DE2850212A1 - Prostacyclinanaloge - Google Patents
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Description
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THE UPJOIiN COMPANY
Kalamazoo, Mich., V.St.A.
Kalamazoo, Mich., V.St.A.
Pro stacyclinanaloge
809823/0612
/ία
Die Erfindung betrifft neue, strukturelle und pharmakologisclie
Analoge von 5,6-Dihydroprostacyclin (PGI.,), insbesondere
prostacyclinartige Verbindungen, bei denen die C-4-Stellung
des Prostacyclins durch einen Oxorest substituiert ist.
Bei Prostacyclin handelt es sich um eine bei Säugetierarten endogen gebildete Verbindung, die strukturell und biosynthetisch
mit den Prostaglandinen (PG1en) verwandt ist. Das Prostacyclin
besitzt folgende Strukturformel und Atomnumerierung:
COOH
Das 5,6-Dihydroprostacyclin besitzt folgende Strukturformel und Atomnumerierung:
COOH
II
809823/0R1
Eine Betrachtung der Formeln I und II zeigt, daß Prostacyclin und 5,6-Dihydroprostacyclin (d.h. PGI.,) in struktureller Beziehung
zu PGF0 , dem folgende strukturformel und Atomnumerierung:
III
'lS^^flfT**^ 20
OH
zukommt, s teilen.
Im Hinblick auf die Formel III können Prostacyclin und 5,6-Dihydroprostacyclin
trivial als Derivate PGF-artiger Verbindungen bezeichnet werden. Folglich läßt sich Prostacyclin trivial
ils Q-Desoixy-D^a-epoxy-^Zj-Srö-didehydro-PGF^ und 5,6-Dihydroprostacyclin
als g-Desoxy-ö^oc-epoxy-PGF^ bezeichnen.
Bezüglich der verwendeten Beschreibung des geometrischen Stereoisomerismus
sei auf Blackwood und Hitarbeiter in "Journal of the American Chemical Society», Band 90, Seite 509 (1966)
verwiesen. Hinsichtlich einer Beschreibung des Prostacyclins und seiner struktureilen Identifizierung sei auf Johnson und
riitarbeiter in "Prostaglandins", Band 12, Seite 915 (1976)
verwiesen.
Aus Bequeinlichkeitsgründen werden die hier und im folgenden
beschriebenen neuen Prostacyclinanalogen nach dem auf dem einschlägigen Fachgebiet anerkannten trivialen Uomenklatursystem
für Prostaglandine von U.A. Iielson in "Journal of Medicinal Chemistry", Band 17, Seite 911 (1974) bezeichnet.
Folglich werden sämtliche der neuen Prostacyclinderivate als
09 823/0(31 I
y-vlesoxy-PGP.. -artige Verbindungen oder anders und vorzugsweise
als PGI1- oder PGIp-Derivate bezeichnet.
In den angegebenen und noch folgenden Formeln zeigen gestrichelte Linien an irgendwelchen Ringen Substituenten in a-Konl'iguration
(d.h. unterhalb der Ebene des betreffenden Rings) an. Durchgezogene Linien an irgendwelchen Ringen deuten auf
Substituenten in ß-Konfiguration (oberhalb der Ebene der betreffenden Ringe) hin. Wellenlinien (r^) deuten darauf hin,
dai3 die entsprechenden Substituenten entweder in α- oder ß-Konfiguration
oder als Mischung von α- und ß-Konfiguration vorliegen.
Der Seitenketten-llydroxyrest am C-15 in den angegebenen Formeln
befindet sich entsprechend den Cahn-Ingold-Prelog-Sequenzregeln
in S- oder R-Konflguration (vgl. "J. Chem. Ed*",
Band 41, Seite 16 (1964)). Ferner sei auf "Mature", Band 212,
Seite 3« (1966) verwiesen. AaO findet sich eine Diskussion
über die Stereochemie von Prostaglandinen. Diese Diskussion
gilt auch für die neuen Prostacyclinanalogen gemäß der Erfindung. Die Seitenkette mit endständigem Carboxyrest hängt an
dem heterocyclischen Ring von PGI in entweder α- oder ß-Konfiguration,
was im Hinblick auf die genannte Übereinkunft der (6R)- bzw. (6S)-Konfiguration entspricht. Ausdrücke, wie C-4,
C-15 und dergleichen, beziehen sich auf das Kohlenstoffatom im Prostaglandin oder Prostacyclinanalogen, welches in der
Stellung entsprechend der Stellung derselben Zahl bei PGFp oder Prostacyclin (vgl. die angegebene Numerierung) steht.
Die Moleküle von PGI1, PGI2 und der neuen, asymmetrischen Prostacyclinanalogen
gemäß der Erfindung besitzen jeweils mehrere AsymmetrieZentren und können in racemischer (optisch inaktiver)
Form und in jeweils zwei enantiomeren (optisch aktiven)
909823/061
Formen,d.h. rechtsdrehenden und linksdrehenden Formen, vorkommen.
Viie dargestellt, entspricht die PGIp-Formel dem endogen
in Säugetieregewebe produzierten PGIp· Insbesondere sei auf
die Stereokonfiguration an C-8 (α), C-9 (α), C-11 (α) und C-12
(ß) von endogen gebildetem Prostacyclin verwiesen. Das Spiegelbild der angegebenen Prostacyclinformel entspricht dem anderen
Enantiomeren. Die racemischen Prostacyclinformen enthalten
eine gleiche Anzahl beider enantiomerer Moleküle, so daß die angegebene Formel I und ihr Spiegelbild nötig sind, um
das entsprechende racemische Prostacyclin korrekt wiederzugeben.
Aus Bequemliclikeitsgrunden bedeutet die Benutzung des Ausdrucks
"Prostaglandin" ("PG") oder "Prostacyclin" ("PGI2") die optisch
aktive Form des Prostaglandins bzw. Prostacyclins. Hierbei wird auf dieselbe absolute Konfiguration, wie sie aus Säugetiergewebe
erhaltenes PGFp aufweist, Bezug genommen.
Der Ausdruck "Prostaglandin-artiges" oder "Prostacyclin-artiges"
(PG-artiges oder PGl-artiges) Produkt bezieht sich hier
und im folgenden auf sämtliche beschriebenen monocyclischen oder bicyclischen Cyclopentanderivate, die auf mindestens einem
pharmakologischen Anwendungsgebiet, auf dem sich auch die Prostaglandine oder das Prostacyclin als wirksam erwiesen haben,
zum Einsatz gelangen können.
Die abgebildeten Formeln, die ein Prostaglandin- oder Prostacyclin-artiges
Produkt oder ein bei ihrer Herstellung verwertbares Zwischenprodukt darstellen, geben jeweils das spezielle
Stereoisomere des Prostaglandin- oder Prostacyclin-artigen
Produkts, das dieselbe relative stereochemische Konfiguration wie das entsprechende,aus Säugetiergewebe erhaltene Prostaglandin
oder Prostacyclin aufweist, oder das spezielle Stereo-
909823/0617
isomere· des Zwischenprodukts, das bei der Herstellung der genannten
Stereoisomeren der Prostaglandin- oder Prostacyclinartigen Produkte zum Einsatz gelangen kann, wieder.
Der Ausdruck "Prostacyclinanaloges" wird hier und im folgenden für dasjenige Stereoisomere eines Prostacyclin-artigen
Produkts, das dieselbe relative stereochemische Konfiguration wie aus Säugetiergewebe erhaltenes Prostacyclin aufweist,
oder eine Mischung mit dem betreffenden Stereoisomeren und dessen Enantiomeren verwendet. Insbesondere dann, wenn im vorliegenden
Falle eine Formel zur Wiedergabe eines Prostacyclinartigen Produkts dient, bezieht sich der Ausdruck "Prostacyclinanaloges"
auf eine Verbindung der betreffenden Formel oder eine Mischung der betreffenden Verbindung und deren Enantiomeren.
Gegenstand der Erfindung sind Prostacyclinanaloge der Formel:
^CH2-C-(CH2J9-CH2-X1
9 /
ι ICH
V1-C-C-R7
Hl L1
worin bedeuten:
q =1 oder 2;
g = 1,2 oder 3;
R0 ein. Wasserstoffatom oder einen Hydroxy- oder Hydroxy-
methylrest;
909823/0612
trans-ClI=CII-, CiS-CH=CH-, -CH2CH2- oder -C=C-;
R5' OH oder R5 OH,
worin Rp- für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest
mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en) steht;
R5 R4, R, R4 oder ein Gemisch aus
R3 R4 und R3 R4
worin R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können,
für Wasserstoff- oder Fluoratome oder Methylreste stehen können, wobei gilt, daß einer der Reste R3 und
R4 nur dann ein Fluoratom bedeutet, wenn der andere ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellt;
(1) einen Rest der Formel -COOR1, in welcher R1 ein Wasserstoff
atom, einen Alkylrest mit 1 bis einsch'i ießlich 12 Kohlenstoffatom(en), einen Cycloalkylrest
mit 3 bis einschließlich 10 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen,
einen Phenylrest, einen mit 1, 2 oder 3 Chloratom(en) oder Alkylrest(en) mit 1 bis 3 Kohlenstoff
atom (en) substituierten Phenylrest, einen in p-Stellung durch einen Rest der Formeln:
■ 0
(a) -NH-CR25
I"
(b) -0-C-R26
(c) — O-C-V V-R27 oder
0
(d) -CH-N-NHC-NH2
(d) -CH-N-NHC-NH2
ÖO9823/0612
worin R2,- einen Methyl-, Phenyl-, Acetamidophenyl-,
Benzamidophenyl- oder -NHp-Rest darstellt, Rpg für
einen Methyl-, Phenyl-, -NHp- oder Methoxyrest steht und Rpy ein Wasserstoffatom oder einen Acetamidorest
bedeutet, substituierten Phenylrest, einen Phenacylrest, d.h. einen Rest der Formel:
-CH2-C
einen in p-Stellung durch ein Chlor- oder Bromatom oder einen Phenyl- oder Benzamidorest substituierten
Phenacylrest oder ein pharmakologisch akzeptables Kation bedeutet;
(2) einen Rest der Formel -CH2OH oder
(3) einen Rest der Formel -COL-, in welcher L>
(a) einen Aminorest der Formel -NRp^Rpp, in welcher
R21 und R22, die gleich oder verschieden sein
können, für Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1
bis einschließlich 12 Kohlenstoffatom(en), Cycloalkylreste mit 3 bis einschließlich 10 Kohlenstoffatomen,
Aralkylreste mit 7 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen, Phenylreste,
mit 1, 2 oder 3 Chloratom(e), Alkylrest(e) mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en),
Ilydroxyrest(e), Carboxyrest(e), Alkoxycarbonylrest(e)
mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen), oder Nitrorest(e) substituierten Phenylrest,
einen Carboxyalkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en), einen Carbamoylalkylrest
mit 1 bis einschließlich 4 Koh-
909823/0612
lenstoffatom(en), einen Cyanoalkylrest mit 1
bis einschließlich 4 Kohlenstoffatorn(en), einen
Acetylalkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom (en), einen Benzoylalkylrest mit 1
bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en), einen Benzoylalkylrest, der durch 1,2 oder 3 Chloratom(e),
Alkylrest(e) mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en), Hydroxyrest(e), Alkoxyrest(e)
mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen), Carboxyrest(e), Alkoxycarbonylrest(e)
mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en) oder Nitrorest(e) substituiert ist, einen Pyridylrest,
einen durch 1, 2 oder 3 Chloratom(e), Alkylrest(e) mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen)
oder Alkoxyrest(e) mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en) substituierten
Pyridylrest, einen Pyridylalkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en), einen durch
1, 2 oder 3 Chloratom(e), Alkylrest(e) mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en), Hydroxyrest(e)
oder Alkoxyrest(e) mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en) substituierten
Pyridylalkylrest, einen Hydroxyalkylrest mit
1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en), einen Dihydroxyalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en)
oder einen Trihydroxyalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff atom (en) steht, wobei gilt, daß höchstens
einer der Reste R2-, und R22 einen anderen Rest
als ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellt,
(b) einen Cycloaminorest der Formeln:
909823/0612
;22
-N ü
k22
-N NR
21
oder
worin Rp1 und Rp„ die angegebene Bedeutlang
besitzen,
besitzen,
(c) einen Carbonylaminore st der Formel -IiRp^CORp1,
worin Rp1 die angegebene Bedeutung besitzt
und Rp^ für ein viasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) steht,
und Rp^ für ein viasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) steht,
(d) einen Gulfonylaminorest der Formel -IIRp^SO^Rp.,
worin Rp1 und R0, die angegebene Bedeutung besitzen,
oder
(e) einen Ilydrazinorest der Formel -IJRp^Rp- , v/orin
R2^ die angegebene Bedeutung besitzt und R^,
909823/oei2
- /850212
λ.1
für einen Aminorest der Formel ""^21^22
angegebenen Definition oder einen Cycloaminorest der angegebenen Definition steht,
bedeutet und
R7 (1) -
oder
worin bedeuten:
m eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 5; h eine ganze Zahl von O bis einschließlich 3;
s = O, 1, 2 oder 3 und
ΐ ein Chlor- oder Pluoratom oder einen Trifluormethyl-,
Alkyl- mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoff atom (en) oder Alkoxyrest mit 1 bis einschließlich
3 Kohlenstoffatom(en), wobei gilt, daß höchstens zwei der Reste T andere Reste
als Alkylreste darstellen.
Die neuen Prostacyclinanalogen gemäß der Erfindung werden sämtliche aufgrund der Carbonylbindung am C-4 als 4-Oxo-PGI^-
Verbindungen bezeichnet.
Wenn q = 1 und g = 2 oder 3, werden die betreffenden Verbindungen
zusätzlich als 2a-Homo-PGI,j-artige oder 2a,2b-Dihomo-
-artige Verbindungen bezeichnet. In diesem Falle wird der
9O9823/O6T2
zusätzliche Methylen- oder iithylenrest zu ITomenklaturzwecken
so angesehen, als ob er zwischen die Kohlenstoffatome C-2 und C-3 eingefügt worden wäre. Weiterhin werden solche zusätzlichen
Kohlenstoffatome von C-2 nach C-3 zählend als C-2a
und C-Zb "bezeichnet.
