DK162448B

DK162448B - Fremgangsmaade til fremstilling af 17beta-hydroxy-3-oxo-17alfa-pregn-4-en-21-carboxylsyre delta-lacton eller 17beta-hydroxy-3-oxo-17alfa-pregna-4,6-dien-21-carboxylsyre delta-lacton

Info

Publication number: DK162448B
Application number: DK340179A
Authority: DK
Inventors: Arthur Friedrich Marx; Peter Max Smid; Pieter Vellekoop
Original assignee: Gist Brocades Nv
Priority date: 1978-08-15
Filing date: 1979-08-14
Publication date: 1991-10-28
Also published as: AU4983179A; CH649304A5; DE2932925C2; NL7906158A; FI792516A; HU179479B; FR2433541B1; CA1138432A; FI70720C; DE2932925A1; SE7906785L; FI70720B; SE445225B; LU81604A1; BE878259A; NL190897B; NL190897C; IT1118831B; NZ191288A; AU531717B2

Description

DK 162448 B

Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 178-hydroxy-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carboxylsyre γ-lacton og 178-hydroxy-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien~ 21-carboxylsyre γ-lacton med formlen I (se krav 1), 5 hvori den punkterede linie mellem 6-7-stillingerne angiver en fakultativ binding. Disse forbindelser er værdifulde mellemprodukter ved syntesen af spironolacton.

Δ -Derivatet med formel I kan let omsættes på i og for sig kendt vis med thio-eddikesyre (f.eks. ifølge 10 fremgangsmåden, der er beskrevet i britisk patentskrift nr. 889.310) til opnåelse af spironolacton med formel II

H2?-f h2C o 15 11 O 3 20 der er en kommerciel tilgængelig terapeutisk virkende forbindelse, der har fremragende diuretiske og anti-hypertensive egenskaber.

Tidligere var syntesen af steroide γ-lactoner, såsom forbindelserne, der er angivet ved formel I, ud fra 25 almindeligt tilgængelige materialer, f.eks. dehydroepi-androsteron (herefter forkortet DHA) eller androst-4-en- 3,17 dion (herefter forkortet AD), en temmelig kompliceret proces, især da man krævede adskillige reaktionstrin til dannelsen af γ-lacton-ringen, se f.eks. USA patent-30 beskrivelse nr. 2.705.712. Denne henvisning beskriver en fremgangsmåde, der starter med f.eks. DHA, der omsættes med et metalderivat af ethyn til opnåelse af 17a-hydroxy -173-ethyn-derivatet, der efter omsætning med en Grig-nard-forbindelse til dannelse af det tilsvarende Grig-35 nard-derivat efterfulgt af carbondioxid-addition, omdannes til den tilsvarende 17a-hydroxy-17f3- (3-propynsyre) -forbindelse, der efter katalytisk hydrogenering og syredannelse omdannes til 17a-hydroxy-17p-(3-propensyre) γ-

DK 162448 B

2 lacton, der derefter hydrogeneres katalytisk til 17a-hy-droxy-173-(3-propansyre) γ-lacton. I denne forbindelse' må 3-hydroxy-gruppen oxideres yderligere til opnåelse af 3-oxo-A^-forbindelsen og videre til 3-oxo-A^'^-dien. Der 5 er således involveret adskillige trin til opbygning af γ-lacton-ringen.

Ved en anden fremgangsmåde ifølge de tyske patentansøgninger nr. 2.404.946 og 2.404947 omdannes 3-hydroxy-17-oxo-androsta-3,5-dien med 3-hydroxy-gruppen beskyttet 10 til 2', S'a-oxiran^'-spiro-rj-androstM-en-S-on-deriva-tet, der behandles med et dialkylmalonat i nærværelse af en base til dannelse af en 17a-hydroxy-173- (alkoxycarbo-nylpropansyre) γ-lacton. Efter decarboxylering" opnås den ønskede y-lacton-ring. Denne fremgangsmåde involverer 15 også adskillige trin til opbygning af γ-lacton-ringen.

Et andet eksempel på en fremgangsmåde til dannelse af spironolacton beskrives i USA patentskrift nr.4.057.542 ifølge hvilket 3-hydroxy-gruppen i et 173“hydroxy-17a-ethyn-derivat (smig. USA patentskrift nr.2.705.712, der 20 er citeret ovenfor) beskyttes, og forbindelsen behandles med en lavere alkylvinylether til dannelse af 173-(1-lavere alkoxy-1-ethoxy)-17a-ethynyl-forbindelsen, der behandles med alkyllithium eller en Grignard-forbindelse og carbondioxid til dannelse af 173-(1-lavere alkoxy-1-25 ethoxy)-17α-(3-propynsyre), der omdannes til 173“hydroxy -17a-(3-propynsyre),der efter katalytisk hydrogenering og syredannelse omdannes til 173“hydroxy-17a-(3-propansyre) γ-lacton. Igen anvendes der her adskillige trin til opbygning af γ-lacton-ringen. De ovenfor citerede 30 henvisninger viser kun en del af alle kendte veje til opnåelse af 173“hydroxy-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carboxyl·· syre γ-lacton, der altid involverer adskillige trin.

Det har nu vist sig, at en sådan γ-lacton-ring kan dannes på visse androstenoner i ét enkelt reaktionstrin 35 og med godt udbytte ud fra let tilgængelige derivater af DHA eller AD, eller endog fra DHA selv.

I overensstemmelse hermed er fremgangsmåden ifølge opfindelsen ejendommelig ved, at en androst-5-en-17-on

DK 162448 B

3 med den almene formel III: v

RJ

10 hvori: 1 4 4 (i) R er en gruppe -OR f hvori R betegner et hydrogen- atom, en alkyl- eller alkoxyalkyl-gruppe eller en gruppe - CH - R5 OR6 15 hvori R^ betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe, og R6 er en alkylgruppe, eller R5 og R1 2 sammen med car- bonatomet og oxygenatomet, hvortil de er bundet, er en 2 3 5- eller 6-leddet heterocyclisk gruppe, og R og R hver er et hydrogenatom, eller 1 2 20 (ii) R og R er ens eller forskellige og hver for sig be- tegner en gruppe -OR , hvori R er en alkylgruppe, eller R1 og R2 sammen angiver en alkylendioxygruppe med 2 eller 3 carbonatomer i alkylen-delen, og R er et hydro-genatoip, eller 25 (iii) R betegner en gruppe -OR4 , hvori R4 er som ovenfor defineret under (ii), eller en gruppe R2 7 8 30 hvori R og R er ens eller forskellige og hver for sig 8 betegner en alkylgruppe, eller R og R sammen med det nitrogenatom, hvortil de er bundet, angiver en 5- eller 6- leddet heterocyclisk gruppe, der kan indeholde yderlige- 2 2 3 re et heteroatom i ringen, og R og R sammen betegner 35 en yderligere binding mellem 3- og 4-stillingerne, som antydet ved den punkterede linie mellem disse stillinger i ovenstående formel III, omsættes med en organo-phos-phor-forbindelse med den almene formel IV:

DK 162448 B

4

R O

X t

P - O - CH0 - CH = CH0 IV

/ 2 2 R

5 hvori R er gruppen -OR1, hvori R' betegner en alkylgrup-pe, eller R er gruppen -N(R"hvori R" betegner en al-kylgruppe eller -N(Rn)2 betegner en 5- eller 6-leddet heterocyclisk· gruppe, der kan indeholde yderligere et heteroatom i ringen, i et organisk medium ved en tempe-10 ratur mellem -90° og + 50°C i nærværelse af en stærk base til opnåelse af en tilsvarende γ-lacton med den almene formel V: _ M 1 15 HX 0 20 R2

RJ

12 3 hvori R , R og R er defineret som tidligere, og på i og for sig kendt vis omdannes den således opnåede forbindelse til 3-oxo-pregn-4-en-21-carboxylsyrey-lactonen el-25 ler 3-oxo-pregna-4,6-dien-21-carboxylsyre Y-lactonen med formel I.

Ved udtrykket "alkyl" som anvendt i denne beskrivelse menes ligekædedeeller forgrenede alkylgrupper, der indeholder op til 6 carbon-atomer. Eksempler på velegne-30 de alkylgrupper er methyl-, ethyl-, propyl- og butyl-grupper. Ved udtrykket "på i og for sig kendt vis" menes

DK 162448 B

5 fremgangsmåder, der tidligere er anvendt eller beskrevet i litteraturen.

Særligt velegnede udgangsmaterialer med den almene formel III er 3-methoxy-, 3-ethoxy-, 3-propoxy- eller 3-buto-5 xy-androsta-3,5-dien-17-on, 3β-(2'-tetrahydropyranyloxy)-androst-5-en-17-on, 3,3-ethylendioxy-androst-5-en-17-on, 3-(l'-pyrrolidinyl)-androsta-3,5-dien-17-on og 3-(n-mor-pholinyl)-androsta-3,5-dien-17-on.

Særligt velegnede organo-phosphor-forbindelser med 10 den almene formel IV er allyl-phosphat-bis-dimethyl- og bis-diethyl-amid, allyldimethylphosphat og allyl-diethyl-phosphat.

Omsætningen mellem androstenon-derivaterne med den almene formel III og organo-phosphor-forbindelserne med 15 den almene formel IV udføres i et organisk medium. Passende opløsningsmidler er, f.eks., ethere såsom tetrahy-drofuran, diethylether, 1,2-dimethoxyethan og dioxan, aromatiske carbonhydrider, såsom benzen toluen, xylen, naphthalen og alifatiske carbonhydrider, såsom pentan, 20 hexan og cyclohexan, tertiære aminer, såsom triethylamin, samt blandinger deraf.

Under omsætningen holdes temperaturen fortrinsvis mellem -70° og 0°C.

Velegnede stærke baser, der nødvendigvis må være 25 til stede i reaktionsblandingen, er f.eks. alkyl- eller ary1-lithium-forbindelser. Eksempler på velegnede baser er n-butyllithium, t-butyllithium, methyllithium og phe-nyllithium. Der anvendes fortrinsvis n-butyllithium.

Organo-phosphor-forbindelserne med den almene for-30 mel IV aktiveres ved hjælp af den stærke base i reaktionsmediet, og den aktiverede form omsættes derpå in situ med androstenon-derivatet med den almene formel III. Aktiveringen af sådanne organo-phosphor-forbindelser ved hjælp af stærke baser er blevet beskrevet af G. Sturz, 35 C.R.Acad.Sc. Paris, bind 277 (1973) 395, der også beskri ver dannelsen af γ-lactoner ud fra phosphor-forbindelsen og et aldehyd, der senere eksemplificeres for andre aldehyder og for ketoner i G.Sturz et al, Tetrahedron Let-

DK 162448B

6 ters,l,(1976) 47-50.

Y-Lactonerne med den almene formel V kan på i og 4 for sig kendt vis omdannes til de tilsvarende 3-keto-A 4 6 og 3-keto-A r -derivaterne med formel I.

5 Y-Lactonerne med den almene formel V, hvori an- 41 4» giver en gruppe -OR (hvori R er som tidligere defi-2 3 neret), og R og R sammen betegner yderligere en bin- 1 2 ding i 3-4-stillingen, eller hvori R og R er ens eller 4' forskellige og hver især angiver en gruppe -OR (hvori 4» 12 10 R er som beskrevet tidligere), eller R og R sammen 3 betegner en alkylidendioxy-gruppe, og R betegner et hydrogenatom, kan ved simpel hydrolyse omdannes til 3-ke-4 to-Δ -derivatet med formel i.

4

Den således opnåede 3-keto-A -forbindelse kan om- 4 6 15 dannes til det tilsvarende 3-keto-A ' -derivat med formel I ved opvarmning med chloranil i et passende organisk opløsningsmiddel, såsom t-butanol eller xylen.

Alternativt kan λ-lactonerne med den almene formel 1 4' 4' V, hvori R betegner en gruppe -OR (hvori R er defi- 2 3 20 neret som tidligere) og R og R sammen betegner en yderligere dobbeltbinding i 3-4-stillingen, direkte omdannes 4 6 til 3-keto-A ' -forbindelsen med formel I. Denne omdannelse, hvorved hydrolyse og indføring af en dobbeltbinding mellem 6-7-stillingerne kombineres i et enkelt re-25 aktionstrin, kan udføres på i og for sig kendt vis ved at omsætte en sådan γ-lacton med formel V ved stuetemperatur med 2,3-dichlor-5,6-dicyano-benzoquinon (DDQ) eller med chloranil i f.eks. en acetone- og vand-blanding (95/5, vol/vol).

