocyklisk ring inneholdende en eller flere oksygen-, nitrogen-eller svovelatomer og som kan kondenseres til en aromatisk ring, en lavere alkylgruppe substituert med et arylradikal med 6 til 10 karbonatomer, en lavere alkylgruppe substituert med en 3 til 7-leddet héterocyklisk ring som angitt ovenfor eller R og R-^ danner sammen en Cg-C^ , polymetylenkjede eventuelt avbrudt av et oksygen-, nitrogen- eller svovelatom samt salter herav med farm-asøytisk tålbare syrer eller baser samt alle optiske isomere herav, forutsatt at R og R-^ ikke begge betyr hydrogen.
2. Forbindelser med den generelle formel I ifolge krav 1, karakterisert ved at R og R-^ betyr hydrogen, deuterium, lavere alkyl, lavere alkenyl, lavere alkynyl eller lavere alkyl substituert med aryl eller heterocykliske grupper eventuelt substituert med fra en til tre hydroksy eller lavere alkoksygrupper eller salter herav med farmasoytisk tålbare syrer eller baser og alle optiske isomere herav, forutsatt at R og R-^ ikke begge betyr hydrogen.
3. Forbindelser med den generelle formel I ifolge krav 1, karakterisert ved at R og R-^ betyr hydrogen, deuterium, metyl, etyl, n-propyl eller isopropyl, n-butyl, isobutyl, sekundært butyl, tertiært butyl eller benzylgrupper eventuelt substituert med en til tre hydroksy- eller lavere alkoksygrupper eller salter herav med farmasoytisk tålbare syrer eller baser og alle optiske isomere herav, forutsatt at R og R-^ ikk.e begge betyr hydrogen.
4. Forbindelser med den generelle formel I ifolge krav 1, karakterisert ved at R betyr metyl eller isopropyl og R-^ betyr hydrogen, deuterium eller metyl eller salter herav med farmasoytisk tålbare syrer og baser og alle optiske isomere herav.
.
5. Forbindelser med den generelle formel I ifolge krav 1,. karakterisert ved at R betyr metyl eller isopropyl og R-^ betyr hydrogen eller salter herav med farmasoytisk tålbare syrer og baser og alle optiske isomere herav.
6. l-amino-2-metylpropanfosfonsyre.
7. l-amino-2-metylbutanfosfonsyre.
8. l-amino-3-metylbutanfosfonsyre.
9. 1-amino-n-heptanfosfonsyre.
10. 1-amino-fenylmetanfosfonsyre.
11. 1-amino-p-klor-fenylmetanfosfonsyre.
12. 1-amino-l-metyletanfosfonsyre.
13. 1-amino-cyklopentanfosfonsyre.'
14. 1-amino-cykloheksanfosfonsyre.
15. 1-amino-n-butanfosfonsyre.
16. 1-amino-n-pentanfosfonsyre.
17. 1-amino-etanfosfonsyre.
18. l-amino-3-karboksypropanfosfonsyre.
19. l-amino-2-fenyletanfosfonsyre.
20. 1-amino-p-metoksyfenylmetanfosfonsyre.
21. l-amino-3-karboisopropoksypropanfosfonsyre.
22. l-amino-2-(4-hydroksyfenyl)-etanfosfonsyre.
23. l-amino-2-(3,4-dihydroksyfenyl)-etanfosfonsyre.
24. l-amino-3-metyltiopropanfosfonsyre.
25. 1-amino-l,2-dimetylpropanfosfonsyre.
26. l-amino-l-(2,4-diklorfenyl)-metanfosfonsyre.
27.. 1-amino-l-cykloheksylmetanfosfonsyre.
28. 1-amino-l-(2-naftyl)-metanfosfonsyre.
29. l-amino-l-(4-metylfenyl)-metanfosfonsyre.
30. Natriumsalt av l-amino-2-metylpropanfosfonsyre.
•
31. Hydrobromid av l-amino-2-metylpropanfosfonsyre.
32 . (-)-l-amino-2-metylpropanfosfonsyre.
33- (+)-l-amino-2-metylpropanfosfonsyre.