Wenn q = 2 und g = 1, 2 oder 3, werden die neuen Verbindungen
ferner als Ta-IlOmO-PGI1-, 2a,7a-Dihomo- oder 2a,2b-7a-Trihomo-PGI.,-Verbindungen
bezeichnet. In ersterem Falle wird zwischen dem C-7 und dem Cyclopentanring ein Methylenrest
als eingefügt angesehen, was zu einer Zuordnung dieses Rings zu C-7a resultiert. In letzteren Fällen entspricht das Grundprinzip
für die Nomenklatur dem für Verbindungen mit g = 2 oder 3 geschilderten Grundprinzip.
Die neuen Prostacyclinanalogen gemäß der Erfindung, bei denen
Ry für ein V/assers toff atom oder einen Hydroxymethylrest steht,
werden als 11-Desoxy-PGI1- oder 11-Desoxy-ii-hydroxymethyl-PGI^-artige
Verbindungen bezeichnet. Wenn darüber hinaus Y1
CiS-CII=CH-, -CH2CII2- oder -C=C- ist, werden die neuen Verbindungen
als 13-CiS-PGI1-, 13,14-Dihydro-PGI., - oder 13,14-Didehydro-PGI1-artige
Verbindungen bezeichnet.
Verbindungen, bei denen M. den Formeln:
R5 S0H oder R5 OH
entspricht und R,- für einen Alkylrest steht, werden als 15-
-artige Verbindungen bezeichnet.
Hit Ausnahme der beschriebenen 13-cis-PGI..-artigen Verbindungen
werden sämtliche der beschriebenen Verbindungen mit einem Hydroxy- oder Alkoxyrest in ß-Konfiguration am C-15 zusätz-
909823/0612
lieh als 15-EpI-PGI1-artige Verbindungen bezeichnet. Von den
erfindungsgemäßen 13-CiS-PGI1-artigen Verbindungen werden lediglich
diejenigen mit einem Hydroxy- oder Alkoxyrest in a-Konfiguration
am C-15 als 15-Epi-PGI..-artige Verbindungen bezeichnet.
Die Grundlage für dieses Nomenklatursystem bezüglich der natürlichen und epimeren Konfigurationen am C-15 ergibt
sich aus der US-PS 4 016 134.
Wenn Ry für einen Rest der Formel -(CHp)-CH, mit m in der angegebenen
Definition steht, werden die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen als 19,20-DInOr-PGI1-, 20-NOr-PGI1-, 20-Methyl-PGI1-
bzw. 20-Äthyl-PGI., -artige Verbindungen bezeichnet, wenn
m = 1, 2, 4 oder 5.
Wenn Ry für einen Rest der Formel:
mit T und s in den angegebenen Bedeutungen steht und keiner
der Reste R-* und R. einen Methylrest darstellt, werden die
neuen erfindungsgemäßen Verbindungen als 16-Phenyl-I7,i8f19,20-tetranor-PGI1-artige
Verbindungen bezeichnet, sofern s = 0. Wenn s = 1, 2 bzw. 3, werden die entsprechenden Verbindungen
als 16-(substituiertes Phenyl)-17,1ö,19,20-tetranor-PGI1 -artige
Verbindungen bezeichnet. Wenn einer und lediglich einer der Reste R, und R^ einen Methylrest darstellt oder beide Reste
R^ und R^ für Methylreste stehen, dann werden die entsprechenden
Verbindungen mit Ry in der kurz vorher definier ten Bedeutung als 16-Phenyl- oder 16-(substituiertes Phenyl)-18,19,20-trinor-PGI,,-,
16-Methyl-16-phenyl- bzw. 16-Methyl-16-(substituiertes
phenyl)-18,19,20-trinor-PGI.j-artige Verbindungen
bezeichnet.
909823/0612
Vfenn Ry. für einen Rest der Formel:
mit T und s in der angegebenen Bedeutung steht, werden die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen als 17-Phenyl-i8,19,20-trinor-PGI..-artige
Verbindungen bezeichnet, sofern s = O. Wenn s = 1, 2 oder 3, werden die entsprechenden Verbindungen
als 17-(substituiertes Phenyl)-18,19,20-trinor-PGI.j-artige
Verbindungen bezeichnet.
Wenn Ry für einen Rest der Formel:
mit T und s in der angegebenen Bedeutung steht, werden die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen als i8-Phenyl-19,20-dinor-PGI,,-artige
Verbindungen bezeichnet, sofern s = 0. Sofern s = 1, 2 oder 3, werden die entsprechenden Verbindungen als
18-(substituiertes Phenyl)-19,20-dinor-PGI.j-artige Verbindungen
bezeichnet.
Wenn Ry für einen Rest der Formel:
909823/0612
mit T und s in der angegebenen Bedeutung steht, werden die
neuen erfindungsgemäßen Verbindungen als 19-Phenyl-20-nor-PGI1-artige
Verbindungen bezeichnet, sofern s = O. Wenn s = 1, 2 oder 3, werden die entsprechenden Verbindungen als 19-(substituiertes
Phenyl) -20-nor-PGI.j -artige Verbindungen bezeichnet.
Wenn R~ für einen Rest der Formel:
— 0
mit T und s in der angegebenen Bedeutung steht und keiner der Reste R, und R^ einen Methylrest darstellt, werden die neuen
erfindungsgemäßen Verbindungen als 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGI.]-artige
Verbindungen bezeichnet, sofern s = 0. Wenn s = 1, 2 bzw. 3, werden die entsprechenden Verbindungen
als 16-(substituiertes Phenoxy)-17,18,19,20-tetranor-PGI,,-artige
Verbindungen bezeichnet. Wenn einer und lediglich einer der Reste R, und R^ einen Methylrest darstellt oder beide
Reste R-z und Rr für Methylreste stehen, dann werden die
entsprechenden Verbindungen mit Ry in der kurz zuvor gegebenen
Definition als 16-Phenoxy- bzw. 16-(substituiertes Phenoxy)
-18,".19,20-trinor-FGI.j-, 16-Methyl-16-phenoxy- bzw, 16-(substituiertes
Phenoxy)-18,19,20-trinor-PGI^-artige Verbindungen
bezeichnet.
Wenn mindestens einer der Reste R^ und R^ eine von Wasserstoff
verschiedene Bedeutung aufweist, dann werden fait Ausnahme
der bereits diskutierten 16-Phenoxy- bzw. 16-Phenylverbindungen)
die derart beschriebenen Verbindungen als 16-
9Q9823/0B12
Hethyl-PGI^-artige (einer und lediglich einer der Reste FU
und R^ steht für einen Methylrest), 16,16-Dimethyl-PGI1-artige
(die Reste R-? und R, stehen beide für Methylreste), 16-FIuOr-PGI1-artige
(einer und lediglich einer der Reste R^ und R^ steht für ein Fluoratom) bzw. 16,16-DIfIuOr-PGI1-artige
(beide Reste R^ und R/ stehen für Fluoratome) Verbindungen
bezeichnet. Von denjenigen Verbindungen, bei denen die Reste R-, und Ri voneinander verschieden sind, enthalten die entsprechenden
Prostacycline ein asymmetrisches Kohlenstoffatom am C-16, weswegen zwei epimere Konfigurationen möglich sind
(16S) und (16R). Unter die Erfindung fällt auch das C-16-Epimerengemi
s ch (16RS).
Wenn X1 für einen Rest der Formel -CfLpOH steht, werden die
neuen erfindungsgemäßen Verbindungen als 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-PGI1-artige
Verbindungen bezeichnet.
Wenn X1 für einen Rest der Formel -COL, steht, werden die
neuen erfindungsgemäßen Verbindungen als PGI1-artige Amide
bezeichnet. Wenn ferner X1 für einen Rest der Formel -COOR1
steht, v/erden die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen als PGI1-artige Ester bzw. PGI1-artige Salze im Falle, daß R1
eine von Wasserstoff verschiedene Bedeutung besitzt, bezeichnet.
Beispiele für Alkylreste mit 1 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatom
(en) sind Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-,
Ilexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl-, oder Dodecylreste
und deren isomere Formen.
Beispiele für Cycloalkylreste mit 3 bis einschließlich 10 Kohlenstoffatomen
einschließlich alkylsubstituierter Cycloalkylreste sind Cyclopropyl-, 2-Methylcyclopropyl-, 2,2-Dimethyl-
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cyclopropyl-, 2,3-Diäthylcyclopropyl-, 2-Butylcyclopropyl-,
Cyclobutyl-, 2-Methylcyclobutyl-, 3-Propylcyclobutyl-,
2,3,4-Triäthylcyclobutyl-, Cyclopentyl-, 2,2-Dimethylcyclopentyl-,
2-Pentylcyclopentyl-, 3-tert.-Butylcyclopentyl-, Cyclohexyl-, 4-tert.-Butylcyclohexyl-, 3-Isopropylcyclohexyl-,
2,2-Dimethylcyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclononyl-
und Cyclodecylreste.
Beispiele für Aralkylreste mit 7 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen
sind Benzyl-, 2-Phenäthyl-, 1-Phenyläthyl-, 2-Phenylpropyl-,
4-Phenylbutyl-, 3-Phenylbutyl-, 2-(1-Naphthyläthyl)-
und 1-(2-Naphthylmethyl)-reste.
Beispiele für durch 1 bis 3 Chloratom(e) oder Alkylrest(e) mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en) substituierte
Phenylreste sind p-Chlorphenyl-, m-Chlorphenyl-, 2,4-Dichlorphenyl-,
2,4,6-Trichlorphenyl-, p-Tolyl-, m-Tolyl-, o-Tolyl-,
p-Äthylphenyl-, p-tert.-Butylphenyl-, 2,5-Dimethylphenyl-,
4-Chlor-2-methylphenyl- und 2,4-Dichlor-3-methylphenylreste.
Beispiele für Reste der Formel:
worin T für einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen)
oder ein Fluor- oder Chloratom, einen Trifluormethylrest oder einen Alkoxyrest mit 1 bis einschließlich 3
Kohlenstoffatom(en) steht und s = 0, 1, 2 oder 3, wobei gilt, daß nicht mehr als zwei Reste T eine andere Bedeutung als
Alkylreste besitzen, sind Phenyl-, (ο-, m- oder p-)Tolyl-, (o-, m- oder p-)Äthylphenyl-, 2-Äthyl-p-tolyl-, 4-Äthyl-o-
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tolyl-, i-Zxtliyl-m-tolyl-, (ο-, ia- oder p-)Propylphenyl-, 2-Propyl-(o-,
m- oder p-)tolyl-, 4-Isopropyl-2,6-xylyl-, 3-Propyl-4-äthylphenyl-,
(2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- oder 2,4,5-Triraethylphenyl-,
(o-, m-, p-)Fluorphenyl-, 2-Fluor-(o-, m- oder ρ-)tolyl-, 4-Fluor-2,5-xylyl-, (2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-,
oder 3,5-)lJifluorphenyl-, (o-, m- oder p-)Chlorphenyl-, 2-Chlor-p-tolyl-,
(3-, 4-, 5- oder 6-)Chlor-o-tolyl-, 4-Chlor-2-propylplienyl-,
2-IsopΓopyl-4-chlorphenyl-, 4-Chlor-3,5-xy-IyI-,
(2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Dichlorphenyl-, 4-Chlor-3-fluorphenyl-, (3- oder 4-)Chlor-2-fluorphenyl-, o-,
m- oder p-Trifluormetliylphenyl-, (o-, m- oder p-)Methoxyphenyl-,
(o-, m- oder p-)Äthoxyphenyl-, (4- oder 5-)Chlor-2-methoxyphenylimd
2,4-Dichlor-(5- oder 6-)methylphenylreste.
Beispiele fur in p-Steilung substituierte Phenylester (X^ =
-CuOiI1, ll.| = p-substituiertes Phenyl) sind p-Acetamidophenylester,
p-Benzaraidophenylester, p-(p-Acetamidobenzamido)-phenylester,
p-(p-Benzamidobenzamido)-phenylester, p-Amidocarbonylamidophenylester,
p-Acetylphenylester, p-Benzylphenylester,
p-Amidocarbonylphenylester, p-Hethoxycarbonylphenylester,
p-Benzoyloxyphenylester, p-(p-Acetamidobenzoyloxy)-phenylester
und p-Hydroxybenzaldehydsemicarbazonester.
Beispiele für die neuen erfindungsgemäßen Prostacyclinamide
(d.h. X1 = COL^) sind:
(1) Amide, die unter Alkylaminoreste der Formel -NRp1R^
fallen, nämlich Hethylamid, Äthylamid, n-Propylamid, n-Butylamid,
n-Pentylamid, n-Hexylamid, n-Heptylamid, n-Octylamid,
n-lJonylamid, n-Decylamid, n-Undecylarnid und n-Dodecylamid
sov/ie deren Isomere. Weitere Beispiele sind Dimethylamid,
Diäthylamid, Di-n-propylamid, Di-n-butylamid, Methyläthylamid,
Hethylpropylamid, Methylbutylamid, Äthylpropylamid, Äthylbu-
909623/0612
NAOHaEREICHTj
tylamid und Propylbutylamid. Amide, die unter Cycloalkylaminoreste
fallen, sind Cyclopropylainid, Cyclobutylarnid, Cyclopentylamid,
2,3-Dimethylcyclopentylamid, 2,2-Dimethylcyclopentylamid,
2-I-iethylcyclopentylainid, 3-tert.-Butylcyclopentylamid,
G'yclohexylamid, 4-tert.-Butylcyclohexylamid, 3-Isopropylcyclohexylamid,
2,2-Dimethylcyclohexylamid, Cycloheptylamid,
Cyclooctylamid, Cyclononylamid, Cyclodecylamid, Ii-Methyl-N-cyclohxitylaraid,
N-Methyl-U-cyclopentylamid, IJ-Kethyl-IJ~cyclohexylamid,
N-Äthyl-N-cyclopentylaraid, iJ-Methyl-II-cycl ο hexylamid,
Dicyclopentylamid, und Dicyclohexylamid. Amide, die unter Aralkylaminoreste fallen, sind Benzylamid, 2-Phenyläthylamid,
2-Phenylmethylamid,Ii-Hethyl-U-benzylamid und Dibenzylamid-
Amide, die unter substituierte Phenylaminoreste
fallen, sind p-Chloranilid, m-Chloranilid, 2,4-Dicliloranilid,
2,4,6-Trichloranilid, m-Nitroanilid, p-ilitroanilid, p-IIethoxyanilid,
3,4-Dimethoxyanilid, 3,4,5-Trimethoxyanilid, p-Hydroxymethylanilid,
p-Methylanilid, m-Methylanilid, p-Athylanilid,
tert. -Butylanilid, p-Carboxyani].id, p-IIethoxycarbonylanilid,
o-Carboxyanilid und o-IIydroxyanilid. Amide, die unter Carboxyalkylaminoreste
fallen, sind Carboxymethylamid, Carboxyäthylamid, Carboxypropylamid und Carboxybutylamid. Amide, die unter
Carbamoylalkylaminoreste fallen, sind Carbamoylmethylamid, Carbarnoyläthylamid, Carbamoylpropylamid und Carbamoylbutylamid.
