NO340949B1 - Cyklopropylaminer som modulatorer av histamin H3 reseptoren - Google Patents

Cyklopropylaminer som modulatorer av histamin H3 reseptoren Download PDF

Info

Publication number
NO340949B1
NO340949B1 NO20081788A NO20081788A NO340949B1 NO 340949 B1 NO340949 B1 NO 340949B1 NO 20081788 A NO20081788 A NO 20081788A NO 20081788 A NO20081788 A NO 20081788A NO 340949 B1 NO340949 B1 NO 340949B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
ylmethyl
piperazin
phenyl
cyclopropyl
methanone
Prior art date
Application number
NO20081788A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20081788L (no
Inventor
Nicholas I Carruthers
Cheryl A Grice
Brett D Allison
Michael A Letavic
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of NO20081788L publication Critical patent/NO20081788L/no
Publication of NO340949B1 publication Critical patent/NO340949B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/38—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en serie cyklopropylaminer, deres syntese og deres anvendelse for behandling av forstyrrelser og tilstander hvori histamin H3reseptoren er involvert. Som en konsekvens av disse aktivitetene vil forbindelsene ifølge oppfinnelsen ha terapeutisk anvendelse for behandling av et antall CNS relaterte forstyrrelser som inkluderer, men er ikke begrenset til, narkolepsi, søvnforstyrrelser, fedme, neurodegenerative forstyrrelser, kognitive forstyrrelser og hyperaktivitetsforstyrrelser.
Histamin {2-(imidazol-4-yl)etylamin} er et biologisk aktivt molekyl. Histamin fremviser en fysiologisk effekt via multiple spesielle G-proteinkoblede reseptorer. Histamin H3reseptoren ble først beskrevet som en presynaptisk autoreseptor i sentralnervesystemet (CNS) (Arrang, J.-M. et al., Nature 1983, 302, 832-837) som kontrollerer syntese og frigivelse av histamin. Bevis har fremkommet som viser at H3reseptorer også er lokalisert presynaptisk som heteroreseptorer på serotonergiske, noradrenergiske, dopaminergiske, kolinergiske og GABAergiske (gamma-aminosmørsyreinneholdende) neuroner. Disse H3reseptorer har også nylig blitt identifisert i periferalvev slik som vaskulær glattmuskel. Som en konsekvens er det mange potentielle terapeutiske anvendelser for histamin H3agonister, antagonister og inverse agonister. (Se: "The Histamine H3Receptor-A Target for New Drugs", Leurs, R. og Timmerman, H, (Red.), Elsevier, 1998; Morisset, S. et al., Nature 2000, 408, 860-864.)
Flere indikasjoner for histamin H3antagonister og inverse agonister har tilsvarende blitt foreslått basert på dyrefarmakologiske og andre eksperimenter med kjente histamin H3antagonister (for eksempel tioperamid). Disse inkluderer demens, Alzheimers sykdom (Panula, P. et al., Soc. Neurosci. Abstr. 1995, 21, 1977), epilepsi (Yokoyama, H. et al., Eur. J. Pharmacol. 1993, 234, 129-133), narkolepsi, med eller uten assosiert katapleksi, katapleksi, forstyrrelser vedrørende søvn/våken homeostase, idiopatisk døsighet, overdriven dagtid søvnighet (EDS), kirkadian rytmeforstyrrelser, søvn/svekkelsesforstyrrelser, svekkelse, døsighet assosiert med søvnapne, søvnsvekkelse på grunn av perimenopausale hormonskift, jet lag, Parkinsonsrelatert svekkelse, multiple sklerose (MS)-relatert svekkelse, depresjonsrelatert svekkelse, kjemoterapi-indusert svekkelse, spiseforstyrrelser (Machidori, H. et al., BrainRes. 1992, 590, 180-186), bevegelsessykdom, vertigo, oppmerksomhetssvikt hyperaktivitetsforstyrrelser (ADHD), læring og hukommelse (Barnes, J.C. et al., Soc. Neurosci. Abstr. 1993, 19, 1813), og schizofreni (Schlicker, E. og Marr, I., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1996, 353, 290-294). (Se også: Stark, H. et al., Drugs Future 1996, 21(5), 507-520; og Leurs, R. et al., Prog. Drug Res. 1995, 45, 107-165 og referanser sitert deri). Histamin H3antagonister, alene eller i kombinasjon med en histamin Hi antagonist, er rapportert å være anvendelig for behandling av øvre luftveisallergiske responser (US Patenter Nr. 5.217.986; 5.352.707 og 5.869.479). En mer nylig gjennomgang av dette emnet ble presentert av Tozer og Kalindjian (Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10, 1045). For ytterligere oversikter, se: Celanire, S. Drug Discovery Today 2005, 10(23/24), 1613-1627; Hancock, A.A. Biochem. Pharmacol. 2006, 71, 1103-1113.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen fremviser potentialet ved den humane H3reseptoren slik det ble bestemt ved reseptorbinding til den humane histamin H3reseptoren (se Lovenberg, T.W. et al., Mol. Pharmacol. 1999, 55, 1101-1107). Screening ved anvendelse av den humane reseptoren er delvis viktig for identifikasjon av nye terapier for behandling av human sykdom. Passende bindingsundersøkelser, for eksempel, slik det bestemmes ved anvendelse av rottesynaptosomer (Garbarg, M. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1992, 263(1), 304-310), rottekortikalmembraner (West, R.E. et al., Mol. Pharmacol. 1990, 38, 610-613), og marsvinhjerne (Korte, A. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 1990, 168(3), 979-986). Kun begrensede studier har blitt utført tidligere ved anvendelse av humant vev eller human reseptor, men disse indikerer signifikante forskjeller i farmakologien til gnager og primatreseptorer (West, RE. et al. Eur. J. Pharmacol. 1999, 377, 233-239; Ireland, D. et al. Eur. J. Pharmacol. 2001, 433, 141-150).
For å oppnå en ønskelig farmakologisk effekt, må en forbindelse fremvise potentiale overfor det biologiske målet, så vel som en passende farmakokinetisk profil. For det første må forbindelsen være i stand til å bli transportert til virkningssetet, om det er i CNS, som krever adekvat gjennomtrengning av blod-hjernebarrieren, eller i periferien. Absorpsjon gjennom forskjellige biologiske membraner er avhengig av de fysiske egenskapene til legemidlet (grad av ionisasjon ved fysiologisk pH, fordelingskoeffisient, molekylstørrelse blant andre faktorer). Idet den ønskede farmakologiske effekten er oppnådd, må et legemiddel elimineres fra organismen i passende grad. Der elimineringsprosessen er for langsom, kan en akkumulering av legemidlet finne sted, som potentielt forårsaker uønskede bivirkninger.
Forskjellige H3-medierte sykdommer kan kreve forbindelser med spesielle og forskjellige farmakokinetisk profiler. Spesielt tilveiebringer administrasjon av en forbindelse med en kort halveringstid større kontroll over eksponering og virkningsvarighet til legemidlet, som kan være fordelaktig ved behandling eller hindring av en spesiell sykdom eller tilstand. En forbindelse med en slik optimal profil muliggjør anvendelse av målrettede formuleringer, doseringsregimer og/eller leveringsstrategier for å oppnå disse resultater. For eksempel kan en forbindelse med en redusert farmakokinetisk profil gi en kortere farmakodynamisk effekt, som kan være fordelaktig ved behandling av visse sykdomstilstander. Til forskjell fra dette kan en forbindelse med en lang halveringstid være foretrukket for tilstander hvori konstant okkupering av legemiddelmålet, med ingen eller kun små forandringer i legemiddelkonsentrasjon, er ønskelig.
Forskjellige piperazinylbenzamider ble beskrevet i US Patentsøknad publikasjon nr. US-2004-0110746-A1 (10. juni 2004) (også publisert som WO 2004/037801 Al).
Trekk og fordeler ved oppfinnelsen vil være nærliggende for fagmannen. Basert på denne beskrivelsen, som inkluderer sammendraget, detaljert beskrivelse, bakgrunn, eksempler og krav, vil fagmannen være i stand til å gjøre modifikasjoner og tilpasninger når det gjelder forskjellige betingelser og anvendelser.
Beskrevet heri er en serie av N-cyklopropylaminforbindelser med evnen til å modulere aktiviteten til histaminreseptoren, særlig H3reseptoren.
Foreliggende oppfinnelse angår en forbindelse valgt fra gruppen som består av: (4-cyklopropyl-piperazin-l-yl)-(4-morfolin-4-ylmetyl-fenyl)-metanon, (4-cyklopropyl-piperazin-1 -yl)- [4-(4-fluor-piperidin-1 -ylmetyl)- fenyl]-metanon, (4-cyklopropyl-piperazin-l-yl)-(4-tiomorfolin-4-ylmetyl-fenyl)-metanon, og (4-cyklopropyl-piperazin-l-yl)-[4-(2-hydroksymetyl-morfolin-4-ylmetyl)-fenyl]-metanon^og enantiomerer, hydrater, solvater og farmasøytisk akseptable salter derav.
