NO753208L

NO753208L -

Info

Publication number: NO753208L
Application number: NO753208A
Authority: NO
Inventors: D C Aldridge; G C Crawley; C J Strawson
Original assignee: Ici Ltd
Priority date: 1974-09-27
Filing date: 1975-09-19
Publication date: 1976-03-30
Also published as: DD123091A5; ZA755802B; PL99584B1; BE833906A; CS183847B2; GB1489412A; CS183849B2; CS183820B2; DE2543150A1; PL101097B1; IE41900L; DK428275A; IL48147A; PL100757B1; SE7510771L; FI752691A; NL7511343A; CS183848B2; IE41900B1; FR2285871B1

Description

"Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk

aktive furo- furanforbindelser"

Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye kjemiske forbindelser som er i besittelse av sår-helbredende egenskaper.

Forbindelsene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen har furo[3,4-b]furan-2,4-dion-strukturen, som er nummerert som følger:

og har fire potensielle asymmetriske sentre, nemlig i 3j, 3a-,

6- og 6a-stillingene, og kan derfor eksistere i én eller flere racemiske eller optisk aktive former med varierende stereokjemi, dvs. i varierende epimere former. Det skal forstås at defini-sjonen av forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, omfatter racemiske eller optisk aktive former som er i besittelse av sår-helbredende egenskaper, idet det er velkjent hvordan slike egenskaper kan bestemmes ved de nedenfor beskrevne prøver. Det skal forstås at de to fusran-ringer alltid vil være cis-kondenserte, dvs. at hydrogenatomet i 3a-stilling og radikalet

2

R i 6a-stilling alltid må være på samme side av furo[3,4-b]-furan-kjernen. Posisjonen for hydrogenatomet i 3a-stilling og radikalet R 2 i 6a-stilling i f uro [ 3,4-b] f uranet, vil her betegnes som a-, og den stereokjemiske anordning av de andre substituenter vil tilsvarende bli betegnet som a- eller

I henhold til foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av et nytt 3,3a,6,6a-tetrahydro-furo[3,4-b]furan-2,4-dion med formelen:

hvor R er et hydrogenatom, et alkylradikal med fra 1 til 10

karbonatomér eller et fenylradikal» R 2 er et hydrogenatom eller et fenylradikal» og R 3er et hydrogenatom eller et alkylradikal med 1 til 10 karbonatomér og R 4er et hydrogenatom eller et alkoksykarbonylradikal med 2 til 10 karbonatomér» eller R 3 er et

4 5 5 hydrogenatom og R er et radikal med formelen R SCH2_»hvor R

er et behzylradikal eller et fenylradikal som eventuelt bærer én eller to substituenter valgt fra halogenatomer, alkyl- og alkoksyradikaler med hver fra 1 til 4 karbonatomér, og karboksyl--syreradikaler» eller R 3 og R 4danner sammen et metylenradikal (=CH~)> med unntagelse av slike forbindelser hvor (a) R er et n-butylradikal, R er et hydrogenatom, og

3 4

enten er R et hydrogenatom og R et hydrogenatom eller et

3 4 metoksykarbonylradikal, eller R er et metylradikal og R et 3 4 hydrogenatom, eller R og R sammen danner et metylenradikal» eller 1 2 3 4

(b) R er et etylradikal og R , R og R er alle hydrogenatomer» eller

2 (c) R er et metylradikal, R er et fenylradikal,

3 4

R er et hydrogenatom eller et metylradikal, og R er et hydrogenatom.

Særlig foretrukne grupper av. nye forbindelser er

de forbindelser med formel I hvor:

(1) R^" er et hydrogenatom eller et metyl-, propyl-, isopropyl-, s-butyl-, t-butyl-, CK , .--alkyl- eller et fenyl-2 3-J.u 3 radikalr R er et hydrogenatom» og enten ér R et hydrogenatom 4 eller et C^^-alkylradikal og R er hydrogen eller et C2_10- alkoksykarbonylradikal, eller R"<*>og R^ dannér sammen et metylenradikal» (2) R<*>er et hydrogenatom, et C, - -alkyl- eller

2 3 ■L""xu

fenyl-radikal» R er et hydrogenatom» R er et C2_^0"-alkylradikal» og R^ er et hydrogenatom eller et C^^Q-alkoksykarbonylradikal» 1 2

(3) R er et etyl- eller n-butylradikal» R er et

3 4 hydrogenatom; R er et C2_10-alkylradikal» og R er et hydrogen atom eller et C2_10-alkoksykarbonylradikal» (4) R"*" er et hydrogenatom eller et metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, s-butyl-, t-butyl- eller CK 1n-alkylradikal»23a

R er et hydrogenatom» og enten er R et metylradikal og R et hRy4 ddroangnener atosm ammeeln ler et<em>t eCt<y>2<_>le^n0-r<aadlkikokalsy»>karbonylradikal, eller R 3 og

rR^ adeikr aelt » ofeg n(yR5l4 ) raeRr d1 ieekar t leh» yt dRhr^ yodeger rnoeagett nom haytodem rlolgeeer lnleear t tom Ce2t e_C^l02le--r a10l-ekoåt klksyyklar^ard-boaiknlkyayll-l»-

radikal»

1 2

(6) R er et metylradikal» R er et fenylradikal»

R 3 er ét C2_^Q-alkylradikal» og R 4 er et hydrogenatom eller et C2 _^q-alkoksykarbonylradikal.

En særlig egnet betydning for R^eller R^, når den er et C2_^0~alkylradikal, er f.eks. et etyl-, propyl-, butyl-, pentyl-, heksyl-, oktyl- eller decylradikal. Et lineært alkylradikal foretrekkes, f.eks. et n-propyl-, n-butyl-, n-pentyl-, n-heksyl-, n-oktyl- eller n-decy1-radikal.

En særlig egnet betydning for R1 eller R- når den er et C^^^Q-alkylradikal, er f.eks. et metylradikal eller et<C>2^^Q<->alkylradlkal som angitt umiddelbart ovenfor.

En særlig egnet betydning for R, når den er et C5>_10-alkylradikal, er f.eks. et pentyl-, heksyl-, oktyl- eller decy1-radikal. Et lineært alkylradikal foretrekkes, f.eks. et n-pentyl-, n-heksyl-, n-oktyl- eller n-decy1-radikal.

En særlig egnet betydning for R4når den er et C2_10-alkoksykarbonylradikal er f.eks. et slikt radikal med fra 2-4 karbonatomér, f.eks. et metoksykarbonyl- eller etoksykarbonyl-radikal.

En annen særlig foretrukket gruppe nye forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen, omfatter de forbindelser som har formelen:

hvor R er et hydrogenatom, et alkylradikal med fra 1 til 10

5 karbonatomér eller et fenylradikal, og R er et benzylradikal eller et fenylradikal som eventuelt bærer Sn eller to substituenter valgt fra halogenatomer, alkyl- og alkoksyradikaler med hver

fra 1 til 4 karbonatomér, og karboksylsyreradikaler.

En særlig egnet betydning for et alkyl- eller alkbksy-radikal når det er en substituent på fenylradikalet R 5, er f.eks. et slikt radikal med fra 1 til 4 karbonatomér, f«eks. henholdsvis et metyl- eller metoksy-radikal.

Et særlig egnet halogenatom som substituent på fenylradikalet R er f.eks. et fluor-, klor- eller bcomatom.

En særlig egnet betydning for R 5 er f.eks. et 4-fluor-, 4-klor->, 4-brom-, 2-brom-, 2-metyl-, 3-metyl-, 4-metyl-, 3-metoksy-, 4-metoksy-, 2-karboksy-, eller 3-metyl-4-brom-fenyl-radikal eller et fenyl- eller benzy1-radikal.