Amide, die unter Cyanoalkylaminoreste fallen, sind Cyanomethylamid,
Cyanoäthylamid, Cyanopropylamid und Cyanobutylamid. Amide, die unter Acetylalkylaminoreste fallen, sind
Acetylmethylamid, Acetyläthylamid, Acetylpropylamid und Acetylbutylamid.
Amide, die unter Benzoylalkylaminoreste fallen,
sind Benzoylmethylamid, Benzoyläthylamid, Benzoylpropylamid
und Benzoylbutylamid. Amide, die unter substituierte Benzoylalkylaminoreste
fallen, sind p-Chlorbenzoylmethylamid, rn-Chlorbenzoylmetliylamid,
2,4-Dichlorbenzoylmethylamid, 2,4,6-Trichlorbenzoylmethylamid,
m-IJitrobenzoylmethylamid, p-Iiitro-
909823/0812
J NACHGERSCHT
benzoylmethylaiaid, p-Hethoxybenzoylmethylamid, 2,4-DimetiJoxybenzoylmethylainId,
3,4,5-TrimethoxybenzoylmetIiylamid, p-IIydroxymethylbenzoylmethylarnidj,
p-Methylbenzoylmethylamid, mkethylbenzoylmethylamld,
p-Athylbenzoylmethylamid, tert.-Butylbenzoylmethy3.amid,
p-Carboxybenzoylmethylamid, m-IIethoxycarbonylbenzoj'-lamid,
o-Carboxybenzoylmethylamid, o-IIydroxybenzoylmethylamid,
p-Chlorbenzoyläthylamid, ra-Chlorbenzoyläthylamid,
2,4-Dichlorbe:azoyläthylamid, 2,4,6-Trichlorbenzoyläthylamid,
m-iiitrobenzoyläthylamldy p-Iiitrobenzoyläthylaraid, mliet'hoxybenzoyläthylaraid,
p-Hethoxybenzoyläthylamid, 2,4-Dimethoxybenzoyläthylamid,
3,4,5-Trimethoxybenzoyläthylamid, p-Ilydroxymethylbenzoylätliylamid,
p-Hethylbenzoyläthylamid, m-Ijethylbenzoyläthylasnid,
p-Äthjrlbenzoyläthylamld, tert. -Butylbenzoylätiiylamid,
p-Carboj^-benzoyläthylamid, m-Metlioxycarbonylbenzoylätliylamid,
o-Carboxybenzoylätliylamxd, o-IIydroxybenzoyläthylamid,
p-Chlorbenzoylpropylamid, m-Chlorbenzoylpropylamid,
2,4-Dichlorbenzoylpropylaraid, 2,4,6-Triclilorbenzoylpropylamid,
m-Uitrobenzoylpropylamid, p-ITitrobenzoylpropylamid,
p-Methoxybenzoylpropylamid, 2,4-Dimethoxybenzoylpropylamid,
3,4,5-Trimethoxybenzoylpropylamid, p-Iiydrox3,pmethylbenzoylpropylamid,
p-Metliylbenzoylpropylamid, m-Metiiylbenzoylpropylamid,
p-Äthylbenzoylpropylamid, tert.-Butylbenzoylpropylamid, p-Carboxybeiizoylpropylamld,
m-Hethoxycarbonylbenzoylpropylamid,
o-Carboxybenzoylpropylaraid, o-Hydroxybenzoylpropylamid, p-Chlorbenzoylbutylamid,
m-Chlorbenzoylbutylamid, 2,4-Dichlorbenzoylbutylamid,
2,4,6-frrichlorbenzoylbutylamid, m-IIitrobenzoylmethylamid,
p-ITitrobenzoylbutylamid, p-Hethoxybenzoylbutylamid,
2,4-Dimethoxybenzoylbutylamid, 3,4,5-Trimethoxybenzoylbutylaraid,
p-ilydroxymethylbenzoylbutylamid, p-Methylbeiizoylbutylamid,
m-Iiethylbenzoylbutylamid, p-Äthylbenzoylbutylamid,
tert.-Butylbenzoylbutylamid, p-Carboxybenzoylbutylamid, m-Metlioxycarbonylbenzoylbutylaraid,
o-Carboxybenzoylbutylamid,
909823/Oa12
o-IIydroxybenzoylmethylamid und m-Nitrobenzoylbutylamid. Amide,
die unter Pyridylaminoreste fallen, sind oc-Pyridylamid, ß-Pyridylamid
und Jf-Pyridylamid. Amide, die unter substituierte Pyridylaminoreste fallen, sind 4-Methyl-a-pyridylamid, 4-I-Iethyl-ß-pyridylamid,
4-Chlor-a-pyridylamid und 4-Chlor-ß-pyridylamid.
Amide, die unter Pyridylalkylaminoreste fallen, sind a-Pyridylmethylamid, ß-Pyridylmethylamid, S-Pyridylmethylamid,
a-Pyridyläthylamid, ß-Pyridyläthylamid, if-Pyridyläthylamid,
oc-Pyridylpropylamid, ß-Pyridylpropylamid, Jf-Pyridylpropylamid,
a-Pyridylbutylamid, ß-Pyridylbutylamid und )f-Pyridylbutylamid.
Amide, die unter substituierte Pyridylalkylaminoreste fallen, sind 4-Metliyl-oc-pyridylmethylamid, 4-Methyl-ß-pyridylmethylamid,
4-Clilor-a-pyridylmethylamid, 4-Chlor-ß-pyridylmethylamid,
4-Ilethyl-a-pyridyläthylamid, 4-Hethyl-ß-pyridyläthylamid,
4-Chlor-a-pyridyläthylamid, 4-Chlorß-pyridyläthylamid,
4-Methyl-a-pyridylpropylamid, 4-Methyl-ßpyridylpropylamid,
4-Chlor-oc-pyridylpropylamid, 4-Chlor-ßpyridylpropylamid,
4-Methyl-a-pyridylbutylamid, 4-Methyl-ßpyridylbutylamid,
4-Chlor-a-pyrldylbutylamid und 4-Chlor-ßpyridylbutylamid.
Amide, die unter Hydroxyalkylaminoreste fallen, sind Hydroxymethylamid, a-IIydroxyäthylamid, ß-Hydroxyäthylainid,
α-Hydroxypropylamid, ß-Hydroxypropylamid, Jf-Hydroxypropylamid,
1-(Hydroxymethyl)-äthylamid, i-(Hydroxymethyl)-propylamid,
(^-Hydroxyäthyl)-propylamid und α,α-Dimethyl-ßhydroxyäthylamid.
Amide, die unter Dihydroxyalkylaminoreste fallen, sind Dihydroxymethylamid, α,α-DihydroxyäthylamId,
α,β-Dihydroxyäthylamid, β,β-Dihydroxyäthylamid, α,α-Dihydroxypropylamid,
α,β-Dihydroxypropylamid, ajy-Dihydroxypropylamid,
ß, ß-Dihydroxypropylamid, ß,Y'-Dihydroxypropylamid, ^ ,^Dihydroxypropylamid,
1-(lIydroxymethyl)-2-hydroxyäthylamid, 1-(Ilydroxymethyl)-I-hydroxyäthylamid,
α,α-Dihydroxybutylamid, α, ß-Dihydroxybutylamid, α, ^Dihydroxybutylamid, α,S-Dihydroxybutylamid,
ß,ß-Dihydroxybutylamid, ß,^-Dihydroxybutylamid,
909823/0612
ί3,6 -Dihydroxybutylamid, Γ, 2f-Dlhydroxybutylamid, ¥,& -Dihydroxybutylamid,
6 ,L■-Dihydroxybutylamid und 1,i-Bis-(hydroxymethyl)-äthylamid.
Amide, die unter Trihydroxyalkylaminoreste fallen, sind Yris-(hydroxymethyl)-methylamid und 1,3-Dihydroxy-2-hydroxymethylpropylamid.
(2) Amide, die unter Cycloaminoreste fallen, sind Pyrrolidylanid,
Piperidylamid, Morpholinylamid, Hexamethyleniminylamid,
Piperazinylamid, Pyrrolinylamid und 3,4-Didehydropiperidinylamid.
(3) Amide, die unter Carbonylaminoreste der Formel
-iIRpaCÜR fallen, sind Methylcarbonylamid, Äthylcarbonylamid,
Phenyl car bonylamid und Benzylcarboiiylamid. Amide, die unter
ijulfonylaminoreste der Formel -HR23SO2R21 fallen, sind Methylsulfonylamid,
Äthylsulfonylamid, Phenylsulfonylamid, p-Tolylsulfonylamid
und Benzylsulfonylamid.
(4) Hydrazide, die unter Hydrazinoreste fallen, sind Hydrazin,
II-Aminopiperidin, Benzoylhydrazin, Phenylhydrazin, N-Aminomorpholin,
2-IIydroxyäthylhydrazin, Ilethylhydrazin, 2,2,2-Iiydroxyäthylhydrazin
und p-Carboxyphenylhydrazin.
Der Ausdruck "pharmakologisch akzeptables Kation" verweist
auf diejenigen pharmakologisch akzeptablen Salze der beschriebenen
Proötacyclin-artigen Carbonsäuren (X,. = -COOH), die üblicherweise
auch bei Prostaglandinen zum Einsatz gelangen. Bei solchen pharmakologisch akzeptablen Salzen handelt es
sich insbesondere um die Salze pharmakologisch akzeptabler Iietallkationen, Aminkationen und quaternären Ammoniumkationen.
Darüber hinaus kann es sich auch um die Salze basischer Aminosäuren, z.B. von Arginin und Lysin, handeln. Besonders gut
geeignet sind bestimmte Aminkationen, z.B. THAM [Tris-(hydroxy-
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methyl )-aminoraethy 1J mid Adamaiitanamin. Ferner werden auch in
der US-PS 4 016 U4, insbesondere Spalte 29, Salze genannt,
die sich auch erfindungsgeciäß besonders gut eignen.
Die neuen Prostacyclinanalogen gemäß der Erfindung rufen eine Prostacyclin-artige physiologische Ansprechbarkei'C hervor.
Folglich eignen sich die neuen Prostacyclinanalogen gemäß der Erfindung als Mittel zur Untersuchung, Verhindern, Steuerung
und Behandlung von Erkrankungen und sonstigen unerwünschten physiologischen Zuständen bei Säugetieren, insbesondere Menschen,
wertvollen domestizierten Tieren, Haustieren, zoologischen Gattungen und Arten und Laboratoriunistieren (z.B. Mäusen,
Ratten, Kaninchen, und Affen). Insbesondere lassen sich
diese Verbindungen in geeigneter V/eise als Stimulatoren für die glatte Muskulatur, Antithrombosemittel, Mittel gegen Magengeschwüre,
antiasthmatische Mittel und Mittel gegen Dermatosen
zum Einsatz bringen.
(a) Stimulierung der glatten Muskulatur:
Die neuen Prostacyclinanalogen gemäß der Erfindung vermögen die glatte Muskulatur kräftig zu stimulieren und vermögen ferner
in hohem Maße andere bekannte Stimulatoren für die glatte Muskulatur, z.B. oxytozische Mittel, wie Oxytozin, und die
verschiedensten Ergot-Alkaloide einschließlich deren Derivate
und Analoge zu verstärken. Folglich eignen sie sich anstelle von oder in Kombination mit geringeren als üblichen Mengen
dieser bekannten Stimulatoren für die glatte Muskulatur, beispielsweise
zur Linderung der Symptome von paralytischem Heus oder zur Steuerung oder Verhinderung einer atonischen Uterusblutung
nach einem Abort oder nach der Geburt, zur Unterstützung der Ausstoßung der Placenta und während des Wochenbetts.
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Zu letzterem Zweck wird die Verbindung durch intravenöse Infusion
unmittelbar nach dem Abort oder der Geburt in einer Dosis im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 50 η g/kg Körpergewicht/min
solange verabreicht, bis sich die gewünschte Wirkung einstellt. Folgedosen werden durch intravenöse, subkutane
oder intramuskuläre Injektion oder Infusion während des Wochenbetts in einer Menge von 0,01 bis 2 mg/kg Körpergewicht/
Tag verabreicht. Die genaue Dosis hängt vom Älter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tiers ab.