34. (-)-1-aminoetanfosfonsyre.
35..(+)-1-aminoetanf osf onsyre .
36-. l-amino-'l-( tien-2-yl) -metanfosfonsyre .
37. l-amino-l-(3,4-metylendioksyfenyl)-metanfosfonsyre .
38. 1-amino-l-(4-dimetylaminofenyl)-metanfosfonsyre.
39. 1-amino-l-(2,4-dihydroksyfenyl)-metanfosfonsyre.
40. 1-amino-l-(4-aminofenyl)-metanfosfonsyre.
41. l-amino-l-(pyrid-3-yl)-metanfosfonsyre-mono-tri-fluoracetat.
42. l-amino-l-metyl-4-brompentanfosfonsyre.
43. * 1-amino-l-(fur-2-yl)-metanfosfonsyre.
44• l-amino-2-(indol-3-yl)-etanfosfonsyre.
45- 1-amino-l-metylpe.nt—4~enf osf onsyre .
46. l-amino-3-fenylprop-2-enfosfonsyre.
47. 1-amino-l-(indol-3-yl)-metanfosfonsyre.
48. l-amino-2-hydroksyetan-fosfonsyre.
49- . Forbindelser ifolge et av kravene 6 til 29 og 32 til 40 og 42 til 48 i form av deres salter.
50. Forbindelser ifolge et av kravene 6 til 29 og 32 til 48 i form av deres farmasoytisk tålbare salter.
51. Forbindelser ifolge et av kravene 6 til 31° g 36 til 50 i form av en av deres optiske isomere.
52. Forbindelser med den generelle formel V
hvori R og R^ har den i krav 1 angitte betydning, Y betyr hydrogen, metyl eller en aromatisk gruppering med formel og Z betyr hydrogen, metyl eller en aromatisk gruppering med formel
Rg, Rrj og Rg kan være like eller forskjellige og bety halogen eller en lavere alkyl eller alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, og n betyr 0, 1 eller 2 forutsatt at Z og Y ikke kan være hydrogen når n er 0.
53- Forbindelser med den generelle formel VIII
hvori Y, Z, Rg og n har den i. krav 52 angitte betydning, forutsatt at Z og Y ikke kan være hydrogen når n betyr 0.
54- Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I
eller den tilsvarende zwitterion-form hvori R og R^ kan være like eller forskjellige og bety hydrogen, deuterium eller en lavere alkylgruppe, en lavere alkenylgruppe, en lavere alkynylgruppe, en cykloaikylgruppe, en arylgruppe eller en 3- til 7_le(idet héterocyklisk ring' inneholdende en eller flere oksygen-, nitrogen- eller svovelatomer og som kan være kondensert til en aromatisk ring, en lavere alkylgruppe, substituert med et arylradikal med 6 til 10 karbonatomer, en lavere alkylgruppe substituert med en 3- til 7-leddet héterocyklisk ring som angitt ovenfor, eller R og R-^ danner sammen en Cg-C^ polymetylenkjede eventuelt avbrudt av et oksygen-, nitrogen- eller svovelatom samt salter herav med farmasoytisk tålbare syrer eller baser, og alle optiske isomer^ herav, forutsatt at R og R-^ ikke begge kan være hydrogen, karakterisert ved ata) en Schiffsk base med den generelle formel II
hvori R og R-^ har den ovenfor angitte betydning, og Y betyr hydrogen eller en aromatisk gruppering med formelen III
Z betyr hydrogen eller en aromatisk gruppe med formelen IV-
hvori Rg, R^ og Rg kan være like eller forskjellige bg bety halogen eller en C-^ -C^ alkyl eller alkoksygruppering, og n kan være 0, 1 eller 2, omsettes med hypofosforsyre for å danne N-substituerte aminofosfonsyrer med den generelle formel V
hvori R, -R^, Y, Z, Rg og n har den tidligere angitte betydning efterfulgt av syre spaltning for å danne syreaddisjonssaltet av forbindelsen med formel I ellerb) et egnet aldehyd eller keton med den generelle formel VI
hv.ori R og R-^ har den ovenfor angitte betydning, behandles med hypofosforsalt av amin med den generelle formel VIII
hvori Y, Z, Rg og n har den ovenfor angitte betydning til den N-substituerte a-aminofosfonsyre med den generelle formel V, efterfulgt av syre spaltning for å danne syreaddisjonssaltet av forbindelsen med formel I eller
c) et aromatisk aldehyd med formel IV, hvori R-^ betyr hydrogen og R er en aromatisk gruppering behandles med ammonium-hypofosfit for å danne a-amino-fosfonsyren med formel I, hvori R-, betyr hydrogen og R en aromatisk gruppering og,
hvis onsket, innen rammen av definisjonen av slutt stoffene innfores, modifiseres eller avspaltes substitu-enter og/eller resulterende racemater .oppdeles i optiske anti-poder og/eller resulterende salter overfores i frie forbindelser eller andre salter, eller resulterende frie forbindelser er overfort x .deres salter.
