NO343652B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytisk pulver inneholdende etravirin (TMC125) ved spraytørking - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av et fast farmasøytisk spraytørket pulver omfattende mikrokrystallinsk cellulose i en fast dispersjon av anti-HIV-forbindelsen etravirin (TMC125) i en vannoppløselig polymer, hvilken fremgangsmåte utføres ved de trekk som er angitt i krav 1.

Det er velkjent at farmasøytiske midler som er dårlig oppløselige i vann, lider av problemet med å ha lav biotilgjengelighet. Med “biotilgjengelighet” menes graden av og hastigheten hvorved et farmasøytisk middel blir absorbert og blir tilgjengelig ved området for fysiologisk aktivitet etter administrasjon. En konsekvens av at et farmasøytisk middel har lav biotilgjengelighet er at mengden (eller dosen) av middelet administrert til en pasient må være høyere. Imidlertid fører en økning av dosen til at en økning i størrelse og/eller antallet doseringsformer (så som piller, tabletter, kapsler etc.) er nødvendig. Antallet eller volumet av doseringsformer som må bli administrert blir vanligvis referert til som “pillebyrden”.

En høy pillebyrde er uønsket av mange grunner så som at pasienten ikke bare må tilbringe mer tid til å ta hver dose, men også til lagring og/eller transport av et stort antall eller volum av piller. En høy pillebyrde øker også risikoen for at pasienter ikke vil ta hele dosen og tilfredsstiller derved ikke det foreskrevne doseringsregime. Så vel som å redusere effektiviteten av behandlingen kan dette også føre til at den sykdomsfremkallende organismen eller viruset blir resistent overfor det farmasøytiske middelet. Problemene assosiert med en høy pillebyrde blir mangfoldiggjort hvor en pasient må ta en kombinasjon av et antall forskjellige typer farmasøytiske midler. Et eksempel på en slik gruppe pasienter er den som blir behandlet for det humane immunsviktvirus (HIV) som er viruset som forårsaker det ervervede immunsviktsyndrom (AIDS). Anti-HIV-behandling involverer typisk administrasjonen av en kombinasjon av et antall forskjellige farmasøytiske midler.

Det er kjent biotilgjengeligheten av dårlig oppløselige aktive midler kan bli forbedret ved å omdanne dem til amorf form. Typisk er det at jo mer krystallinsk den farmasøytiske formen er, desto lavere er dets biotilgjengelighet eller vise versa, og reduksjon av graden av krystallinitet har en positiv effekt på biotilgjengeligheten.

En måte å omdanne en aktiv ingrediens til en amorf form på, er å presentere den i form av en fast dispersjon i en vannoppløselig polymer. Forskjellige typer av fast dispersjon eksisterer. En type av fast dispersjon er hvor det farmasøytiske middel er dispergert molekylært, i hovedsak homogent, gjennom polymeren. Dette blir generelt beskrevet som en “fast oppløsning”. En annen type av fast dispersjon er hvor det finnes øyer av aggregater av krystallinsk eller semi-krystallinsk middel dispergert gjennom polymeren. En ytterligere type av fast dispersjon er hvor det finnes øyer eller aggregater av farmasøytisk middel i amorf form dispergert gjennom polymeren. Det kan også finnes faste dispersjoner som omfatter blandinger av to eller flere av de ovennevnte typer, f.eks. en fast oppløsning med områder hvor det farmasøytiske middelet krystallinsk eller semi-krystallinsk, eller hvor det også finnes øyer eller aggregater av middelet i amorf form. Alle disse typer vil bli felles betegnet nedenfor som “faste dispersjoner”.

Et antall metoder eksisterer for å lage faste dispersjoner av et farmasøytisk middel. En metode består av å oppløse middelet i den vannoppløselige polymeren i et oppløsnings-middel hvor begge er oppløselige og tillate oppløsningsmiddelet enkelt å fordampe. Den resulterende dispersjon kan bli ytterligere prosessert f.eks. ved maling og konvertering av det resulterende pulver, eventuelt etter tilsetning av ytterligere eksipienter, til de ønskede farmasøytiske doseringsformer så som ved komprimering til tabletter eller ved å fylle den i kapsler.

En ytterligere metode er smelteekstrusjon som involverer inkorporeringen av det dårlig vannoppløselige farmasøytiske middel i en vannoppløselig polymer ved å smelte eller plastifisere middelet og polymeren og etterfølgende avkjøle den resulterende smelte. Rask avkjøling av smelten resulterer typisk i dannelsen av en fast oppløsning. Typiske smelteekstrusjonsprosesser er beskrevet i WO 01/22938 og WO 01/23362. Andre fremgangsmåter for fremstilling av faste dispersjoner er beskrevet i WO 2005011702 A, US 2006078609 A og WO 0122938 A.

Würster beleggingsprosessen involverer å virvle bærerkuler i et kammer ved å bruke en varm eller oppvarmet gasstrøm introdusert fra bunnen av et spraykammer. Polymeren og den farmasøytiske middeloppløsningen blir så sprayet inn i kammeret fra bunnen. På denne måten blir de virvlende kuler belagt med et lag av oppløsning og etter som oppløsningsmiddelet fordamper, blir en fast dispersjon av det farmasøytiske middel i polymeren dannet som et belegg på bærerkulene. Naturen av denne teknikk betyr at den virker som en batchprosess og således er det vesentlig stopptid under produksjonen mens de belagte kulene blir fjernet og ubelagte kuler blir fylt i kammeret. Andre elementer som påvirker prosessen er størrelsen av bærerkulene og sprayforholdene så som gasstrøm og temperatur, fordampningstid, kammertype, trykk og fuktighet, innvirkningen av sprayhastighet på dannelsen av den faste dispersjonen.

En annen metode involverer en spraytørkingsprosess hvor den vannoppløselige polymeren og det dårlig vannoppløselige farmasøytiske middel blir løst opp i et oppløsningsmiddel som er i stand til å løse opp begge ingredienser. Den resulterende oppløsningen blir sprayet til smådråper, eller atomisert, inn i et spraytørkekammer fra toppen, siden eller bunnen (vanligvis fra toppen) av kammeret i en strøm av varm gass. Oppløsnings-middelet fordampes fra smådråpene av oppløsning og den resulterende tørre faste dispersjon i forpulvret form blir samlet opp, f.eks. i en syklon. Sprayingen og tørkingen av oppløsningen kan bli utført på et antall måter som bestemmer egenskapene av den dannede faste dispersjonen. For eksempel kan forholdene i kammeret bli valgt slik at det er en meget rask inndampningshastighet av oppløsningsmiddelet, såkalt “flash-fordampning”, som resulterer i at det farmasøytiske middel i pulveret har en lav grad eller ingen krystallinitet, dvs. det er høyt amorft.