I spesielle utførelsesformer er forbindelsen (4-cyklopropyl-piperazin-l-yl)-(4-morfolin-4-ylmetyl-fenyl)-metanoncitratsaltdihydroklorid eller (4-cyklopropy 1-piperazin-1 -yl)-(4-morfolin-4-ylmetyl-fenyl)-metanoncitratsalt. I ytterligere utførelsesformer er forbindelsen (4-cyklopropyl-piperazin-l-yl)-[4-(4-fluorpiperidin-l-ylmetyl)-fenyl]-metanon citratsalt, (4-cyklopropy 1-piperazin-1-yl)-(4-tiomorfolin-4-ylmetyl-fenyl)-metanon citratsalt, eller (4-cyklopropy 1-piperazin-1 -yl)-[4-(2-hydroksymetyl-morfolin-4-ylmetyl)-feny 1] -metanoncitratsalt.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer nevnte forbindelser for anvendelse i behandling eller hindring av sykdommer og tilstander mediert av histamin H3reseptoraktivitet. Oppfinnelsen angår også farmasøytiske sammensetninger som inneholder slike forbindelser og deres anvendelse i behandling eller hindring av sykdommer mediert av histamin H3reseptoraktivitet. Foreliggende oppfinnelse omfatter også nevnte forbindelser for anvendelse i behandling eller hindring av en sykdom eller tilstand hvori histamin er involvert med en kombinasjonsbehandling med forbindelser ifølge oppfinnelsen administrert med en av følgende: histamin Hi antagonister, histamin H2antagonister, neurotransmittergjenopptakningblokkerere, selektive serotoningjenopptakningsinhibitorer (SSRIer), serotonin-norepinefringjenopptakningsinhibitorer, noradrenergiske gjenopptakningsinhibitorer, ikke-selektive serotonin-, dopamin- eller norepinefringjenopptakningsinhibitorer, modafinil og topiramat.
pKatil en gitt forbindelse påvirker graden av ionisasjon ved fysiologisk pH. Idet ikke-ioniserte former er mer lipofile, kan de penetrere membraner, som inkluderer blod-hjernebarrieren enklere. Selv om beregnede pKaverdier for en cyklopropylaminforbindelse ifølge oppfinnelsen (eksempel 1) var tilsvarende den som ble oppnådd for en isopropylanalog (sammenligningseksempel 1), er de målte pKaverdiene svært forskjellig. Selv om det har blitt foreslått at et cyklopropylamin er ca. ti ganger mindre basisk enn alifatiske aminer (Zaragoza, et al. J. Med. Chem. 2004, 47, 2833-2838), er det ikke noe direkte eksperimentelt bevis som har blitt rapportert (Love, et al. J. Am. Chem. Soc. 1968, 90(10), 2455-2462). Derfor kan erstatning av en cyklopropylgruppe med en alifatisk gi en høyere fraksjon ikke-protonert amin ved fysiologisk pH og tjener således til å forbedre permeabiliteten til membraner (Zaragoza, et al. J. Med. Chem. 2005, 48, 306-311). Disse data indikerer at cyklopropylaminer kan tendere mot en større permeabilitet og fordelingsvolum (Vd) enn alifatiske aminer med tilsvarende struktur.
Foreliggende oppfinnelse gir eksperimentelle bevis som demonstrerer en signifikant reduksjon i basisitet for eksempel 1, et cyklopropylamin, relativt til dets isopropyl og cyklobutylaminanaloger. Imidlertid viser cyklopropylaminer ifølge oppfinnelsen i virkeligheten en farmakokinetisk profil som er forskjellig fra resultatene som er predikert i litteraturen. For eksempel fremviser eksempel IB en kortere halveringstid (T1/2) og lavere fordelingsvolum (Vd) enn sammenligningseksempler IB og 2B. Tilsvarende fremviser eksempel 2B en kortere Ti/2og lavere Vdenn sammenligningseksempler 3B og 4B; eksempel 3B fremviser en kortere T1/2og lavere Vdenn sammenligningseksempel eksempel 5B, og eksempel 4B fremviser en kortere Ti/2og lavere Vdenn sammenligningseksempel 6B.
Ytterligere trekk og fordeler ved oppfinnelsen vil være nærliggende fra den detaljerte beskrivelsen og eksemplene nedenfor, og vedlagte krav.
Foreliggende oppfinnelse blir mer fullt forstått med referanse til følgende beskrivelse, ved anvendelse av følgende begreper og konkluderende eksempler.
Slik det anvendes heri, blir begrepene "som inkluderer", "som inneholder" og "som innbefatter" anvendt heri i deres åpne, ikke-begrensende betydning.
Isomere former av forbindelsene ifølge oppfinnelsen og deres farmasøytisk akseptable salter, er omfattet av foreliggende oppfinnelse og referanse heri til en av slike isomere former er ment å referere til minst en av slike isomere former. Fagmannen vil se at forbindelser ifølge oppfinnelsen kan eksistere for eksempel i en enkel isomer form mens andre forbindelser kan eksistere i form av en isomer blanding. For eksempel omfatter foreliggende oppfinnelse optiske isomerer av forbindelsene beskrevet heri, som inkluderer enantiomerer og blandinger derav. I tillegg kan visse forbindelser referert til heri kan eksistere i solvatiserte eller hydratiserte former så vel som ikke-solvatiserte former. Det er å forstå at foreliggende oppfinnelse omfatter alle slike solvatiserte og ikke-solvatiserte former av forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen som har blitt modifisert til å bli detekterbare med en hvilken som helst analyttisk teknikk er innenfor omfanget av oppfinnelsen. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan merkes med radioaktive elementer slike som1251,18F, nC, 6<4>Cu,<3>H,<14>C og lignende for anvendelse i avbildning eller for radioaktiv behandling av pasienter. Et eksempel på slike forbindelser er en isotopmerket forbindelse, sliksom en<18>F isotopmerket forbindelse som kan anvendes som en probe ved deteksjon og/eller avbildningsteknikker, slike som positronemisjonstomografi (PET) og enkel-fotonemisjon databehandlet tomografi (SPECT). Foretrukket kan forbindelser ifølge oppfinnelsen merkes med<18>F eller<n>C anvendes som en positron emisjonstomografi (PET) molekylær probe for studering av histamin-medierte forstyrrelser. Alternativt kan forbindelser ifølge oppfinnelsen market med<14>C anvendes i metabolittiske studier. Et annet eksempel på slike forbindelser er en isotopmerket forbindelse, slik som en deuterium og/eller tritiummerket forbindelse, som kan anvendes i reaksjonskinetittstudier. Forbindelsene beskrevet heri kan omsettes med et passende funksjonalisert radioaktivt reagens ved anvendelse av kjent kjemi for å gi radiomerkede forbindelser.
Forbindelsene beskrevet ovenfor kan fremstilles i henhold til fremgangsmåter kjente for fagmannen og/eller som er beskrevet i skjemaene og eksemplene som følger. For å oppnå de forskjellige forbindelsene heri, kan utgangsmaterialer anvendes som bærer de endelige ønskede substituentene gjennom reaksjonsskjemaet med eller uten beskyttelse slik det er hensiktsmessig. Dette kan oppnås ved hjelp av vanlig beskyttende grupper, slik som de som er beskrevet i "Protective Groups in Organiske Chemistry", red. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; og T.W. Greene & P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organiske Syntese", 3. utg., red., John Wiley & Sons, 1999. De beskyttende gruppen kan fjernes på et passende etterfølgende trinn ved anvendelse av fremgangsmåter kjente fra litteraturen. Alternativt kan det være nødvendig å anvende, i stedet for den endelige ønskede substituenten, en passende gruppe som kan tas med gjennom reaksjonsskjemaet og erstattes slik det er hensiktsmessig med den ønskede substituenten. Slike forbindelser, forløpere eller prodrug er også innenfor omfanget av oppfinnelsen. Reaksjoner kan utføres mellom smeltepunktet og reflukstemperaturen til løsemidlet, og foretrukket mellom 0°C og reflukstemperaturen til løsemidlet.
Forbindelsene slik det er beskrevet ovenfor kan fremstilles i henhold til skjemaer A-C nedenfor. Fagmannen vil se at visse forbindelser blir mer fordelaktig fremstilt med et skjema sammenlignet med et annet. I tillegg kan syntesesekvenser beskrevet i US Pat. søknad Nr. 10/690.115 anvendes ved fremstilling av forbindelser ifølge oppfinnelsen. Fagmannen vil se at forbindelser med Formel (I) hvor R<*>R<2>N- is morfolinyl, 4-fluorpiperidinyl, tiomorfolinyl, eller 2-hydroksymetyl-morfolin-4-yl er forbindelser ifølge oppfinnelsen.
Med referanse til Skjema A kan aminer med formel (X), hvor PG is cyklopropyl eller en passende beskyttende gruppe slik som et benzyl eller tert-butylkarbamoyl (Boe), kobles med benzosyrer med formel (XI), enten gjennom aktivering av syren til syrekloridet eller syrefluoridet fulgt av reaksjon med aminet, eller direkte under peptidkoblingsbetingelser, slik som l,l'-karbonyldiimidazol (CDI) eller l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid (EDC)/l-hydroksybenzotriazol (HOBt). Foretrukket blir reaksjoner kjørt med EDC/HOBt under nærværet av 4-(dimetylamino)pyridin (DMAP), i et løsemiddel slik som CH2CI2. Benzaldehyder med formel (XE) kan deretter omsettes med passende aminer R<1>NR<2>H (hvor R<1>NR<2>H er morfolin, 4-fluorpiperidin, tiomorfolin eller morfolin-2-yl-metanol) under reduktiv amineringsbetingelser for å gi benzylaminer (XIII). Egnede reduksjonsmidler inkluderer NaCNBH3eller NaB(OAc)3H i et løsemiddel slik som metanol eller dikloretan. Foretrukne betingelser inkluderer NaB(OAc)3H i metanol. Den beskyttende gruppen "PG" kan deretter fjernes under standard avbeskyttingsbetingelser for å gi aminer med formel (XIV). Der PG er Boe, kan avbeskyttelse utføres ved anvendelse av HC1 i 1,4-dioksan eller trifluoreddiksyre (TFA) i CH2C12. Aminer (XV) omdannes til de korresponderende cyklopropylaminene med formel (I) gjennom reaksjon med [(1-metoksycyklopropyl)oksy]trimetylsilan eller [(l-etoksycyklopropyl)oksy]-trimetylsilan (R is metyl eller etyl) under betingelser tilsvarende de som er beskrevet i J. Med. Chem. 2004, 47(11), 2733-2738 og Tetrahedron Lett. 1995, 36(41), 7399-7402.
Alternativt kan forbindelser ifølge oppfinnelsen fremstilles som i Skjemaer B og C. På denne måten kan beskyttet heterocykel (X), hvor PG er som definert tidligere, omsettes med [(l-metoksycyklopropyl)oksy]-trimetylsilan eller [(l-etoksycyklopropyl)oksy]trimetylsilan som beskrevet i J. Med. Chem. 2004, 47(11), 2733-2738 og Tetrahedron Lett. 1995, 36(41), 7399-7402. Foretrukket er PG en Boe gruppe. Gruppen "PG" kan deretter fjernes under standard avbeskyttingsbetingelser for å gi cyklopropylaminer med formel (XVI). Der PG er Boe, inkluderer foretrukne betingelser en blanding av HC1 i et løsemiddel slik som 1,4-dioksan. Syrer med formel (XI) kan kobles (gjennom aktivering eller direkte som beskrevet i Skjema A) med aminer (XVI) for å danne amider (XVII). Reduktiv aminering med et passende amin som beskrevet i Skjema A gir forbindelser med formel (I).
Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan omdannes til deres korresponderende salter ved anvendelse av fremgangsmåter kjente i litteraturen. For eksempel kan frie baseformer av forbindelser ifølge oppfinnelsen behandles med TF A, HC1, eller sitronsyre i et løsemiddel slik som metanol (MeOH) eller etanol (EtOH) for å gi de korresponderende saltformene.