30 Da de tidligere nævnte γ'-lactoner ganske bekvemt 4 6 kan omdannes direkte til 3-keto-A ' -forbindelsen med formel I (der - som forklaret ovenfor - er et værdifuldt mellemprodukt ved fremgangsmåden til fremstilling af spironolacton) ved hjælp af DDQ eller chloranil, er de 35 tilsvarende 3-enol-ethere af AD (dvs. forbindelser med 12 3 formel III, hvori R , R og R er som defineret i det foregående afsnit) særligt fortrukkent udgangsmateriale

DK 162448 B

7 ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

På den anden side, såfremt der anvendes andet udgangsmateriale, kræver omdannelsen af de resulterende - 4 6 lactoner med den almene formel V til 3-keto-A ' -deriva-5 tet med formel I altid i det mindste ét yderligere reaktionstrin (nemlig oxidering og/eller indføring af dobbeltbinding i 6-7-stillingen) efter at den egentlige hydrolyse er udført.

Ved hydrolyse af en γ-lacton med den almene formel 10 V, hvori angiver en alkoxyalkylgruppe eller en gruppe 5 5 6 -CH-R (hvori R og R er som tidligere defineret), og OR6 2 3 R og R hver betegner et hydrogenatom, på den her tidligere beskrevne måde, opnås den tilsvarende γ-lacton 15 med formel V, hvori R^ betegner en hydroxygruppe, dvs.

3β, 17|3-dihydroxy-17a-pregn-5-en-21-carboxylsyre γ-lacton.

Den samme forbindelse opnås direkte, når fremgangsmåden ifølge opfindelsen udføres med androstenonen med den almene formel III, hvori R·^ betegner en hydroxygrup-2 3 20 pe, og R og R hver betegner et hydrogenatom, dvs. med dehydroepiandrosteron (DHA) selv.

Den således opnåede 33,173-dihydroxy-17a-pregn-&en-21-carboxylsyre γ-lacton kan omdannes til det tilsvaren- 4 de 3-keto-A -derivat med formel I ved hjælp af en Oppen-25 auer oxidering. Denne reaktion kan udføres ved hjælp af en aluminium-katalyseret hydrogen-udskiftning (f.eks. ved hjælp af aluminium-triisopropylat) mellem alkoholfunktionen og en accepterende carbonyl-forbindelse, såsom cyclohexanon eller N-methylpiperidinon, i et inert 30 organisk opløsningsmiddel, f.eks. toluen, under opvarmning af reaktionsblandingen.

γ-Lactonerne med den almene formel V, hvori R^ be- r7 7 8 tegner en gruppe -Ns g (hvori R og R er som tidligere

R

4 35 defineret) kan omdannes til 3-keto-A -forbindelsen med formel I ved at opvarme γ-lactonen i en eddikesyre/na-triumacetat-blanding eller en 96% ethanol-opløsning.

DK 162448 B

8

Udgangsmaterialerne med den almene formel III kan let opnås på i og for sig kendt vis og i meget gode udbytter fra androst-4-en-3,7-dion (AD) eller fra dehydro-epiandrosteron (DHA). AD er nutildags let tilgængeligt i 5 store mængder fra fermentativ sidekæde-nedbrydning af ’ forskellige steroler. DHA kan opnås ved lignende metoder, men fremstilles stadig hovedsageligt i meget stor skala ved kemisk omdannelse af diosgenin, hvilket produkt opnås fra rodstokkene af Dioscorea-arter♦ 10 Udgangsmaterialerne med den almene formel III, 1 41 41 hvori R betegner en gruppe -OR (hvori R er define- 2 3 ret som tidligere), og. R og R sammen betegner en yderligere binding mellem 3-4-stillingerne, kan fremstilles af AD ved syre-katalyseret omsætning med orthoformater 41 4» 15 med den almene formel CH(OR ' ) (R er defineret som tidligere) ved stuetemperatur.

Udgangsmaterialerne med den almene formel III, 1 4 4 hvori R betegner en gruppe -OR (R angiver en alkyl- 2 3 gruppe), og R og R hver betegner et hydrogenatom, kan 20 opnås ved omsætning af DHA med det tilsvarende alkylhalo-genid i nærværelse af en base.

Udgangsmaterialerne med den almene formel III, R7 1 /Λ 7 8' hvori R betegner en gruppe -N^ „ (hvori R og R er R° 2 3 25 defineret som tidligere.) og R og R sammen betegner en yderligere binding mellem 3-4stillingerne, kan fremstil- les af AD og den tilsvarende amin Η-Ni e (med eller u- nr8 den en katalysator) ved azeotrop fjernelse af vand.

30 Forbindelsen med den almene formel III, hvori R^ 2 3 betegner 1-pyrrolidinyl-gruppen, og R og R sammen betegner en yderligere binding mellem 3-4-Stillingerne, kan også fremstilles meget bekvemt ved tilsætning af pyrrolidin til en varm opløsning af AD i methanol, ef-35 terfulgt af øjeblikkelig afkøling.

Udgangsmaterialerne med den almene formel III,

DK 162448 B

9 12 4' 4 *

hvori R og R hver betegner en gruppe -OR (hvori R

1 2 er defineret som tidligere), eller R og R sammen beteg- 3 ner en alkylendioxy-gruppe, og R betegner et hydrogenatom, kan fremstilles af AD ved først at beskytte 17-ke-5 to-gruppen, for eksempel ved hjælp af omdannelse af AD til det tilsvarende 17-cyanohydrin, Denne cyanohydrin-forbindelse omsættes derpå med den ønskede alkohol, såsom ethanol eller ethylenglykol, i nærværelse af en syrekatalysator, f.eks. p-toluensulfonsyre, efterfulgt af 10 fjernelse af den beskyttende gruppe ved 17-delen ved opvarmning i nærværelse af en base såsom pyridin.