Spraytørking er attraktivt fordi det er en kontinuerlig (i motsetning til batch) prosess som kan anvendes i stor skala. Typiske metoder for å danne spraytørkede faste dispersjoner av farmasøytiske midler er beskrevet i WO 01/22938.

En forbindelse som lider av dårlig vannoppløselighet og tilhørende lav biotilgjengelighet er NNRTI-forbindelsen kjent som “TMC125”, som er forbindelsen 4-[[6-amino-5-brom-2-[(4-cyanofenyl)amino]-4-pyrimidinyl]oksy]3,5-dimetylbenzonitril, også referert til som Etravirin eller R165335. TMC125 kan bli representert ved formelen (I):

Denne forbindelsen, dens egenskaper, et antall av syntetiske metoder for dens fremstilling så vel som standard farmasøytiske formuleringer har blitt beskrevet i WO 00/27825. TMC125, for tiden i sent stadium av klinisk utvikling, viser ikke bare sterk aktivitet mot villtype-HIV, men også mot mange muterte varianter. Det å omdanne TMC125 til en fast dispersjon, så som ved spraytørking, forbedrer dens biotilgjengelighet.

Imidlertid er pulveret som stammer fra denne spraytørkingsprosess “dunete” ved at det inneholder en stor mengde gass. Som sådan har det resulterende dunete pulver en lav tetthet, typisk i området omkring 0,1 g/ml. Dette betyr at pulveret er vanskelig å kompaktere, noe som er et problem under dens etterfølgende formulering til doseringsformer så som tabletter, piller eller kapsler. For eksempel er, for å formulere pulveret dannet ved spraytørking til tablettform, et forkompakteringstrinn vanligvis nødvendig, hvorved pulveret blir valsekompaktert eller hamret for å øke dets tetthet.

Således finnes et behov for en fremgangsmåte for fremstilling av en forbedret form av en spraytørket fast dispersjon av TMC125 med forbedret biotilgjengelighet. Det finnes videre et behov for å fremskaffe en fast dispersjon av TMC125 som lett kan bli omdannet til en farmasøytisk formulering eller en farmasøytisk doseringsform så som en tablett, pille eller kapsel med begrenset behov for ytterligere tilsetning av eksipient.

Det har nå blitt funnet at oppløsningsprofilen av TMC125 kan bli forbedret ved å tilsette mikrokrystallinsk cellulose, som også blir referert til som “MCC”, til blandingen som blir spraytørket. Spesielt blir oppløsningshastigheten i vandige medier av det TMC125 aktive middel fra en fast dispersjon, øket, noe som resulterer i høyere konsentrasjoner av medikamentet. Dette kan resultere i høyere plasmanivåer og en raskere tilgang på TMC125 aktiv bestanddel.

Foreliggende oppfinnelse fremskaffer en fremgangsmåte for fremstilling av et fast farmasøytisk pulver omfattende trinnene å:

(a) fremskaffe en utgangsblanding av mikrokrystallinsk cellulose og en oppløsning av en vannoppløselig polymer og TMC125;

(b) spraytørke utgangsblandingen fra trinn (a) for å danne en fast dispersjon av det farmasøytiske middel og polymerer ved å innføre utgangsblandingen som smådråper i et spraytørkekammer via en atomiserende innretning.

I en utførelsesform blir smådråpene som blir innført i tørkekammeret, eksponert for en oppvarmet tørkegass.

I et ytterligere aspekt fremskaffer foreliggende oppfinnelse en fast dispersjon av TMC125 i pulverform som kan fremstilles ved en fremgangsmåte som forklart ovenfor.

I enda et annet aspekt er det fremskaffet en farmasøytisk formulering omfattende en fast dispersjon av TMC125 i pulverform som kan fremstilles eller oppnås ved fremgangsmåten forklart ovenfor, samt ytterligere eksipienter. Den farmasøytiske formulering blir fortrinnsvis omdannet til en enhetsdoseform så som en tablett, kapsel, pose, pille, pulverpakke, suppositorium og liknende. Således fremskaffer oppfinnelsen videre en fast doseringsform omfattende en fast dispersjon av TMC125 i pulverform som angitt ovenfor.

Fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse gir et faststoff som har en relativt høy tetthet i forhold til de spraytørkede pulvere uten MCC. Tettheten av den faste dispersjonen av TMC125 fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, kan være i området omkring 0,05 g/ml til 1 g/ml, spesielt omkring 0,1 til 0,7 g/ml.

Uten å være bundet av teori er det antatt at den mikrokrystallinske cellulosen virker som et lite internt bæremiddel som er plassert i smådråpene av tilføringsblandingen hvorfra den faste dispersjonen av polymer og farmasøytisk middel dannes. En fordel ved denne prosessen er at den faste dispersjonen av TMC125 som dannes, lettere kan bli formulert til en doseringsform så som en tablett eller kapsel, noe som betyr at mindre eller til og med ingen pre-kompaktering er nødvendig i en etterfølgende formuleringsprosess. Den høye tettheten av den faste dispersjonen av TMC125 gir opphav til en reduksjon i størrelsen av den resulterende doseringsform for derved å redusere pillebyrden.

Det TMC125 aktive middel i den faste dispersjonen fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er fortrinnsvis sterkt amorf, det vil si at den har et lavt nivå av eller ingen krystallinitet. Med “amorf” menes at det farmasøytiske middel er i en ikke-krystallinsk tilstand. En fordel med dette er at biotilgjengeligheten av det farmasøytiske middel i den resulterende faste dispersjon og doseringsformene avledet fra denne blir øket, noe som har effekten å redusere mengden av aktivt middel som må bli administrert for derved også å redusere pillebyrden.