Forbindelser fremstilt i henhold til skjemaene beskrevet ovenfor kan oppnås som enkeltenantiomerer eller diastereomerer, eller som racemiske blandinger eller blandinger av enantiomerer eller diastereomerer. Der slike blandinger oppnås, kan isomerer separeres ved anvendelse av vanlige fremgangsmåter slik som kromatografi eller krystallisasjon. Der racemiske (1:1) og ikke-racemiske (ikke 1:1) blandinger av enantiomerer oppnås, kan enkle enantiomerer isoleres ved anvendelse av vanlige separasjonsfremgangsmåter kjente for fagmannen. Særlig kan anvendelige separasjonsfremgangsmåter inkludere kiral kromatografi, rekrystallisasjon, oppløsning, diastereomerisk saltdannelse eller derivatisering til diastereomere adduktene fulgt av separasjon.
For terapeutisk anvendelse er salter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen de som er farmasøytisk akseptable. Imidlertid kan salter av syrer og baser som ikke er farmasøytisk akseptable også finne anvendelse, for eksempel ved fremstilling eller rensing av en farmasøytisk akseptabel forbindelse. Alle salter, om de er farmasøytisk akseptable eller ikke, er inkludert innenfor omfanget av oppfinnelsen.
Farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen refererer til de saltformene av forbindelsene ifølge oppfinnelsen som vil være nærliggende for en farmasøytisk kjemiker, dvs. de som er ikke-toksiske og som vil fordelaktig påvirke de farmakokinetiske egenskapene til nevnte forbindelser ifølge oppfinnelsen, slik som tilstrekkelig tiltalenhet, absorpsjon, fordeling, metabolisme og ekskresjon. Andre faktorer, mer praktiske av type, som også er viktige ved valg, er kostnad av råmaterialer, hvor enkel forbindelse krystalliserer, utbytte, stabilitet, hygroskopisitet og strømbarhet av det resulterende bulklegemidlet.
Eksempler på syrer som kan anvendes ved fremstilling av de farmasøytisk akseptable saltene inkluderer følgende: eddiksyre, 2,2-dikloreddiksyre, acylerte aminosyrer, adipin syre, alginsyre, askorbinsyre, L-aspartinsyre, benzensulfonsyre, benzosyre, 4-acetamidobenzosyre, borsyre, (+)-kamforsyre, kamforsulfonsyre, (+)-(l»S)-kamfor-10-sulfonsyre, kaprinsyre, kapronsyre, kaprylsyre, kanelsyre, sitronsyre, cyklamsyre, cykloheksansulfamsyre, dodecylsvovelsyre, etan-l,2-disulfonsyre, etansulfonsyre, 2-hydroksy-etansulfonsyre, maursyre, fumarsyre, galaktarsyre, gentisinsyre, glukoheptan syre, D-glukonsyre, D-glukuronsyre, L-glutamsyre, a-okso-glutarsyre, glykolsyre, hippuronsyre, hydrobromsyre, saltsyre, hydrojodsyre, (+)-L-melkesyre, (±)-DL-melkesyre, laktobionsyre, laurinsyre, maleinsyre, (-)-L-eplesyre, malonsyre, (±)-DL-mandelsyre, metansulfonsyre, naftalen-2-sulfonsyre, naftalen-1,5-disulfonsyre, 1-hydroksy-2-naftalensyre, nikotinsyre, salpetersyre, oljesyre, orotinsyre, oksalsyre, palmitinsyre, pamoinsyre, perklorsyre, fosforsyre, L-pyroglutaminsyre, sakkarinsyre, salicylsyre, 4-amino-salicylsyre, sebacinsyre, stearinsyre, ravsyre, sulfonsyre, tanninsyre, (+)-L-vinsyre, tiocyaninsyre,/?-toluensulfonsyre, undecylensyre og valerinsyre.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen som inneholder sure protoner kan omdannes til deres terapeutisk aktive ikke-toksiske metall eller aminaddisjonssaltformer ved behandling med passende organiske og uorganiske baser. Passende basesaltformer omfatter, for eksempel, ammoniumsaltene; alkali og jordalkalimetallsaltene (for eksempel litium, natrium, kalium, magnesium, kalsiumsalter, som kan fremstilles ved behandling for eksempel med magnesiumhydroksid, kalsiumhydroksid, kaliumhydroksid, sinkhydroksid eller natriumhydroksid); og aminsalter fremstilt med organiske baser (for eksempel primære, sekundære og tertiære alifatiske og aromatiske aminer slike som L-arginin, benetamin, benzatin, kolin, deanol, dietanolamin, dietylamin, dimetylamin, dipropylamin, diisopropylamin, 2-(dietylamino)-etanol, etanolamin, etylamin, etylendiamin, isopropylamin, N-metyl-glukamin, hydrabamin, lif-imidazol, L-lysin, morfolin, 4-(2-hydroksyetyl)-morfolin, metylamin, piperidin, piperazin, propylamin, pyrrolidin, l-(2-hydroksyetyl)-pyrrolidin, pyridin, quinuklidin, quinolin, isoquinolin, sekundære aminer, trietanolamin, trimetylamin, trietylamin, iV-metyl-D-glukamin, 2-amino-2-(hydroksymetyl)-l,3-propandiol og trometamin). Se for eksempel S.M. Berge, et al, "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sei., 1977, 66:1-19, og " Handbookof Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use" ; Stahl, P.H., Wermuth, C.G., red.; Wiley-VCH og VHCA: Zurich,2002.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er modulatorer av histamin H3reseptoren, og som sådanne er forbindelsene anvendelige ved behandling av sykdomstilstander mediert av histamin H3reseptoraktivitet. Således kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendes i en fremgangsmåte for behandling av et subjekt som lider av eller diagnostiseres med en sykdom mediert av histamin H3reseptoraktivitet, som innbefatter administrering til et subjekt som trenger slik behandling en effektiv mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Særlig kan forbindelsene anvendes i fremgangsmåter for behandling eller hindring av neurologiske eller neuropsykiatriske forstyrrelser som inkluderer søvn/våken og oppvåkning/søvnløshets forstyrrelser (for eksempel insomni og jet lag), oppmerksomhetssvikt hyperaktivitets forstyrrelser (ADHD), lærings og hukommelsesforstyrrelser, kognitiv dysfunksjon, migrene, neurogen inflammasjon, demens, mild kognitiv svekkelse (pre-demens), Alzheimers sykdom, epilepsi, narkolepsi med eller uten assosiert katapleksi, katapleksi, forstyrrelser vedrørende søvn/våken homeostase, idiopatisk søvnløshet, overdreven dagtid søvnighet (EDS), hjerterytmeforstyrrelser, søvn/svekkelsesforstyrrelser, svekkelse, døsighet assosiert med søvnapne, søvnsvekkelse på grunn av perimenopausale hormonelle skift, Parkinson-relatert svekkelse, MS-relatert svekkelse, depresjonrelatert svekkelse, kjemoterapi-induserte svekkelse, spiseforstyrrelser, fedme, bevegelsessykdom, vertigo, schizofreni, substansmisbruk, bipolare forstyrrelser, maniske forstyrrelser og depresjon, så vel som andre forstyrrelser hvori histamin H3reseptoren er involvert, slik som øvre luftveis allergisk respons, astm, kløe, nasal kongesjon og allergisk rhinitt hos et subjekt som trenger det. For eksempel angår oppfinnelsen fremgangsmåter for å hindre, inhibere progresjon av, eller behandle øvre luftveis allergisk respons, astma, kløe, nasal congesjon og allergisk rhinitt. Overdreven dagtids søvnighet (EDS) kan opptre med eller uten assosiert søvnapne, skiftarbeide, fibromyalgi, MS og lignende.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan anvendes i behandling eller hindring av sykdomstilstander valgt fra gruppen som består av: kognitive forstyrrelser, søvnforstyrrelser, psykiatriske forstyrrelser og andre forstyrrelser.
Kognitive forstyrrelser inkluderer, for eksempel, demens, Alzheimers sykdom (Panula, P. et al., Soc. Neurosci. Abstr. 1995, 21, 1977), kognitiv dysfunksjon, mild kognitiv svekkelse (pre-demens), oppmerksomhetssvikt hyperaktivitetsforstyrrelser (ADHD), oppmerksomhetssvikt forstyrrelser, og lærings-og hukommelsesforstyrrelser (Barnes, J.C. et al., Soc. Neurosci. Abstr. 1993, 19, 1813). Lærings- og hukommelsesforstyrrelser inkluderer, for eksempel, læringssvekkelse, hukommelsessvekkelse, aldersrelatert kognitiv reduksjon og hukommelsestap. H3antagonister har vist seg å forbedre hukommelse i et antall hukommelsestester, som inkluderer den hevede plusslabyrinten hos mus (Miyazaki, S. et al. Life Sei. 1995, 57(23), 2137-2144), en to-forsøk plasseringsgjenkjenningsoppgave (Orsetti, M. et al. Behov. Brain Res. 2001, 124(2), 235-242), passiv unngåelsestest hos mus (Miyazaki, S. et al. Meth. Find. Exp. Clin. Pharmacol. 1995, 17(10), 653-658) og radial labyrint hos rotter (Chen, Z. Acta Pharmacol. Sin. 2000, 21(10), 905-910). I tillegg, hos spontant hypertensive rotter, i en dyremodell for læringssvekkelser i oppmerksomhetssviktforstyrrelser, ble H3antagonister vist å forbedre hukommelse (Fox, G.B. et al. Behav. BrainRes. 2002, 131(1-2), 151-161).
Søvnforstyrrelser inkluderer, for eksempel, insomni, forstyrret søvn, narkolepsi (med eller uten assosiert katapleksi), katapleksi, forstyrrelser vedrørende søvn/våken homeostase, idiopatisk døsighet, overdreven dagtidssøvnighet (EDS), hjerterytmeforstyrrelser, svekkelse, letargi, REM-oppførselsforstyrrelse og jet lag. Svekkelse og/eller søvnsvekkelse kan forårsakes av eller være assosiert med forskjellige kilder, slike som, for eksempel, søvnapne, perimenopausale hormonelle skift, Parkinsons sykdom, multiple sklerose (MS), depresjon, kjemoterapi eller skiftarbeid.