Ytterligere foretrukne forbindelser med formel I omfatter de forbindelser i en av de ovennevnte spesielle grupper hvor R1 har den samme konfigurasjon som 1 de naturlig forekommende forbindelser kanadensolid og dihydrokanadensolid, dvs. ^-konfigurasjon som her definert.

Det vil sees at hovedmengden av de nye forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen, omfattes av kombinasjoner av de ovennevnte spesielle grupper.

I henhold til et ytterligere trekk ved oppfinnelsen fremstilles et nytt 3,3a,6,6a-tetrahydrofure[3,4-b]furan-2*4-dion-derivat, som er en raoemisk forbindelse med formelen:

1 3

hvor R er et n-butylradikal og R er et metylradikal.

Forbindelsen hvor R 1 er et p-n-butylradikal og R 3 er et ø-metylradikal, er (±)-3-epi-dihydrokanadensolid, og hvor R 1 er et &-n-butylradikal og R 3 et o-metylradikal er (*)-dihydrokanadensolid, og ingen av disse forbindelser er tidligere beskrevet i racemisk form.

Fremstilling av nye forbindelser er beskrevet i de følgende eksempler 1-19.

De nye forbindelser kan fremstilles ved enhver fremgangsmåte som er egnet for fremstilling av kjemisk analoge forbindelser. Slike fremgangsmåter er angitt i det følgende

1 2 3 4 5

hvor R , R , R , R og R har de ovenfor angitte betydninger hvis ikke annet er spesielt angitt:

(a) For fremstilling av en ny forbindelse med formel I hvor R<4>er et alkoksykarbonylradikal med fra 2 til 10 karbonatomér, dvs. en forbindelse med formelen:

hvor R6 er et alkylradikal med fra 1 til 9 karbonatomér, oksyderes olefinbindingen i en forbindelse med formelen:

6 7 8

hvor R har den ovenfor angitte betydning, og R og R , som kan være det samme som eller forskjellig fra R6, er alkylradikaler med fra 1 til 9 karbonatomér, og det derved dannede produkt ringsluttes ved omsetning med en syre.

Oksydasjonen utføres hensiktsmessig i et polart, organisk oppløsningsmiddel, f.eks. vandig aceton eller en organisk syre så som maursyre, og ringslutningen kan eventuelt utføres som et separat trinn i en organisk eter, f.eks. dietyleter eller tetrahydrofuran. Begge omsetninger utføres hensiktsmessig ved en temperatur på f.eks. fra 0 til 100°C og særlig ved én temperatur fra 20 til 50°C.

Når R 2 og R 3er hydrogenatomer, kan utgangsmaterialet for denne fremgangsmåte hensiktsmessig erholdes ved omsetning

av et acetylenisk Grignard-reagens med formelen R**CeCrMg-X,

hvor X er et halogenatom såsom et bromatom, med en forbindelse med formelen:

6 7 8 hvor R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, fulgt , av partiell hydrogenering av acetylenbindingen i det derved dannede mellomprodukt som har strukturen: 6 7 8 hvor R , R og R har de ovenfor angitte betydninger.

Når man ønsker en forbindelse med formel V hvor R er et alkylradikal, kan en forbindelse med formel VII eller V,

3

hvor R er hydrogen, alkyleres.

Stereokjemien i 6-stillingen i furo[3,4-b]furan-2,4-dion-kjernen kan bestemmes ved hjelp av den type oksydasjon som foretas. Hvis det anvendes et cis-oksydasjonsmiddel, f.eks. osmiumtetroksyd, får man en forbindelse hvor R 2 er hydrogen og R1 er forskjellig fra hydrogen hvor hydrogenatomene i ring-knutepunktene 3a og 6a og substituenten R1 alle er på samme side av furo[3,4-b]furan-kjernen (o-konfigurasjon). Hvis det anvendes et trans-oksydasjonsmiddel, f.eks. en persyre, får man en forbindelse hvor de tre hydrogenatomer i henholdsvis stillingene 3a, 6 og 6a alle er på samme side av furo[3,4-b]furan-kjernen (a-konfigurasjon), og substituenten R1 er på den motsatte side O-konfigurasjon)•

Når et cis-oksydasjonsmiddel, f.eks. osmiumtetroksyd, anvendes for oksydasjonen, utføres omsetningen særlig hensiktsmessig i f.eks. vandig aceton og ved en temperatur fra 20 til 25°C, og ringslutningen utføres hensiktsmessig som et separat trinn under anvendelse av en vannfri syre, f.eks. vannfritt hydrogenklorid i en organisk eter. Når et trans-oksydasjonsmiddel anvendes, f.eks. en persyre såsom permaursyre, utføres omsetningen særlig hensiktsmessig i et overskudd av en organisk syre, f.eks. maursyre, og ved en temperatur fra 30 til 50°C, og under disse betingelser finner også ringslutningen sted. (b) En ny forbindelse med formel I hvor R<4>er hydrogen fremstilles ved (i) hydrolyse av den tilsvarende for-bindeise med formel I hvor R er et alkoksykarbonylradikal med fra 2 til 10 karbonatomér, og derefter (ii) dekarboksylering av det oppnådde mellomprodukt med formel I hvor R<4>er et karboksylsyreradikal.

Hydrolysen og dekarboksyleringen utføres hensiktsmessig i det samme reaksjonskar, f.eks. ved oppvarmning av alkoksykarbonylderivåtet med en mineralsyre, så som vandig saltsyre, ved fra 90 til 120°C.

(c) For fremstilling av en ny forbindelse med formel I

3 4

hvor R og R sammen danner et metylenradikal, omsettes en karboksylsyre med formelen:

med formaldehyd.

Omsetningen utføres hensiktsmessig i nærvær av en organisk syre, f.eks. eddiksyre, en base, f.eks. natriumacetat, og dietylamin.

Omsetningen utføres hensiktsmessig ved en temperatur

fra 50 til 120°C, f.eks. fra 90 til 100°C.

Utgangsmaterialet for denne fremgangsmåte fremstilles hensiktsmessig in situ ved hydrolyse av den tilsvarende ester med

4

formel I hvor R er et alkoksykarbonylradikal med fra 2 til 10

karbonatomér, ved omsetning med f.eks. en blanding av konsentrert saltsyre og eddlksyre ved en temperatur fra f.eks. 50 til 60°C.

(d) For fremstilling av en ny forbindelse med formel I

3 4

hvor R er et metylradikal og R er et hydrogenatom, reduseres

den tilsvarende forbindelse med formel I hvor R 3 og R 4 sammen danner et metylenradikal.

Reduksjonen kan hensiktsmessig utføres i et organisk oppløsningsmiddel, f.eks. eddlksyre og ved hjelp av hydrogen i nærvær av en palladium-katalysator og ved en temperatur på f.eks. fra 0 til 30 o C. Det skal forstås at hydrogenatomet R 4 normalt vil innføres på samme side av furo[3,4-b]furan-2.,4-dion-kjernen som substituenten R 2 og hydrogenatomet i 3a-stillingen i kjernen, dvs. at hovedproduktet vil være en forbindelse med formel I

3 4

hvor R er et p-metylradikal og R er et a-hydrogenatom.

(e) For fremstilling av en ny forbindelse med formel I

2 3 4

hvor R og R er hydrogenatomer og R er et radikal med

formelen R 5SCH,-, dvs. en forbindelse med formel II, omsettes den

3 4

tilsvarende forbindelse med formel I hvor R og R sammen danner

5

et metylenradikal, med en tiol med formelen R -SH.