(b) Inhibierung der Blutblättchenaggregations
Die neuen Prostacyclinanalogen gemäß der Erfindung können
auch dann zum Einsatz gebracht werden9 wenn eine Inhibierung
der BIutblättchenaggregation oder eine Verminderung der Klebeeigenschaften
der Blutblättchen oder ein© Beseitigimg oder Verhinderung der Bildung von Blutpfropfen bei Säugetieren und
Menschen erwünscht ist. So können diese Verbindungen beispielsweise bei der Behandlung und zur Verhinderung von Myocardinfarkten,
zur Behandlung und Verhinderung einer postoperativen Thrombose, zur Verbesserung der Durchgängigkeit von
Gefäßtransplantaten nach chirurgischen Eingriffen und zur Behandlung von Zuständen, wie Atherosclerose, Arteriosclerose,
Blutgerinnungsfehlern infolge Lipämie und sonstigen klinischen Zuständen, bei denen die zugrundeliegende Ätiologie mit
einem Lipidungleichgewicht oder einer Hyperlipidämie vergesellschaftet
ist, gegeben v/erden. Ein anderes in-vivo-Applikationsgebiet
ist die Geriatrie. So können sie beispielsweise älteren Patienten zur Verhinderung cerebraler ischämischer
Anfälle und zur Langzeitprophylaxe nach Hyocardinfarkten und
ochocks verabreicht werden. Zu diesen Zwecken werden die erfindungsgemäßen
Verbindungen systemisch, beispielsweise intravenös, subkutan, intramuskulär und in Form steriler Implan~
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tats für eine Langzeitwirkung verabreicht. Um ein rasches Ansprechen
zu erreichen, d.h. insbesondere in Notfällen, wird der intravenöse Verabreichungsweg bevorzugt. Gegeben werden
Dosen im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht/Tag. Die genaue Dosis hängt vom Alter, Gewicht und Zustand
des Patienten oder Tiers und von der Verabreichungshäufigkeit und dem Verabreichungsweg ab.
Die bevorzugte Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist die orale Dosierung. Gegenüber parenteralen Verabreichungswegen
werden auch andere nicht-parenterale Verabreichungswege, z.B. eine bukale, rektale oder sublinguale Verabreichung, bevorzugt.
Orale Verabreichungsformen können in üblicher bekannter Weise hergestellt sein. Hierbei handelt es sich beispielstireise
um Tabletten, Kapseln und dergleichen. Diese Verabreichungsformen werden 2- bis 4-mal täglich gegeben. Als
wirksam haben sich Dosen im Bereich von etwa 0,05 bis 100 mg/ kg Körpergewicht/Tag erwiesen.
Als in-vitro-Applikationsgebiet für die erfindungsgemäßen Verbindungen
sei der Zusatz der betreffenden Verbindungen zu Vollblut bei der Lagerung von Vollblut, das in Ilerz/Lungen-Maschineii
zum Einsatz gelangen soll, genannt. Ferner kann erfindungsgemäße Verbindungen enthaltendes Vollblut durch Organe,
z.B. Herzen und Nieren, die einem Spender vor der Transplantation entnommen wurden, zirkulieren gelassen werden.
Schließlich eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch noch zur Herstellung blättchenreicher Konzentrate
zur Verwendung bei der Behandlung von Thrombocytopenie, bei der Chemotherapie und bei der Strahlentherapie. Die Dosierung
bei in-vitro-Applikation reicht von 0,001 bis 1,0 ug/ml
Vollblut.
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(c) Verminderung der Magensaftsekretion:
Die neuen Prostacyclinanalogen gemäß der Erfindung können bei Säugetieren und Menschen sowie bestimmten wertvollen Tieren,
wie Hunden und Schweinen, zur Verminderung und Steuerung der Magensaftsekretion gegeben werden. Hierbei vermindern oder
vermeiden sie die Bildung von Gastrointestinalgeschwüren und beschleunigen die Heilung solcher bereits im Gastrointestinaltrakt vorhandener Geschwüre. Zu diesem Zweck werden die erfindungsgemäßen Verbindungen injiziert oder intravenös, subkutan oder intramuskulär in einem Infusionsdosierungsberelch
von etwa 0,1 u g bis etwa 20 u g/kg Körpergewicht/min infundiert. Die durch Injektion oder Infusion verabreichte tägliche Gesamtdosis reicht von etwa 0,01 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht/Tag. Die genaue Dosis hängt vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tiers und der Verabreichungshäufigkeit und dem Verabreichungsweg ab.
vermeiden sie die Bildung von Gastrointestinalgeschwüren und beschleunigen die Heilung solcher bereits im Gastrointestinaltrakt vorhandener Geschwüre. Zu diesem Zweck werden die erfindungsgemäßen Verbindungen injiziert oder intravenös, subkutan oder intramuskulär in einem Infusionsdosierungsberelch
von etwa 0,1 u g bis etwa 20 u g/kg Körpergewicht/min infundiert. Die durch Injektion oder Infusion verabreichte tägliche Gesamtdosis reicht von etwa 0,01 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht/Tag. Die genaue Dosis hängt vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tiers und der Verabreichungshäufigkeit und dem Verabreichungsweg ab.
Vorzugsweise werden jedoch die neuen Prostacyclinanalogen gemäß der Erfindung oral oder auf sonstigem nicht-parenteralen
Verabreichungsweg verabreicht. Bei oraler Verabreichung wird (werden) 1 bis 6 Verabreichung(en) täglich von etwa 1,0 bis
100 mg/kg Körpergewicht/Tag empfohlen. Nachdem die Geschwüre ausgeheilt sind, wird die zur Verhinderung eines Wiederauftretens erforderliche Erhaltungsdosis solange gesenkt, bis
der Patient bzw. das Tier asymptomatisch bleibt.
100 mg/kg Körpergewicht/Tag empfohlen. Nachdem die Geschwüre ausgeheilt sind, wird die zur Verhinderung eines Wiederauftretens erforderliche Erhaltungsdosis solange gesenkt, bis
der Patient bzw. das Tier asymptomatisch bleibt.
(d) Inhibierung einer durch HOSAC induzierten krankhaften
Veränderung:
Die neuen Prostacyclinanalogen gemäß der Erfindung eignen sich
ferner zur Verminderung der von einer systemischen Verabreichung entzündungshemmender oder -widriger Prostaglandineynthetaseinhibitoren
herrührenden unerwünschten Gastrointestinal-
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effekte. Zu diesem Zweck erfolgt der Einsatz durch gleichzeitige Verabreichung des Prostacyclinderivats und des entzündungshemmenden
oder -widrigen rostaglandinsynthetaseinhibitors
(vgl. US-PS 3 7Ö1 429, in der berichtet wird, daß durch bestimmte nicht-steroidische entzündungshemmende oder -widrige
Mittel bei Ratten induzierte, zu Geschwüren führende Effekte durch gleichzeitige orale Verabreichung bestimmter Prostaglandine
inhibiert wird). Polglich eignen sich die neuen Prostacyclinanalogen
gemäß der Erfindung beispielsweise zur Verminderung der von einer systemischen Verabreichung von Indomethacin,
Phenylbutazon und Aspirin herrührenden unerwünschten gastrointestinalen Effekten. Die genannten Substanzen werden
in der US-PS 3 7^1 429 speziell als nicht-steroidische entzündungshemmende
oder -widrige Mittel genannt. Von diesen Verbindungen ist auch bekannt, daß sie Prostaglandinsynthetaseinhibitoren
darstellen.
üie entzündungshemmenden oder -widrigen Synthetaseinhibitoren,
beispielsweise Indomethacin, Aspirin oder Phenylbutazon, v/erden in zur Linderung entzündlicher Zustände üblicher bekannter
Weise, beispielsweise nach einer zur systemischen Verabreichung üblichen Dosiervorschrift und/einem geeigneten Verabreichungsweg,
verabreicht.
(e) Bronchodilatorische (antiasthmatische) Wirkung:
Die neuen Prostacyclinanalogen gemäß der Erfindung eignen sich ferner zur Behandlung von Asthma. So können die erfindungsgemäßen
Verbindungen beispielsweise als Bronchodilatoren oder Inhibitoren von Mediatoren, z.B. SRS-A, und Histamin, die
aus durch einen Antigen-Antikörper-Komplex aktivierten Zellen
freigesetzt werden, zum Einsatz gelangen. So vermögen also die erfindungsgeraäßen Verbindungen Spasmen zu steuern und
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das Atmen bei Zuständen, v/ie Bronchialbronchitis, Bronchi elctasis,
Lungenentzündung und Emphyseinen, zu erleichtern. Zu
diesem Zweck werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in den verschiedensten Verabreichungsformen, z.B. oral in Form von
Tabletten, Kapseln oder Flüssigkeiten, rektal in Form von ijuppositorien,
parenteral, subkutan oder intramuskulär (unter Bevorzugung einer intravenösen Verabreichung in Notfällen),
durch Inhalieren in Form von Aerosolen oder Lösungen für Vernebelungsgeräte oder durch Einblasen in Form eines Pulvers,
verabreicht. Die Dosen reichen von etwa 0,01 bis 5 mg/kg Körpergewicht
1- bis 4-mal pro Tag. Die genaue Dosis hängt vom Alber, Gewicht und Zustand des Patienten und von der Verabreichungshäufigkeit
und dem Verabreichungsweg ab. Auf diesen Anwendungsgebieten können die Prostacyclinanalogen vorteilhafterweise
mit sonstigen antiasthmatischen Mitteln, z.B. iiyiiipathomimetika (Isoproterenol, Phenylephrine, Ephedrine
und dergleichen), Xanthinderivaten (Theophyllin und Aminophyllin)
und Kortikosteroiden (ACTH und Prednisolon) kombiniert
werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden an Asthmatiker in wirksamer V/eise durch orales Inhalieren oder durch Inhalieren
eines Aerosols verabreicht. Zur Verabreichung durch orales Inhalieren mit üblichen Vernebelungsgeräten oder durch Sauerstoffaerosolisierung
ist es üblich, den aus einer erfindungsgeinäßen
Verbindung bestehenden aktiven Bestandteil in verdünnter Lösung, vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 1
Teil Medikament auf etwa 100 bis 200 Gewichtsteile Gesamtlösimg, zu verabreichen. Zur Stabilisierung dieser Lösungen oder
zur Erzeugung isotonischer Medien können übliche Zusätze, z.B. natriumchlorid, llatritimcitrat, Zitronensäure, ITatriumbisulfit
und dergleichen, zum Einsatz gelangen. Zur Verabreichung als selbsttreibende Dosiereinheit, d.h. zur Verabreichung des ak-
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tiven Bestandteils in einer zur Inhalationstherapie geeigneten
Aerosolform, kann die Masse den aktiven Bestandteil in einem inerten Treibmittel, z.B. einem Gemisch aus Dichlordifluormethan
und Dichlortetrafluoräthan, zusammen mit einem Colösungsmittel, wie Äthanol, einem Geschmacks- oder Geruchsstoff und einem Stabilisator suspendiert enthalten. Anstelle
eines Colösungsmittels kann auch ein Dispergiermittel, z.B. Äthanol, mitverwendet werden. Geeignete Maßnahmen zur Durchführung
der Aerosolinhalationstherapie sind in der US-PS
2 868 691 beschrieben.
(f) Dermatose-Aufhebung:
Die neuen Prostacyclinanalogen gemäß der Erfindung eignen
sich schließlich auch noch zur Behandlung proliferierender Hauterkrankungen beim Menschen und domestizierten Tieren, z.B.
Psoriasis, atopischer Dermatitis, nicht-spezifischer Dermatitis, primäer Reizkontaktdermatitis, allergischer Kontaktdermatitis,
basaler und squamöser Zellkarzinome der Haut, lamellarer Ichthyosis, epidermolytischer Hyperkeratosis, prämaligner,
durch Sonnenbestrahlung induzierter Keratosis, nicht-maligner Keratosis, Akne und seborrhöischer Dermatitis
bei Menschen sowie atopischer Dermatitis und Räude bei domestizierten Tieren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen lindern
die Symptome dieser proliferierenden Hauterkrankungen. Psoriasis ist beispielsweise dann als gelindert anzusehen, wenn
eine schuppenfreie Psoriasiswunde in ihrer Dicke oder Stärke merklich abnimmt und merklich, jedoch noch unvollständig oder
aber vollständig rein geworden ist.
Auf diesen Anwendungsgebieten werden die erfindungsgemäßen
Verbindungen als Arzneimittel mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger, beispielsweise als Salbe, Lotion, Paste, Gel,
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upray oder Aerosol, und topischen Grundlagen, wie Vaseline,
Lanolin,' Polyäthylenglykolen und Alkoholen, topisch appliziert.
Die erfindTjngsgemäßen Verbindungen (als aktive Bestandteile)
machen etwa 0,1 bis etwa 15, vorzugsweise etwa 0,5 bis etwa 2 Gev.-?o des Arzneimittels aus. Neben der topischen Verabreichung
können die erfindungsgemäßen Verbindungen unter Verwendung geeigneter steriler Kochsalz-Grundlagen intraderrnal,
intra- oder periläsional oder subkutan injiziert v/erden.
Von den neuen Prostacyel inanalogen gemäß der Erfindung werden
bestimmte Verbindungen aufgrund ihrer gesteigerten Wirksamkeit, V.'irkungsselektivität oder aus sonstigen Gründen besonders
bevorzugt. Bevorzugte Verbindungen sind solche der angegebenen Formel, worin q die ganze Zahl 1 darstellt. Ferner
steht g zweckmäßigerweise für die ganze Zahl 1 oder 3t vorzugsweise
für die ganze Zahl 1. Der Rest Y1 steht zweckmäßigerweise
für trans-CH=CH- oder -CH2CHp-, insbesondere für
trans-CH=CH-. Der Rest 1-L steht vorzugsweise für
S0H oder R5 OH
worin ä,- zweckmäßigerweise ein Wasser stoff atom oder einen Methyl-,
oder Äthylrest, insbesondere ein Wasserstoffatom oder
einen Methylrest, darstellt.
Hinsichtlich des Restes L1 v/erden diejenigen verbindungen bevorzugt,
bei denen R, und R^ gleich sind. Weiterhin werden
diejenigen Verbindungen bevorzugt, bei denen mindestens einer der keste R^, Rr und R,- für ein Wasserstoffatora steht. Im
Falle, daß der Rest Y1 für cis-CH=CH- oder -C=C- steht, werden
diejenigen Verbindungen, bei denen R,, R^ und R5 sämtliche
Wasserstoffatome bedeuten, bevorzugt.
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Bezüglich der ganzen Zahlen m, h und s bedeuten vorzugsweise in die ganze Zahl 3, h O oder die ganze Zahl 1 und s 0 oder
die ganze Zahl 1. T steht vorzugsweise für ein Chlor- oder Fluoratom oder einen Trifluormethylrest.