Psykiatriske forstyrrelser inkluderer, for eksempel, schizofreni (Schlicker, E. og Marr, I, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1996, 353, 290-294), bipolare forstyrrelser, maniske forstyrrelser, depresjon (Lamberti, C. et al. Br. J. Pharmacol. 1998, 123(7), 1331-1336; Perez-Garcia, C. et al. Psychopharmacology 1999, 142(2), 215-220) (se også: Stark, H. et al., Drugs Future 1996, 21(5), 507-520; og Leurs, R. et al., Prog. Drug Res. 1995, 45, 107-165 og referanser sitert deri.), obsessiv-kompulsiv forstyrrelse og post-traumatisk stressforstyrrelse.
Andre forstyrrelser inkluderer, for eksempel, bevegelsessykdom, vertigo (som inkluderer vertigo og benign postural vertigo), tinitus, epilepsi (Yokoyama, H. et al., Eur. J. Pharmacol. 1993, 234, 129-133), migrene, neurogen inflammasjon, spiseforstyrrelser (Machidori, H. et al., Brain Res. 1992, 590, 180-186), fedme, substansmisbrukforstyrrelser, bevegelsesforstyrrelser (for eksempel rastløst bensyndrom), og øyerelaterte forstyrrelser (for eksempel makulær degenerering og retinitt pigmentose).
Nevnte forbindelser for anvendelse i fremgangsmåter for behandling og hindring innbefatter trinnet med å administrere til et pattedyr som lider derfra av en effektiv mengde av minst en forbindelse ifølge oppfinnelsen.
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan anvendes i en fremgangsmåte for behandling eller hindring av en histaminmediert sykdom eller tilstand med en kombinasjonsbehandling for behandling av allergisk rhinitt, nasal kongesjon og allergisk kongesjon, som innbefatter: a) administrere en effektiv mengde av minst en forbindelse ifølge oppfinnelsen, og b) administrere en effektiv mengde av en eller flere histamin Hi eller H2antagonister. Passende histamin Hi antagonister inkluderer: loratidin (CLARITIN™), desloratidin (CLARINEX™), feksofenadin (ALLEGRA™) og cetirizin (ZYRTEC™).
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan anvendes i en fremgangsmåte for behandling eller hindring av en histaminmediert sykdom eller tilstand med en kombinasjonsbehandling for behandling av depresjon, humørforstyrrelser eller schizofreni, som innbefatter: a) administrere en effektiv mengde av minst en forbindelse ifølge oppfinnelsen, og b) administrere en effektiv mengde av en eller flere neurotransmittergj enopptagningsblokkerere. Passende neurotransmittergj enopptagningsblokkerere inkluderer: selektive serotoningjenopptagningsinhibitorer (SSRIer), serotonin-norepinefringjenopptagnings inhibitorer, noradrenergiske gjenopptagningsinhibitorer eller ikke-selektive serotonin-, dopamin- eller norepinefringjenopptagningsinhibitorer. Spesielle eksempler på neurotransmittergjenopptagningsblokkerere inkluderer fluoksetin (PROZAC™), sertralin (ZOLOFT™), paroksetin (PAXIL™) og amitryptylin.
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan anvendes i en fremgangsmåte for behandling eller hindring av en histaminmediert sykdom eller tilstand med en kombinasjonsbehandling for behandling av narkolepsi, overdreven dagtidssøvnighet (EDS), Alzheimers sykdom, depresjon, oppmerksomhetssviktsforstyrrelser, MS-relatert svekkelse, post-anestesi groggihet, kognitiv svekkelse, schizofreni, spastisitet assosiert med cerebral palsi, aldersrelatert hukommelsesreduksjon, idiopatisk døsighet eller jet-lag, som innbefatter: a) administrere en effektiv mengde av minst en forbindelse ifølge oppfinnelsen, og
b) administrere en effektiv mengde av modafinil.
I en annen utførelsesform kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes i en fremgangsmåte
for behandling eller hindring av en histaminmediert sykdom eller tilstand med en kombinasjonsbehandling som innbefatter: a) administrere en effektiv mengde av minst en forbindelse ifølge oppfinnelsen, og b)
administrere en effektiv mengde av topiramat (Topamax). Særlig er slike fremgangsmåter anvendelige for behandling av fedme. Foretrukket anvender kombinasjonsfremgangsmåter doser av topiramat som varierer fra ca. 20 til 300 mg per dose.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan administreres i farmasøytiske sammensetninger for behandling av pasienter (mennesker og andre pattedyr) med forstyrrelser mediert av H3reseptoren. Således angår foreliggende oppfinnelse farmasøytiske sammensetninger som inneholder minst en forbindelse ifølge oppfinnelsen og en farmasøytisk akseptabel bærer. En sammensetning ifølge oppfinnelsen kan ytterligere inkludere minst et annet terapeutisk middel slik som Hi antagonister, SSRIer, topiramat eller modafinil (for eksempel en kombinasjonsformulering eller kombinasjon av forskjellig formulerte aktive midler for anvendelse i en kombinasjonsbehandlingsfremgangsmåte).
Det beskrives fremgangsmåter for anvendelse eller fremstilling eller formulering av slike farmasøytiske sammensetninger. De farmasøytiske sammensetninger kan fremstilles ved anvendelse av vanlige farmasøytiske eksipienter og sammenblandingsteknikker kjente for fagmannen for fremstilling av doserings-former. Det er å forstå at forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres ved oral, parenteral, rektal, topisk eller okulære ruter eller ved inhalasjon. Preparater kan også designes for å gi langsom frigivelse av den aktive ingrediensen. Preparatet kan være i form av tabletter, kapsler, sacheter, medisinflasker, pulvere, granuler, lozenger, pulvere for rekonstitusjon, flytende preparater eller suspensjoner. Foretrukket kan forbindelser administreres ved intravenøs infusjon eller topisk administrasjon, men mer foretrukket ved oral administrasjon.
For oral administrasjon kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen bli tilveiebrakt i form av tabletter eller kapsler, eller som en løsning, emulsjon eller suspensjon. Tabletter for oral anvendelse kan inkludere den aktive ingrediensen blandet med farmasøytisk akseptable eksipienter slike som inerte fortynningsmidler, desintegreringsmidler, bindemidler, smøremidler, søtningsstoffer, smaksstoffer, fargestoffer og konserveringsmidler. Egnede inerte fyllstoffer inkluderer natrium og kalsiumkarbonat, natrium og kalsium fosfat, laktose, stivelse, sukker, glukose, metylcellulose, magnesiumstearat, mannitol, sorbitol og lignende; typiske flytende orale eksipienter inkluderer etanol, glycerol, vann og lignende. Stivelse, polyvinyl-pyrrolidon, natriumstivelsesglykolat, mikrokrystallinsk cellulose og alginsyre er egnede desintegreringsmidler. Bindemidler kan inkludere stivelse og gelatin. Smøremidlet, hvis tilstede, vil generelt være magnesiumstearat, stearinsyre eller talkum. Hvis ønskelig kan tablettene belegges med et materiale slik som glycerylmonostearat eller glyceryldistearat for å forsinke absorpsjon i gastrointestinaltrakten eller kan belegges med et enterisk belegg. Kapsler for oral anvendelse inkluderer hardgelatincapsler hvori den aktive ingrediensen blandes med et fast stoff, delvis fast stoff eller flytende fortynningsmiddel, og myke gelatinkapsler hvori den aktive ingrediensen blandes med vann, en olje slik som peanøttolje eller olivenolje, flytende, en blanding av mono og di-glycerideder av kortkjedede fettsyrer, polyetylen glykol 400 eller propylenglykol.
Væsker for oral administrasjon kan være suspensjoner, løsninger, emulsjoner eller siruper eller kan presenteres som et tørt produckt for rekonstitusjon med vann eller other egnede vehikler før anvendelse. Sammensetninger for slik væske kan inneholde farmasøytisk akseptable eksipienter slike som suspenderingsmidler (for eksempel, sorbitol, metylcellulose, natriumalginat, gelatin, hydroksyetylcellulose, karboksymetylcellulose, aluminiumstearatgel og lignende); ikke-vandige vehikler, som inkluderer olje (for eksempel mandelolje eller fraksjonert bomullsfrøolje), propylenglykol, etylalkohol eller vann; konserveringsmidler (for eksempel metyl eller propyl p-hydroksybenzoat eller sorbinsyre); fuktemidler slik som lecitin; og, hvis nødvendig, smaks- og fargestoffer.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også administreres ved ikke-orale ruter. Sammensetningene kan formuleres for rektal administrasjon som en stikkpille. For parenteral anvendelse, som inkluderer intravenøse, intramuskulære, intraperitoneale eller subkutane ruter, vil forbindelsene ifølge oppfinnelsen generelt bli tilveiebrakt i sterile vandige løsninger eller suspensjoner, bufiret til en passende pH og isotonisitet eller i parenteralt akseptabel olje. Egnede vandige vehikler inkluderer Ringers løsning og isoton natriumlorid. Slike former vil presenteres i enhetsdoseform slik som ampuller eller éngangs injeksjons innretninger, i multi-doseformer slik som medisinflasker fra hvilke passende dose kan tas ut, eller i en fast form eller forhåndskonsentrat som kan anvendes for fremstilling av en injiserbar formulering. En annen administrasjonsmåte for forbindelser ifølge oppfinnelsen kan anvende en plaserformulering for å gi transdermal levering. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også administreres ved inhalasjon, via de nasale eller orale rutene ved anvendelse av en sprayformulering som består av forbindelsen ifølge oppfinnelsen og en passende bærer.
Fremgangsmåter er kjente i litteraturen for bestemmelse av effektive doser for terapeutisk (behandling) og profylaktiske (preventative) formål for de farmasøytiske sammensetningene eller
legemiddelkombinasj onene ifølge oppfinnelsen, om de blir formulert i samme sammensetning eller ikke. Det spesifikke doseringsnivået som kreves for en hvilken som helst bestemt pasien vil avhenge av et antall faktorer, som inkluderer alvorligheten av tilstanden som behandles, administrasjonsruten, metabolittisk
hastighet og vekten til pasienten. For terapeutiske formål refererer "effektiv dose" eller "effektiv mengde" til den mengden av hver aktive forbindelse eller farmasøytisk middel, alene eller i kombinasjon, som fremviser den biologiske eller medisinske responsen i et vev system, dyr eller menneske som undersøkes av en forsker, veterinær, medisinsk doktor, eller annet klinisk personale, som inkluderer lindring av symptomene på sykdommen eller forstyrrelsen som behandles. For profylaktiske formål (dvs. hindre eller inhibere utbrudd eller progresjon av en forstyrrelse), refererer begrepet "effektiv dose" eller "effektiv mengde" til den mengden av hver aktive forbindelse eller farmasøytisk middel, alene eller i kombinasjon, som inhiberer hos et subjekt start eller progresjon av en forstyrrelse som ettersøkes av en forsker, veterinær, medisinsk doktor eller annet klinisk personale, hvor forsinkingen av hvilken forstyrrelse blir mediert, i det minste delvis, ved modulering av histamin H3reseptoren. Fremgangsmåter for kombinasjonsbehandling inkluderer ko-administrasjon av en enkel formulering som inneholder alle aktive midler; essensielt samtidig administrasjon av mer enn en formulering; og administrasjon av to eller flere aktive midler formulert separat.