Udgangsmaterialerne med den almene formel III, 1 5 5 hvori R betegner en gruppe -CH-R (hvori R betegner en L6 6 5

15 alkylgruppe, og R er defineret som tidligere, eller R

g og R sammen betegner en alkylengruppe, der udgør en del af en 5- eller 6-leddet heterocyclisk gruppe) og R og RJ hver betegner et hydrogenatom, kan fremstilles ved at opvarme DHA under syrekatalyse med en enolether med formlen 20 CH=CH-R (hvori R betegner et hydrogenatom, nemlig i is6 5 det tilfælde, hvor R er en methylgruppe eller en alkyl- 51 6 gruppe med ét carbonatom mindre end R , og R er som 5' 6 defineret tidligere, eller R og R sammen med carbon-25 og oxygenatomerne, hvortil de er bundet, betegner en 5-eller 6-leddet heterocyclisk gruppe).

Udgangsmaterialerne med den almene formel III, 1 5 5 6 hvori R betegner en gruppe -CH-R (hvori R og R er L6 2 3 30 defineret som tidligere), og R og R hver betegner et hydrogenatom, kan fremstilles på lignende vis ved omsæt- 6 5 ning af DHA med en acetal med formlen R O-CH-R , hvori i) R6 5 6 R og R° er defineret som tidligere.

35 Organo-phosphor-forbindelserne med den almene for mel IV kan fremstilles på i og for sig kendt vis ved omsætning af et tilsvarende phosphorchloridat med den almene formel:

DK 162448 B

10 o R f

^.P-Cl VI

R ^ (hvori R er defineret som tidligere). med allylalkohol i nærværelse af en base, såsom pyridin, eller med et alka-limetal-prop-2-en-l-olat, f.eks. natrium-prop-2-en-l-olat 5 ved temperaturer under 50°C.

Phosphorchloridaterne med den almene formel VI kan fremstilles ved omsætning af en alkohol R'OH (hvori R' er defineret som tidligere) eller en amin HN(R")2 (hvori R" er defineret som tidligere) med POCl3 ved temperatu-10 rer under 0°C, eller ved omsætning af en forbindelse med den almene formel VII: 0

R'°\^ VII

^P-H

R1 Qf (hvori R' er defineret som tidligere) med tetrachlorme— 15 than i nærværelse af en base, fortrinsvis triethylamin.

Opfindelsen belyses ved de efterfølgende eksempler.

Eksempel 1 (a) Under en konstant strøm af tør nitrogen-gas sattes en opløsning af 334 mg (1,7 mmol) allyldiethylphos-20 phat i 2,5 ml tetrahydrofuran dråbevis og under omrøring til en opløsning af 2,5 ml 1,3M opløsning af n-butylli-thium i hexan (3,25 mmol) ved en temperatur mellem -45°C og -50°C. Efter 1 time sattes en opløsning af 155 mg (0,51 mmol) 3-methoxy-androsta-3,5-dien-17-on i 1 ml te-25 trahydrofuran til. Efter yderligere 40 minutter tilsattes vand, kølebadet fjernedes, og det organiske lag vaskedes med methylisobutylketon og yderligere noget vand.

Det vandige lag fjernedes, og det organiske lag vaskedes med vand og inddampedes in vacuo. Efter krystallisering 30 af resten i heptan opnåedes 150 mg (udbytte 83%) krystallinsk 3-methoxy-17(3-hydroxy-17a-pregna-3,5-dien-21-car-

DK 162448 B

11 boxylsyre γ-lacton. Snip.: 226-232°C (dekomposition).

IR (CHC13): 1765, 1655, 1630, 1170 cm"1.

(b) En opløsning af 4,45 g (19,6 mmol) 2,3-dichlor-5,6-dicyano-benzoquinon (herefter forkortet DDQ) i 50 ml ace-5 tone-vand-blanding (95/5, vol/vol) sattes inden for 2 minutter til en omrørt suspension af 6,34 g (17,8 mmol) 3-methoxy-17β-hydroxy-l7a-pregna-3,5-dien-21-carboxylsyre y-lacton [fremstillet ifølge fremgangsmåden beskrevet i (a)] i 150 ml af den samme acetone-vand-blanding. Efter 10 omrøring i yderligere 30 minutter koncentreredes reaktionsblandingen. Toluen sattes til resten, og noget uopløseligt materiale filtreredes fra. Det vandige lag fjernedes, og toluenet fjernedes in vacuo. Resten krystalliseredes i methanol. Efter vask og tørring opnåedes 2,76 g 15 (udbytte 46%) hvidt krystallinsk 173-hydroxy-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21-carboxylsyre γ-lacton. Smp. 163,5-165°C.

IR (CHC13): 1760, 1650, 1620, 1590, 1180, 1020 cm"1.

Eksempel 2 20 En suspension af 10 g 3-methoxy-17£-hydroxy-17a- pregna-3,5-dien-21-carboxylsyre y-lacton (fremstillet i-følge fremgangsmåden, der er beskrevet i eksempel 1(a)) i 100 ml acetone-vand-blanding (95/5,vol/vol/) og 7,0 g chloramin tilbagesvaledes i 30 minutter. Reaktionsblan-25 dingen afkøledes, og acetonen fjernedes In vacuo. Resten opløstes i 200 ml toluen, og opløsningen vaskedes 2 gange med 50 ml IN natriumhydroxydopløsning i vand og 3 gange med 100 ml vand. Det organiske opløsningsmiddel fjernedes in vacuo. Den opnåede rest (10,4 g) krystalli-30 seredes i ethylacetat. Der opnåedes 6,3 g (udbytte 66%) i det væsentlige hvidt krystallinsk 17$-hydroxy-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21-carboxylsyre γ-lacton. Smp.: 163-164°C.

Koncentration af moder-væskerne resulterede i yder-35 ligere 1,5 g (udbytte 16%) af det samme produkt.

DK 162448 B

12

Eksempel 3

En opløsning af 1,0 g (5,2 mmol) allylphosphat-bis-dimethylamid i 6 ml tetrahydrofuran sattes langsomt ved -50°C til en blanding af 8 ml 1,3M opløsning af n-butyl-5 lithium i hexan (10,4 mmol) og 5 ml tør tetrahydrofuran under en konstant strøm tør nitrogengas. Blandingen om-rørtes i 90 minutter og afkøledes derpå til -70°C, og der tilsattes en opløsning af l',3 g ('4,1' mmol) 3-ethoxy-androsta-3,5-dien-17-on i 8 ml tør tetrahydrofuran. Om-10 røringen fortsattes i 90 minutter ved -70°C, og derpå tilsattes 0,5 ml vand i 1 ml tetrahydrofuran, og afkølingen blev afbrudt. Temperaturen tillodes at stige til 20°C, og derpå tilsattes methyl-isobutyl-keton og vand.