Omsetningen utføres hensiktsmessig i et fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel, f.eks. vandig tetrahydrofuran,

ved en temperatur fra 0 til 40°C, f.eks. ved fra 20 til 25°C,

og den utføres fortrinnsvis under milde alkaliske betingelser, f.eks. ved ca. pH 9.

(f) For fremstilling av en ny forbindelse med formel I

2 3 4

hvor R , R og R hver er hydrogen, ringsluttes en forbindelse

med formelen:

7

hvor R er som ovenfor angitt.

Ringslutningen utføres hensiktsmessig i et vannfritt fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel, f.eks. eter, i nærvær av et surt reagens, f.eks. tørt hydrogenklorid, og ved en temperatur på f.eks. fra 0 til 100°C, og særlig ved fra 20 til 50°C.

Utgangsmaterialet med formel IX kan erholdes ved katalytisk reduksjon av den tilsvarende tetronsyre med formelen;

hvor R 7 har de ovenfor angitte betydninger. Denne tetronsyre kan erholdes på vanlig måte, og forbindelsen hvor R1 er et hydrogenatom, er en kjent forbindelse.

(g) For fremstilling av en ny forbindelse med formel I hvor R<3>er et alkylradikal med fra 1 til 10 karbonatomér og R 4 er et alkoksykarbonylradikal med fra 2 til 10 karbonatomér, alkyleres den tilsvarende forbindelse med formel I hvor R 3 er et hydrogenatom og R 4 er et alkoksykarbonylradikal med fra 2 til 10 karbonatomér, ved omsetning med et alkylhalogenld med

9 9

formel R X, hvor R er et alkylradikal med fra 1 ,til 10 karbonatomér, og X er et utskiftbart radikal så som et halogenatom

som f.eks. et klor-, brom- eller jodatom.

Omsetningen utføres hensiktsmessig i et tørt, inert fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel, f.eks. dimetylformamid, ved en temperatur fra f.eks. 40 til 100°C og i nærvær av en sterk base, f.eks. natriumhydrid.

(h) For fremstilling av en ny forbindelse med formel I 2 3

hvor R er et fenylradikal, R er et hydrogenatom eller et alkylradikal med fra 1 til 10 karbonatomér og R 4 er et hydrogenatom eller et alkoksykarbonylatom med fra 2 til 10 karbonatomér, omsettes et ravsyreanhydrld-derivat med formelen:

med et reaktivt mellomprodukt med formelen:

Omsetningen utføres hensiktsmessig i et inert oppløsningsmiddel, f.eks. en organisk eter så som tetrahydrofuran, og ved en temperatur på f.eks. fra 20 til 100°C, f.eks. ved oppløsningsmidlets kokepunkt.

Mellomproduktet med formel XII som anvendes som utgangsmateriale, kan erholdes ved å omsette et a-bromketon med formelen:

med sølvtetrafluorborat og dimetylsulfid i et oppløsningsmiddel, f.eks. aceton, for å danne et salt med formelen: som derefter gjøres basisk med f.eks. en blanding av en vandig oppløsning av natriumhydroksyd og en vandig oppløsning av kaliumkarbonat, ved en temperatur fra 0 til 20°C. I henhold til et ytterligere trekk ved oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av en for-1 3 bindelse med formel III hvor R er et n-butylradikal og R er et metylradikal, og denne omfatter (i) hydrolyse og (ii) dekarboksylering av den tilsvarende racemiske forbindelse med formelen:

13

hvor R og R har de umiddelbart ovenfor angitte betydninger og R<6>er et alkylradikal med fra 1 til 9 karbonatomér.

Hydrolyse- og dekarboksyleringsreaksjonene utføres hensiktsmessig i det samme reaksjonskar, f.eks. ved oppvarmning av alkoksykarbonyIderivatet med en mineralsyre, f.eks. saltsyre, i et polart organisk oppløsningsmiddel så som eddlksyre, ved f.eks. fra 90 til 120°C.

I henhold til et ytterligere trekk ved oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av en for-1 3 bindelse med formel III hvor R er et n-butylradikal, og R er et metylradikal, og denne fremgangsmåte omfatter reduksjon av racemisk kanadensolid eller 6-epi-kanadensolid med hydrogen i nærvær av en palladium-katalysator, hensiktsmessig ved en temperatur fra 0 til 30°C. Hovedproduktet som i hvert tilfelle oppnås, er forbindelsen hvor R 3 er et ^-metylradikal.

Forbindelsene med formel I er i besittelse av sår-helbredende egenskaper og er nyttige for behandling av sår på tolvfingertarmen eller i maven hos varmblodige dyr.

De sår-helbredende egenskaper kan demonstreres ved oral eller subkutan administrering av den aktive bestanddel til rotter hvor sår på tolvfingertarmen er frembragt ved behandling av tolvfingertarmen med eddlksyre. Ved denne prøve frembragte de her beskrevne forbindelser med formel I en vesentlig reduksjon i størrelsen eller forekomsten av tolvfingertarm-sår i en dose i området fra 0,5 til 20 mg/kg. Ingen skadelige toksiske virkninger ble påvist ved den aktive dose ved denne prøve.

Et egnet farmasøytisk preparat kan i tillegg til det aktive furot3,4-b]£uran-2,4-dion inneholde Sn eller flere kjente midler som er kjent for å være verdifulle ved behandling av sår og som er forlikelige med de nye furo[3,4-b]furan-2,4-dion-derivater.

Ved anvendelse for helbredelse av sår i varmblodige dyr, innbefattet mennesher, ventes at den aktive bestanddel fremstilt ifølge oppfinnelsen vil administreres i en daglig dose på mellom 0,5 og 100 mg pr. kg kroppsvekt, fortrinnsvis mellom 0,5 og 20 mg pr. kg kroppsvekt, i doser med omtrentlig 4-5 timers mellomrom. En foretrukket dose for mennesker er en dose på 50 til 200 mg fire ganger daglig.

Oppfinnelsen skal illustreres ytterligere av de følgende eksempler hvor alle inndampninger og fordampninger foretas ved rotasjonsinndampning under redusert trykk.

Eksempel 1

En oppløsning av bariumklorat (0,577 g) i vann (20 ml) settes til en oppløsning av metyl-2,3-dimetoksykarbonylokt-cis-4-enoat (0,95 g) i aceton (22 ml), osmiumtetroksyd (0,1 g) tilsettes derefter, og blandingen omrøres ved en temperatur på 20 til 25°C i 20 timer, fortynnes med vann og ekstraheres tre ganger med eter (50 ml hver gang). be samlede eterekstrakter tørres over natriumsulfat, hydrogensulfid føres gjennom opp-løsningen, og blandingen filtreres. Gjentatte ganger behandles filtratet med hydrogensulfid og filtreres inntil det ikke lenger dannes noe sort bunnfall, og slutt-filtratet tørres igjen over natriumsulfat. Tørt hydrogenklorid føres gjennom slutt-filtratet, og blandingen filtreres. Det faste produkt krystalliseres fra en blanding av kloroform og petroleter (k.p. 60-80°C), og man får således et utbytte på 15. (±)-3,3aa,6,6act-tetrahydro-3-metoksykarbonyl-6a-n-propylfuro[3,4-b]furan-2,4-dion,

sm.p. 125-127°C.^

Metyl-2,3-dimetoksykarbonylokt-cis-4~enoat som

anvendes som utgangsmateriale, fremstilles som følger:

Pent-l-yn (27 ml, nydestillert fra vanhfritt kalium-, karbonat) settes dråpevis i løpet av 30 minutter til en omrørt Grignard-oppløsning fremstilt av magnesium (6,3 g) og etylbromid (21 ral) i tetrahydrofuran (130 ml) som oppvarmes under tilbakeløps-kjøling, og blandingen omrøres og oppvarmes under tilbakeløps-kjøling i ytterligere 15 minutter og avkjøles derefter til en temperatur på 20 til 25°C.