Det er å forstå at den daglige dosen (om den administreres som en enkel dose eller som oppdelte doser) vil være i området 0,01 til 1000 mg per dag, mer vanlig fra 1 til 500 mg per day, og mest vanlig fra 10 til 200 mg per dag. Uttrykt som dosering per enhet kroppsvekt, vil en typisk dose forventes å være mellom 0,0001 mg/kg og 15 mg/kg, særlig mellom 0,01 mg/kg og 7 mg/kg, og mest særlig mellom 0,15 mg/kg og 2,5 mg/kg.
Foretrukket varierer orale doser fra ca. 0,05 til 200 mg/kg, daglig, tatt i 1 til 4 separate doser. Noen forbindelser ifølge oppfinnelsen kan doseres oralt i området fra ca. 0,05 til ca. 50 mg/kg daglig, andre kan doseres ved 0,05 til ca. 20 mg/kg daglig, mens ytterligere andre kan doseres ved 0,1 til ca. 10 mg/kg daglig. Infusjonsdoser kan variere fra ca. 1 til 1000 u,g/kg/min av inhibitor, blandet med en farmasøytisk bærer over en periode varierende fra flere minutter til flere dager. For topisk administrasjon kan forbindelser ifølge oppfinnelsen blandes med en farmasøytisk bærer ved en konsentrasjon fra ca. 0,1% til ca. 10% av legemiddel i forhold til vehikel.
Eksempler
For å illustrere oppfinnelsen, er følgende eksempler inkludert. Disse eksemplene begrenser ikke oppfinnelsen. De er kun ment som et forslag på en fremgangsmåte for utøvelse av oppfinnelsen.
Kjemiske eksempler og data:
Massespektra ble oppnådd på en Agilent serie 1100 MSD ved anvendelse av elektrospray-ionisasjon (ESI) i enten positiv eller negativ modus slik det er indikert. Kjernemagnetisk resonans (NMR) spektra ble oppnådd på en Bruker modell DPX400 (400 MHz), DPX500 (500 MHz) eller DPX600 (600 MHz) spektrometer. Formatet for<*>H NMR data nedenfor er: kjemiske skift i ppm nedfelts tetrametylsilanreferansen (multiplisitet, koblingskonstant J i Hz, integrasjon).
Omvendt-fase høytrykks væskekromatografi (HPLC) ble utført på en Hewlett Packard HPLC, Zorbax Eclipse XDB-C8, 5 nm, 4,6 x 150 mm kolonne, med en gradient fra 1 til 99% acetonitril/vann/0,05% TFA i løpet av 8 minutter.
Kjemiske navn ble generert ved anvendelse av ChemDraw Ultra 6.0.2 (CambridgeSoft Corp., Cambridge,
MA).
\\ cro
o
Eksempel 1: (4-Cyklopropyl-piperazin-l-yl)-(4-morfolin-4-ylmetyl-fenyl)-metanon.
Trinn A. 4-( 4- Formyl- benzovlVpiperazin- l- karboksvlsvre tert- butylester.
En suspensjon av 4-karboksybenzaldehyd (3,10 g) i CH2CI2ble behandlet sekvensielt med piperazin-1-karboksylsyre tert-butylester (3,6 g), EDC (3,86 g), HOBt (2,68 g) og DMAP (~ 0,020 g). Etter 18 timer ble blandingen ekstrahert med 1 N NaOH og deretter med 1 N HC1. Det organiske sjiktet ble tørket (Na2S04) og konsentrert som ga tittelforbindelsen (5,11 g, 78%). MS (ESI): masse beregnet for C17H22N2O4, 318,16; m/z funnet, 219,3 [(M-100)+H]<+>.
<!>H NMR (CDCI3): 10,04 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,2, 2H), 7,54 (d, J = 8,1, 2H), 3,82-3,67 (m, 2H), 3,58-3,30 (m, 6H), 1,46 (s, 9H).
Trinn B. 4-( 4- Morfolin- 4- ylmetyl- benzoyl)- piperazin- l- karboksylsyre tert- butylester. En løsning av 4-(4-formyl-benzoyl)-piperazin-l-karboksylsyre tert-butylester (2,06 g) i metanol (100 ml) ble behandlet med morfolin (4 ml) og NaB(OAc)3H (6,98 g, i porsjoner i løpet av 1 time). Etter 3 timer blir blandingen fortynnet med mettet vandig NaHC03og ekstrahert med CH2C12. Det organiske sjiktet ble tørket (Na2S04) og konsentrert. Residuet renses ved kolonnekromatografi (Si02) som gir tittelforbindelsen (1,22 g, 48%). MS (ESI): masse beregnet for C21H31N3O4, 389,23; m/z funnet, 390,4 [M+H]<+>.
<!>H NMR (CDCI3): 7,39-7,33 (m, 4H), 3,75-3,66 (m, 6H), 3,50 (s, 2H), 3,51-3,33 (m, 6H), 2,45-2,41 (m, 4H), 1,46 (s,9H).
Trinn C. ( 4- Morfolin- 4- vlmetvl- fenyl)- piperazin- l- vl- metanon.
En løsning av 4-(4-morfolin-4-ylmetyl-benzoyl)-piperazin-l-karboksylsyre tert-butyl ester (1,163 g) i CH2C12(10 ml) ble behandlet med TF A (~4 ml). Etter 30 minutter ble ytterligere TFA (5 ml) tilsatt, og blandingen ble rørt i ytterligere 2 timer. Blandingen ble fortynnet med mettet vandig NaHC03og ekstrahert med CH2CI2. Det organiske sjiktet ble tørket (Na2SC>4) og konsentrert. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (SiC>2) som ga tittelforbindelsen (0,255 g, 30%). MS (ESI): masse beregnet for Ci6H23N302, 289,18; m/z funnet, 290,4 [M+H]<+>.
<*>H NMR (CDCI3): 7,41-7,35 (m, 4H), 3,95-3,70 (m, 6H), 3,52 (s, 2H), 3,09-2,80 (m, 6H), 2,49-2,42 (m, 4H).
Trinn D. En løsning av (4-morfolin-4-ylmetyl-fenyl)-piperazin-l-yl-metanon (0,128 g) i metanol (7,5 ml) ble behandlet med (l-etoksy-cyklopropoksy)-trimetyl-silan (1,5 ml), eddiksyre (0,2 ml) og NaBH3CN 400 mg). Blandingen ble varmet opp til 60°C i 18 timer og ble deretter avkjølt til romtemperatur og konsentrert. Residuet ble fortynnet med 1 N NaOH og ekstrahert med CH2CI2. Det organiske sjiktet ble tørket (Na2SC>4) og konsentrert. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (Si02) som ga tittelforbindelsen (0,0548 g, 38%). MS (ESI): masse beregnet for C19H27N3O2, 329,21; m/z funnet, 330,4 [M+H]<+>.
<*>H NMR (CDCI3): 7,36 (s, 4H), 3,79-3,68 (m, 6H), 3,50 (s, 2H), 3,44-3,32 (m, 2H), 2,74-2,61 (m, 2H), 2,60-2,50 (s, 2H), 2,45-2,40 (m, 4H), 1,66-1,62 (m, 1H), 0,49-0,44 (m, 2H), 0,44-0,39 (m, 2H).
Alternativ fremstilling av eksempel 1.
Trinn A. fert- Butyl 4- cyklopropylpiperazin- l- karboksyla!
En blanding av tert-butyl piperazin-l-karboksylat (75,0 g), tetrahydrofuran (THF) (500 ml), metanol (500 ml), [(l-etoksycyklopropyl)oksy]trimetylsilan (161 ml), NaBH3CN (38,0 g), og eddiksyre (37 ml) ble varmet til 60°C i 5 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, behandlet med vann (30 ml) og rørt i 5 minutter. Blandingen ble deretter behandlet med 1 N NaOH (130 ml) og ble ytterligere rørt i 15 minutter. Blandingen ble konsentrert, og den gjenværende vandige løsningen ble ekstrahert med CH2CI2(500 ml). Det organiske sjiktet ble vasket med 1 N NaOH (500 ml). De kombinerte vandige sjiktene ble ekstrahert med CH2CI2(150 ml). De kombinerte organiske sjiktene ble vasket med saltvann (400 ml), tørket (Na2S04), og konsentrert som ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (92 g, 100%). MS (ESI): masse beregnet for C12H22N2O2, 226,17; m/z funnet, 227,2 [M+H<+>].
<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 3,39 (t, J= 5,0 Hz, 4H), 2,55 (t, J= 4,9 Hz, 4H), 1,60 (ddd, J= 10,3, 6,5, 3,8 Hz, 1H), 1,46 (s, 9H), 0,49-0,38 (m, 4H).
Trinn B. l- Cyklopropylpiperazindihydroklorid.
En løsning av tert- butyl 4-cyklopropylpiperazin-l-karboksylat (92 g) i 1,4-dioksan (200 ml) ble behandlet med HC1 (4 M i 1,4-dioksan, 500 ml) i løpet av 10 minutter mens temperaturen holdes under 40°C. Etter fullstendig tilsetning ble blandingen varmet opp til 45°C i 9 timer og deretter avkjølt til romtemperatur. Den tykke suspensjonen ble fortynnet med heksan(400 ml) og avkjølt til 10°C. Det resulterende faste stoffet ble samlet opp ved filtrering, vasket med heksan og tørket som ga tittelforbindelse som et hvitt faststoff (78 g, 96%). MS (ESI): masse beregnet for C7H14N2, 126,12; m/z funnet, 127,0 [M+H<+>].
<*>H NMR (400 MHz, D20): 3,65 (br t, J= 4,7 Hz, 4H), 3,47 (br t, J = 5,5 Hz, 4H), 2,85 (br quintet, J = 5,8 Hz, 1H), 0,94 (br s, 2H), 0,92 (br s, 2H).