55- Fremgangsmåte ifolge krav 54) utfort vesentlig som angitt i et av eksemplene-.
56. Fremgangsmåte ifolge-krav 1, fremstillet ved en fremgangsmåte ifolge krav 54-
57- Farmasoytisk preparat omfattende en forbindelse ifolge ei? av kravene 1 til 5° eller et fysiologisk tålbart salt herav i blanding eller forbindelse med en farmasoytisk egnet bærer.
58. Et farmasoytisk preparat ifolge krav 57» i en-het sdosisf orm.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB21000/76A GB1542938A (en) | 1976-05-21 | 1976-05-21 | Aminophosphonous acids and processes for their preparation |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO771770L true NO771770L (no) | 1977-11-22 |
Family
ID=10155485
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO771770A NO771770L (no) | 1976-05-21 | 1977-05-20 | Fremgangsm}te til fremstilling av fosfonsyre |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4147780A (no) |
JP (1) | JPS52151128A (no) |
AR (2) | AR219077A1 (no) |
AT (1) | AT350585B (no) |
AU (1) | AU516592B2 (no) |
BE (1) | BE854843A (no) |
BG (2) | BG27905A3 (no) |
CA (1) | CA1081241A (no) |
CS (1) | CS202066B2 (no) |
DD (1) | DD131751A5 (no) |
DE (1) | DE2722162A1 (no) |
DK (1) | DK221477A (no) |
EG (1) | EG12688A (no) |
ES (1) | ES458931A1 (no) |
FI (1) | FI771602A (no) |
FR (1) | FR2360601A1 (no) |
GB (1) | GB1542938A (no) |
IE (1) | IE44904B1 (no) |
IL (1) | IL52127A0 (no) |
NL (1) | NL7705602A (no) |
NO (1) | NO771770L (no) |
NZ (1) | NZ184166A (no) |
OA (1) | OA05666A (no) |
PH (1) | PH14170A (no) |
PL (2) | PL106608B1 (no) |
PT (1) | PT66581B (no) |
SE (1) | SE7705886L (no) |
SU (2) | SU805948A3 (no) |
ZA (1) | ZA773017B (no) |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2861609D1 (en) * | 1977-11-19 | 1982-03-11 | Ciba Geigy Ag | Methods of inhibiting plant and combating weeds using alpha-aminoalkanephosphonous acids |
EP0002039A1 (en) * | 1977-11-19 | 1979-05-30 | Ciba-Geigy Ag | Phosphonous acid derivatives, processes for their preparation and their use in combating microorganisms |
IL61985A0 (en) * | 1980-02-01 | 1981-02-27 | Sparamedica Ag | Phosphinic and phosphonic acid derivatives,their manufacture and pharmaceutical compositions containing them |
US4473561A (en) * | 1981-04-17 | 1984-09-25 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Fungicidal composition comprising alpha-substituted ethylphosphinic acids or their salts |
US4466913A (en) * | 1981-06-30 | 1984-08-21 | Maiji Seika Kaisha Ltd. | Phosphorus-containing compounds and process for producing the same |
US4477391A (en) * | 1981-08-14 | 1984-10-16 | Collins James F | Amino acid isomers, their production and their medicinal use |
SE455259B (sv) * | 1984-01-30 | 1988-07-04 | Kenogard Ab | Anvendning av vissa aminoalkanfosfonsyror for bekempning av svampsjukdomar hos vexter |
US5189030A (en) * | 1985-06-11 | 1993-02-23 | Ciba-Geigy Corporation | 1-amino-2-phenylethanephosphonic acids as microbiocides |
US5099063A (en) * | 1986-11-05 | 1992-03-24 | Merck & Co., Inc. | Certain phosphinic acid derivatives having antibacterial activity |
US5143908A (en) * | 1986-11-05 | 1992-09-01 | Merck & Co., Inc. | Antibacterial agents and potentiators of carbapenem antibiotics |