Ferner werden die Carbonsäuren oder Carbonsäurederivate, d.h. Ester, insbesondere die p-substituierten Phenylester, und die
Amide, bevorzugt. Von den neuen erfindungsgemäßen Amiden werden diejenigen Verbindungen bevorzugt, bei denen die Reste R21
und Rpp (vorzugsweise) Wasserstoffatome oder gleiche oder verschiedene
Alkylreste mit 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen),
wobei die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome der Reste R21 und R22 vorzugsweise unter oder gleich 8 ist, darstellen.
Besonders bevorzugt werden diejenigen Amide, bei denen die Reste R21 und R22 Wasserstoffatome oder gleiche oder verschiedene
Alkylreste mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en) (wobei die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome der Reste R21 und
R22 weniger oder gleich 4 ist) bedeuten. Ferner steht der Rest
R2-, vorzugsweise für ein Wasserstoff atom.
Das im folgenden angegebene Reaktionsschema erläutert das
Verfahren, nach welchem die neuen Prostacyclinanalogen gemäß der Erfindung aus bekannten oder leicht synthetisierbaren
Ausgangsmaterialien hergestellt werden können. In diesem Reaktionsschema besitzen die Parameter g, q, L1,' M1, X1, Y1, Ry
und Rj_j die angegebene Bedeutung.
R13 steht für einen Rest der Formeln -OR10 °der -CH2OR10 oder
ein Wasser stoff a torn. R1Q bedeutet hier einen leicht säxirehydrolysierbaren,
blockierenden Rest, z.B. einen Tetrahydrofuranyl-oder
Tetrahydropyranylrest. Spezielle Beispiele für blockierende Reste finden sich in der US-PS 4 016 184. R1 g
steht für einen Silylrest der Formel -Si(G1), (vgl. US-PS
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4 01 ο 1o4). Erfindungsgsmaß sind von besonderem Interesse die
stabilen Silylreste, z.B. der tert.-Butyldimethylsilylrest.
I-L· steht für einen Rest der Formeln:
R5 N0R10 oder R5 0R1Q5
worin R1- und R.q die angegebene Bedeutung besitzen.
Y2 steht/traIS-CII=CH-, CiS-CII=CiI-, -CII2CII2- oder trans-CH=C-(HaI),
worin Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt.
Gemäß dem dargestellten Reaktionsschema erhält man die neuen
erfindungsgemäßen Prostacyclinanalogen der Formel XXVI.
Die bei der Synthese als Ausgangsmaterialien verwendeten verschiedenen
Verbindungen der Formel XXI lassen sich in üblicher Weise aus bekannten oder leicht zugänglichen Ausgangsmaterialien
herstellen. Die Formel XXI umfaßt Verbindungen, die am latenten C-11 desoxygeniert sind (zur Herstellung von 11-Desoxy-PGIv.-artigen
Verbindungen) oder am latenten C-11 anstelle des Iiydroxyrestes durch einen Hydroxymethylrest substituiert
sind (zur Herstellung von 11-Desoxy-ii-hydroxymethyl-PGI^-artigen
Verbindungen). Diese Verbindungen erhält man in an sich bekannter Weise aus den entsprechenden 11-Desoxy- oder 11-Desoxy-11-hydroxymethyl-PG-Verbindungen.
V/enn q = 2, dann handelt es sich bei den Verbindungen der
Formel XXI um bekannte Zwischenprodukte entsprechender cis-4,5-Didehydro-PG-Verbindungen.
So handelt es sich also bei sämtlichen Verbindungen der Formel XXI entweder um bekannte
Prostaglandinanaloge oder um bei Durchführung üblicher chemischer Reaktionen an bekannten Prostaglandinausgangsmaterialien
herstellbare Verbindungen.
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/ Y9-C-C-R7
ι .n _ j
j '(CH2)
/ Y2-C-C-R7
Rib j1 »
M6 4
zu
XXIV
zuxxvi 909823/0612
Reaktionsschema OH
'q
XXI
XXII
Il
CH2-C-(CH2J-CH2-CH2OR19
! λ(ΕΗ2)ς
XXIII
aus XXIII
aus XXIII
R 1 ii
Y1-C — C-R7
lYl_C—C-R7
R, η Ι' Il
M, L1
18
Y1-C — C-R7
Il Il
XXIV
XXV
XXVI
M1 L1
23/0612
Die Verbindung der Formel XXII erhält man aus der Verbindung der Formel XXI durch Emmons-Kondensatioii unter Verwendung
eines Phosphonatesters der Formel:
O O
(R120 ) 2P (CH2C (CH2 ) ^CH2CH2OR19
(R120 ) 2P (CH2C (CH2 ) ^CH2CH2OR19
worin R12 einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom
(en) darstellt und R1Q die angegebene Bedeutung besitzt.
Die beschriebenen Phosphonatester sind bereits bekannt
oder man erhält sie nach bekannten Verfahren.
Die Emmons-Kondensation erfolgt, indem zunächst das Phosphonat
mit einer äquimolaren Menge eines Aktivierungsmittels, z.B. Natriumhydrid, bei einer Temperatur von 0° bis 250C reagieren
gelassen und danach der aktivierte Phosphonatreaktionsteilnehmer
mit der Verbindung der Formel XXI umgesetzt wird. Das Reaktionsprodukt der Formel XXII wird in üblicher
bekannter Weise aus dem Reaktionsgemische isoliert. So wird beispielsweise das rohe Reaktionsprodukt der Formel XXII aus
dem Reaktionsgemisch durch Ansäuern, beispielsweise Essigsäure, und Einengen unter vermindertem Druck isoliert. Zusätzlich erfolgt
eine chromatographische Trennung auf Sllicagel.
Das Reaktionsprodukt der Formel XXII wird dann im Falle, daß
Y1 -C^c- ist, durch die Dehydrohalogenierung in die Verbindung
der Formel XXIII überführt«, Die Dehydrohalogenierung erfolgt nach üblichen Verfahren,, beispielsweise durch Umsetzen
der Verbindung der Formel XXII mit einer Base. Eine zu. diesem Zweck besonders gut geeignete Base ist Kallum-tert.-butoxid.
Anschließend wird die Verbindung der Formel XXIII durch selektive Hydrolyse des Silyläthers in den entsprechenden
primären Alkohol der Formel XXIV überführt. Zu diesem Zweck
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: trockenes Tetrahydrofuran in Tetra-n-butylammoniumfluorid
in für derartige Hydrolysen bekannter Weise zum Einsatz. Durch Oxidation des primären Alkohols wird danach die
Carbonsäure der Formel XXV hergestellt. Diese Oxidation erfolgt entweder einstufig mit dem Jones~Reagens oder gegebenenfalls
zweistufig, wobei zunächst mit einem Collins-Reagens der entspreciiende Aldehyd hergestellt und dieser danach mit
Silberoxid oxidiert wird.
Das Reaktionsprodukt der Formel XXVI erhält man entweder aus der Verbindting der Formel Z)CV (im Falle, daß X1 nicht für
-CIIgOIi steht) oder aus der Verbindung der Formel XXIII (im
Falle, daß X1 für -CH2OIi steht). Bei der Herstellung der Verbindung
der Formel XXVI aus der Verbindung der Formel XXIII erfolgt die Hydrolyse der Silyl- und Tetrahydropyranyl ther
auf saure Weise, z.B. unter Verwendung an sich bekannter Gemische aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran. Bei der Herstellung
der Verbindung der Formel XXVI aus der Verbindung der Formel XXV v/erden zunächst die Tetrahydropyranylether der
Verbindung der Formel ZXV in der beschriebenen Weise hydrolysiert,
worauf der Carboxylrest in beliebiger Weise in das entsprechende gewünschte Ester-, Salz- oder Amidderivat der
Verbindung der Formel X]CVI überführt wird·
Die pharmakologisch akzeptablen Salz© dieser Carbonsäuren erhält
man durch Neutralisieren mit einer entsprechenden Base«,
Zur Isolierung und Reindarstellung des Salzes kann man sich üblicher Techniken bedienen.
Die neuen PG-artigen /article (X1 steht für -COL^) und Ester,
insbesondere die p-substituierten Phenylester (R1 steht für
einen p-substituierten Phenylrest) erhält man wie folgt:
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to
Die Ester, insbesondere die p-suustituierten Phenylester, erhält
man entsprechend der US-PS 3 ögo 372. Gemäß dem aaO als
bevorzugt beschriebenen Verfahren wird der p-substituierte Phenylester dadurch hergestellt, daß zunächst ein gemischtes Anhydrid
hergestellt wird. Hierbei folgt man insbesondere den später für die Herstellung solcher Anhydride als erste Stufe
bei der Herstellung von Amido- und Cycloamidoderivaten beschriebenen
Maßnahmen.
Das PG-artige Anhydrid wird dann mit einer Lösung des dem herzustellenden
p-substituierten Phenylester entsprechenden Phenols reagieren gelassen. Diese Umsetzung erfolgt vorzugsweise
in Gegenwart eines tertiären Amins, wie Pyridin. Nach beendeter Umwandlung läßt sich der p-substituierte Phenylester
in üblicher bekannter Weise rein darstellen.
Wenn man einmal die PG-artigen Carbonsäuren hergestellt hat, erhält man die entsprechenden Carboxyamide nach einem der verschiedenen
bekannten Amidierungsverfahren (vgl. beispielsweise US-PS 3 981 868 bezüglich der Herstellung der erfindungsgemäßen
Amido- und Cycloamidoderivate der Prostaglandinartigen
freien Säuren und US-PS 3 954 741 bezüglich der Herstellung der erfindungsgemäßen Carbonylamido- und Sulfonylamidoderivate
der Prostaglandin-artigen freien Säuren).
Das bevorzugte Verfahren, nach welchem die erfindungsgemäßen Amino- und Cycloaminoderivate der neuen Prostacyclin-artigen
freien Säuren hergestellt werden, besteht zunächst in einer Umwandlung der betreffenden freien Säuren zu den entsprechenden
gemischten Säureanhydriden. Durch diese Maßnahme wird Prostaglandin-artige freie Säure zunächst mit einem Äquivalent
einer Aminbase neutralisiert und danach mit einem geringen stöchiometrischen Überschuß eines Chloroformiats entsprechend
dem herzustellenden gemischten Anhydrid umgesetzt.
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Die zur neutralisation bevorzugte Aminbase besteht aus Triethylamin",
es können jedoch auch andere Amine, z.B. Pyridin, Methyldiäthylarain und dergleichen, verwendet werden. Ein bequemes
und leicht verfügbares Chloroformiat zur Verwendung bei der Herstellung des gemischten Anhydrids, ist Isobutylchloroformiat.
Die Bildung des gemischten Anhydrids erfolgt in üblicher Weise. So wird beispielsweise die PGF-artige freie Säure sowohl
mit der tertiären Aminbase als auch dem Chloroformiat in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. wäßrigem Tetrahydrofuran, gemischt
und dann bei einer Temperatur von -10° bis +200C reagieren
gelassen.
Danach wird das gemischte Anhydrid durch Umsetzen mit dem dem herzustellenden Amid entsprechenden Amin in das entsprechende
Amino- oder Cyelοaminoderivat überführt. Im Falle, daß das
einfache Amid (-IJH2) hergestellt werden soll, erfolgt die Umwandlung
durch Zusatz von Ammoniak. Bei der Umsetzung wird das entsprechende Amin (bzw. Ammoniak) solange mit dem gemischten
Anhydrid bei etwa -10° bis +100C gemischt, bis die
Umsetzung als beendet anzusehen ist. Bei Aminen hoher Flüchtigkeit werden anstelle der freien Base, z.B. von Methylamin,
deren Säureadditionssalze, z.B. Methylaminhydrochlorid, verwendet
.
Schließlich werden die neuen PGF-artigen Amino- oder Cycloaminoderivate
in üblicher bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch gewonnen.
Die Carbonylamino- und SuIfonylaminoderivate der erfindungsgemäßen
PG-artigen Verbindungen erhält man in entsprechender Weise nach bekannten Verfahren (vgl. US-PS 3 954 741). Nach
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dem aaO beschriebenen Verfahren wird die Prostaglandin-artige
freie Säure mit einem Carboxyacyl- oder Sulfonylisocyanat entsprechend dem herzustellenden Carbonylamino- oder Sulfonylaminoderivat
reagieren gelassen.
Nach einem anderen und bevorzugten Verfahren erhält man die erfindungsgemäßen Sulfonylaminoderivate, indem man zunächst
nach dem für die Herstellung.der Amino- und Cycloaminoderivate beschriebenen Verfahren das PG-artige gemischte Anhydrid
herstellt und danach das Natriumsalz des entsprechenden Sulfonamide mit dem gemischten Anhydrid und Hexamethylphosphoramid
reagieren läßt. Das reine PG-artige Sulfonylaminoderivat erhält man aus dem Reaktionsgemisch in üblicher bekannter Weise.
Das Natriumsalz des Sulfonamid entsprechend dem herzustellenden
Sulfonylaminoderivat erhält man durch Umsetzen des Sulfonamids. mit alkoholischem Natriummethoxid» Gemäß einer bevorzugten
Verfahrensweise wird methanolisches Natriummethoxid mit einer äquimolaren Menge des Sulfonamide umgesetzt. Danach
wird das Sulfonamid in der geschilderten Weise mit dem gemischten Anhydrid umgesetzt, wobei etwa 4 Äquivalente Natriumsalz
pro Äquivalent Anhydrid zum Einsatz gelangen. Die Reaktionstemperaturen liegen bei etwa O0C
Bezüglich der Herstellung der Phenacyl- oder substituierten Phenacylester vglo die US-PS 3 979 440.
Die folgenden Herstellungsbeispiele und Beispiele sollen die
Erfindung näher veranschaulichen.
Sämtliche Temperaturangaben bedeuten 0C. Die IR- (Infrarot-)
Absorptionsspektren werden mit einem handelsüblichen Infrarot-Spektralphotometer
aufgezeichnet. Sofern nicht anders angegeben, wird unverdünnten Proben gearbeitet. Die UV-
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- ff -
(Ultraviolett-) Spektren werden mit Hilfe eines handelsüblichen UV-Spektralphotometers aufgezeichnet.