Trinn C. 4-( 4- Cyklopropvl- piperazin- l- karbonyl)- benzaldehvd.
En blanding av 4-formyl-benzosyre (54,4 g), toluen (500 ml), N,N-dimetylformamid (DMF) (3,6 ml) og tionylklorid (30,4 ml) ble varmet opp til 60°C i 2 timer og deretter avkjølt til 5°C. I en separat kolbe ble en 5°C blanding av NaOH (50,7 g), vann (550 ml) og toluen (150 ml) behandlet med 1-cyklopropylpiperazindihydroklorid (70,0 g) i porsjoner mens temperaturen ble holdt under 10°C. Etter fullstendig tilsetning ble blandingen avkjølt til 5°C og behandlet med den urene acylkloridoppløsningen fremstilt som ovenfor i en hastighet slik at temperaturen ikke overskred 10°C. Etter fullstendig tilsetning ble blandingen varmet opp til romtemperatur og rørt over natten. Tofaseblandingen ble gjort basisk til pH -10 med 1 N NaOH (300 ml). Sjiktene ble separert og det vandige sjiktet ekstrahert med toluen (100 ml x 2). De kombinerte organiske sjiktene ble vasket med saltvann (200 ml), tørket (Na2S04) og konsentrert som ga tittelforbindelse som en matt gul viskøs olje (56,0 g, 62%). HPLC: RT = 5,19 min. MS (ESI): masse beregnet for Ci5Hi8N202, 258,14; m/z funnet, 258,9 [M+H<+>].
*H NMR (400 MHz, CDC13): 10,1 (s, 1H), 7,94 (pseudo d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,56 (pseudo d, J= 8,1 Hz, 2H), 3,77 (br s, 2H), 3,33 (br s, 2H), 2,71 (br s, 2H), 2,55 (br s, 2H), 1,66 (ddd, J= 10,2, 6,6, 3,7 Hz, 1H), 0,52-0,46 (m, 2H), 0,45-0,40 (br s, 2H).
Trinn D. ( 4- Cyklopropyl- piperazin- l- vl)-( 4- morfolin- 4- vlmetvl- fenyl)- metanon.
Til en løsning av 4-(4-cyklopropyl-piperazin-l-karbonyl)-benzaldehyd (56,0 g) i 1,2-dikloretan (550 ml) ble det tilsatt morfolin (37,8 ml) dråpevis i løpet av 5 minutter. Blandingen ble avkjølt til 10°C og behandlet med NaB(OAc)3H (64,3 g) i porsjoner i løpet av 1 time. Etter ytterligere 2 timer ble blandingen varmet opp til romtemperatur, og et vannbad ble anvendt for å holde temperaturen under 20°C. Etter 18 timer (60 ml) ble vann (60 ml) tilsatt mens temperaturen ble holdt under 20°C ved tilsetning av små mengder is. Etter 20 minutter ble blandingen gjort basisk til pH -10 med 1 N NaOH (450 ml) og blandingen ble rørt i 10 minutter. Sjiktene ble separert, og det organiske sjiktet ble vasket med 1 N NaOH (150 ml). De kombinerte vannsjiktene ble ekstrahert med CH2C12(200 ml). De kombinerte organiske sjiktene ble vasket med saltvann
(200 ml), tørket (Na2SC>4), og konsentrert for å gi tittelforbindelsen som en matt, gul viskøs olje (68,0 g, 95%). HPLC: RT = 4,39 min. MS (ESI): masse beregnet for Ci^NgOj, 329,21; m/z funnet, 330,2
[M+H<+>].
<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 7,35 (br s, 4H), 3,73 (br s, 2H), 3,69 (t, J= 4,6 Hz, 4H), 3,50 (s, 2H), 3,37 (br s, 2H), 2,67 (br s, 2H), 2,53 (br s, 2H), 2,43 (t, J= 4,2 Hz, 4H), 1,63 (ddd, J= 10,3, 6,7, 3,7 Hz, 1H), 0,49-0,43 (m, 2H), 0,42-0,39 (br s, 2H).
<13>CNMR(101 MHz, CDC13): 170,6, 140,0, 135,1, 129,5, 127,5, 67,4, 63,4, 54,0, 38,7, 6,3.
Eksempel IA; (4-Cyklopropyl-piperazin-l-yl)-(4-morfolin-4-ylmetyl-fenyl)-metanon dihydroklorid.
En løsning av (4-cyklopropyl-piperazin-l-yl)-(4-morfolin-4-ylmetyl-fenyl)-metanon (68,0 g) i etanol (400 ml) ble varmet opp til 60°C og behandlet med konsentrert HC1 (37,8 ml) dråpevis i løpet av 40 minutter. Et presipitat begynte å bli dannet etter at -20 ml HC1 hadde blitt tilsatt. Etter fullstendig tilsetning ble den tykke suspensjonen sakte avkjølt til 20°C i løpet av 3 timer. Det faste stoffet ble samlet opp ved filtrering, vasket med etanol og tørket ved 50°C over natten i et vakuumovn som ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (56,2 g, 68%). HPLC: RT = 4,30 min. MS (ESI): masse beregnet for C19H27N3O2, 329,21; m/z funnet, 330,0 [M+H<+>].
<*>H NMR (400 MHz, D20): 7,64 (pseudo d, J= 8,3 Hz, 2H), 7,58 (pseudo d, J= 8,3 Hz, 2H), 4,44 (br s, 2H), 4,20-3,10 (m, 16H), 2,88 (ddd, J= 11,2, 6,6, 4,8 Hz, 1H), 1,03-0,98 (m, 4H).
<13>C NMR (101 MHz, D20): 172,1, 135,3, 132,2, 130,9, 128,0, 64,0, 60,5, 52,6, 52,4, 51,7, 44,8, 39,7, 39,5, 3,9.
Eksempel IB; (4-Cyklopropyl-piperazin-l-yl)-(4-morfolin-4-ylmetyl-fenyl)-metanon citratsalt.
En blanding av (4-cyklopropyl-piperazin-l-yl)-(4-morfolin-4-ylmetyl-fenyl)-metanon (0,476 g, 1,45 mmol) og sitronsyre (0,281 g, 1,46 mmol) ble fortynnet med metanol (-10 ml). Blandingen ble varmet opp til homogen løsning og ble deretter konsentrert. Den resulterende oljen ble triturert med etylacetat og det faste materialet som ble dannet ble tørket under vakuum som ga citratsaltet (0,760 g).
Forbindelsene i eksempler 2-4 ble fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter analoge med de som er beskrevet i foregående eksempler, med passende substituentforandringer.
Eksempel 2; (4-Cyklopropyl-piperazin-l-yl)-[4-(4-fluor-piperidin-l-ylmetyl)-fenyl]-metanon.
MS (ESI): masse beregnet for C2oH28FN30, 345,22; m/z funnet, 346,4 [M+H<+>].
<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 7,39-7,33 (m, 4H), 4,78-4,58 (m, 1H), 3,82-3,66 (m, 2H), 3,51 (s, 2H), 3,46-3,33 (m, 2H), 2,77-2,49 (m, 6H), 2,43-2,32 (m, 2H), 1,97-1,82 (m, 4H), 1,68-1,63 (m, 1H), 0,52-0,38 (m, 4H).
Eksempel 2B; (4-Cyklopropyl-piperazin-1 -yl)-[4-(4-fluor-piperidin-1 -ylmetyl)-fenyl]-metanoncitratsalt.
Eksempel 3; (4-Cyklopropyl-piperazin-l-yl)-(4-tiomorfolin-4-ylmetyl-fenyl)-metanon.
MS (ESI): masse beregnet for Ci9H27N3OS, 345,19; m/z funnet, 346 [M+H<+>].
<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 7,37-7,32 (m, 4H), 3,86-3,60 (bm, 2H), 3,53 (s, 2H), 3,53-3,25 (bm, 2H), 2,75-2,61 (bm, 10H), 2,61-2,45 (bm, 2H), 1,66-1,60 (m, 1H), 0,51-0,44 (m, 2H), 0,44-0,38 (m, 6H).
Eksempel 3B; (4-Cyklopropyl-piperazin-l-yl)-(4-tiomorfolin-4-ylmetyl-fenyl)-metanon citratsalt.
Eksempel 4; (4-Cyklopropyl-piperazin-l-yl)-[4-(2-hydroksymetyl-morfolin-4-ylmetyl)-fenyl]-metanon. MS (ESI): masse beregnet for C20H29N3O3, 359,22; m/z funnet, 360 [M+H<+>].
<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 7,39-7,34 (m, 4H), 3,93-3,87 (m, 1H), 3,85-3,25 (m, 10H), 2,75-2,45 (bm, 6H), 2,25-2,15 (m, 1H), 2,05-1,93 (m, 2H), 1,67-1,60 (m, 1H), 0,52-0,45 (m, 2H), 0,45-0,40 (m, 2H).
Eksempel 4B; (4-Cyklopropyl-piperazin-l-yl)-[4-(2-hydroksymetyl-morfolin-4-ylmetyl)-fenyl]-metanoncitratsalt.
Sammenligningseksempel 1; (4-Isopropy 1-piperazin-1 -yl)-(4-morfolin-4-ylmetyl-fenyl)-metanon. Fremstilling og analytiske data for tittelforbindelsen er angitt i US patentsøknad nr. 10/690.115 (21. oktober 2003). De korresponderende saltformene ble fremstilt slik det er beskrevet i eksempler IA og IB. Sammenligningseksempel IA; (4-Isopropyl-piperazin-l-yl)-(4-morfolin-4-ylmetyl-fenyl)-metanondihydroklorid.
Sammenligningseksempel IB; (4-Isopropyl-piperazin-l-yl)-(4-morfolin-4-ylmetyl-fenyl)-metanoncitratsalt.
Sammenligningseksempel 2; (4-Cyklobutyl-piperazin-1 -yl)-(4-morfolin-4-ylmetyl-fenyl)-metanon. Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåtene beskrevet i eksempel 1. MS (ESI): masse beregnet for C20H29N3O2, 343,23; m/z funnet, 344,4 [M+H<+>].
<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 7,39-7,32 (m, 4H), 3,87-3,65 (m, 6H), 3,66-3,36 (m, 4H), 2,80-2,69 (m, 1H), 2,50-2,18 (m, 8H), 2,08-1,99 (m, 2H), 1,93-1,81 (m, 2H), 1,79-1,61 (m, 2H). De korresponderende saltformene ble fremstilt slik det er beskrevet i eksempler IA og IB.