Det organiske lag blev taget væk og vaskedes to gange 15 med vand. Det resterende vandige lag vaskedes med methyl-isobutyl-keton, og de samlede organiske lag koncentrere-des efter tilsætning af 1 dråbe pyridin. Der opnåedes 1,12 g hvidt fast stof.

Dette produkt opløstes i en. acetone-vand-blanding 20 (95/5, vol/vol) og omsattes derpå med DDQ. Efter den sæd vanlige oparbejdningsprocedure og chromatografi på en silicagelsøjle (elueringsmiddel toluen med 2% acetone), isoleredes 300 mg (udbytte 22%) 17p-hydroxy-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21-carboxylsyre γ-lacton. Smp.: 146-150° 25 C.

IR (CHC13): 1765, 1660, 1621, 1588, 1172, 1020 cm”1.

Eksempel 4

Til 3 ml tetrahydrouran, der var afkølet til -40°C, sattes 4 ml af en 1,3M. opløsning af n-butyllithium i he-30 xan (5,2 mmol) under en konstant strøm tør nitrogengas.

Efter afkøling til -50°C sattes en opløsning af 0,67 g 3,5 mmol) allylphosphat-bis-dimethylamid i 3,5 ml tetrahydrofuran til under omrøring. Omrøringen fortsattes i yderligere 105 minutter ved -45°C, og derpå sattes en 35 opløsning af 314 mg (1 mmol) 3-ethoxy-androsta-3,5-dien-17-on i 4 ml tetrahydrofuran til dråbevis ved en tempe-

DK 162448 B

13 ratur på -60°C, og blandingen omrørtes i yderligere 105 minutter. Efter tilsætning af 0,5 ml vand i 1 ml tetra-hydrofuran fjernedes opløsningsmidlet in vacuo, og resten blev taget op i toluen. Det organiske lag vaskedes 2 ganr 5 ge med vand, og toluenen fjernedes in vacuo. Den resterende olie opløstes i 5 ml acetone, og 50 mg p-toluensul-fonsyre tilsattes. Efter omrøring i 5 timer fjernedes opløsningsmidlet in vacuo, og resten chromatograferedes på en silicagelsøjle. Efter krystallisering af produktet 10 i methanol, opnåedes 174 mg (udbytte 51%) hvidt krystallinsk 17 β-hydroxy-3-oxo-17 α-pregn-4-en-21-carboxy1syre γ-lacton. Smp.: 148-150°C.

IR(CHC13): 1765, 1660, 1610, 1171 cm-1.

Eksempel 5 15 Til en blanding af 10 ml 1,25M methyllithium-op- løsning i diethylether, 3 ml tetramethyl-ethylen-diamin og 4 ml tetrahydrofuran sattes dråbevis og under omrøring en opløsning af 1,61 g (6,5 mmol) allylphosphat-bis-dTethylamid i 1 ml tetrahydrofuran ved en temperatur på 20 -40°C og under en nitrogen-atmosfære. Omrøringen fortsat tes i yderligere 5 minutter, og derpå sattes en opløsning af 0,97 g (3,2 mmol) 3-methoxy-androsta-3,5-dien-l> on i 8 ml tetrahydrofuran til. Efter hydrolyse med methanol og vand, den sædvanlige oparbejdningsprocedure og 25 søjle-chromatografi opnåedes 228 mg (udbytte 20%) 17β-hydroxy-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carboxylsyre y-lacton.

E'Jcsempel 6

En 0,8M opløsning af n-butyllithium i hexan fortyndedes med 10 ml frisk destilleret tetrahydrofuran ved 30 -50°C og under en konstant strøm tør nitrogengas. Derpå sattes en blanding af 2,7 g allylphosphat-bis-dimethyl-amid og 5 ml tetrahydrofuran til. Efter omrøring i 50 minutter ved -50°C tilsattes en suspension af 1,0 g 3-(1-pyrrolidinyl)-androsta-3,5-dien-17-on i 25 ml tør te-35 trahydrofuran, og blandingen omrørtes i yderligere 30 minutter. Efter hydrolyse med en methanol-vand-blanding

DK 162448 B

14 og tilsætning af toluen og 1,25 ml eddikesyre, rystedes blandingen meget grundigt. Det vandige lag ekstraheredes 2 gange med toluen, og de samlede organiske lag vaskedes 2 gange med 20 ml portioner vand og koncentreredes der-5 på. Der opnåedes 1,23 g fast stof.

700 mg af dette produkt hydrolyseredes ved at tilbagesvale det i 1 time med 11,5 ml methanol, 2,7 ml vand, 1,05 g natriumacetat og 1,1 ml eddikesyre. Efter tilsætning af vand, ekstraktion med toluen og fjernelse af de 10 organiske opløsningsmidler opnåedes et fast stof, der chromatograferedes på silicagel. Der opnåedes 294 mg (udbytte 52%) 173-hydroxy-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carbo-xylsyre γ-lacton. Smp.: 149-151°C.

Eksempel 7 15 (a) Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 1 omdanne- i des 728 mg (2,53 mmol) dehydroepiandro s teron til 436 mg (udbytte 50%) 3(3,17&-dihydroxy-17a-pregn-5-en-21-carbo-xylsyre γ-lacton. Smp.: 183-190°C.

IR(CHC13): ca. 3615, ca. 1765, 1179, 1047 og 1020 cm"1.

20 (b) En blanding af 377 mg (1,1 mmol) af produktet fra (a), 13 ml tør toluen, 1,7 ml N-methylpiperidinon og 0,33 g (1,62 mmol) aluminiumtriisopropylat tilbagesvale-des i 5,25 timer. Efter afkøling hældtes reaktionsblandingen i isvand, og opløsningen gjordes sur med koncen-25 treret saltsyre (pH 1,5). Efter adskillelse af det vandige lag og ekstraktion med toluen,vaskedes de samlede organiske lag, indtil de var neutrale. Efter inddampning af opløsningsmidlet chromatograferedes resten på silicagel. Der opnåedes 257 mg (udbytte 68%) krystaller, der 30 omkrystalliseredes i methanol. Dette resulterede i 80 mg 173-hydroxyi-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carboxylsyre γ'-lac-ton. Smp.: 149,5-151°C.