Die NMR- (Kernresonanz-) Spektren werden mit handelsüblichen Kernresonanzspektralphotometern aufgezeichnetP wobei Deuterochloroformlösungen
verwendet werden und Tetramethylsilan als interner Standard (downfield) dient=
Die Massenspektren werden, mit einem handelsüblichen Doppeleinstell-Massenspektrometer
hohen Auflösungsvermögens oder einem handelsüblichen Gaschromatograph-Massenspektrometer aufgenommen.
Sofern nichts and@r@s angegeben;, werden Trimethylsilylderivate
verwendet.
Unter einer "Salzlake" ist eine gesättigte wäßrige Matrium=
chloridlösung zu verstehen„
Das bei der Dünnschichtchromatographi© verwendete A-IX-Ldsungsmittelsystem
besteht aus 2ithylacetat/Essigsäure/2P2P4-Trim©·=
thylpentan/Wasser im Verhältnis 90 % 20 ? 50 § 100 (vgl* M0
Haraberg und B9 Samuels son in nJo Biolo Cheaio"^ Band 241 9
Seite 257 (1966)).
SSB steht für ein Gemisch aus isomeren Hexanan«
Unter den Ausdruck "Silicagelchromatographi©" fallen auch das
Eluieren, Sammeln von Fraktionen utA Vereinigen derjenigen
Fraktionen, die aufgrund dünnschichtchromatographischer Untersuchungen das rein© Produkt enthalten„ d.ho frei von Ausgangsmaterial
und Verunreinigungen sind»
Die Fließpunkte werden mittels einer Fisher/Johns- oder Thomas/
Hoover-Schmelzpunktapparatur bestimmt»
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Die spezifische Drehung (α) wird anhand von Lösungen der betreffenden
Verbindung in dem angegebenen Lösungsmittel bei Raumtemperatur mit Hilfe eines handelsüblichen automatischen
Polarimeters bestimmt.
Dimethyl-2-oxo-5-tert.-butyldimethyIsilyloxyphosphonat:
A. Herstellung von Methyl-A-tert.-butyldimethylsilyloxybutanoat:
Eine Lösung von 5,2 g Natriumhydroxid in 50 ml Wasser wird in eine Lösung von 11,2g Butyrolacton in 50 ml Wasser eingetragen,
worauf das Gemisch kurz auf eine Temperatur von 900C
erwärmt wird. Wach dem Abkühlen auf 25°C wird das Ganze gefriergetrocknet,
wobei man ein weißes Pulver erhält. Das erhaltene Natriumsalz wird mit 52 ml Dimethylformamid verrührt,
worauf 19,6 g tert.-Butyldimethylsilylchlorid und 17,7 g Imidazol
zugesetzt werden. Danach wird das Gemisch über Nacht bei einer Temperatur von 250C gerührt, dann mit 520 ml Salzlake
verdünnt und schließlich mit 400 ml 50% Äther in SSB extrahiert.
Die organischen Extrakte werden mit 130 ml kalter 1n-Salzsäure und zweimal mit jeweils 100 ml Salzlake gewaschen,
dann getrocknet und schließlich eingedampft, wobei 25,8 g
einer farblosen Flüssigkeit erhalten werden.
NMR (CDCl3): 10,2; 3,3 bis 3,52; 2,62 bis 2,28; 2,1 bis 1,55
und 0,88.
Die erhaltene Säure wird dann mit Diazomethan verestert, wobei 27,3 g eines bernsteinfarbenen Öls erhalten werden. Nach
der Destillation erhält man 17,8 g Methyl-4-tert.-butyldime-
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tliylsilyloxybutanoat in Forin einer farblosen Flüssigkeit
eines Kpq . von 53,5 bis 600C.
B. Herstellung von Dirnethyl^-oxo-S-tert.-butyldimethylsilyloxypentylphosphonat:
Eine Lösung von 21,3 g Dimethylmethylphosphonat in 140 ml
Tetrahydrofuran wird auf eine Temperatur von -75°C gekühlt
und langsam mit einer Lösung von 99 ml n-Butyllithium (1,77m in Hexan) versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 20 min lang
bei einer Temperatur von -700C gerührt und dann mit einer Lösung
des Reaktionsprodukts des Teils A in Tetrahydrofuran (17 ml + 5 ml zum Spülen) versetzt. Danach wird noch 3 h lang
bei einer Temperatur von -700C und 16 h lang bei einer Temperatur
von 250C weitergerührt. Schließlich wird das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur von 00C gekühlt, mit 10,3 ml (1Ö0
ml'Iole) Essigsäure angesäuert und bei vermindertem Druck eingedampft.
Der hierbei angefallene Verdampfungsrückstand wird mit Diäthyläther und Wasser ausgeschüttelt. Die hierbei erhaltenen
organischen Extrakte werden mit Salzlake gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei 28,1 g eines gelben Öls erhalten
werden. Bei rascher Destillation erhält man in 93#>iger
Ausbeute 23,4 g Dirnethyl^-oxo^-tert.-butyldimethylsilyloxypentylphosphonat
in Form eines farblosen Öls eines KpQ ■, von
115° bis 151°C.
UlIR (CCl4): 3,76 und 3,53; 3,7 bis 3,4; 3,12 und 2,75; 2,75
bis 2,45; 1,95 bis 1,40; 0,83 und 0,0.
2-Decarboxy-2-tert. -butyldimethylsilyloxymethyl^-oxo-öoc- und
, 11,15-Bistetrahydropyranyläther:
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Eine Lösung von 13,8 g Dirnethyl^-oxo-S-tert.-butyldimethylsilyloxypentylphosphonat
in 35 ml Tetrahydrofuran wird rasch in eine gerührte Suspension von 2,05 g Natriumhydrid (5O?oige
Suspension in Mineralöl) in 365 ml trockenem Tetrahydrofuran
bei 5°C eingetragen. Danach wird das Gemisch 1 h lang bei einer Temperatur von 5°C und danach 1 h lang bei einer Temperatur
von 25°C gerührt. Die hierbei erhaltene weiße Aufschlämmung wird auf eine Temperatur von 5°C gekühlt und mit einer
Lösung von I8f7 g 3a,5a-Dihydroxy-2ß-(3a-hydroxy-trans-1-octenyl)-1a-cyclopentanacetaldehyd,
c£-Lactol, Bis-(tetrahydropyranyläther)
in 70 ml Tetrahydrofuran versetzt. Danach wird das erhaltene Gemisch 2 h lang bei einer Temperatur von 5°C und
über Nacht bei einer Temperatur von 25°C gerührt, wobei eine
bräune Lösung erhalten wird. Diese wird mit 2,6 ml Essigsäure angesäuert und bei vermindertem Druck eingedampft. Der hierbei
erhaltene Verdampfungsrückstand wird mit Äthylacetat und Wasser ausgeschüttelt. Die organischen Extrakte werden mit
in-Kaliumbicarbonat und Salzlake gewaschen, dann getrocknet
und schließlich eingedampft, wobei 27,6 g eines dicken, gelbbraunen Öls erhalten werden. Beim Chromatographleren auf 2 kg
Silicagel in 25% Äthylacetat/SSB (500-ml-Fraktionen) erhält
man in 88%iger Ausbeute 23,8 g 2-Decarboxy-2-tert.-butyldimethylsilyloxymethyl^-oxo-öa-
und 6ß-PGI.., 11,15-Bistetrahydropyranyl
äther als gelbes Öl (Fraktionen 16 bis 28) e
N (CCl4)S 5,65 bis 5,2; 4,75 bis 3,1; 3,75 bis 3,45; 0,86
und 0,0.
IR (CH2Cl2): 1695, 985 cm""1.
2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-4-oxo-6α- und 6B-PGI., ϊ
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Eine Lösung von 4,0 g S-Decarboxy-E-tert.-butyldimethylsilyloxymethyl-4-OXo-Oa-
und 6B-PGI1, 11,15-Bistetrahydropyranyläther
in 57 ml Tetrahydrofuran und 8 ml Wasser wird mit einer Lösung von 41,5 g Zitronensäure in 41,5 ml Wasser gemischt,
worauf die erhaltene Mischung 2 h lang bei einer Temperatur von 310C gerührt wird. Danach wird das Gemisch auf eine Temperatur
von 15°C gekühlt und mit 104 ml In-Kaliumbicarbonatlösung
versetzt. Danach wird das Tetrahydrofuran bei vermindertem Druck abgedampft. Der hierbei erhaltene Verdampfungsrückstand
wird mit Äthylacetat extrahiert. Wach dem Waschen der Extrakte erhält man 3,3 g eines farblosen Öls, das bei der
Dünnschichtchromatographie (50% Aceton/Methylenchlorid) in einem größeren polaren Fleck (Rf-Wert: 0,13) enthalten ist,
und zahlreiche weniger polare Substanzen. Das Öl wird auf 200 g Silicagel in 50% Aceton in Methylenchlorid (200-ml-Fraktionen)
chromatographiert, wobei 1,99 g eines dünnen gelben Öls (Fraktionen
2 bis 9) und 1,2 g eines fahlgelben Öls (kristallisiert bei einer Temperatur von +5°Cj Fraktionen 13 bis 20)
erhalten werden. Letztere Fraktion wird aus Aceton/SSB und Aceton zur Kristallisation gebracht. Hierbei erhält man 0,25 g
v/eißer Kristalle eines Fp von 68° bis 69,5°C in Form einer Mischung aus dem 6a- und dem 6ß-Produkt.
Elementaranalyse ergibt folgende Wertes C = 67,37; H = 9,65«.
HS (TIlS): 570.3558 (Peak hoher Auflösung) m/e: 555, 499, 480,
409, 173, 159.
2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-4-oxo-6a- und 6B-PGI1, 11,15-Bistetrahydropyranyläther:
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Eine Lösung von 11,9 g 2-Deearboxy-2-tert.-butyldimeth.ylsilyloxymethyl^-oxo-öa-
und öß-PGI^, 11,15-Bistetrahydropyranyläther
in 75 ml trockenem Tetrahydrofuran und eine Lösung von 36 ml Tetra-n-butylammoniumfluorid (1,3m in Tetrahydrofuran)
werden bei einer Temperatur von 25°C miteinander 20 min lang verrührt, worauf das Reaktionsgemisch in eine Mischung
aus 30 ml Salzlake, 190 ml In-Kaliumbicarbonatlösung
und 190 ml Äthylacetat gegossen wird. Die organische Schicht wird zweimal mit jeweils 300 ml Salzlake gewaschen. Die wäßrigen
Schichten werden zweimal mit 300 ml Äthylacetat rückgewaschen.
Der erhaltene Extrakt wird getrocknet und eingedampft, wobei 11,98 g eines braunen Öls erhalten werden. Dieses wird auf
1 kg Silicagel in 20% Aceton in Methylenchlorid chromatographiert.
Beim Eluieren (500-ml-Fraktionen) mit 8 1 20# bis 35?6
Aceton in Methylenchlorid erhält man 9,0 g reinen 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-4-oxo-6a-
und 6B-PGI.., 11,15-Bi s tetrahydro pyranyläther
(Fraktionen 11 bis 17).
2-Decarboxy-2-oxomethyl-4-oxo-6<χ- und 6ß-PGI^ , 11,15-Bistetrahydropyranyläther:
19,5 ml (241,4 mMole) Pyridin und 12,1 g (121 mMole) Chromtrioxid
in 290 ml Methylenchlorid werden 15 min lang gerührt,
worauf eine Lösung von 9,8 g (19,9 mMole) 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-4-oxo-6ct-
und 6B-PGI1, 11,15-Bistetrahydropyranyläther
in 100 ml Methylenchlorid zugegeben wird. Danach wird das Gemisch 30 min lang gerührt und in ein Becherglas
mit Diatomeenerde, 200 ml Eis und 250 ml einer 1n-Kaliumbisulfatlösung
gegossen. Nach 10-minütigem Rühren wird das Ge-
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misch durch die mit Methylenchlorid angefeuchtete Diatomeenerde filtriert. Der Filterkuchen v/ird mit insgesamt 400 ml
!■Iethylenchlorid gewaschen. Danach wird die organische Schicht
zweimal mit jeweils 200 ml Wasser gewaschen und durch Natriumsulfat filtriert. Die wäßrige Schicht v/ird mit 400 ml und
ml Iiethylenchlorid reextrahiert, worauf die vereinigten Extrakte bei vermindertem Druck eingedampft werden. Hierbei erhält
man ein dunkelbraunes Öl, das sofort auf 500 g Silicagel in 25?6 Aceton in Methylenchlorid (500-ml-Fraktionen) chromatographlert
v/ird. Hierbei erhält man in 37?oiger Ausbeute 8,6 g
des Aldehyds 2-Decarboxy-2-oxomethyl-4-oxo-6α- und 6B-PGI^,
11,15-Bistetraliydropyranyläther in Form eines fahl-bernsteinfarbenen
Öls (Fraktionen 3 bis 5).
UHR (CDCl3): 9,78; 5,75 bis 5,3; 4,85 bis 3,2 und 2,75.
Be.i spiel 5
4-ΰχο-6α~ und 6B-PGI.,, 11,15-Bistetrahydropyranyläther:
Eine Lösung von 8,62 g 2-Decarboxy-2-oxomethyl-4-oxo-6α- und
öß-PGI^, 11,15-Bistetrahydropyranyläther in 84 ml 95%igen
Äthanols wird mit 6,25 g Silbernitrat in 11 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird bei einer Temperatur von 200C gerührt,
während innerhalb von 10 min eine Lösung von 5,0 g KaliumhydroxLd in 84 ml Wasser zugesetzt wird. Danach wird
noch 2 h lang bei einer Temperatur von 25°C weitergerührt. Nun wird das Reaktionsgemisch durch mit Wasser angefeuchtete
Diatomeenerde filtriert, worauf der Filterkuchen mit insgesamt 170 ml V/asser gewaschen wird. Die wäßrige Schicht v/ird
zweimal mit Diäthyläther gewaschen, dann auf eine Temperatur von 100C gekühlt, mit 11,2 g Kaliumbisulfat angesäuert und
schließlich dreimal mit jeweils 150 ml Äthylacetat extrahiert.