Fortrinnsvis er graden av krystallinitet av det farmasøytiske middel i den faste dispersjonen av TMC125, som kan bli karakterisert med røntgenstrålediffraksjon (XRPD), omkring 10% eller mindre, omkring 9% eller mindre, omkring 8% eller mindre, omkring 7% eller mindre, omkring 6% eller mindre, omkring 5% eller mindre, omkring 4% eller mindre, omkring 3% eller mindre, omkring 2% eller mindre, omkring 1% eller mindre, omkring 0,5% eller mindre eller omkring 0,1% eller mindre.

Den faste dispersjonen fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen omfatter typisk partikler som har en gjennomsnittlig effektiv partikkelstørrelse i området fra omkring 10 µm til omkring 150 µm eller omkring 15 µm til omkring 100 µm, spesielt omkring 20 µm til omkring 80 µm eller 30 µm til omkring 50 µm, fortrinnsvis omkring 40 µm. Som benyttet heri har uttrykket gjennomsnittlig effektiv partikkelstørrelse sin konvensjonelle betydning som er kjent for fagpersonen og som kan bli målt ved innen faget kjente partikkelstørrelsesmålende teknikker så som f.eks. sedimentasjonsfelt strømningsfraksjonering, fotonkorrelasjonsspektroskopi, laserdiffraksjon eller skive-sentrifugering. De gjennomsnittlige effektive partikkelstørrelser nevnt heri kan bli relatert til vektfordelinger av partiklene. I dette henseende er det med “en gjennomsnittlig effektiv partikkelstørrelse på omkring 150 µm” ment at minst 50% av vekten av partiklene består av partikler som har en partikkelstørrelse på mindre enn det effektive gjennomsnitt på 150 µm, og det samme gjelder de andre effektive partikkelstørrelser som er nevnt. På liknede måte kan de gjennomsnittlige effektive partikkelstørrelser bli relatert til volumfordelinger av partiklene, men vanligvis vil dette resultere i den samme eller omkring den samme verdien for den gjennomsnittlige effektive partikkelstørrelse.

Den såkalte “bredde” av partiklene fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan være lavere enn 3, spesielt lavere enn omkring 2,5, fortrinnsvis er bredden omkring 2. Vanligvis vil bredden ikke være lavere enn omkring 1. Som benyttet heri blir “bredden” definert av formelen (D90– D10)/D50hvor D90er partikkeldiameteren som tilsvarer diameteren av partikler som utgjør 90% av den totale vekt av alle partikler av lik eller mindre diameter og hvor D50og D10er diameterne for 50 henholdsvis 10% av den totale vekt av alle partikler.

Som benyttet heri er uttrykket “TCM125” ment å omfatte baseformen så vel som ethvert farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav. De farmasøytisk akseptable addisjonsalter som nevnt ovenfor, er ment å omfatte de terapeutisk aktive ikke-toksiske syreaddisjonssaltformer som forbindelsen av formel (I) er i stand til å danne. Sistnevnte kan passende bli fremstilt ved å behandle baseformen med passende syrer så som uorganiske syrer, f.eks. hydrohalogensyrer, f.eks. saltsyre, bromsyre og liknende; svovelsyre; salpetersyre; fosforsyre og liknende; eller organiske syrer, f.eks. eddiksyre, hydroksyeddiksyre, 2-hydroksy-propansyre, 2-oksopropansyre, oksalsyre, ravsyre, eplesyre, fumarsyre, maleinsyre, tartarsyre, 2-hydroksy-1,2,3-propantrikarboksylsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, 4-metylbenzensufonsyre, cyklohesansulfaminsyre, 2-hydroksybenzosyre, 4-amino-2-hydroksybenzosyre og liknende syrer. Motsatt kan saltformen bli omdannet ved behandling med alkali til den frie baseformen. Uttrykket addisjonssalt omfatter også hydratene og oppløsnings-middeladdisjonsformer som forbindelsene av formel (I) er i stand til å danne. Eksempler på slike former er f.eks. hydrater, alkoholater og liknende.

Mengden av TMC125 i det spraytørkede produkt kan være i området fra omkring 10 vekt% til omkring 50 vekt%, spesielt omkring 15 vekt% til omkring 40 vekt% eller omkring 20 vekt% til omkring 30 vekt% eller omkring 20 vekt% til omkring 25 vekt% i forhold til den tale vekt av det spraytørkede produkt omfattende TMC125, vannoppløselig polymer, MCC og eventuelle eksipienter. Mengden av TMC125 i den tilmatede blandingen kan bli regnet ut basert på disse prosentdeler og mengden av anvendt oppløsningsmiddel.

Den mikrokrystallinske cellulosen (MCC) som kan bli brukt, har en gjennomsnittlig partikkelstørrelse som er valgt slik at når den blandes inn i oppløsningen av farmasøytisk middel og vannoppløselig polymer, er den resulterende tilføringsblandingen i stand til å passere gjennom den atomiserende innretningen i spraytørkekammeret uten å tilstoppe eller blokkere atomisatoren. Som sådan er størrelsen av MCC-materialet begrenset av den spesielle størrelsen av atomisatoranordningen som er plassert i spraytørkekammeret. For eksempel hvor atomisatoranordningen er en dyse, vil størrelsen av dyseboringen påvirke størrelsesområdet av MCC-materialet som kan bli brukt. Den gjennomsnittlige partikkelstørrelsen av MCC-materialet kan være i området fra 5 µm til 50 µm, spesielt fra 10 µm til 30 µm, f.eks. omkring 20 µm.

Mikrokrystallinsk cellulose som kan bli anvendt, omfatter AvicelTM-serien av produkter som er tilgjengelige fra FMC BioPolymer, spesielt Avicel PH 105TM (20 µm), Avicel PH 101TM (50 µm), Avicel PH 301TM 50 µm);

de mikrokrystallinske celluloseprodukter som er tilgjengelige fra JRS Pharma, spesielt VivapurTM 105 (20 µm), VivapurTM 101 (50 µm), EmcocelTM SP 15 (15 µm), EmcocelTM 50M 105 (50 µm), ProsolvTM SMCC 50 (50 µm);

de mikrokrystallinske celluloseprodukter som er tilgjengelige fra DMV, spesielt PharmacelTM 105 (20 µm), PharmacelTM 101 (50 µm);

de mikrokrystallinske celluloseprodukter som er tilgjengelige fra Blanver, spesielt Tabulose (Microcel)TM 101 (50 µm), Tabulose (Microcel)TM 103 (50 µm);

de mikrokrystallinske celluloseprodukter som er tilgjengelige fra Asahi Kasei Corporation, så som CeolusTM PH-F20JP (20 µm), CeolusTM PH-101 (50 µm), CeolusTM PH-301 (50 µm), CeolusTM KG-802 (50 µm).