DK 162448 B

15

Eksempel 8 (a) En opløsning af 8,3 mg (33,4 mmol) allylphosphat-bis-diethylamid i 10 ml toluen sattes dråbevis under omrøring til 40 ml 1,6M opløsning af n-butyllithium i tolu- 5 en ved en temperatur på under -45°C. Omrøringen fortsattes i yderligere 2 timer ved -45°C. Derpå sattes en opløsning af 3,3 g (10 mmol) 3,3-ethylendioxy-androst-5-en-17-on i 40 ml toluen til over et tidsrum på 10 minutter ved -45°C. Omrøring fortsattes i endnu en time ved tempe-10 raturer mellem -40° og -50°C. Reaktionsblandingen tilsattes 5 ml methanol og fortyndedes med vand. Det organiske lag fjernedes og vaskedes 2 gange med vand. Opløsningsmidlet fjernedes in vacuo, og resten krystalliseredes i methanol. Der opnåedes 2,3 g (udbytte 60%) 3,3-ethylen-15 dioxy-17S-hydroxy-17a-pregn-5-en-21-carboxylsyre γ-lac-ton. Smp.: 221-223°C.

Ved koncentrering af moder-væsken opnåedes yderligere 510 mg (udbytte 13%) hvide krystaller af samme produkt- 20 IR(CHC13): 1764, ca. 1670, 1112, 1100 og 1025 cm"1.

(b) 386 mg (1 mmol) af produktet fra (a) blev suspenderet i en opløsning af 5 ml acetone, 0,2 ml vand og 50 mg p-toluensulfonsyre. Efter omrøring i 75 minutter ved stuetemperatur var det faste stof fuldstændigt opløst.

25 Omrøring fortsattes i yderligere 19 timer, og derpå sattes 0,05 ml pyridin og 17 ml vand til. Det krystallinske bundfald opsamledes ved filtrering og tørredes. Der opnåedes 190 mg (udbytte 56%) 17S-hydroxy-3-oxo-17a-pregn- 4-en-21-carboxylsyre γ-lacton. Smp.: 148-149,5°C (metha-30 nol).

Eksempel 9 (a) Efter fremgangsmåden i eksempel 1 sattes 8,27 g (33,4 mmol) allylphosphat-bis-diethylamid i 10 ml toluen under omrøring til 40 ml 1,6M opløsning af n-butyllithi-35 um i toluen ved en temperatur under -45°C. Blandingen omrørtes i yderligere 2 timer ved -60°C, og derpå til-

DK 162448 B

16 sattes 3,72 g (10 mmol) 3β-(21-tetrahydropyranyloxy)-an-drost-5-én-17-on i 25 ml toluen ved -45°C. Omrøring fortsattes i yderligere 1 time ved en temperatur mellem -40° og -50°C, og reaktionsblandingen tilsattes 5 ml methanol.

5 Tilsætning af vand, oparbejdning af reaktionsblandingen og krystallisering af produktet i methanol resulterede i 2,6 g (udbytte 61%) 3β-(2'-tetrahydropyranyloxy)-17|3-hy-droxy-17a-pregn-5-en-21-carboxylsyre γ-lacton. Smp,: 182,5 - 184,5°C.

10 IR(CHC13)s 1765, 1132, 1075, 1030-1020 cm-1.

(b) 428 mg (1 mmol) af produktet fra (a) i 5 ml aceto ne, 0,2 ml vand og ganske lidt p-toluensulfonsyre omrør-tes i 19 timer. Efter den sædvanlige oparbejdningsprocedure opnåedes 180 mg (udbytte 52%) 33,173-dihydroxy-17a-15 pregn-5-en-21-carboxylsyre γ-lacton.

Ved at følge fremgangsmåden fra eksempel 7(b) kunne dette produkt omdannes til 173“hydroxy-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carboxylsyre γ-lacton.

Eksempel 10 20 Ved at følge fremgangsmåden fra eksempel 8 omdan nedes 1,5 g (3,75 mmol) 3β-n-butoxyandros t-5-en-17-on til 1,31 g (3,28 mmol) 3β-butoxy-17β-hydroxy-17α-pregn- 5-en-21-carboxylsyre γ-lacton, der efter krystallisering i methanol havde et smeltepunkt på 92-94°C, og IR-absorp-25 tioner (CHCl^) ved 1760 og 1090 cm Heraf fremstilledes 17β-hydroxy-3-oxo-l7α-pregn-4-en-21-carboxylsyre γ-lacton ifølge fremgangsmåden i eksempel 7(b).

Eksempel 11

Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 6 omdanne-30 des 1,6 g (4,5 mmol) 3-(N-morpholinyl)-androsta-3,5-dien -17-on til 0,87 g (2,21 mmol) 3- (N-morpholinyl)-17β-Ιιγ-dorxy-17a-pregna-3,5-dien-21-carboxylsyre γ’-lacton, der efter krystallisering i methanol havde et smeltepunkt på 207-210°C og IR-absorptioner (CHCl^) ved 1760, 1638, 35 1608, 1119 og 1010 cm-1.

DK 162448 B

17

Efter hydrolyse af 411 mg (1 mmol) af dette produkt i overensstemmelse med fremgangsmåden fra eksempel 6,opnåedes 261 mg (0,76 mmol) 173-hydroxy-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carboxylsyre γ-lacton.

5 Eksempel 12

Ved at følge fremgangsmåden fra eksempel 6 omdannedes 1,5 g (4,36 mmol) 3-(2-methoxyethoxy)-androsta-3,5-dien-17-on til 0,88 g (2,2 mmol) 3- (2-methoxyethoxy)-17(3-hydroxy-17a-pregna-3,5-dien-21-carboxylsyre γ-lacton i 10 form af en olie, der efter krystallisering i methanol havde et smeltepunkt på 130-137°C og IR-absorptioner (CHC13) ved 1760, 1652, 1625 1168,og 1120 cm"1.

Efter hydrolyse ifølge fremgangsmåden i eksempel 8 opnåedes 178-hydroxy-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carboxylsy-15 re γ-lacton.

Eksempel 13

Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 6 omdannedes 1.5 g (4,39 mmol) 3-isobutoxyandrosta-3,5-dien-17-on til 1,09 g (2,74 mmol) 3-isobutoxy-173-hydroxy-17a-pregna- 20 3,5-dien-21-carboxylsyre γ-lacton, der havde et smelte punkt på 130-135°C og IR-absorptioner (CHCl^) ved 1768, 1648, 1623, 1383 og 1167 cm"1.