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Die organischen Extrakte werden rait Salzlake gewaschen, getrocknet
und bei vermindertem Druck eingedampft, wobei in 95?oiger Ausbeute 8,5 g 4-Oxo-6oc- und 6B-PGI1, 11,15-Bistetra
hydröpyranyläther in Form eines dicken gelben Öls erhalten
werden.
, Methylester und 4-0Xo-OB-PGI1, Methylester:
Eine Lösung von 0,5 g 4-0xo-6a- und 6B-PGI1, 11,15-Bistetrahydropyranyläther
in 130 ml Diäthyläther wird mit Diazomethan verestert. Nach dem Auflösen des hierbei erhaltenen Rückstands
in 470 ml Tetrahydrofuran, Wasser und Essigsäure (1 : 3 : 6) wird die Lösung 4 h lang bei einer Temperatur von 400C
stehen gelassen, dann mit 940 ml Wasser verdünnt und schließlich lyophilisiert. Der Rückstand wird mit 300 ml Äthylacetat
und 50 ml 1m-Natriumcarbonatlösung ausgeschüttelt, worauf
die basische wäßrige Schicht mit Äthylacetat extrahiert wird. Die organischen Extrakte werden mit Salzlake gewaschen, getrocknet
und bei vermindertem Druck eingedampft, wobei 9,9 g eines dicken gelben Öls erhalten werden. Dieses wird auf
500 g Silicagel in 40?ά Aceton in Methylenchlorid (500-ml-Fraktionen)
ehroraatographiert. Die Fraktionen 6 bis 13 enthalten
5,1 g des gelben Öls und Kristalle, hauptsächlich ein Gemisch aus 6a- und 6B-4-0XO-PGI.,, Methylester.
3,2 g des erhaltenen Gemischs werden auf 150 g Silicagel in
30% Aceton in Hexan (50-ml-Fraktionen) chromatographiert.
Hierbei erhält man:
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Fraktionen 6ß-Isomeres 6a=Isomeres (X)
35 bis 37 - 0,23 g 0,03 g
3i3 bis 47 1,05 g 0,56 g
43 Ms 64 1,17 g 0,05 g
3i3 bis 47 1,05 g 0,56 g
43 Ms 64 1,17 g 0,05 g
Die Fraktionen 48 bis 64 werden zweimal aus Äther/Pentan kristallisiert,
wobei 0,67 g des 6ß-Isomeren in Form weißer Kristalle eines Fp von 67,5° bis 68°c erhalten werden.
Die Elementaranalyse ergibt folgende Werte: C = 65,61; H = 9,02.
HS (TMS): 526.3165 (Peak hoher Auflösung) m/e: 511, 455, 436,
397, 365, 173 und 115.
IR (Aufschwämmung): 3460, 1735, 1715, 1335, 1315, 1275, 1210,
10ü5, 1065, 1020, 970 cm"1.
Die Fraktionen 35 bis 47 werden miteinander vereinigt und auf in Reihe geschalteten Silicagelsäulen, die mit 50% Aceton in
Hexan beschickt sind, rechroraatographiert. Beim Eluieren (25-ml-Fraktionen) erhält man 0,62 g des nahezu reinen öa-Isome·=
ren in den Fraktionen 33 bis 38. Beim Umkristallisieren aus
Aceton/ilexan erhält man 0,30 g reines 6a-Isomer©s in Form
eines weißen Pulvers eines Fp von 83° bis 850C, das noch
eine Spur einer etwas weniger polaren Verunreinigung enthalte
Hexan beschickt sind, rechroraatographiert. Beim Eluieren (25-ml-Fraktionen) erhält man 0,62 g des nahezu reinen öa-Isome·=
ren in den Fraktionen 33 bis 38. Beim Umkristallisieren aus
Aceton/ilexan erhält man 0,30 g reines 6a-Isomer©s in Form
eines weißen Pulvers eines Fp von 83° bis 850C, das noch
eine Spur einer etwas weniger polaren Verunreinigung enthalte
Die Elementaranalyse ergibt folgende Vierte: C = 65,94; H = 9,16.
IIS (TIiS): 526.3113 (Peak hoher Auflösung).
IR (Aufschwämmung): 3500, 3420, 1740, 1725, 1710, 1675, IOÖ5,
1060, 1020, 980, 970, 89O cm"1.
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1,3 g Gemisch aus 6a- und ββ-4-Oxo-PGI^, Methylester in 80 ml
95/0 Äthanol und 16 ml In-Natriumhydroxid wird 2,5 h lang stehen
gelassen. Das hierbei erhaltene rohe Säureprodulct wird
auf 150 g mit Säure gewaschenen Silicagels in 30% Aceton/Methylenchlorid chromatographiert. Beim Eluieren (50-ml-Fraktionen) mit 5 1 30% bis 70% Aceton/Methylenchlorid reichert sich das stärker polare Epimere in den Fraktionen 54 bis 79 an.
Wach zweimaligem Umkristallisieren aus Aceton erhält man 0,57 g 4-OxO-OB-PGI1-Epimeres in Form weißer Kristalle eines Fp von
114,8° bis 115,8°C. Bei der Dünnschichtchromatographie (A-IX) zeigt es sich, daß noch etwa 15% des weniger polaren Epimeren vorhanden sind.
auf 150 g mit Säure gewaschenen Silicagels in 30% Aceton/Methylenchlorid chromatographiert. Beim Eluieren (50-ml-Fraktionen) mit 5 1 30% bis 70% Aceton/Methylenchlorid reichert sich das stärker polare Epimere in den Fraktionen 54 bis 79 an.
Wach zweimaligem Umkristallisieren aus Aceton erhält man 0,57 g 4-OxO-OB-PGI1-Epimeres in Form weißer Kristalle eines Fp von
114,8° bis 115,8°C. Bei der Dünnschichtchromatographie (A-IX) zeigt es sich, daß noch etwa 15% des weniger polaren Epimeren vorhanden sind.
Die Elementaranalyse ergibt folgende Werte: C = 65,69; 65,55; '
H =9,17; 8,92.
HS (IMS): 584.3352 (Peak hoher Auflösung) m/e: 569, 513, 494,
479, 439, 423, 378 und 173.
Entsprechend den geschilderten Maßnahmen erhält man die entsprechenden
PGI1-artigen Amide. Von den erhaltenen Carbonsäuren lassen sich die entsprechenden pharmakologisch akzeptablen
Salze durch Neutralisation mit einer geeigneten Base herstellen.
Entsprechend den in den Beispielen geschilderten Maßnahmen,
jedoch unter Verwendung geeigneter Lactolausgangsmaterialien, erhält man:
jedoch unter Verwendung geeigneter Lactolausgangsmaterialien, erhält man:
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1-artige Verbindungen 4-0xo-6ß-PGI.-artige Verbindungen
11 -Desoxy^-oxo-öa-PGI,, -artige Verbindungen
11 -Desoxy-^f-oxo-oß-PGI^ -artige Verbindungen
11-Desoxy-11-hydroxymethyl-4-OXo^a-PGI,.-artige Verbindungen
11-Desoxy-11-hydroxymethyl-4-OXo-SB-PGI1-artige Verbindungen
7a-IIomo-6a-PGI.. -artige Verbindungen 7a-Homo-6ß-PGI Λ -artige Verbindungen
7a-IIomo-6a-PGI.. -artige Verbindungen 7a-Homo-6ß-PGI Λ -artige Verbindungen
Homo- ' 7a-11-desoxy-4-oxo-oa-PGI^-artige
Verbindungen 7a-Homo-11 -desoxy^-oxo-öß-PGI^ -artige Verbindungen
7a-Homo-11 -desoxy-11 -hydroxymethyl^-oxo-öa-PGI^ -artige
Verbindungen oder
7a-Homo-11 -desoxy-'l 1 -hydroxyraethyl-4-oxo-6ß-PGI1 -artige
Verbindungen
in Form der freien Säuren, primärer Alkohole oder Ester mit folgenden Seitenlcettensubstxtuenteii:
15-Methyl
16-Methyl
15,16-Dimethyl
16,16-Dimethyl
16-Fluor
15-Methyl-16-fluor
16,16-Difluor
15-Methyl-16,16-difluor
17-Phenyl-18,19,20-trinor
17-(m-Trifluormethylphenyl)-13,19,20-trinor
17-(m-Chlorphenyl)-18,19,20-trinor
17-(p-Fluorphenyl)-18,19,20-trinor
15-Methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor
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16-Methyl-17-phenyl-1β,19,20-trinor
16,16-Dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor
i6-Fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor
16,16-Difluor-17-phenyl-1B,19,20-trinor
16-Ehenyl-17,18,19,20-tetranor 15-Methyl-16-phenyl-17,13,19,20-tetranor
i6-(m-Trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor
16-(m-Chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor
Ib-(p-Fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor
16-Phenyl-18,19,20-trinor
15-Methyl-16-phenyl-18 ,19,20-trinor
16-Methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor
15,16-Dimethyl-16-phenyl-18,19,20-trinor
16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor
15-Methyl-i6-phenoxy-17,18,19,20-tetranor
16-(m-Trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor
16-(m-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor
i6-(p-Fluorphenoxy)-17,i8,i9,20-tetranor
16-Phenoxy-18,19,20-trinor
15-Methyl-16-phenoxy~18,19,20-trinor
16-Methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor
15,16-Dimethyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor
13,14-Didehydro
16-Methyl-13,14-didehydro
16,16-Dimethyl-13,14-didehydro
16-Fluor-13,14-didehydro
16,16-Difluor-13,14-didehydro
17-Phenyl-18,19,20-trinor-13,14 -didehydro
17-(ra-Trifluorraethylphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro
17-(m-Chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro
17-(p-Fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro
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16-Methyl-17-phenyl-1a,19,20-trinor-13,14-didehydro
16,16-Dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor~13,14-didehydro
16-Fluor-17-phenyl-13,19,20-trinor-13,14-didehydro
16,16-Difluor-17-phenyl-1β,19,20-trinor-13,14-didehydro
16-Phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro
16-(m-Trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro
16-(m-Chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro
16-Phenyl-13,19,20-trinor-13,14-didehydro
16-Methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro
16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro
16- (in-Trif luorme thylphenoxy )-17,i8,i9,20-tetranor-13,14-didehydro
16-(m-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro
16-Phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-didehydro
16-Methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-didehydro
13,14-Dihydro
16-Methyl-13,14-dihydro
16,16-Dimethyl-13,14-dihydro
16-Fluor-13,14-dihydro
16,16-Difluor-13,14-dihydro
17-Phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro
17-(m-Trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro
17-(m-Chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro
17-(p-Fluorphenyl)-13,19,20-trinor-13,14-dihydro
16-Methyl-17-phenyl-13,19,20-trinor-13,14-dihydro
16,16-Dimethyl-17-phenyl-13,19,20-trinor-13,14-dihydro
16-Fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro
16,16-Difluor-17-phenyl-13,19,20-trinor-13,14-dihydro
16-Phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro
16-(m-Trifluormethylphenyl)-17,18,1g,20-tetranor-13,14-dihydro
16-(m-Chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro
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16-(p-Fluorphenyl) -17,13,19,20-tetranor-13,14-dihydro
1o-Phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro
16-Methyl-16-phenyl~18,19,20-trinor-13,14-dihydro
16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro
16-(m-Trifluormethy!phenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro
16-(m-Chlorphenoxy) -17,13,19,20-tetranor-13,14-dihydro
-] 6- (p-Fluorphenoxy) -17,18,19,20-te tranor-13,14-dihydro
16-Phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro
16-Methyl-"16-phenoxy-i8,19,20-trinor-13, "T 4-dihydro
13-cis
16-Methyl-13-Cis
i6,i6-Dimethyl-13-cis
16-Fluor-13-Cis
i6,i6-Difluor-13-cis
17-Phenyl-18,19,20-trinor-13-cis
17-(m-Trifluorraethylphenyl)-18,19,20-trinor-13-cis
17-(m-Chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13-cis
17-(p-Fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13-cis
16-Methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13-cis
i6fi6-Dimethyl-17-phenyl-i8,i9,20-trinor-13-cis
16-Fluor-17-phenyl-i8,19,20-trinor-13-cis
16,16-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13-cis
16-Phenyl-17,18,19,20-tetranor-13-cis
16-(m-Trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13-cis
16-(m-Chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13-cis
16-(p-Fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13-cis
16-Phenyl-18,19,20-trinor-13-cis
i6-Methyl-i6-phenyl-18,19,20-trinor-13-cis
16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13-cis
16-(m-Trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13-cis
16-(m-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13-cis
BO9823/0612
16-(p-Fluorphenoxy)-17,1β,19,20-tetranor-13-cis
16-Phenoxy-18,19,20-trinor-13-cis
16-Methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13-cis
2a,2b-Dihomo
2a, 2t>-Dihomo-15-methyl
2a,2b-Dihomo-16-methyl
2a,2b-Dihomo-16,16-dimethyl
2a,2b-Dihomo-16-fluor
2a, 2b-Dihomo-16,16-dif luor
2a,2b-Dihomo-17-phenyl-18,19,20-trinor 2a,2b-Dihomo-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor 2a,2b-Dihomo-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor 2a,2b-Dihoino-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor 2a,2b-Dihomo-i6-methyl-17-phenyl-1o,19,20-trinor 2a,2b-Dlhomo-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor 2a,2b-Dihomo-16-fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor 2a,2b-Dihomo-16,16-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor 2a,2b-Dihomo-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor 2a,2b-Dihomo-16-(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor
2a, 2t>-Dihomo-15-methyl
2a,2b-Dihomo-16-methyl
2a,2b-Dihomo-16,16-dimethyl
2a,2b-Dihomo-16-fluor
2a, 2b-Dihomo-16,16-dif luor
2a,2b-Dihomo-17-phenyl-18,19,20-trinor 2a,2b-Dihomo-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor 2a,2b-Dihomo-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor 2a,2b-Dihoino-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor 2a,2b-Dihomo-i6-methyl-17-phenyl-1o,19,20-trinor 2a,2b-Dlhomo-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor 2a,2b-Dihomo-16-fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor 2a,2b-Dihomo-16,16-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor 2a,2b-Dihomo-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor 2a,2b-Dihomo-16-(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor
2a, 2b-Dihomo-16- (rn-chlorphenyl) -17,13,19,20-tetranor
2a,2b-Dihomo-16-(p-fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor
2a,2b-Dihomo-16-phenyl-18,19,20-trinor
2a,2b-Dihomo-16-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor
2a,2b-Dihomo-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor
2a,2b-Dihorao-16-(m-trifluorraethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor'
2a,2b-Dihomo-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor
2a,2b-Dihomo-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor
2a,2b-Dihomo-16-phenoxy-18,19,20-trinor
2a,2b-Dihomo-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor
2a,2b-Dihorao-16-methyl-13,14-didehydro
2a,2b-Dihomo-16,16-dimethyl-13,14-didehydro
909823/0612
iS
2a, 2b-Dihorno-16-f luor-13,14-dldehydro
2a,2b-Dihomo-16,16-difluor-13,14-didehydro