En spesielt foretrukket mikrokrystallinsk cellulose er Avice PH 105® (20 µm).

Mengden av MCC i det spraytørkede produkt kan være i området fra omkring 5 vekt% til omkring 25 vekt%, spesielt omkring 7,5 vekt% til omkring 20 vekt% eller omkring 10 vekt% til omkring 15 vekt% eller omkring 10 vekt% til omkring 12,5 vekt% i forhold til den totale vekten av det spraytørkede produkt omfattende TMC125, vannoppløselige polymer, MCC og eventuelle eksipienter. Vektforholdet mellom mengden av MCC til TMC125 i det spraytørkede produktet kan bli regnet ut basert på disse prosentdeler og kan spesielt være i området fra omkring 2:1 til omkring 1:5, spesielt fra omkring 1:1 til omkring 1:7, fortrinnsvis omkring 1:2.

Mengden av MCC i tilføringsblandingen kan bli regnet ut basert på disse prosentdeler og på mengden av anvendt oppløsningsmiddel. I betraktning av ønskeligheten av å holde konsentrasjonen av farmasøytisk middel i den resulterende faste farmasøytiske sammensetning så høy som mulig, blir konsentrasjonen av MCC fortrinnsvis holdt så lav som mulig.

Fordelen med å bruke mikrokrystallinsk cellulose er at i tillegg til å øke tettheten av den resulterende faste farmasøytiske sammensetning, kan dette også virke til å forsterke egenskapene av strømbarhet, komprimerbarhet, disintegrasjon og oppløsning av den spraytørkede faste dispersjon av TMC125 og av farmasøytiske sammensetninger avledet fra denne.

Vannoppløselige polymerer for anvendelse i fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse er farmasøytisk akseptable og i hovedsak ikke-reaktive overfor det farmasøytiske middel. Passende polymerer innbefatter cellulosebaserte polymerer så som metylcellulose, etylcellulose, hydroksymetylcellulose, hydroksyetylcellulose, hydroksypropylcellulose, hydroksybutylcellulose, hydroksyetylmetylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose (eller HPMC, f.eks. HPMC 2910 15 mPa.s; HPMC 2910 5 mPa.s) f.eks. HPMC 2910, karboksymetylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose ftalat (HPMCP), f.eks. HP 50, hydroksypropylmetylcellulose acetat suksinat (HPMCAS), celluloseacetat-trimellitat (CAT), hydroksypropylcellulose acetat ftalat (HPCAP), hydroksypropylmetylcellulose acetat ftalat (PHMCAP), metylcellulose ace tat ftalat (MCAP) og blandinger derav så som en blanding av hydroksypropylcellulose og etylcellulose. Egnede polymerer innbefatter også polyvinylpyrrolidon, kopolyvidon (PVPcoVA, enkelte ganger referert til som PVP-VA), som er polyvinylpyrrolidon kopolymerisert med vinylacetat, og aminoalkylmetakrylat-kopolymerer så som Eudragit E® 100 (Röhm GmbH, Tyskland).

Vannoppløselige polymerer av interesse innbefatter hydroksypropylmetylcellulose (HPMC), polyvinylpyrrolidon eller kopolyvidon. En spesielt foretrukket hydroksypropylmetylcellulose er HPMC 2910 5 mPa.s. En spesielt foretrukket polyvinylpyrrolidon er PVP K12, PVP K29-32 så som PVP K30, PVPK90 og en spesielt foretrukket kopolyvidon er PVP-ko-VA64 (PVPCoVA, enkelte ganger referert til som PVP-VA).

I en utførelsesform har polymeren en molekylvekt i området 500 D til 2 MD. Polymeren kan ha en observert viskositet på 1 til 15.000 mPa.s når i en 2% vandig oppløsning ved 20ºC.

De vannoppløselige polymerer i de faste dispersjonspartikler er polymerer som har en observert viskositet, når oppløst ved 20 ºC i en vandig oppløsning ved 2% (w/v), på 1 til 5.000 mPa.s, spesielt på 1 til 700 mPa.s, mer spesielt på 1 til 100 mPa.s.

Nevnte HPMC inneholder tilstrekkelige hydroksypropyl- og metoksygrupper til å gjøre den vannoppløselig. HPMC som har en metoksy substitusjonsgrad fra omkring 0,8 til omkring 2,5 og en hydroksypropyl molar substitusjonsgrad fra omkring 0,05 til omkring 3,0, er generelt vannoppløselige. Metoksy substitusjonsgrad refererer til det gjennomsnittlige antall metyletergrupper som er til stede per anhydroglukoseenhet av cellulosemolekylet. Hydroksypropyl molar substitusjon refererer til det gjennomsnittlige antall mol av propylenoksyd som har reagert med hver anhydroglukoseenhet av cellulosemolekylet. En foretrukket HPMC er hypromellose 2910 15 mPa.s eller hypromellose 2910 5 mPa.s, spesielt hypromellose 2910 15 mPa.s. Hydroksypropylmetylcellulose er i De Forenede Stater et adoptert navn for hypromellose (se Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 29. utg., side 1435). I det fire sifre lange “2910” representerer de første to sifrene den omtrentlige prosentdel av metoksygrupper og det tredje og fjerde siffer den omtrentlige prosentvise sammen-setning av hydroksypropylgrupper; 15 mPa.s eller 5 mPa.s er en verdi som indikerer den observerte viskositet av en 2,5 % vandig oppløsning ved 20 ºC.

Kopolymerer av vinylpyrrolidon og vinylacetat som kan bli brukt, innbefatter de kopolymerer hvor molekylforholdet av monomert vinylpyrrolidon til vinylacetat er omkring 1,2 eller hvor masseforholdet av monomerene vinylpyrrolidon til vinylacetat er omkring 3 : 2. Slike kopolymerer er kommersielt tilgjengelige og er kjent som kopovidon eller kopolyvindon solgt under varemerkene KolimaTM eller Kollidon VA 64TM. Molekylvekten av disse polymerer kan være i området av omkring 45 til omkring 70 kD. K-verdien oppnådd fra viskositetsmålinger kan være i området omkring 25 til omkring 35, spesielt kan K-verdien være omkring 28.