US4761405A (en) * | 1987-03-04 | 1988-08-02 | Nova Pharmaceutical Corporation | Antagonists of specific excitatory amino acid neurotransmitter receptors having increased potency |
US5041644A (en) * | 1987-07-06 | 1991-08-20 | Merck & Co., Inc. | Peptide derivatives of β-chloro-L(Z)-dehydro-glutamic acid |
JPS6413097A (en) * | 1987-07-06 | 1989-01-17 | Mitsubishi Chem Ind | Phosphonic acid derivative |
US5030732A (en) * | 1988-03-03 | 1991-07-09 | Merck & Co., Inc. | Aminoethylphosphinic acid derivatives |
US4962097A (en) * | 1988-10-28 | 1990-10-09 | Merck & Co., Inc. | Method of treating bacterial infection with phosphorus containing DHP enzyme inhibitors |
US5147867A (en) * | 1988-10-28 | 1992-09-15 | Merck & Co., Inc. | Phosphorus containing enzyme inhibitors |
US5145990A (en) * | 1988-10-28 | 1992-09-08 | Merck & Co., Inc. | Phosphorous containing dhp enzyme inhibitors |
US5179173A (en) * | 1991-04-10 | 1993-01-12 | Nalco Chemical Company | Aminoalkylphosphinates and phosphinic acid-containing polymers therefrom |
FI963390A (fi) * | 1996-08-30 | 1998-03-01 | Khomutov Radii M | Kasvinsuojeluaineet |
IT201600098005A1 (it) * | 2016-09-29 | 2018-03-29 | Univ Degli Studi Roma La Sapienza | Analoghi e derivati di amminoacidi dicarbossilici come antibatterici |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3160632A (en) * | 1961-01-30 | 1964-12-08 | Stauffer Chemical Co | Aminomethylenephosphinic acids, salts thereof, and process for their production |
CH475287A (de) * | 1965-10-27 | 1969-07-15 | Monsanto Co | Verfahren zur Herstellung von substituierten Aminomethylphosphinsäuren |
US3424788A (en) * | 1967-07-24 | 1969-01-28 | Armour & Co | Aminophosphinic acids and salts useful as bacteriostats |
-
1976
- 1976-05-21 GB GB21000/76A patent/GB1542938A/en not_active Expired
-
1977
- 1977-05-14 EG EG293/77A patent/EG12688A/xx active
- 1977-05-17 DE DE19772722162 patent/DE2722162A1/de not_active Withdrawn
- 1977-05-18 FR FR7715324A patent/FR2360601A1/fr active Granted
- 1977-05-18 SE SE7705886A patent/SE7705886L/xx unknown
- 1977-05-19 CA CA278,750A patent/CA1081241A/en not_active Expired
- 1977-05-19 PH PH19791A patent/PH14170A/en unknown
- 1977-05-19 BG BG7736361A patent/BG27905A3/xx unknown
- 1977-05-19 BG BG7737259A patent/BG28070A4/xx unknown
- 1977-05-19 ES ES458931A patent/ES458931A1/es not_active Expired
- 1977-05-19 DD DD7700199017A patent/DD131751A5/xx unknown
- 1977-05-19 FI FI771602A patent/FI771602A/fi not_active Application Discontinuation
- 1977-05-19 IL IL52127A patent/IL52127A0/xx unknown
- 1977-05-20 PL PL1977209221A patent/PL106608B1/pl unknown
- 1977-05-20 CS CS773353A patent/CS202066B2/cs unknown
- 1977-05-20 DK DK221477A patent/DK221477A/da unknown
- 1977-05-20 AT AT361777A patent/AT350585B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-05-20 IE IE1036/77A patent/IE44904B1/en unknown
- 1977-05-20 PT PT66581A patent/PT66581B/pt unknown
- 1977-05-20 BE BE177743A patent/BE854843A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-05-20 NZ NZ184166A patent/NZ184166A/xx unknown
- 1977-05-20 ZA ZA00773017A patent/ZA773017B/xx unknown