Tetrahydrofuran (20 ml) tilsettes, blandingen avkjøles i et is/salt-bad, kobber(I)klorid (1,6 g) tilsettes, og en opp-løsning av metyl-1,3-dimetoksykarbonylakrylat (35 g) i tetrahydrofuran (100 ml) tilsettes derefter dråpevis. Blandingen omrøres ved 0°C i 30 minutter, får oppvarmes /til en temperatur

på 20 til 25°C i løpet av 50 minutter og helles derefter i en mettet saltoppløsning (1 liter). Blandingen surgjøres til pH 2

med konsentrert, vandig saltsyre og ekstraheres tre ganger med eter (500 ml hver gang). De samlede ekstrakter vaskes med

mettet saltoppløsning inntil vaskevæskene ikke lenger er sure, tørres (natriumsulfat) og inndampes. Residuet destilleres under redusert trykk, og man får således med 70% utbytte, metyl-2,3-dimetoksykarbonylokt-4-ynoat, k.p. 100-125°C/0,15 mm Hg.

En oppløsning av den ovennevnte forbindelse (10 g)

i metanol (20 ml) settes til en blanding av en 5% palladium-på-bariumkarbonat-kfetalysator (0,6 g), kinolin (0,24 ml) og metanol (140 ml) som er bragt i likevekt med hydrogen, og blandingen rystes i en atmosfære av hydrogen ved atmosfærisk trykk og en temperatur på 20 til 25°C inntil 1,03 liter hydrogen er absorbert. Blandingen filtreres, og filtratet inndampes.

Residuet oppløses i eter,og oppløsningen vaskes med vandig 3N saltsyre og derefter med mettet saltoppløsning, og derefter inn-

dampes den. Man får således metyl-2,3-dimetoksykarbonylokt-cis-4-enoat, i 95ft utbytte som anvendes uten ytterligere rensning.

Eksempel 2

Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 gjentas

bortsett fra at okt-l-yn anvendes istedenfor pent-1-yn for fremstilling av utgangsmaterialet. Man får således på tilsvarende måte metyl-2,3-dimetoksykarbonylundec-4-ynoat i 653 utbytte, k.p. 135-140°C/0,1 mm Hg» metyl-2,3-dimetoksykarbonylundec-cls-4-enoat i 98S utbytte» og endelig ( ±)-6<B-n-heksyl-3,.3act,6,6aa-^ tetrahydro-3a-metoksykarbonylfuro[3,4-b]furan-2,4-dion i 19 % utbytte, sm.p. 127°C.

Eksempel 3

Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 gjentas,

bortsett fra at fenylacetylen anvendes istedenfor pent-1-yn for fremstilling av utgangsmaterialet. Man får således på tilsvarende måte metyl-2,3-dimetoksykarbonyl~5-fenylpent-4-ynoat i 575 utbytte, sm.p. 65°C éfter krystallisasjon fra eter» metyl-2,3-dimetoksy-' karbonyl-5-fenylpent-cis-4-enoat i 95% utbytte» og endelig

( ±)-3,3aa,6,6ao-£etrahydro-3-metoksykarbonyl-Sa-feny1furo[3,4-b]-furan-2,4-dion i 24% utbytte, sm.p. 109-110°C.

Eksempel 4

En blanding av (±)-3,3aa,6,6aa-tetrahydro-3a-metoksykarbonyl-6a-n-propylfuro[3,4-b]furan-2,4-dion (1,2 g) (eksempel 1), iseddik (36 ml) og vandig 6N saltsyre (72 ml) oppvarmes ved 110°C i 2 timer og inndampes derefter. Residuet, krystalliseres fra en blanding av eter og petroleter, og man får således med 82% utbytte (±) - 3, 3aot, 6, 6ao- tetrahydro- 6ot-n-propy 1 f uro [ 3,4-b ] f ur an-2,4-dion, sm.p. 92-93°C.

Fremgangsmåten beskrevet ovenfor gjentas, bortsett fra at det tilsvarende 6ct-n-heksyl-derivat (eksempel 2) eller 6a-fenyl-derivat (eksempel 3) anvendes istedenfor 6a-n-propyl-derivatet. Man får således på tilsvarende måte henholdsvis i 82% utbytte,

(*)-6a-n-heksyl-3,3ao,6,6aa-tetrahydrofuro[3,4-b]furan-2,4-dion, sm.p. 96-97°C og i 87% utbytte (±)-3,3acx,6,6aa-tetrahydro-6c!-fenylfuro[3,4-b]furan-2,4-dion, sm.p. 129-131°C.

Eksempel 5

En oppløsning av (±)-6a-n-butyl-3,3aa„6,6aa-tetrahydro-3-metylenfuro[3,4-b]furan-2,4-dion (0,4 g) i iseddik (15 ml) settes til en suspensjon av palladium(II)klorid (250 mg) 1 Iseddik (5 ml) som er bragt i likevekt med hydrogen, og blandingen rystes i en atmosfære av hydrogen ved atmosfærisk trykk og en temperatur på 20-25°C inntil hydrogenopptagelsen opphører. Blandingen filtreres, filtratet inndampes, og residuet krystalliseres fra en blanding av eter og petroleter. Man får således i 903 utbytte ..

(±)-6a-n-butyl-3,3aa,6,6ao-tetrahydro-30-metylfuro[3,4-b]furan-2,4-dion, sm.p. 82-83°C.

Eksempel 6

Tiofenol (0,2 ml) settes til en oppløsning av kanadensolid (0,22 g) i en blanding av tetrahydrofuran (8 ml) og vandig bufferoppløsning med pH 9,2 (1 ml), og blandingen holdes ved en temperatur på 20-25°C i 2 timer og helles derefter i mettet, vandig ammoniumkloridoppløsning (50 ml). Blandingen ekstraheres tre ganger med kloroform (25 ml hver gang), og de samlede ekstrakter tørres (natriumsulfat) og inndampes. Residuet krystalliseres fra en blanding av kloroform og petroleter, og man får således i 46% utbytte en épimer blanding av 6&-n-butyl-3,3aa,6,6acc-tetrahydro-3a- og 6p-n-butyl-3,3aa,6,6aa-tetrahydro-3&-fenyltiometylfuro(3,4-b]furan-2,4-dion, sm.p. 108-110°C.

Eksempel 7

En oppløsning av 3-etoksykarbonylmetyltetronsyre (3-etoksykarbonylmetyl-2,5-dihydro-4-hydroksyfuran-2-on) (12,6 g)

i iseddik (40 ml) settes til en suspensjon av en 5% rhodium-på-alumlniumoksyd-katalysator (3,0 g) i iseddik (25 ml) som er bragt 1 likevekt med hydrogen, og blandingen rystes i en atmosfære av hydrogen ved atmosfærisk trykk og Len temperatur på 20-25°C inntil 2,5 liter hydrogen er absorbert. Blandingen filtreres, filtratet inndampes, og residuet oppløses i eter. Tørt hydrogenklorid

føres gjennom oppløsningen, og oppløsningen avkjøles til 0°C pg filtreres derefter. Det faste produkt krystalliseres fra en blanding av aceton og petroleter, og man får således i 42% utbytte (t)-3,3aa,6,6aa-tetrahydrofuro[3,4-b3furan-2,4-dion, sm.p. 125-127°C.