Polyvinylpyrrolidon-polymerer som kan bli brukt, er kjent som povidon (PVP) og er kommersielt tilgjengelige. De kan ha en molekylvekt som er i området omkring 30 kD til omkring 360 kD. Eksempler er PVP-produktene solgt av BASF under varemerket KolidonTM, f.eks. PVP K25 (Mw = 29.000), PVP K30 (Mw = 40.000) og PVP K90 (Mw = 360.000).

Mengden av vannoppløselig polymer i det spraytørkede produkt kan være i området fra omkring 30 vekt% til omkring 75 vekt%, spesielt omkring 40 vekt% til omkring 75 vekt% eller omkring 50 vekt% til omkring 75 vekt% eller omkring 60 vekt% til omkring 70 vekt% i forhold til den totale vekt av det spraytørkede produkt omfattende TMC125, vannoppløselig polymer, MCC og eventuelt eksipienter. Mengden av vannoppløselig polymer i tilføringsblandingen kan bli regnet ut basert på disse prosentdeler og på mengden av benyttet oppløsningsmiddel.

Typisk er vekt:vektforholdet av vannoppløselig polymer til TMC215 i området fra omkring 10:1 til omkring 1:10, spesielt fra omkring 10:1 til omkring 1:1, mer spesielt fra omkring 5:1 til omkring 1:1, foretrukket fra omkring 3:1 til omkring 1:1, f.eks. et forhold på omkring 3:1. Forholdet mellom vannoppløselig polymer og farmasøytisk middel er antatt å påvirke graden av krystallinitet av det farmasøytiske middel i den resulterende faste farmasøytiske sammensetningen. Imidlertid er det også ønskelig å redusere mengden av polymer i forhold til det farmasøytiske middel for å maksimalisere mengden av farmasøytisk middel i den resulterende farmasøytiske sammensetning.

Oppløsningsmiddelet benyttet i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan være ethvert oppløsningsmiddel som er inert med hensyn til TMC125 og som er i stand til å løse opp TMC125 og den vannoppløselige polymer, men som ikke løser opp MCC. Passende oppløsningsmidler innbefatter aceton, tetrahydrofuran (THF), diklormetan, etanol (vannfri eller vandig), metanol samt kombinasjoner derav. Hvor polymeren er HPMC er oppløsningsmiddelet fortrinnsvis en blanding av diklormetan og etanol, mer foretrukket en blanding av diklormetan og etanol, hvor sistnevnte spesielt er vannfri etanol, i et 9:1 vektforhold. Hvor polymeren er polyvinylpyrrolidon er oppløsningsmiddelet fortrinnsvis aceton. Mengden av oppløsningsmiddel som er til stede i tilføringsblandingen, vil være slik at TMC125 og vannoppløselig polymer er oppløst og at tilføringsblandingen har tilstrekkelig lav viskositet til at den kan sprayes. I en utførelsesform vil mengden av oppløsningsmiddel i tilføringsblandingen være minst 80%, spesielt minst 90%, fortrinnsvis minst 95%, hvor prosentdelene uttrykker vektmengden av oppløsningsmiddel til den totale vekten av tilføringsblandingen.

Eksempler på tilføringsblandinger som kan bli brukt i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, er slike som omfatter:

(i) 200 mg TMC125, 200 mg HPMC 2910 5 mPa.s, 10 mg mikrokrystallinsk cellulose (Avicel PH 105®) i 14,57 g diklormetan ekstra ren og 1.619 g etanol 96% (v/v);

(ii) 200 mg TMC125, 400 mg HPMC 2910 5mPa.s, 100 mg mikrokrystallinsk cellulose (Avicel PH 105®) i 14,57 g diklormetan ekstra ren og 1.619 g etanol 96% (v/v);

(iii) 200 mg TMC125, 600 mg HPMC 2910 5mPa.s, 100 mg mikrokrystallinsk cellulose (Avicel PH 105®) i 14,57 g diklormetan ekstra ren og 1.619 g etanol 96% (v/v);

(iv) 222 mg TMC125, 667 mg HPMC 2910 5mPa.s, 111 mg mikrokrystallinsk cellulose (Avicel PH 105®) i 16,19 g diklormetan ekstra ren og 1,8 g absolutt etanol.

De ovennevnte tilføringsblandinger kan bli oppskalert ved å multiplisere de nevnte mengder med en faktor som er i området omkring 1 til omkring 105. I laboratorieskalaproduksjon kan mengdene bli multiplisert med en faktor i området omkring 1 til omkring 1000. For middels eller storskalaproduksjon kan denne faktor være i området omkring 500 til omkring 105, f.eks. omkring 103, omkring 2.103, omkring 5.103 eller omkring 104.

Oppløsningsmiddelet fjernes fra smådråpene av tilføringsblandingen ved spraytørkingstrinnet. Fortrinnsvis er oppløsningsmiddelet flyktig med et kokepunkt på 150 ºC eller lavere, foretrukket 100 ºC eller lavere. Oppløsningsmiddelet bør bli i hovedsak fullstendig fjernet fra smådråpene av tilføringsblandingen under spraytørketrinnet.

Tørkegassen kan være enhver gass. Foretrukket er gassen luft eller en inert gass så som nitrogen, nitrogenanriket luft eller argon. Temperaturen av tørkegassen ved gassinnløpet av spraytørkekammeret er typisk fra omkring 60 ºC til omkring 300 ºC.

Passende spraytørkere innbefatter Niro farmasøytiske spaytørkermodeller så som Mobile Minor, PSD-1, PSD-2, PSD-3, PSD-4 og SD-12.5-N (Niro A/S, Soeburg, Danmark) eller en Büchi P290 eller P190.

En typisk spraytørkeapparatur for anvendelse i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen omfatter et spraytørkekammer, atomiserende innretninger for innføring av tilførings-blandingen i spraytørkekammeret i form av smådråper, en kilde for oppvarmet tørkegass som strømmer inn i spraytørkekammeret gjennom innløpet og et utløp for den oppvarmede tørkegass. Spraytørkeinnretningen omfatter også en anordning for å samle opp det faste farmasøytiske pulver som blir fremstilt.