Efter hydrolyse ifølge fremgangsmåden i eksempel 8 opnåedes 173-hydroxy-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carboxylsy-25 re γ-lacton.

Eksempel 14

Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 6 omdannedes 1.5 g (4,38 mmol) 3-butoxyandrosta-3,5-dien-17-on til 3-butoxy-17 β-hydroxy-17 α-pregna-3,5-dien-21-carboxylsyre 30 γ-lacton, der efter krystallisering i methanol resulterede i 0,80 g (2,00 mmol) af det rensede produkt, der havde et smeltepunkt på 123-127°C og IR-absorptioner (CHC13) ved 1763, 1650, 1625 og 1169 cm"1.

Efter hydrolyse ifølge fremgangsmåden i eksempel 8 35 opnåedes 17p-hydroxy-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carboxylsy-

DK 162448B

18 re γ-lacton.

Eksempel 15

Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 6 omdannedes 1,5 g (4,57 mmol) 3-propoxyandrosta-3,5-dien-17-on til 5 0,85 g (2,23 mmol) 3-propoxy-178-hydroxy-17a-pregna-3,5- dien-21-carboxylsyre γ-lacton, der havde et smeltepunkt på 132-136°C og IR-absorptioner (CHCl^) ved 1762, 1651, 1624 og 1168 cm"1.

Efter hydrolyse ved fremgangsmåden i eksempel 8 op-10 nåedes 173-hydroxy-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carboxylsyre γ-lacton.

Eksempel 16

Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 8 omdannedes 2,1 g (6,33 mmol) 30-methoxymethoxyandrost-5-eni7-on til 15 1,06 g (2,73 mmol) 3 β-methoxymethoxy-173-hydroxy-17α- pregn-5-en-21-carboxylsyre γ-lacton, der efter krystallisering i en blanding af methylenchlorid og heptan havde et smeltepunkt på 157,5-159°C og IR-absorptioner (CHClo) ved ca. 1763, ca. 1660, 1149, 1103, 1041, 1030 J -i 20 og 1020 cm

Efter hydrolyse ifølge fremgangsmåden i eksempel 8 opnåedes 173-hydroxy-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carboxylsy-re γ-lacton.

Eksempel 17 25 (a) Under en konstant nitrogengas-strøm afkøledes en opløsning af 15 ml 1,5M n-butyllithium-opløsning i hexan fortyndet med 5 ml tetrahydrofuran til -60°C. Inden for 10 minutter sattes en opløsning af 2 g (12 mmol) allyl-dimethylphosphat i 4,5 ml toluen dråbevis til, og blan-30 dingen omrørtes i yderligere 7 minutter ved -65°C. Efter dette tilsattes 1,8 g (6 mmol) 3-methoxy-androsta-3,5-dien-17-on, og reaktionsblandingen omrørtes i 60 minutter ved -65°C. Reaktionsblandingen tilsattes vand og oparbejdedes som beskrevet i de tidligere eksempler, hvil-35 ket gav 1,16 g (54%) krystallinsk 3-methoxy-173-hydroxy-

DK 162448 B

19 17a-pregna-3,5-dien-21-carboxylsyre γ-lacton.

(b) På samme måde som beskrevet i (a) anvendtes de følgende allylphosphater: (1) allyldiisopropylphosphat, hvilket gav 36% af γ-lac-5 tonen.

(2) allyldi-n-butylphosphat, hvilket gav 19% af γ-lac-tonen.

Eksempel 18 (a) Inden for 30 minutter sattes en opløsning af 60 g 10 allylphosphat-bis-di-n-butylamid i 60 ml tetrahydrofuran dråbevis til 147 ml 2f5M n-butyllithium i toluen ved -40° C. Omrøring fortsattes ved denne temperatur i yderligere 60 minutter, og der tilsattes 26 g 3-methoxy-androsta- 3,5-dien-17-on. Efter 1 time fortyndedes reaktionsblan-15 dingen med 500 ml methylenchlorid. Den opnåede opløsning indeholdt ifølge HPLC 14,4 g (46%) 3-methoxy-17β-hydroxy -17a-pregna-3,5-dien-21-carboxylsyre γ-lacton. Heraf fremstilledes 178-hydroxy-3-oxo~17a-pregn-4-en-21-carbo-xyls-yre γ-lacton ifølge fremgangsmåden i eksempel 7(b).

20 (b) På samme måde som beskrevet ved (a) anvendtes de følgende allylphosphatamider: (1) allylphosphat-bis-morpholid. Oparbejdning på den sædvanlige måde med vand og organisk opløsningsmiddel gav 0,64 g krystallinsk 3-methoxy-173-hydroxy-17a-preg- 25 na-3,5-dien-21-carboxylsyre γ-lacton.

(2) allyl-bis-(1-pyrrolidinyl)phosphonat. Tyndtlags-chromatografi-analyse af reaktionsblandingen viste nærværelse af γ-lactonen.

Eksempel 19

30 (a) Efter afkøling af 10 ml af en opløsning af 0,6M

vinyllithium i tetrahydrofuran, sattes en opløsning af 0,77 g (3,1 mmol) allylphosphat-diethylamid i 4 ml te-trahydrofuran dråbevis dertil ved -40 til -50°C. Efter omrøring i 15 minutter ved -45°C tilsattes en opløsning 35 af 450 mg (1,5 mmol) 3-methoxy-androsta-3,5-dien-17-on i 4 ml tetrahydrofuran, hvorefter omrøringen fortsattes.

DK 162448 B

20

Ifølge tyndtlags-chromatografi bestemtes noget 3-methoxy-173-hydroxy-17a-pregna-3,5-dien-21-carboxylsyre γ-lacton. Herfra fremstilledes 17β-hydroxy-3-oxo-17α-pregn-4-en-21-carboxylsyre γ-lacton i overensstemmelse med frem-5 gangsmåden i eksempel 7(b), (b) På samme måde som beskrevet ved (a) anvendtes en 0,4M-opløsning af phenyllithium i tetrahydrofuran. Undersøgelse af reaktionsblandingen ved tyndtlags-chromatogra-fi viste tilstedeværelsen af γ-lactonen.