Eksempel 8

Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 5 gjentas,

bortsett fra at racemisk kanadensolid, (±)-6£J-n-butyl-3,3aoi,6,6aa-tetrahydro-3-metylenfurot3,4-b3furan-2,4-dion, anvendes som utgangsmaterlale. Man får således i 90% utbytte racemisk 3-epi-dihydrokanadensolid, (±)-6p-n-butyl-3-3aa,6,6aa-tetrahydro-3p-metylfuro[3,4-b3furan-2,4-dion, sm.p. 74-76°C.

Eksempel 9

Fremgangsmåten beskrevet i første dal av eksempel 1 gjentas, bortsett fra at den tilsvarende olefiniske triester med formelen: anvendes istedenfor metyl-2,3-dimetoksykarbonylokt-cis-4-enoat. Man får således de følgende (4)-6ot-substituert-3,3aa,6,6aa«rtetra-hydro-3a-metoksykarbonylfuro[3,4-b]furan-2,4-dioner:

De nødvendige olefiniske triester-utgangsmaterialer med den ovenstående formel fremstilles under anvendelse av en fremgangsmåte svarende til den som er beskrevet i eksempel 1 for fremstilling av metyl-2,3-dimetoksykarbonylokt-cis-4-enoat, bortsett fra at man går ut fra den tilsvarende acetyleniske triester med formelen:

Man får således henholdsvis metyl-2,3-dimetoksykarbonylheks-cis-4-enoat, metyl-2,3-dimetoksykarbonyltridec-cis-4-enoat og metyl-2,3-dimetoksykarbonylpentadec-cis-4-enoat, som anvendes uten rensning.

De tilsvarende acetyleniske triester-utgangsmaterialer med den ovenstående formel fremstilles under anvendelse av en fremgangsmåte svarende til den som er beskrevet for metyl-2,3-dimetoksykarbonylokt-4-ynoat i eksempel 1, bortsett fra at det anvendes det tilsvarende alk-1-yn istedenfor pent^-l-yn. De har de følgende egenskaper:

Eksempel 10

En oppløsning av metyl-2,3-dimetoksykarbonylnon-cis-4-enoat (50 g) i 98% vekt/volum maursyre (150 ml) oppvarmes ved 40°C med 30% vekt/volum hydrogenperoksydoppløsning (30 ml) i 3 timer., Opplesningen avkjøles, og overskudd av peroksyder spaltes ved forsiktig tilsetning av findelt palladium (0,1 g)

(nyfremstilt ved reduksjon av vandig palladium(II)kloridoppløsning). Efter filtrering inndampes oppløsningen for å gi en gummi som derefter oppløses i metanol (100 ml). Den erholdte oppløsning mettes.med hydrogenklorid i løpet av 10 minutter, og blandingen inndampes. Den gjenværende sirup oppløses i en 1:4 volum/volum blanding av henholdsvis eter og petroleter og settes til en

kolonne (7,5 cm diameter) inneholdende silikagel (2500 g) i det samme oppløsningsmiddel. Kolonnen elueres suksessivt med blandinger inneholdende ls4 volum/volum (8 1), 3;7 volum/volum (8 1) og Isl volum/volum (50 1) av henholdsvis eter og petroleter. Fraksjonene som elueres med lsl volum/volum-blandingen av opp-løsningsmidler samles og inndampes. Det erholdte residuum (10 g) oppløses i metylenklorid (50 ml) og inndampes under redusert trykk på silikagel (50 g) som er deaktivert med vann (12. vekt/vekt) og derefter bragt i likevekt med en ls50 volum/volum blanding (10% vekt/vekt/ av aceton og kloroform. Silikagel-residuet settes til toppen av en tørr kolonne (120 cm x 4,5 cm) av silikagel (19Q0 g) som er Reaktivert og bragt i likevekt med oppløsnings-middel som ovenfor. Kolonnen elueres derefter med en ls50 volum/- volum blanding av aceton og kloroform, og fraksjoner (25 ml) oppsamles og analyseres ved tynnskiktkromatografi (TLC) på silikagel-plater under anvendelse av en 4s95 volum/volum blanding av aceton og kloroform som elueringsmiddel (i det følgende,

betegnet som "System A")»Man får således fra fraksjoner nummerert 80 til 120, efter avdampning av oppløsningsmiddel og krystallisering av residuet fra en blanding av eter og petroleter,

(*) -63-n-butyl-3,3aot, 6,6aa-tetrahydro-3a-metoksykarbonylfuro-[3,4-b]furan-2,4-dion (2,3 g), sm.p. 70-72°C, Rf 0,63 (System A).

På tilsvarende måte, men ved å starte med den tilsvarende olefiniske trlester med formel XVI i eksempel 9, får man de følgende (±)-6&-substituert-3,3aa,6,6aa-tetrahydro-3a-metoksy-karbohy1furo[3,4-b]furan-2,4-dioner:

Fotnoters L Innledende kromatografering i eter/petroleter utelatt, 1 råproduktet isteden renset ved kromatografi i kloroform som elueringsmiddel på en kolonne (120 cm x 4,5 cm) av silikagel (1900 g), påfylt i tørr tilstand, men deaktivert med vann (12% vekt/vekt) og bragt i likevekt med kloroform (10% vekt/vekt)» produktet isolert fra fraksjoner (25 ml) nummerert 160 til 190. 2. Innledende kromatografering i eter/petroleter utelatt» råproduktet isteden renset som i fotnote 1, men under anvendelse av en 1:50 volum/volum blanding av aceton og kloroform som elueringsmiddel» produktet isolert fra fraksjoner (25 ml) nummerert 150 til 200. 3. Produktet isolert uten kromatografi ved krystallisasjon av råmateriale fra en blanding av aceton og petroleter.

Eksempel 11

En oppløsning av (±)-6a-n-propyl-3,3aa,6,6aa-tetrahydro-3-ot-metoksykarbonylfuro[3,4-b]furan-2,4-dion (1,0 g) i en blanding av eddlksyre (23 ml), konsentrert saltsyre (14 ml) og vann (4 ml) omrøres ved 55^0 i 2 timer for å gi (±)-6-a-n-propyl-3,3act,6,6aa-tetrahydrofuro[3,4-b]furan-2,4-dion-3-a-karboksylsyre in situ. Inndampning gir et residuum som rystes i 1 minutt ved en temperatur på 20-25°C med en blanding av eddiksyre (8 ml), vannfritt natriumacetat (0,21 g), 40% vekt/volum vandig formaldehyd-oppløsning (5,8 ml) og dietylamin (2 ml). Blandingen oppvarmes ved 95-lOO°C i 5 minutter, og den erholdte oppløsning avkjøles til 20-25°C, fortynnes med vann (500 ml) og ekstraheres med eter

(3 x 100 ml). Eterekstraktene vaskes med mettet, vandig natrium-bikarbonatoppløsning, natriumbikarbonat-vaskevannene ekstraheres videre med eter (50 ml), og de samlede eterekstrakter tørres

(natriumsulfat) og inndampes. Den resulterende olje krystalliserer ved tilsetning av eter (5 ml), og omkrystalliseres fra en blanding av eter og petroleter for å gi (±)-Sci-n-propyl-3,3aot,6,6aa-tetrahydro-3-metylenfuro[3,4-b]furan-2,4-dion (0,683 g),

sm.p. 60-63°C.