Spraytørkeinnretningen kan ha en lukket eller åpen kretskonfigurasjon hvor den oppvarmede tørkegassen som forlater utløpet, blir tilbakeført, henholdsvis ikke tilbakeført, til kammeret. Alternativt kan spraytørkeapparaturen også ha en lukket kretskonfigurasjon hvor det organiske oppløsningsmiddelet blir gjeninnført. Den lukkede kretskonfigurasjon er foretrukket av økonomiske, men spesielt av miljømessige grunner.

Atomiseringsanordningene omfatter fortrinnsvis en roterende atomisator, en pneumatisk dyse eller en høytrykksdyse, som er i stand til å atomisere tilføringsblandingen i spraytørkekammeret slik at smådråper av tilføringsblanding blir dannet med et spesielt dråpestørrelsesområde. Atomiseringsanordningene er fortrinnsvis en høytrykksdyse.

Passende roterende atomisatorer innbefatter slike som har en luftturbindrift som drives fra en høytrykkskilde av komprimert luft, f.eks. en 6 bar kilde for komprimert luft, som gir energi til et atomiseringshjul for atomisering av tilføringsblandingen. Atomiseringshjulet kan ha flenser. Fortrinnsvis er den roterende atomisator plassert i den øvre del av spraytørkekammeret, f.eks. i kammertaket, slik at smådråpene som dannes, tørker og faller ned i den lavere del kammeret. Typisk danner roterende atomisatorer smådråper som har en størrelse i området fra omkring 20 til omkring 225 µm, spesielt fra omkring 40 til omkring 120 µm, hvor partikkelstørrelsen er avhengig av hjulets periferihastighet.

Passende pneumatiske dyser (som innbefatter tovæskedyser) omfatter slike som er plassert i den øvre del av spraytørkekammeret, f.eks. i kammertaket, og virker i såkalt “medstrømsmodus”. Atomisering finner sted ved å bruke komprimert luft slik at luft-væske-forholdet er i området omkring 0,5-1,0 : 1 til omkring 5 : 1, spesielt fra omkring 1 : 1 til omkring 3 : 1. Tilføringsblandingen og atomiseringsgassen blir passert separat til dysehodet hvor atomiseringen finner sted. Størrelsen av smådråpene som dannes av pneumatiske dyser, avhenger av driftsparameterne og kan være i området fra omkring 5 til 125 µm, spesielt fra omkring 20 til 50 µm.

Tovæskedyser som virker i såkalt “motstrømsmodus”, kan også bli brukt i fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse. Dysene virker på en liknende måte som tovæskedyser i medstrømsmodus bortsett fra at de er plassert i den nedre del av tørkekammeret og sprayer smådråper oppover. Typisk danner motstrøms tovæskedyser smådråper som, når tørket, danner partikler som har en størrelse i området fra omkring 15 til omkring 80 µm. Tovæskedyser i motstrømsmodus er spesielt nyttige hvor komponentene av det faste farmasøytiske pulver ikke er varmesensitive siden oppholdstiden av smådråpene/pulveret i spraytørkekammeret generelt er lengre enn i medstrømsmodus.

En foretrukket atomisatortype for anvendelse i oppfinnelsen er høytrykksdysen hvor væske mates til dysen under trykk. Trykkenergi omdannes til kinetisk energi og tilmatningsmateriale kommer ut fra dyseåpningen som en høyhastighetsfilm som lett desintegrerer til en spray ettersom filmen er ustabil. Tilmatningsmaterialet blir tilført rotasjon i dysen ved å bruke en spinneinnsats eller spinnekammer som resulterer i konformede spraymønstre som kommer ut fra dysens åpning. Spinneinnsats, spinnekammer og åpningsdimensjoner sammen med variasjon i trykk gir kontroll over tilmatningshastigheten og spraykarakteristika. Størrelsen av smådråpene dannet av høytrykksdyser avhenger av operasjonsparametrene og kan være i området fra omkring 5 til 125 µm, spesielt fra omkring 20 til 50 µm.

Passende atomiseringsanordninger for anvendelse i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan bli valgt avhengig av den ønskede dråpestørrelse. Sistnevnte avhenger av et antall faktorer så som viskositeten og temperaturen av mateblandingen, den ønskede strømningshastighet og det maksimale aksepterte trykket for å pumpe mateblandingen. Som sådan blir atomiseringsanordningene valgt slik at den ønskede gjennomsnittlige dråpestørrelse kan bli oppnådd for en mateblanding med en spesiell viskositet og som blir tilført til spraytørkekammeret ved en spesiell strømningshastighet. Generelt gjelder at dersom dysen er for stor vil den levere for stor dråpestørrelse når den drives ved den ønskede strømningshastighet, og denne effekt blir forsterket desto høyere viskositeten av tilmatningsblandingen er. Et problem med svært store dråper er at hastigheten av oppløsningsmiddelinndampning har en tendens til å være senere, noe som kan føre til dannelsen av et produkt som har mer høyt krystallinsk farmasøytisk middel. På den annen side kan anvendelse av en dyse som er for liten kreve et uakseptabelt høyt trykk for å pumpe tilmatningsblandingen inn i tørkekammeret ved en akseptabel strømningshastighet.

Forskjellige spraytørkeparametere så som temperaturen av den oppvarmede tørkegass, hastigheten av tørkegassen, den relative fuktighet av tørkegassen, atomiseringstrykket, størrelsen av dyseborediameteren og innføringshastigheten av mateblandingen til spraytørkekammeret kan påvirke egenskaper så som utbyttet av det farmasøytiske pulver, mengden av gjenværende oppløsningsmiddel så vel som dråpestørrelsen. Disse parametere kan bli optimalisert avhengig av det spesielle spraytørkekammeret som blir brukt for å oppnå spraytørkede pulvere med de ønskede egenskaper.