10 Eksempel 20 (a) Fremgangsmåden fra eksempel 19(a) gentoges under anvendelse af t-butyllithium (1,95 M) opløst i pentan, og på kort tid sat til allylphosphat-bis-diethylamid-op-løsningen ved 0°C. Reaktionsblandingen afkøledes til 15 -30°C og omrørtes i 15 minutter. Der tilsattes en opløs ning af 900 mg (3 mmol) 3-methoxy-androsta-3,5-dien-17-on i 10 ml tetrahydrofuran ved -40°C. Efter den sædvanlige oparbejdning koncentreredes toluen-ekstraktet, fortyndedes med acetone og hydrolyseredes med p-toluensul-20 fonsyre og vand. Søjlechromatografi af hydrolyseproduktet gav 25% 173-hydroxy-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carboxyl-syre γ-lacton.

(b) Samme fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 19(a) anvendtes startende med 560 ml af en 2,2M-opløsning af 25 n-butyllithium i cyclohexan og 160 g allylphosphat-bis-diethylamid i 100 ml tetrahydrofuran. Efter omsætning og oparbejdning opnåedes γ-lactonen i et udbytte på 74%.

Eksempel 21 (a) En opløsning af 32 g allylphosphat-bis-diethylamid 30 i tetrahydrofuran sattes langsomt til en opløsning af n-butyllithium i toluen (98 ml, 2,5 M) ved en temperatur på +10°C. Omrøring fortsattes i 2 1/2 time ved +10°C, og der tilsattes 26 g 3-methoxy-androsta-3,5-dien-17-on. Blandingen omrørtes i en time ved +10°C, og efter til-35 sætning af vand og organisk opløsningsmiddel isoleredes γ-lactonen i et udbytte på 52%. Heraf fremstilledes 17β-

Claims

1. Fremgangsmåde til fremstilling af 170-hydroxy- 3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carboxylsyre γ-lacton eller Πβ-hy-droxy-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21-carboxylsyre γ-lacton med formlen I:

15 H0C-C^° 2f i Η2έ'χ^° .oS6 hvori den punkterede linie mellem 6-7-stillingerne angiver en fakultativ binding, kendetegnet ved, at en androst-5-en-17-on med den almene formel III: 25 2 rro^ 3° E r3 hvori; 1 4 4 (i) R er en gruppe -OR , hvori R betegner et hydrogen- 35 atom, en alkyl- eller alkoxyalkyl-gruppe eller en gruppe - CH - R5 OR6 5 DK 162448B hvori R betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe, og er en alkylgruppe, eller R8 og R8 sammen med car- bonatornet og oxygenatomet, hvortil de er bundet, er en 2 3 5- eller 6-leddet heterocyclisk gruppe, og R og R hver 5 er et hydrogenatom, eller 1 2 (ii) R og R er ens eller forskellige og hver for sig be- 4' 4' tegner en gruppe -OR , hvori R er en alkylgruppe, el-1 2 ler R og R sammen angiver en alkylendioxygruppe med 2 o eller 3 carbonatomer i alkylen-delen, og R er et hydro-10 genatom, eller (iii) R betegner en gruppe -OR , hvori R er som ovenfor defineret under (ii), eller en gruppe -

15 R8 7 8 hvori R og R er ens eller forskellige og hver for sig 7 8 betegner en alkylgruppe, eller R og R sammen med det nitrogenatom, hvortil de er bundet, angiver en 5- eller 6- leddet heterocyclisk gruppe, der kan indeholde yderlige- 2 3 20 re et heteroatom i ringen, og R og R sammen betegner en yderligere binding mellem 3- og 4-stillingerne, som antydet ved den punkterede linie mellem disse stillinger i ovenstående formel III, omsættes med en organo-phopshor-forbindelse med den almene formel IV: 25 R O \ f P - O - CEL· - CH = CH„ IV 4 Δ R 30 hvori R er gruppen -OR', hvori R' betegner en alkylgruppe, eller R er gruppen -N(R")2, hvori R" betegner en alkylgruppe eller -N(R")2 betegner en 5- eller 6-leddet heterocyclisk gruppe, der kan indeholde yderligere et heteroatom i ringen, i et organisk medium ved en tempe-35 ratur mellem -90° og + 50°C i nærværelse af en stærk base til opnåelse af en tilsvarende γ-lacton med den almene formel V: ; DK 162448 B M—jr R 12 3 10 hvori R , R og R er defineret som tidligere, og på i og for sig kendt vis omdannes den således opnåede forbinr-delse til 3-oxo-pregn-*4-en-21-carboxylsyreY,fclactonen eller 3-oxo-pregna-4,6-dien-21-carboxylsyre γ«* lactonen med formel I.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg net ved, at udgangsmaterialet med formel III er 3-me-thoxy-, 3-ethoxy-, 3-propoxy- eller 3-butoxy-androsta-3,5-dien-17-on, 3β-(2'-tetrahydropyranyloxy)-androst-5-en-17-on, 3,3-ethylendioxy-androst-5-en-17-on, 3-(l'-pyrro- 20 lidinyl)-androsta-3,5-dien-17-on eller 3-(N-morpholinyl)-androsta-3,5-dien-17-on.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at organo-phosphor-forbindelsen med formel IV er allylphosphat-bis-dimethyl- eller -bis-di- 25 ethylamid, eller allyldimethyl- eller diethylphosphat.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det organiske medium er et opløsningsmiddel, der vælges blandt gruppen af ethere, aromatiske og alifatiske carbonhydrider og tertiære aminer.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendeteg ne t ved, at det organiske medium er et opløsningsmiddel, der vælges blandt gruppen bestående af tetrahydry-furan, diethylether, 1,2-dimethoxyethan, dioxan, benzen, toluen, xylen,naphthalen, pentan, hexan, cyclohexan og triethylamin samt blandinger deraf.

6. Fremgangsmåde ifølge et vilkårligt af de fore gående krav, kendetegnet ved, at omsætningen udføres ved en temperatur mellem -70° og 0°C. DK 162448B

7. Fremgangsmåde ifølge ethvert af de foregående krav, kendetegnet ved, at den stærke base vælges blandt gruppen, der består af alkyl- og aryl-lithi-um-forbindelser.

8. Fremgangsmåde ifølge krav 7, kendeteg net ved, at lithium-forbindelsen vælges blandt gruppen bestående af n-butyllithium, t-butyllithium, methyllithi-um og phenyllithium.