Den ovenfor beskrevne fremgangsmåte gjentas under anvendelse av det tilsvarende (i)-6-substituert-3,3act,6,6aot-tetrahydro-3-metoksykarbonylfuro[3,4-b]furan-2,4-dion som utgangsmateriale, slik at man får (±) ~6~substituert-3,3aot, 6,6aa-tetrahydro-3-metylenfurot3,4-b]furan-2,4-dion som følgers

Eksempel 12

Under anvendelse av en fremgangsmåte svarende til den som er beskrevet i eksempel 5 for fremstilling av (±)-6ct-n-butyl-3,3aa,6,6aa-tetrahydro-3 3-mety1furo 13,4-b]ifuran-2,4-dion, men ved å starte med det tilsvarende (±)-6-substituert-3,3aa,6,6aa-tetrahydro^3-metylenfuro[3,4-b]furan-2,4-dion som utgangsmateriale, får man de følgende (±)-6-substituert-3,3aot,6,6aa-tetrahydro-33-mety1furo[3,4-b]furan-2,4-dion-derivater:

Eksempel 13

Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 6 gjentas, men under anvendelse av det passende 6-cubstituert-3,3a ,6,6a - tetrahydro-3-metylenfuro 3,4-b furan-2,4-dion og substituert raerkaptan med formel R5-SH som utgangsmateriale. Man får således et 6-substituert-3,3a ,6,6a -tetrahydro-3-substituert-tiometyl-furo 3,4-b furan-2,4-dion med formelen t

Fotnote ls Disse forbindelser isoleres som epimere blandinger.

Forbindelse 1 er aåledes en blanding av 6&-n-butyl-3,3aa,6,6aa-tetrahydro-3a- og 6|J-n-butyl-3,3aa,6,6aa-tetrahydro-3p-(4-tolyl)tiometylfurot3,4-b]furan-2,4-dion.

Fotnote 2: Fo£h<b$éelse 17 isoleres som et fast stoff med lavt smeltepunkt, men med de følgende fysikalske egenskaper: i TLC: enkel komponent, R- (0,69 (System A);

Rf 0,26 (på kiselsyreplater under anvendelse av en

1:1 volum/volum blanding av eter og petroleter: i det følgende betegnet som "System B").

NMR: multiplett, 2,5-2,8t (10 protoner» fenyl-H)> singlet, 4,33x (1 proton, 60-H); dublett 4,95t

(J 7c/s» 0,8 protoner» 6ao-H, epimer 1)» dublett, 5,10x

(J 6 c/s» 0,2 protoner» 6ao-H, epimer 2)» multiplett, 6,4-7,Ot (4 protoner» 3H, 3aaH og -CH2S-)» 100 MHz spektrum funnet for en prøve i oppløsning i deuterio-kloroform.

Eksempel 14

En oppløsning av en epimer blanding av 63-n-butyl-3,3aa,6,6aa-tetrahydro-3o- og 6B-n-butyl-3,3aa,6,.6ao-tetrahydro-33-fehyltiometyifuro[3,4-b]furan-2,4-dion (0,1 g) i kloroform (1 ml) innføres i en kolonne av silikagel (60 u partikkelstørrelse, kolonnedimensjoner 31 cm x 2,5 cm) tilpasset for høytrykks-væskekromatografi (HPLC). Kolonnen elueres med en 2:3 volum/volum blanding av métylenklorid og heksan ( blandet fraksjon, k.p. 68-70°C, i det følgende betegnet som "heksan") med en strømningshastighet på 5 ml pr. minutt, og eluatet oppsamles i fraksjoner (25 ml) for analyse ved TLC på silikagelplater,(under anvendelse av metylenklorid som elueringsmiddel). Fraksjonene nummerert 31 til 50 samles og inndampes. Det erholdte residuum krystalliseres fra

en blanding av. kloroform og petroleter for å gi 6B-n-butyl-3,3aa, 6,6aa-tetrahydro-3-B-fenyltiometylfuro[3,4-b]furan-2,4-dion (0,060 g), sm.p. 118°C, Rf 0,71 (på silikagel under anvendelse av metylenklorid som elueringsmiddel). Fra fraksjonene nummerert 55 til 77 får man på tilsvarende måte, efter omkrystallisering fra en blanding av kloroform og petroleter, 6B-n-butyl-3,3ao,6,6aa-tetrahydro-3-a-fenyltio-metylfuro[3,4-b]furan-2,4-dion (0,020 g), sm.p. 127-128°C, Rf 0,59 (på silikagel under anvendelse av metylenklorid som elueringsmiddel).

Eksempel 15

En oppløsning av (±)-6a-n-butyl-3,3aa,6,6aa-tetrahydro-3a-metoksykarbonylfuro[3,4-b]furan-2,4-dion (0,512 g) i dimetylformamid (10 ml, tørret ved destillasjon fra kalsiumhydrid) settes til en omrørt suspensjon av natriumhydrid (0,090 g) i det samme oppløsningsmiddel (10 ml) under argonatmosfære. Jodmetan (2 ml) tilsettes, og blandingen oppvarmes ved 40°C i 2,5 timer under tilbakeløpskjøling. Efter avkjøling til 20-25°C settes blandingen til en mettet vandig oppløsning av ammoniumklorid (500 ml). Blandingen ekstraheres med kloroform (3 x 100 ml), og de samlede ekstrakter tørres (natriumsulfat) og inndampes under redusert trykk. Det således erholdte residuum (0,466 g) oppløses i metylenklorid (5 ml) og adsorberes ved avdampning av oppløsnings-middel på silikagel (2,5 g) som er deaktivert med vann (12% vekt/- vekt) og bragt 1 likevekt med en Ii33s66 volum/volum blanding (10% vekt/vekt) av henholdsvis aceton, kloroform og petroleter. Silikagel-reslduet settes til toppen av en tørr kolonne (45 cm x 2,5 cm) av silikagel (650 g) fremstilt som beskrevet ovenfor, og kolonnen elueres med den ovenfor beskrevne oppløsningsmiddel-blanding av tre komponenter. Fraksjoner (25 ml) oppsamles derefter og analyseres ved TLC (System A). Fraksjonene innéholdende materiale med Rf 0,8 samles og inndampes under redusert trykk.

Det dannede residuum omkrystalliseres fra en blanding av eter og petroleter for å gi C3-epimeren av (±)-6a-n-butyl-3,3aa,6,6aa-tetrahydro-3-metoksykarbonyl-3-metylfuro[3,4-b]furan-2,4-dion

(0,085 g), sm.p. 78°C.med høy Rf-verdi. Ved tilsvarende behandling av fraksjonene inneholdende materiale med Rf-verdi 0,75, får man C3-epimeren av (±)-6a-n-butyl-3,3aa,6,6aa-tetrahydro-3-metoksykarbonyl-3-metylfuro[3,4-b]furan-2,4-dion (0,097 g),

sm.p. 58°C, med lav Rf-verdi.

Under anvendelse av en tilsvarende fremgangsmåte

oppnås i 60% utbytte fra (±)-6B-n-butyl-3,3ae,6>6act-tetrahydro-3ct-mé toksy karbonyl f uro [ 3,4-b] furan-2,4-dion, en C3-epimer blanding av (±)-6B-n-butyl-3,3aa,6,6ao-tetrahydro-3-metoksykarbonyl-3-metylfuro[3,4-b]furan-2,4-dion, sm.p. 77-79°C, Rf-verdiers 0,70, 0,50 (System A).