Eventuelt kan ytterligere eksipienter bli innført i mateblandingen. Slike eksipienter kan bli inkludert for å forbedre egenskaper av mateblandingen eller den resulterende faste farmasøytiske sammensetning så som håndterings- eller prosesseringsegenskaper. Uavhengig av hvorvidt eksipienter blir tilsatt mateblandingen eller ikke, noe som åpenbart resulterer at de blir inkorporert i den spraytørkede faste dispersjon, kan eksipienter også bli blandet med den resulterende faste spraytørkede dispersjon under formulering til en ønsket doseringsform. Den spraytørkede faste dispersjon kan bli utsatt for ytterligere prosesseringstrinn avhengig av naturen av sluttdoseringsformen. For eksempel kan den farmasøytiske sammensetningen bli utsatt for en ettertørkingsprosess eller kan undergå hamre- eller valsekompaktering før tablettering eller innkapsling.

Den spraytørkede faste dispersjon fremstilt ved å bruke fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, kan bli dannet til en farmasøytisk formulering. Sistnevnte omfatter den spraytørkede faste dispersjon fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen samt et bæremiddel som kan omfatte en eller flere farmasøytisk akseptable eksipienter. Sistnevnte innbefatter surfaktanter, disintegranter, pigmenter, smaksstoffer, fyllstoffer, smøremidler, glidemidler, preservativer, fortykningsmidler, buffermidler og pH-modifiseringsmidler. Typiske surfaktanter innbefatter natriumlaurylsulfat, Cremophor RH 40, Vitamin E TPGS og polysorbater så som Tween 20TM. Typiske pH-modifiseringsmidler er syrer så som sitronsyre eller ravsyre, baser eller buffere.

De farmasøytiske formuleringer kan i sin tur bli omdannet til en passende doseringsform. Typiske doseringsformer innbefatter doseringsformer for oral administrasjon så som tabletter, kapsler, suspensjoner og pastiller samt doseringsformer for rektal eller vaginal administrasjon så som geler, suppositorier eller kremer. Avhengig av hvorvidt doseringsformer er tiltenkt umiddelbar frigjøring eller kontrollert frigjøring, kan videre prosesseringstrinn være nødvendige så som inkorporeringen av et desintegreringsmiddel for umiddelbar frigjøring av produkter eller belegging av doseringsformen med et enterisk lag for produkter med kontrollert frigjøring. Passende desintegreringsmidler innbefatter mikrokrystallinsk cellulose, stivelse, natrium stivelsesglykolat og fornettet natrium karboksymetylcellulose, fornettet PVP.

Ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse kan det også fremstilles et fast farmasøytisk pulver eller et spraytørket pulver omfattende mikrokrystallinsk cellulose i en fast dispersjon av anti-HIV-forbindelsen etravirin (TMC125) i en vannoppløselig polymer. Oppfinnelsen fremskaffer ytterligere en farmasøytisk formulering eller en farmasøytisk doseringsform inneholdende et fast farmasøytisk pulver eller et spraytørket pulver omfattende mikrokrystallinsk cellulose i en fast dispersjon av anti-HIV-forbindelsen etravirin (TMC125) i en vannoppløselig polymer.

Eksempel

1) Fremstilling av spraytørkede pulvere med og uten MCC.

• TMC 125 : HPMC (1:3)

Tilføringsblandingen av formuleringen uten MCC inneholdt 8,64 kg TMC125, 25,0 kg HPMC 2910 5 mPa.s i 540 kg diklormetan og 60 kg absolutt etanol (99,9%). Denne tilføringsblanding ble så tilført til et SD-12,5-N lukket krets spraytørkekammer med en høytrykksdyse i motstrømmodus under betingelsene vist i tabellen nedenfor.

Den resulterende fast farmasøytiske sammensetning ble samlet opp fra cyklonen, ettertørket under vakuum ved høy temperatur for å senke nivået av gjenværende oppløsningsmiddel. Det tørkede pulveret ble siktet og pulverfraksjonen med en partikkelstørrelse mellom 45 og 100 µm ble samlet opp og etterfølgende underkastet oppløselighets-testing.

• TMC 125 : HPMC : MCC (1:3:0,5)

Tilføringsblandinger for de spraytørkede formuleringer ble fremstilt ved å løse opp TMC125 og polymeren i oppløsningsmiddelet og så tilsette mikrokrystallinsk cellulose. Polymertypen, oppløsningsmiddelet og mengdene av de anvendte komponenter som ble benyttet, er opplistet under fjerde foretrukne tilføringsmateriale nevnt ovenfor. Tilføringsblandingen ble så tilført tilet SD-12,5-N lukket krets spraytørkekammer via en høytrykksdyse i medstrømsmodus under betingelsene vist i tabellen ovenfor. Den resulterende faste farmasøytiske sammensetning ble samlet opp fra cyklonen, ettertørket under vakuum ved høy temperatur for å minske nivået av gjenværende oppløsningsmiddel. Det tørkede pulveret ble siktet og pulverfraksjonen med en partikkelstørrelse mellom 45 og 100 µm ble samlet opp og etterfølgende underkastet oppløselighetstesting.

2) Beskrivelse av oppløselighetstest HPLC-analyse

2.1) Oppløselighetstesting

• Tatt prøvevekt: 200 mg

• Oppløsningsmedium: 750 ml FaSSIF 250 ml 0,01 M HCl

• Oppløsningsmetode: 100 RPM, prøve samlet opp hvert 5. min. kjøretid 180 min.

• Temperatur: 37 ºC

Fremstilling av Fastet tilstand simulert tarmvæske (FaSSIF)

Fassif inneholdende 3 mmol/l natriumtauocholat (NaTC) og 0,75 mmol/l lechitin med en pH på 6,50 og en osmolalitet på 270 mosmol/kg ble fremstilt som følger: Fremstilling av FaSSIF blindprøve:

Løs opp 1,74 g NaOH (pelleter), 19,77 h NaH2P04·H20 (eller 17,19 g vannfri NaH2P04) og 30,93 g NaCI i 5 I deionisert vann. Juster pH til nøyaktig 6,5 ved å bruke 1 N NaOH eller 1 N HCI.

Fremstilling av FaSSIF:

1. Løs opp 3,3 g* natriumtaurocholat (NaTC) i 500 ml FaSSIF blindprøve.

2. Løs opp 1,18 g* lechitin i omtrent 12 ml* metylenklorid.

3. Lechitinoppløsningen ble tilsatt til natriumtaurocholatoppløsningen for å danne en emulsjon.

4. Metylenkloridet ble fjernet under vakuum ved 40 °C (f.eks. ved å bruke en rotavapor). Det ble utvist forsiktighet fra å unngå skum som kommer ut av rotavaporflasken ved gradvis å bygge opp vakuumet. Dette resulterte i en nesten klar micellær løsning uten noen merkbar lukt av metylenklorid.