2a,2b-Dihomo-17-phenyl-10,19,20-trinor-13,14-didehydro
2a,2b-Dihomo-17-(m-trifluormethylphenyl)-ie,19,20-trinor-13,14-didehydro
2a,2b-Dihomo-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro
2a,2b-Dihomo-17-(p-fluorphenyl)-13,19,20-trinor-13,14-didehydro
2a,2b-Dihomo-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro
2a,2b-Dihomo-16,16-dimethyl-17-phenyl-13,19,20-trinor-13,14-didehydro
2a, 2b-Dihomo-16-f luor-17-phenyl-1 -3,19,20-trinor-13,14-didehydro
2a,2b-Dihomo-16,16-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro
2a,2b-Dihomo-16-phenyl-17,18,19,2O-tetranor-13,14-didehydro
2a,2b-Dihomo-16-(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro
2a,2b-Dihomo-16-(m-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro
2a,2b-Dihomo-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro
2a,2b-Dihomo-16-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro
2a,2b-Dihomo-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro
2a, 2b-Dihorao-16- (m-trif 3.uormethylphenoxy )-17,i3,19,20-tetranor-13,14-didehydro
2a,2b-Dihomo-16-(m-chlorphenoxy)-17,i8,i9,20-tetranor-13,14-didehydro
2a,2b-Dihomo-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-didehydro
2a,2b-Dihomo-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-didehydro
909823/0612
2a, 2b-Dihomo-16-methyl-16-pherioxy-13,19,20-trinor-13,14-didehydro
2a,2b-Dihomo-13,14-dihydro
2a,2b-Dihomo-16-methyl-13,14-dihydro 2a,2b-Dihomo-16 ,16-dimethyl-13,14-dihydro 2a,2b-Dihomo-16-fluor-13,14-dihydro 2a,2b-Dihomo~16,I6~difluor-13*14-dihydro 2a,2b-Dihomo-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro 2a,2b-Dihorao-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro
2a,2b-Dihomo-13,14-dihydro
2a,2b-Dihomo-16-methyl-13,14-dihydro 2a,2b-Dihomo-16 ,16-dimethyl-13,14-dihydro 2a,2b-Dihomo-16-fluor-13,14-dihydro 2a,2b-Dihomo~16,I6~difluor-13*14-dihydro 2a,2b-Dihomo-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro 2a,2b-Dihorao-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro
2a,2b-Dihomo-17-(m-chlorphenyl)-1a,19,20-trinor-13,14-dihydro
2a,2b-Dihorao-17-(p-fluorphenyl)-1a,19,20-trinor-13,14-dihydro
2a,2b-Dihomo-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro
2a,2L-Dihomo-i6,i6~dimethyl-17-phenyl-i8,19!,20-trinor-13,14-dihydro
2a, 2b-Dihomo-16-f luor-17-phenyl-1c3t 19,20-trinor-13,14-dihydro
2a,2b-Dihomo-16,16-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro
2a,2b-Dihomo-16-phenyl-17,13,19,20-tetranor-13,14-dihydro
2a,2b-Dihomo-16-(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro
2a,2b-Dihorao-16-(m-chlorphenyl)-17,13,19,20-tetranor-13,14-dihydro
2a,2b-Dihomo-16-(p-fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro
2a,2b-Dihomo-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro
2a,2b-Dihomo-16-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro
9OS823/0612
2a,2b-Dihomo-16-phenoxy-17,1^,19,20-tetranor-13,14-dihydro
2a,2b-Dihorao-16-(m-trifluormethylphenoxy) -17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro
2a,2b-Dihomo-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro
2a,2b-Dihomo-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro
2a,2b-Dihomo-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro
2a,2b-Dihomo-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro
2a,2b-Dihomo-13-cis
2a,2b-Dihomo-16-methyl-13-cis
2a,2b-Dihomo-16,16-dimethyl-13,eis
2a,2b-Dihomo-16-fluor-13-cis
2a,2b-Dihomo-16,16-difluor-13-cis
2a,2b-Dihomo-17-phenyl-18,19,20-trinor-13-cis
2a,2b-Dihomo-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-13,cis
2a,2b-Dihomo-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13-cis
2a,2b-Dihomo-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13-cis
2a,2b-Dihomo-16-methyl-17-phenyl-1β,19,20-trinor-13-cis
2a,2b-Dihorao-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13-cis
2a,2b-Dihomo-16-fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13-cis
2a,2b-Dihomo-16,16-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13-cis
2a,2b-Dihomo-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-13-cis
2a,2b-Dihomo-16-(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13-cis
2a,2b-Dihomo-16-(m-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13-cis
909823/0612
2a,2b-Dihomo-16-(p-fluorphenyl) -17,13,19,20-tetranor-13-cis
2a, 2"b-Dihomo-16~phenyl-18,19,20-trinor-13-cls
2a,2b~üihomo-16-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-13-
2a,2b-Dihomo-16-phenoxy-17,18,19,20~tetranor-13-cis
2a,2b~Dihomo-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13-cis
2a, 2b-Dihomo-16- (m-chlorphenoxy) -17,18,19,20-tetranoi·-
13-cis
2a,2b-Dihomo-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13-cis
2a,2b-Dihomo-i6-phenoxy-i8,i9,20-trinor-13-cis und
2a,2b-Dihomo-16-methyl-16-phenoxy-iS,19,20-trinor-13-
909823/0612
Claims (1)
- Patentansprüche 1. Prostaeyelinanalοge der Formel:0 Ii /CH^-C-(CH4.) -CII2-X1Y1-C-C-R7 ο x Il IlKfl Mi L1worin bedeuten:q = 1 oder 2; g =1,2 oder 3JRq ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxy- oder Hydroxymethylrest;Y1 trans-CH=CPI-, CiS-CH=CH-, -CH2CH2- oder -C^C-; H-.NOH oder R^ OH,vrorin R^ für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en) steht;oder ein Gemisch ausund R,0 9 8 2 .1 / 0 ß 1 ORIGINAL INSPECTEDworin R, und R^, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff- oder ^luoratome oder Hethylreste stehen können, wobei gilt, daß einer der Reste R^ und R^ nur dann ein Fluoratom bedeutet, wenn der andere ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellt;(1) einen Rest der Formel -COOR1, in welcher R1 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatom(en), einen Cycloalkylrest mit 3 bis einschließlich 10 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen mit 1, 2 oder 3 Chloratom(en) oder Alkylrest(en) mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom (en) substituierten Phenylrest, einen in p-Stelliing durch einen Rest der Formeln:0
Il
(«ι) -NH-CR.,;,(b)c) -O-C-f VR270
Ii
(d) —-CH-N-NMC-NH.,worin R2K einen Methyl-, L^henyl"t Acetamldophenyl-, Benzamidophenyl- oder -illlp-Rest darstellt, R„g für einen I-iethyl-, Phenyl-, -ITIIp- oder Methoxyrest steht und R2^ ein Wasserstoffatom oder einen Acetamidorest bedeutet, substituierten Phenylrest, einen Phenacylrest, d.h. einen Rest der Formel:909823/0R12-CH2-Ieinen in p-Stellung durch ein Chlor- oder Bromatom oder einen Phenyl- oder Benzamidorest substituierten Phenacylrest oder ein pharmakologisch akzeptables Kation bedeutet;(2) einen Rest der Formel -CHpOH oder(3) einen Rest der Formel -COL., in welcher L.(a) einen Aminorest der Formel -IiR21Ii2Z' in welcner Rrj.. und R22, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatom(en), Cycloalkylreste mit 3 bis einschließlich 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylreste mit 7 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen, Phenylreste, mit 1, 2 oder 3 Chloratom(e), Alkylrest(e) mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en), Hydroxyrest(e), Carboxyrest(e), Alkoxycarbonylrest(e) mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen), oder Nitrorest(e) substituierten Phenylrest, einen Carboxyalkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en), einen Carbamoylalkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoff atoci(en), einen Cyanoalkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en), einen Acetylalkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoff a torn (en), einen Benzoylalkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en), einen909823/061Benzoylalkylrest, der durch 1,2 oder 3 Chloratom(e), Alkylrest(e) mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en), Hydroxyrest(e), Alkoxyrest(e) mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen), Carboxyrest(e), Alkoxycarbonylrest(e) mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en) oder Nitrorest(e) substituiert ist, einen Pyridylrest, einen durch 1,2 oder 3 Chloratom(e), Alkylrest(e) mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoff atom(en) oder Alkoxyrest(e) mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en) substituierten Pyridylrest, einen Pyridylalkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatorn(en), einen durch 1, 2 oder 3 Chloratom(e), Alkylrest(e) mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en), Hydroxyrest(e) oder Alkoxyrest(e) mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en) substituierten Pyridylalkylrest, einen Hydroxyalkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en), einen Dihydroxyalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) oder einen Trihydroxyalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen) steht, wobei gilt, daß höchstens einer der Reste Rp1 und Rpo einen anderen Rest als ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellt,(b) einen Cycloaminorest der Formeln:-N-N-N 0€09823/0611-N NR01 XR22worin R21 und R22 die angegebene Bedeutung besitzen,(c) einen Carbonylaminorest der Formel -2^21 worin R21 die angegebene Bedeutung besitzt und R2, für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) steht,(d) einen Sulfonylaminorest der Formel -NR2,SO2R21, worin R21 und R23 die angegebene Bedeutung besitzen, oder(e) einen Hydrazinorest der Formel -NR2,R2^, worin R23 die angegebene Bedeutung besitzt und R2^ für einen Aminorest der Formel -NR21R22 der angegebenen Definition oder einen Cycloaminorest der angegebenen Definition steht,bedeutet und
R7 (1) -(CH2)m-CH3,909823/0612(2) -(CH2)h/oder
(3) -0-worin bedeuten:m eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 5;
h eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 3;
s = O, 1, 2 oder 3 undT ein Chlor- oder Fluoratom oder einen Trifluormethyl-, Alkyl- mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffetorn(en) oder Allcoxyrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoff atom (en), wobei gilt, daß höchstens zwei der Reste T andere Reste als Alkylreste darstellen.2. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin Rg für einen Hydroxymethylrest steht.3. H-Desoxy-Ha-hydroxymethyl^-oxo-öa- oder 68-PGI...4. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin RQ für ein Wasserstoffatom steht.5. H-Desoxy-A-oxo-öa- oder 6B-PGI1.6. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin Rg für einen Hydroxyrest steht.909823/06127. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin Y1 cis-CH=CH-, -C=C- oder -CH2CH2- darstellt.8. cis-13-4-19. 13,i4-Didehydro-4-oxo-6a- oder10. 13,i4-Dihydro-4-oxo-6a- oder 6111. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin Y1 trans-CH=CH- bedeutet.12. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin q. = 2.13. Ta-HOmO^-OXO-Oa-PGI1.14. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin q = 1.15. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die C-6-Seitenkette aus einem Gemisch aus α- und ß-Isomeren besteht.17. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die C-6-Seitenkette in α-Konfiguration vorliegt.009823/061219. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 11, dadurch gekennzeich net, daß die C-6-Seitenkette in ß-Konfiguration vorliegt.20. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 19, dadurch gekennzeich net, daß sie der im Anspruch 1 angegebenen Formel entspre chen, worin g = 2.21. 2a-Homo-4-oxo-6ß-PGI1.22. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin g = 1 oder 3.23. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin g = 1.24. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin Ry für einen Rest der Formel-(CH2).//steht.25. 17-Phenyl-18,19,20-trinor-4-oxo-6-PGI1.26. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin Ry für einen Rest der Formel -0 —// ^f~~~ s steht.909823/061227. 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-4-oxo-6ß-PGI.j.28. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin R- für einen Rest der Formel -(CfLj)-CH,- steht.29. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß m = 3.30. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin X1 für einen Rest der Formel -COLm steht.31. 4-OXO-OB-PGI1, Amid.32. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 30, dadurch gekennzeich net, daß sie der im Anspruch 1 angegebenen Formel entspre chen, worin X1 für einen Rest der Formel -CH2OH steht.33. 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-4-oxo-6ß-PGI1.34. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 29, dadurch gekennzeich net, daß sie der im Anspruch 1 angegebenen Formel entspre chen, worin X1 für einen Rest der Formel -COOR1 steht.35. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 34, dadurch gekennzeich net, daß sie der im Anspruch 1 angegebenen Formel entspre chen, worin R,- für einen Methylrest steht.36c 15-Methyl-4-oxo-6ß-PGI1.37. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 34, dadurch gekennzeich net, daß sie der im Anspruch 1 angegebenen Formel entspre chen, worin Rc für ein Wasserstoffatom steht.909823/081233. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin mindestens einer der Reste R, und R^ für ein
Fluoratom steht.39. 16,16-Difluor-4-oxo-6ß-PGI1.40. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin mindestens einer der Reste R^ und R» für einen Hethylrest steht.41. 16,16-Dimethyl-4-oxo-6ß-PGI1.42. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin beide Reste R^ und R^ für Wasserstoffatome stehen.43. 4-OXO-OB-PGI1, Methylester.44. 4-OxO-OB-PGI1, Tris-(hydroxymethyl)-aminomethansalz.45. 4-0xo-6ß-PGI.., Adamantanaminsalz.90982 3/061
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