Eksempel 16

En oppløsning av (*)-6a-n-butyl-3,3aa,6,6aa-tetrahydro-3a-metoksykarbonylfuro[3,4-b]furan-2,4-dion (0,512 g) i dimetylformamid (10 ml, tørret ved destillasjon fra kalsiumhydrid) settes til en omrørt suspensjon av natriumhydrid (0,100 g) i det samme oppløsningsmiddel (10 ml) under en atmosfære av argon. 1-jodpropan (2,5 ml) tilsettes, og blandingen oppvarmes i 3 timer ved 80°C. Efter, avkjøling til 20-25°C settes blandingen til en mettet vandig oppløsning av ammoniumklorid (500 ml) og ekstraheres med kloroform (3 x 100 ml). De samlede ekstrakter tørres (natriumsulfat) og inndampes for å gi som residuum en C3-epimer blanding av (±)-6a-n-butyl-3,3aa,6,6aa-tetrahydro-3-metoksykarbonyl-3n-propylfuro[3,4-b]furan-2,4-dion. En oppløsning av dette residuum i iseddik (18 ml) og konsentrert saltsyre (18 ml) oppvarmes ved 110-120°C i 2 timer. Efter avkjøling til 20-25°C inndampes oppløsningen. Det erholdte residuum oppløses i minimal mengde metylenklorid og adsorberes ved avdampning av opp-løsningsmidlet på silikagel (2,5 g), som er deaktivert med vann (12% vekt/vekt) og bragt i likevekt med en 1x33:66 volum/volum blanding (10% vekt/vekt) av henholdsvis aceton, kloroform og petroleter. Silikagel-residuet settes til toppen av en tørr kolonne (45 cm x 2,5 cm) av silikagel (650 g) fremstilt som ovenfor, og kolonnen elueres med den ovenfor beskrevne oppløsnings-middelblanding av tre komponenter. Fraksjoner (25 ml) oppsamles derefter og analyseres ved TLC under anvendelse av System B. Fraksjonene inneholdende materiale med R^ 0,45 samles og inndampes. Det erholdte residuum krystalliseres fra en blanding av eter og petroleter for å gi i 21% utbytte (*)-6a-n-butyl-3,3act,6,6aa-tetrahydro-3ot-n-propylfuro[3,4-b]furan-2,4-dion, sm.p. 105-106°C.

Ved en tilsvarende behandling av fraksjonene inneholdende materialet med Rf 0,31, får man i 38% utbytte (*)-6o-n-butyl-3,3aa,S,6aa-tetrahydro-33-n-propylfuro[3,4-b]furan-2,4-dion, sm.p. 104-106°C.

UMder anvendelse av en fremgangsmåte svarende til den som er beskrevet ovenfor, men ved å gå ut fra det tilsvarende (±) -6-substituert-3,3aa, 6,6act-tetrahydro-3f -a-metoksykarbonytl-furo[3,4-b]furan-2,4-dion og tilsvarende 1-jod-alkan, får man in situ de C3-epimere blandinger av de følgende (i)-6-substituert-3,3ao,6,6ao-3-alkyl-3-metoksykarbonylfuro[3,4-b]furan-2,4-dioner;

og, ved hydrolyse og dekarboksylering av de ovenfor beskrevne 3^alkyl-3-métoksykarbohyl-derivater, de tilsvarende (±)-6-substituert-3,3aa,6,6aa-3-alkylfuro[3,4-b]furan-2,4-dioner: Fotnote 1: Oppløsningsmiddelblandinger anvendt som eluerings-midler for tørre kolonner og for å bringe silikagelen i kolonnen i likevekt for rensning av de umiddelbart ovenfor angitte forbindelser er som følger: Forbindelser nr. 1-4: 1:33:66 volum/volum av henholdsvis aceton, kloroform og petroleter. Forbindelser nr. 5-6; 1:1 volum/volum av eter og petroleter.

Forbindelser nr. 7: 1:33:66 volum/volum av

henholdsvis aceton, kloroform og heksan.

Forbindelser nr. 10-11:5:95 volum/volum av henholdsvis

aceton og kloroform.

Fotnote 2: Forbindelsene nr. 8 og 9 separeres ved høytrykksvæske-kromatografi (HPLC) på en kolonne svarende til den som

er anvendt i eksempel 14 under anvendelse av en 1:33:66

volum/volum blanding av henholdsvis aceton, kloroform og heksan som elueringsmiddel, og en strømnings-hastighet på 4 ml/min.

Eksempel 17

En oppløsning av ravsyreanhydrid (1,6 g) i tetrahydrofuran (20 ml) omrøres med en oppløsning av a-dimetylsulfuranyliden-n-heksanofenon (4,0 g) i tetrahydrofuran (20 ml) i 2 timer ved romtemperatur. Blandingen oppvarmes derefter under tllbakeløpskjøling i 5 timer og inndampes til tørrhet. Den gjenværende olje oppløses i etylacetat (100 ml), og oppløsningen vaskes med en mettet, vandig oppløsning av natriumhydrogen-karbonat og derefter med vann. Etylacetatoppløsningen tørres (magnesiumsulfat) og inndampes. Det erholdte residuum oppløses i minimal mengde metylenklorid og adsorberes, ved avdampning av oppløsningsmidlet, på silikagel (10 g) som er deaktivert med vann (12% vekt/vekt) og bragt i likevekt med en 3:2 volum/volum blanding av eter og heksan (10% vekt/vekt). Silikagelen tilsettes på toppen av en tørr kolonne (45 cm x 2,5 cm) av silikagel (650 g) fremstilt som ovenfor, og kolonnen elueres med den ovenfor beskrevne blanding av eter og heksan. Fraksjoner (25 ml) oppsamles derefter og analyseres ved TLC (system B). Fraksjonene (nr. 58 til 76) inneholdende materiale med Rf 0,24, samles og inndampes. Det således erholdte residuum omkrystalliseres fra en blanding av aceton og petroleter for å gi en C6-eplmer blanding av

(±) -6-n-butyl-3,3aa, 6,6aa, tetrahydro-6aa-fenylfuro[ 3/ 4-b] furan-2,4-dion (0,130 g), sm.p. 145°C. Det som utgangsmateriale anvendte a-diraetylsulfur-anyliden-n-heksanofenon erholdes som følger: Vannfritt aluminiumklorid (0,120 g) settes til en isavkjølt oppløsning av n-heksanofenon (21,1 g) i vannfri eter (20 ml). Blandingen omrøres og isavkjøles til en temperatur under 10°C mens brom tilsettes dråpevis (6,0 ml) i løpet av

1 time. Blandingen inndampes, og den gjenværende olje oppløses

i eter (100 ml). Den erholdte oppløsning vaskes først med en mettet vandig oppløsning av natriumtiosulfat (3 x 30 ml) og derefter med vann. Efter tørring (natriumsulfat) inndampes eter-oppløsningen for å gi a-brom-n-heksanofenon som en oljé (28,0 g) som anvendes uten ytterligere rensning.

En blanding av a-brom-n-heksanofenon (25,2 g), dimetylsulfid (12,4 g), sølv-tetrafluorborat (19,4 g) og aceton (60 ml) omrøres ved 20-25°C i 16 timer. De gjenværende sølvsalter fraskilles ved filtrering og vaskes med etanol (20 ml). Filtrat og vaskevæsker inndampes derefter, og den gjenværende sirup ekstraheres med eter (3 x 200 ml). Inndampning av eterekstraktene gir 1-benzoylpentyl-dimetylsulfonium-tetrafluorborat som en sirup (36,0 g), som anvendes uten ytterligere rensning..

En blanding av en mettet vandig oppløsning (72 ml) av kaliumkarbonat og 12,5M vandig oppløsning (10 ml) av natriumhydroksyd settes til en isavkjølt, kraftig orarørt oppløsning av 1-benzoylpentyl-dimetylsulfonium-tetrafluorborat (26,0 g) i kloroform (100 ml) med en slik hastighet at temperaturen ikke overstiger 10°C. Efter at tilsetningen er fullstendig, får blandingen oppvarmes til 20°C og omrøres ved denne temperatur i 15 minutter. Blandingen separeres derefter ved filtrering, og kloroformlaget av filtratet tørres (natriumsulfat) og inndampes for å gi et oljeaktig residuum. Utgnidning av dette residuum med eter (5 ml) gir krystallinsk a-dimetylsulfuranyliden-n-heksanofenon (4,0 g), som umiddelbart anvendes som utgangsmateriale.