5. Etter avkjøling til romtemperatur ble volumet justert til 2 I med FaSSIF bindprøve.

* For fremstilling av større volumer av FaSSIF (opp til 6 I) er det mulig å multiplisere mengden av NaTC og likevel oppløse dette i 500 ml FaSSIF blindprøve. Mengdene av lechitin og metylenklorid justeres tilsvarende.

2.2) HPLC-analyse

Kolonne: 50*3 mm id, Xterra MS-C18, 5 pm parti kkelstørrelse Elueringsmetode: Isokratisk

Strømningshastighet: 0,5 ml/min

Mobil fase: 35 % A og 65 % B

A: fosforsyre 0,5 %

B: acetonitril

Påvisning: UV ved 260 nm

Injeksjonsvolum: 100 pl

Kjøretid: 3 min

Kolonnetemperatur: 35 °C

0,1 ml av filtrert prøve ble samlet opp fra oppløsningsmediet og fortynnet i 0,9 ml 35/65 fosforsyre (0,5 %)/acetonitril. Prøven ble så direkte injisert og analysert. Alle prøver ble analysert i duplikat for å sjekke reproduserbarhet. For hver analyse ble to standarder laget i konsentrasjonen mellom 20 pl til 25 pl området og analysert i duplikat. AUC-dataene fra HPLC ble samlet opp og utregnet og nedtegnet i Microsoft Excel.

3) Oppløselighetsresultater

Oppløselighetsresultatene i Fig. 1 ble oppnådd fra en oppløselighetstest med spraytørket pulver umiddelbart etter fremstilling (ingen lagring).

“TMC” i Fig. 1 refererer til TMC125.

Fra oppløselighetsprofilene vist i Fig. 1 kan det bli observert at den totale oppløsningshastigheten er vesentlig raskere med formuleringene inneholdende MCC i forhold til dem av den ikke-MCC-inneholdende formulering. Dette er også fulgt av en økning i % frigjøringmax.

4) Stabilitet av spraytørkede pulvere med og uten MCC

Omtrent 300 mg av hver formulering (TMC 125:HPMC (1:3) og TMC 125:HPMC:MCC (1:3:0,5) ble plassert i en 10 ml ampulle og satt inn i en dessikator inneholdende en mettet saltoppløsning ved 25 ºC for å gi de følgende atmosfærer med relativ fuktighet:

• 22 % RH

• 43 % RH

• 59 % RH

• 91 % RH

Før anvendelse ble dessikatorene lagret i 48 timer for å muliggjøre ekvilibrering. Ved de respektive tidspunkter ble de enkelte prøver fjernet fra dessikatorene og undersøkt ved å bruke røntgenstrålediffraksjon (for å bestemme krystallnaturen) så vel som oppløselighetstesting for å undersøke frigjøringskinetikken av aktivstoffet fra polymermatrisen.

Selv om for begge formulerte prøver lagret ved øket RH en signifikant minskning i % frigjøringmaxble observert etter 2 ukers lagring, var oppløselighetsprofilen av den MCC-inneholdende formulering alltid høyere enn profilen for den ikke-MCC-inneholdende formulering. Dette antyder at den positive effekten av MCC fremdeles var til stede under stress-stabilitetsbetingelser.

Figur 1: Den resulterende oppløselighets frigjøringskinetikk av de to størrelsesfraksjonerte prøver, nemlig TMC 125:HPMC (1:3) partikkelstørrelsesfraksjonert (45<x<100 µm) og TMC 125:HPMC:MCC (1:3:0,5) partikkelstørrelsesfraksjonert (45<x<100 µm).

Figur 2-9: Oppløselighetsprofiler oppnådd for prøver av TMC125:HPMC (1:3) og TMC125:HPMC:MCC (1:3:0,5) (tørket) etter stabilitetslagring ved forskjellige relative fuktigheter i 2 uker og i 4 uker.

Claims (16)

Patentkrav

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et fast farmasøytisk pulver, omfattende trinnene å:

(a) fremskaffe en fødeblanding av mikrokrystallinsk cellulose og en oppløsning av en vannoppløselig polymer og TMC125;

(b) spraytørke fødeblandingen fra trinn (a) for å danne en fast dispersjon av TMC125 og polymeren ved å introdusere fødeblandingen som dråper i et spraytørkingskammer via en atomiserende innretning.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor den mikrokrystallinske cellulosen har en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på 5 - 50 µm.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor den mikrokrystallinske cellulosen har en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på 10 – 30 µm.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor den mikrokrystallinske cellulosen har en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på 20 µm.

5. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvor den vannoppløselige polymeren er valgt fra hydroksypropylmetylcellulose, polyvinylpyrrolidon og kopolyvidon.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, hvor polymeren er hydroksypropylmetylcellulose.

7. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvor vektforholdet mellom polymeren og TMC125 er i området fra 10:1 til 1:1.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 7, hvor vektforholdet mellom polymeren og TMC125 er i området fra 5:1 til 1:1.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 8, hvor vektforholdet mellom polymeren og TMC125 er 3:1.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 7, hvor vektforholdet mellom den mikrokrystallinske cellulosen og TMC125 er i området fra 1:1 til 1:3.

11. Fremgangsmåte ifølge krav 10, hvor vektforholdet mellom den mikrokrystallinske cellulosen og TMC125 er 1:2.

12. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvor oppløsningen av den vannoppløselige polymeren og TMC125 fremstilles i et oppløsningsmiddel som er valgt fra aceton, diklormetan, etanol, metanol samt kombinasjoner derav.

13. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvor atomiseringsinnretningen omfatter en høytrykksdyse.

14. Faststoffdispersjon av TMC125 i pulverform fremstillbar ved fremgangsmåten ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 13.

15. Farmasøytisk formulering omfattende et pulver som definert i krav 14 samt ytterligere eksipienter.

16. Fast doseringsform omfattende et pulver som definert i krav 14 samt ytterligere eksipienter.