- 1977-05-20 NO NO771770A patent/NO771770L/no unknown
- 1977-05-20 NL NL7705602A patent/NL7705602A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-05-20 AU AU25319/77A patent/AU516592B2/en not_active Expired
- 1977-05-20 PL PL1977198267A patent/PL110527B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1977-05-20 SU SU772484356A patent/SU805948A3/ru active
- 1977-05-21 JP JP5823477A patent/JPS52151128A/ja active Pending
- 1977-05-23 US US05/799,428 patent/US4147780A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-05-23 OA OA56174A patent/OA05666A/xx unknown
- 1977-05-23 AR AR267742A patent/AR219077A1/es active
-
1978
- 1978-04-17 AR AR271804A patent/AR222464A1/es active
- 1978-06-09 SU SU782623755A patent/SU795484A3/ru active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO771770L (no) | Fremgangsm}te til fremstilling av fosfonsyre | |
FI63754B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt anvaendbar ftalan | |
FI71126C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av n-(1-alkyl- eller allyl -2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxi-4-amino- -5-alkylsulfonylbensamider | |
EP1611129B1 (en) | Cyclic sulfamides for inhibition of gamma-secretase | |
US7173033B2 (en) | Nitrogen-containing heterocyclic compound | |
US6410582B1 (en) | Thienylazolylalcoxyethanamines, their preparation and their application as medicaments | |
KR880001539B1 (ko) | 2-하이드록시-3-(치환된아미노)-프로폭시벤젠유도체 및 이의 제조방법 | |
US4299838A (en) | Tryptophan derivatives having an increased effect on the central nervous system | |
US20100216855A1 (en) | Imidazaolone derivatives,preparation thereof and biological use of same | |
US4391821A (en) | 7-Substituted benzopyranes and process for the preparation thereof | |
NZ239267A (en) | 3-substituted piperidine derivatives and pharmaceutical compositions | |
NO155880B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktivt 2-(2'hydroksy-3'-(1,1-dimetylpropylamino)-propoksy)-beta-fenylpropionfenon. | |
HU182884B (en) | Process for preparing 4-phenyl-1,3-benzodiazepine derivatives and pharmaceutically acceptable salts and optical antipodes thereof further pharmaceutical compositions containing these compounds as active substances | |
NO140348B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye terapeutisk aktive 3-(amino-2-hydroksypropoksy)-isoindolin-1-on-forbindelser | |
NZ210762A (en) | Quinoline derivatives and pharmaceutical compositions | |
US5077290A (en) | Morpholine derivatives compositions and use | |
US6939887B2 (en) | Benzimidazolidinone derivatives | |
JPS58188879A (ja) | シプロヘプタジン−3−カルボン酸及び構造的に関連した化合物のエステル | |
US4183858A (en) | α-Vinyl tryptophanes | |
JPS61126082A (ja) | アミノピロリジン誘導体、そのエステルおよびその塩 | |
HU178147B (en) | Process for producing hexahydro-1,4-oxazepines | |
HU202222B (en) | Process for producing thiophene derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
JPS5935387B2 (ja) | 3−アミノ−2−ヒドロキシプロパンのジ−置換フエノ−ルエ−テル類、その製法ならびに医薬用途 | |
SU816402A3 (ru) | Способ получени аминопроизводных2-МЕТил-5-(2-ОКСиСТиРил)-1,3,4-ТиА-диАзОлА или иХ СОлЕй | |
US3382260A (en) | Novel sulfonamide compounds and processes |