Eksempel 18

Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 4 gjentas, bortsett fra at (*)-6a-n-decyl-3,3aa,6,6aa-tetrahydro-3a-metoksy-karbonylfuro[3,4-b]furan-2,4-dion anvendes som utgangsmateriale. Man får således (*)-6a-n-decyl-3,3aa,6,6aa-tetrahydrofuro[3,4-b]- furan-2,4-dion i 80% utbytte, som et krystallinsk, fast stoff med sm.p. 113-114°C.

Eksempel 19

Under anvendelse av en fremgangsmåte svarende til den som er beskrevet i eksempel 16 for fremstilling av (*)-6a-n-butyl-3, 3aa, 6,6act- tetrahydro- 3-n-propyl f uro [ 3,4-b] f uran-2,4-dion, fremstilles fra (*)-6ø-n-but<y>l-3,3a<x,6,6a©-tetrah<y>dro-3<x-metoksy-karbonylfuro[3,4-b]furan-2,4-dion, først den C3-epimere blanding

(*)-6ø-n-buty1-3,3aa,6,6aa~tetrahydro-3-mety1-3-metoksykarbony1-furo[3,4-b]furan-2,4-dion in situ, og derefter, efter hydrolyse og dekarboksylering under anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 16, den C 3-ep imer e blanding UX-6{j-n-butyl-3,3aa,6,6aa-tetrahydro-3-metylfuro[3,4-b]furan-2,4-dion. Denne blanding separeres ved høytrykksvæskekromatografi (HPLC) på en kolonne lik den som anvendes i eksempel 14, men under anvendelse av en 40:9:1 volum/volum blanding av henholdsvis eter, petroleter og aceton som elueringsmiddel, og en strømningshastighet på 4 ml/min. Man får således i 10% utbytte fra fraksjoner (25 ml) nummerert 14-16, (±)-6fi-n-butyl-3,3ao,6,6ao-tetrahydro-3a-metylfuro[3,4-b]-furan-2,4-dion, sm.p. 97°C, Rf 0,76 (System A). På samme måte fra fraksjonene nummerert 18-24, får man i 46% utbytte U)-6s-n-butyl-3,3aa,6,6aa-tetrahydro-3p-metylfuro[3,4-b]furan-2,4-dion, sm.p. 74-76°C, Rf 0,68 (system A).

Claims

,.11. Fremgangsmåte for fremstilling av et 3,3a,6,6a-tetrahydrofuro[3,4-b]furan-2,4-dion med formelen:

hvor R er et hydrogenatom, et alkylradikal med fra 1 til 10 karbonatomér eller et fenylradikal: R er et hydrogenatom eller et fenylradikal: og hvor R 3er et hydrogenatom eller et alkylradikal med fra 1 til 10 karbonatomér og R <4> er et hydrogenatom eller et alkoksykarbonylradikal med fra 2 til 10 karbonatomér: 3 4 eller R er et hydrogenatom og R er et radikal med formelen 5 5 R SCH2 -, hvor R er et benzylradikal eller et fenylradikal som eventuelt bærer én eller to substituenter valgt fra halogenatomer, alkyl- og,alkoksyradikaler med hver fra 1 til 4 karbonatomér, 3 4 og karboksylsyreradikaler: eller R og R danner sammen et metylenradikal (=CH,)s unntatt slike forbindelser hvor: 1 2 .. (a) R er et n-buty 1-radikal, R er et hydrogenatom, 3 4 og enten er R er hydrogenatom og R et hydrogenatom eller et 3 4 metoksykarbonylradikal, eller R er et metylradikal og R er et hydrogenatom, eller R 3 og R <4> danner sammen et metylenradikal: eller 1 2 3 4 (b) R er et etylradikal og R , R og R er alle hydrogenatomer: eller 1 2 3 (c) R er et metylradikal, R er fenylradikal, R er 4 et hydrogenatom eller et metylradikal, og R er et hydrogenatom, . karakterisert ved at(a) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R <4> er et alkoksykarbonylradikal med fra 2 til 10 karbon-atomer, dvs. en forbindelse med formelen:

g hvor R er et alkylradikal med fra 1 til 9 karbonatomér, oksyderes olefinbindingen i en forbindelse med formelens

6 7 8 hvor R har den ovenfor angitte betydning, og R og R , som kan være lik eller forskjellig fra R <6> , er alkylradikaler med fra 1 til 9 karbonatomér, og det derved dannede produkt ringsluttes ved omsetning med en syre» (b) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R <4> er hydrogen, foretas (i) hydrolyse av den tilsvarende forbindelse med formel I hvor R <4> er et alkoksykarbonylradikal med fra 2 til 10 karbonatomér og derefter (li) dekarboksylering av det dannede mellomprodukt med formel I hvor R 4er et karboksylsyreradikal» (c) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R og R^ sammen danner et metylenradikal, omsettes en karboksylsyre med formelen:

med formaldehyd: (d) for fremstilling av en forbindelse med formel I 3 4 hvor R er et metylradikal og R er et hydrogenatom, reduseres den tilsvarende forbindelse med formel I hvor R 3 og R 4sammen danner et metylenradikal» (e) for fremstilling av en forbindelse med formel I23 4 hvor R og R er hydrogenatomer og R er et radikal med formelen R SCH2-, dvs. en forbindelse med formelen:

3 4 omsettes den tilsvarende forbindelse med formel I hvor R og R sammen danner et metylenradikal, med en tiol med formelen R 5-SH; (f) for fremstilling av en forbindelse med formel I 2 3 4 hvor R , R og R hver er hydrogenatomer, ringsluttes en forbindelse med formelen:

7 hvor R er et alkylradikal med fra 1 til 9 karbonatomér; (g) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R <3> er et alkylradikal med fra 1 til 10 karbonatomér og R <4> er et alkoksykarbonylradikal med fra 2 til 10 karbonatomér, alkyleres den.tilsvarende forbindelse med formel I hvor R <3> er et hydrogenatom ■ og R 4 er et alkoksykarbonylradikal med fra 2 til 10 karbonatomér, ved omsetning med et alkylhalogenid med formel R 9X, 9 hvor R er et alkylradikal med fra 1 til 10 karbonatomér, og X er et utskiftbart radikal» (h) for fremstilling av en forbindelse med formel I 2 3 hvor R er et fenylradikal, R er et hydrogenatom eller et alkyl-4 radikal med fra 1 til 10 karbonatomér og R4 er et hydrogenatom eller et alkoksykarbonylradikal med fra 2 til 10 karbonatomér, omsettes et ravsyreanhydrid-derivat med formelen:

med. et reaktivt mellomprodukt med formelen:
2. Fremgangsmåte som angitt i del (a) av krav 1, ka r a k t é r i s ert ved at oksydasjonen utføres ved en temperatur fra 20-25°C med osmiumtetroksyd, og ringslutningen utføres som et separat trinn ved omsetning med en vannfri syre.
3. Fremgangsmåte som angitt i del (a) av krav 1, karakterisert ved at både oksydasjons- og ring-slutnings-reaksjonene utføres ved en temperatur fra 30-50°C under anvendelse av en blanding av permaursyre og maursyre.
4. Fremgangsmåte for fremstilling av.en forbindelse med formelen:

hvor R <*> er et n-butylradikal og R3 er et metylradikal, karakterisert ved :(a) trinnene (i) hydrolyse og (ii) dekarboksylering av den tilsvarende racemiske forbindelse med formelen:

13 6 hvor R og R har de ovenfor angitte betydninger og R er et alkylradikal med fra 1 til 9 karbonatomér? (b) reduksjon av racemisk kanadensolid eller 6-epi-kanadensolid i nærvær av en palladiumkatalysator.