Sammenligningseksempel 2A; (4-Cyklobutyl-piperazin-1 -yl)-(4-morfolin-4-ylmetyl-fenyl)-metanondihydroklorid.
Sammenligningseksempel 2B; (4-Cyklobutyl-piperazin-1 -yl)-(4-morfolin-4-ylmetyl-fenyl)-metanoncitratsalt.
Forbindelsene i sammenligningseksempler 3-6 og deres korresponderende saltformer ble fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter analoge med de som er beskrevet i foregående eksempler, med passende substituentforandringer.
Sammenligningseksempel 3; [4-(4-Fluor-piperidin-l-ylmetyl)-fenyl]-(4-isopropyl-piperazin-l-yl)-metanon. MS (ESI): masse beregnet for C20H30FN3O, 347,24; m/z funnet, 348,4 [M+H<+>].
<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 7,36-7,33 (m, 4H), 4,75-4,59 (m, 1H), 3,84-3,71 (m, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,49-3,38 (m, 2H), 2,71(heptet, J= 6,6 Hz, 1H), 2,64-2,31 (m, 8H), 1,94-1,82 (m, 4H), 1,04 (d, J= 6,3 Hz, 6H).
Sammenligningsksempel 3B; [4-(4-Fluor-piperidin-l-ylmetyl)-fenyl]-(4-isopropyl-piperazin-l-yl)-metanoncitratsalt.
Sammenligningseksempel 4; (4-Cyklobutyl-piperazin-l-yl)-[4-(4-fluor-piperidin-l-ylmetyl)-fenyl]-metanon.
MS (ESI): masse beregnet for C21H30FN3O, 359,24; m/z funnet, 360,4 [M+H<+>].
<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 7,38-7,34 (m 4H), 4,77-4,60 (m, 1H), 3,88-3,72 (m, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,51-3,37 (m, 2H), 2,80-2,71 (m, 1H), 2,63-2,54 (m, 2H), 2,46-2,20 (m, 6H), 2,09-2,01 (m, 2H), 1,97-1,64 (m, 8H).
Sammenligningseksempel 4B; (4-Cyklobutyl-piperazin-l-yl)-[4-(4-fluor-piperidin-l-ylmetyl)-fenyl]-metanoncitratsalt.
Sammenligningseksempel 5; (4-Cyklobutyl-piperazin-1 -yl)-(4-tiomorfolin-4-ylmetyl-fenyl)-metanon.
MS (ESI): masse beregnet for C2oH29N3OS, 359,20; m/z funnet, 360 [M+H<+>].
<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 7,37-7,32 (m, 4H), 3,88-3,65 (bm, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,52-3,35 (bm, 2H), 2,80-2,63 (bm, 9H), 2,45-2,28 (bm, 4H), 2,10-1,98 (m, 2H), 1,95-1,79 (m, 2H), 1,78-1,65 (m, 2H).
Sammenligningseksempel 5B; (4-Cyklobutyl-piperazin-1 -yl)-(4-tiomorfolin-4-ylmetyl-fenyl)-metanoncitratsalt.
Sammenligningseksempel 6; [4-(2-Hydroksymetyl-morfolin-4-ylmetyl)-fenyl]-(4-isopropyl-piperazin-l-yl)-metanon.
MS (ESI): masse beregnet for C20H31N3O3, 361,24; m/z funnet, 362 [M+H<+>].
*H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,38-7,34 (m, 4H), 3,93-3,87 (m, 1H), 3,87-3,35 (m, 10H), 2,73 (heptet, J = 6,6 Hz, 1H), 2,70-2,62 (m, 2H), 2,62-2,36 (bm, 4H), 2,24-2,15 (m, 1H), 2,05-1,92 (bm, 2H), 1,05 (d, J= 6,5 Hz, 6H).
Sammenligningseksempel 6B; [4-(2-Hydroksymetyl-morfolin-4-ylmetyl)-fenyl]-(4-isopropyl-piperazin-l-yl)-metanoncitratsalt.
Fysiske kjemiske data
De målte pKaverdiene for eksempel 1, et cyklopropylamin, var signifikant lavere enn det som ble predikert ved beregning (ved anvendelse av Pallas software pakke fra CompuDrug, Inc.), og var også signifikant lavere enn det som ble observert for sammenligningseksempel 1 (isopropylamin). Målte pKa, log P og log D verdier ble bestemt med pION, Inc. (Woburn, Mass.).
Biologiske eksempler og data
A. Transfeksjon av celler med human histaminreseptor
Celler ble dyrket til ca. 70% til 80% konfluens og fjernet fra platen med trypsin og pelletisert i en klinisk sentrifuge. Pelleten ble deretter resuspendert i 400 ul fullstendig media og overført til en elektroporasjonskuvette med en 0,4 cm åpning mellom elektrodene (Bio-Rad #165-2088). En ug superkoilet ET? reseptor cDNA ble tilsatt til cellene og blandet forsiktig. Spenningen for elektroporasjonen ble satt til 0,25 kV og kapasitansen ble satt til 960 uF. Etter elektroporasjon ble cellene fortynnet med 10 ml fullstendig media og ble tilsatt plater med fire 10 cm skåler ved følgende forhold: 1:20, 1:10, 1:5 og 1:2. Cellene fikk komme seg i 24 timer før tilsetning av 600 ug G-418. Kolonier som overlevde seleksjon ble dyrket og testet. SK-N-MC celler ble anvendt på grunn av at de gir effektiv kobling for inhibering av adenylatcyklase. Klonene som ga mest robust inhibering av adenylatcyklase som respons på histamin, ble anvendt for ytterligere studie.
B. [<3>H]-N-Metylhistaminbinding
Cellepellets fra histamin H3reseptoruttrykkende SK-N-MC celler ble homogenisert i 50 mM TrisHCl/0,5 mM EDTA. Supernatanter fra en 800 g spinning ble samlet opp og ble resentrifugert ved 30.000 g i 30 minutter. Pellets ble rehomogenisert i 50 mM Tris/5 mM EDTA (pH 7,4). Membraner ble inkubert med 0,8 nM [<3>H]-N-metylhistamin pluss/minus testforbindelser i 60 minutter ved 25°C og ble høstet ved rask filtrering over GF/C glassfiberfiltre (forhåndsbehandlet med 0,3% polyetylenimin) fulgt av fire vaskinger med buffer. Filtre ble tilsatt til 5 ml scintillasjonscocktail, og signalet ble deretter talt på en flytende scintillasjonsteller. Ikke-spesifikk binding ble definert med 10 uM histamin. pK; verdier ble beregnet basert på en KDav 0,8 nM og en ligand konsentrasjon ([L]) på 0,8 nM i henhold til formelen K;= (ICso)/(l +
([L]/(KD)). Data for forbindelser testet i denne undersøkelsen er presentert i Tabell 2 som gjennomsnitt av
oppnådde resultater. Bindingsdata for sammenligningseksempel 1 er angitt i US Patentsøknad nr. 10/690.115 (21. oktober 2003).
C. Cyklisk AMP akkumulering
Underlinjer av SK-N-MC celler ble danent som uttrykker et reporterkonstrukt og den humane H3reseptoren. pA2verdiene ble oppnådd slik det er beskrevet av Barbier, A.J. et al. (Br. J. Pharmacol. 1994, 143(5), 649-661). Data for forbindelser testet i denne undersøkelsen er angitt i Tabell 3, som et gjennomsnitt av de oppnådde resultatene.
D. Farmakokinetikker og bioanalyse
En gruppe av seks hannkjønns Sprague Dawley rotter (ca. 300 g kroppsvekt; tre dyr pr. tidspunkt) ble anvendt. De ble gruppeinnlosjert, gitt mat og vann ad libitum, og ble holdt på en 12 lys- og mørkecykel. Dyrene ble akklimatisert i minst 7 dager etter mottak fra leverandøren før undersøkelser.
For oral dosering ble testforbindelser formulert ved 1 mg/ml i 0,5% hydroksypropyl metylcellulose og levert ved en dose på 10 mg/kg. Sitronsyresaltformer (fremstilt som beskrevet for Eksempel IB) av testforbindelsene ble anvendt. Dyrene mottok en bolus dose på 10 mg/kg (10 ml/kg) for hver forbindelse via en 16 størrelse intragastrisk tvangsforing. For intravenøs dosering ble testforbindelser formulert ved 1 mg/ml i 5% dekstrose i vann og dosert ved 1 mg/kg (1 ml/kg) med en bolus intravenøs dose via en 24-størrelse Terumo® Surflo® kateter i den laterale nålevenen. Alle doseringsløsningene ble fremstilt umiddelbart før injeksjon.
Blodprøver (250 ul) ble tatt fra den laterale halevenen til hepariniserte Natelson blodoppsamlingsrør og pelletisert over i 1,5 ml mikrosentrifugeringsrør. Blodprøvene ble sentrifugert i 5 minutter ved 14.000 opm i en mikrosentrifuge. Plasma ble tatt ut og holdt i en -20 °C fryser til analyse med LC-MS/MS.
Dataanalyse ble utført ved anvendelse av WinNonlin versjon 3.3 eller 4.0.1. En ikke-avdelingsmodell (#200 for Ekstravaskulær administrasjon og #201 for i.v.) ble anvendt for å bestemme de farmakokinetiske parametrene vist i Tabeller 4 og 5 (NA = ikke mulig eller ikke bestemt).

Claims (28)

1. Forbindelse,karakterisert vedat den er valgt fra gruppen som består av: (4-cyklopropyl-piperazin-l-yl)-(4-morfolin-4-ylmetyl-fenyl)-metanon, (4-cyklopropyl-piperazin-l-yl)-[4-(4-fluor-piperidin-l-ylmetyl)-fenyl]-metanon, (4-cyklopropyl-piperazin-l-yl)-(4-tiomorfolin-4-ylmetyl-fenyl)-metanon, og (4-cyklopropyl-piperazin-l -yl)-[4-(2-hydroksymetyl-morfolin-4-ylmetyl)-fenyl]-metanon, og enantiomerer, hydrater, solvater og farmasøytisk akseptable salter derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er (4-cyklopropyl-piperazin-l -yl)-(4-morfolin-4-ylmetyl-fenyl)-metanon, eller en enantiomer, et hydrat, solvate eller farmasøytisk akseptabelt salt derav.
3. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er (4-cyklopropy 1-piperazin-l-yl)-[4-(4-fluor-piperidin-l-ylmetyl)-fenyl]-metanon, eller en enantiomer, et hydrat, solvat eller farmasøytisk akseptabelt salt derav.
4. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er (4-cyklopropyl-piperazin-l-yl)-(4-tiomorfolin-4-ylmetyl-fenyl)-metanon, eller en enantiomer, et hydrat, solvat eller farmasøytisk akseptabelt salt derav.
5. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er (4-cyklopropyl-piperazin-l-yl)-[4-(2-hydroksymetyl-morfolin-4-ylmetyl)-fen^^ eller en enantiomer, et hydrat, solvat eller farmasøytisk akseptabelt salt derav.
6. Forbindelse ifølge krav 2,karakterisert vedat den er valgt fra gruppen bestående av: (4-cyklopropyl-piperazin-l-yl)-(4-morfolin-4-ylmetyl-fenyl)-metanon og (4-cyklopropy 1-piperazin-1 -yl)-(4-morfolin-4-ylmetyl-fenyl)-metanon dihydroklorid.
7. Forbindelse ifølge krav 6,karakterisert vedat den er (4-cyklopropyl-piperazin-1 -yl)-(4-morfolin-4-ylmetyl-fenyl)-metanon.
8. Forbindelse ifløge krav 6,karakterisert vedat den er (4-cyklopropyl-piperazin-1 -yl) -(4-morfolin-4-y lmety 1-feny l)-metanondihy droklorid.
9. Forbindelse ifølge krav 2,karakterisert vedat den er (4-cyklopropyl-piperazin-1 -yl)-(4-morfolin-4-y lmety 1-feny l)-metanoncitratsalt.
10. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er (4-cyklopropy 1-piperazin-l-yl)-[4-(4-fluor-piperidin-l-ylmetyl)-fenyl]-metanoncitratsalt, (4-cyklopropyl-piperazin-l-yl)-(4-tiomorfolin-4-ylmetyl-fenyl)-metanoncitratsalt, eller (4-cyklopropyl-piperazin-l-yl)-[4-(2-hydroksymetyl-morfolin-4-ylmetyl)-fenyl]-metanon citratsalt.
11. Farmasøytisk sammensetning,karakterisert vedat den innbefatter en farmasøytisk akseptabel bærer og en effektiv mengde av minst en forbindelse valgt fra gruppen som består av: (4-cyklopropyl-piperazin-1 -yl)-(4-morfolin-4-ylmetyl-fenyl)-metanon, (4-cyklopropyl-piperazin-1 -yl)-[4-(4-fluor-piperidin-1 -ylmetyl)-fenyl] -metanon, (4-cyklopropyl-piperazin-1 -yl)-(4-tiomorfolin-4-ylmety 1-fenyl)-metanon, og (4-cyklopropyl-piperazin-l-yl)-[4-(2-hydroksymetyl-morfolin-4-ylmetyl)-fenyl]-metanon, og enantiomerer, hydrater, solvater og farmasøytisk akseptable salter derav.
12. Minst en forbindelse valgt fra gruppen bestående av: (4-cyklopropyl-piperazin-l-yl)-(4-morfolin-4-ylmety 1-fenyl)-metanon, (4-cyklopropyl-piperazin-l-yl)-[4-(4-fluor-piperidin-l-ylmetyl)-fenyl]-metanon, (4-cyklopropyl-piperazin-1 -yl)-(4-tiomorfolin-4-ylmetyl-fenyl)-metanon, og (4-cyklopropyl-piperazin-l-yl)-[4-(2-hydroksymetyl-morfolin-4-ylmetyl)-fenyl]-metanon, og enantiomerer, hydrater, solvater og farmasøytisk akseptable salter derav, for anvendelse i behandling eller hindring av en CNS forstyrrelse valgt fra gruppen som består av: neurologiske forstyrrelser som inkluderer søvn/våken og oppvekking/søvnløshetsforstyrrelser (for eksempel insomnia og jet lag), oppmerksomhetssviktshyperaktivitetesforstyrrelser (ADHD), læring- og hukommelsesforstyrrelser, kognitiv dysfunksjon, migrene, neurogen inflammasjon, demens, mild kognitiv svekkelse (pre-demens), Alzheimers sykdom, epilepsi, narkolepsi med eller uten assosiert katapleksi, katapleksi, forstyrrelser vedrørende søvn/våken homeostase, idiopatisk døsighet, overdreven dagtidssøvnighet (EDS), hjerterytmeforstyrrelser, søvn/svekkelsesforstyrrelser, svekkelse, døsighet assosiert med søvnapne, søvnsvekkelse på grunn av perimenopausale hormonelle skift, Parkinsonsrelatert svekkelse, MS-relatert svekkelse, depresjonsrelatert svekkelse, kjemoterapiindusert svekkelse, spiseforstyrrelser, fedme, bevegelsessykdom, vertigo, schizofreni, substansmisbruk, bipolare forstyrrelser, maniske forstyrrelser og depresjon hos pattedyr.
13. Minst en forbindelse valgt fra gruppen som består av: (4-cyklopropyl-piperazin-l-yl)-(4-morfolin-4-ylmetyl-fenyl)-metanon, (4-cyklopropyl-piperazin-l-yl)-[4-(4-fluor-piperidin-l-ylmetyl)-fenyl]-metanon, (4-cyklopropyl-piperazin-1 -yl)-(4-tiomorfolin-4-ylmetyl-fenyl)-metanon, og (4-cyklopropyl-piperazin-l-yl)-[4-(2-hydroksymetyl-morfolin-4-ylmetyl)-fenyl]-metanon, og enantiomerer, hydrater, solvater og farmasøytisk akseptable salter derav for anvendelse i behandling eller hindring av øvre luftveis allergisk respons, astma, kløe, nasal kongesjon eller allergisk rhinitt hos pattedyr.
14. a) Minst en forbindelse ifølge krav 1, og b) en eller flere histamin Hi eller H2antagonister for anvendelse i behandling eller hindring av allergisk rhinitt, nasal kongesjon og allergisk kongesjon.
15. a) Minst en forbindelse ifølge krav 1, og b) en eller flere neurotransmittergj enopptagningsblokkerere for anvendelse i behandling eller hindring av depresjon, humørforstyrrelser eller schizofreni.
16. a) Minst en forbindelse ifølge krav 1, og b) modafinil, for anvendelse i behandling eller hindring av narkolepsi, overdreven dagtids søvnighet (EDS), Alzheimers sykdom, depresjon, oppmerksomhetssviktsforstyrrelser, MS-relatert svekkelse, post-anestesi groggighet, kognitiv svekkelse, schizofreni, spastisitet assosiert med cerebral palsi, aldersrelatert hukommelsesreduksjon, idiopatisk døsighet eller jet-lag.
17. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er isotopisk merket for deteksjon med PET eller SPECT.
18. Forbindelse ifølge krav 1, som er<18>F-merket eller<11>C-merket, for anvendelse i en fremgangsmåte for å studere histaminmedierte forstyrrelser, der nevnte fremgangsmåte innbefatter trinnet med å anvende nevnte forbindelse som en positronemisjontomografi (PET) molekylær probe.
19. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 11,karakterisert vedat den ytterligere innbefatter topiramat.
20. Forbindelse valgt fra gruppen som består av: (4-cyklopropyl-piperazin-1 -yl)-(4-morfolin-4-ylmetyl-feny 1)-metanon, (4-cyklopropyl-piperazin-l-yl)-[4-(4-fluor-piperidin-l-ylmetyl)-fenyl]-metanon, (4-cyklopropyl-piperazin- 1 -yl)-(4-tiomorfolin-4-ylmetyl-fenyl)-metanon, og (4-cyklopropyl-piperazin-1 -yl)-[4-(2-hydroksymetyl-morfolin-4-ylmetyl)-fenyl]-metanon, og farmasøytisk akseptable salter derav for anvendelse i behandling av et subjekt som lider av eller diagnostiseres med en sykdom valgt fra gruppen som består av: kognitive forstyrrelser, søvnforstyrrelser, psykiatriske forstyrrelser og andre forstyrrelser.
21. Forbindelse ifølge krav 20, der sykdommen er valgt fra gruppen som består: demens, Alzheimers sykdom, kognitiv dysfunksjon, mild kognitiv svekkelse, pre-demens, oppmerksomhetssvikthyperaktivitets forstyrrelser, oppmerksomhetssviktforstyrrelser, og lærings- og hukommelsesforstyrrelser.
22. Forbindelse ifølge krav 21, der sykdommen er valgt fra gruppen som består av: læringssvekkelse, hukommelsessvekkelse og hukommelsestap.
23. Forbindelse ifølge krav 20, der sykdommen er valgt fra gruppen som består av: insomni, forstyrret søvn, narkolepsi med eller uten assosiert katapleksi, katapleksi, forstyrrelser med søvn/våken homeostase, idiopatisk døsighet, overdreven dagtidssøvnighet, hjerterytmeforstyrrelser, svekkelse, letargi og jet lag.
24. Forbindelse ifølge krav 23, der sykdommen er valgt fra gruppen som består av: søvnapne, perimenopausale hormonelle skift, Parkinsons sykdom, multiple sklerose, depresjon, kjemoterapi og skiftarbeidjobbing.
25. Forbindelse ifølge krav 20, der sykdommen er valgt fra gruppen som består av: schizofreni, bipolare forstyrrelser, maniske forstyrrelser, depresjon, obsessiv-kompulsiv forstyrrelse og post-traumatisk stressforstyrrelse.
26. Forbindelse ifølge krav 20, der sykdommen er valgt fra gruppen som består av: bevegelsessykdom, vertigo, epilepsi, migrene, neurogen inflammasjon, spiseforstyrrelser, fedme og substansmisbrukforstyrrelser.
27. Forbindelse ifølge krav 20, der sykdommen er valgt fra gruppen som består av: depresjon, forstyrret søvn, svekkelse, letargi, kognitiv svekkelse, hukommelsessvekkelse, hukommelsestap, læringssvekkelse, oppmerksomhetssviktforstyrrelser og spiseforstyrrelser.
28. Forbindelse ifølge krav 20, der sykdommen er valgt fra gruppen som består av: aldersrelatert kognitiv svekkelse, REM-oppførselsforstyrrelse, benign postural vertigo, tinitus, bevegelsesforstyrrelser, rastløst bensyndrom, øyerelaterte forstyrrelser, makulær degenerering og retinitt pigmentose.
NO20081788A 2005-09-16 2008-04-11 Cyklopropylaminer som modulatorer av histamin H3 reseptoren NO340949B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US71765905P 2005-09-16 2005-09-16
PCT/US2006/035877 WO2007035425A2 (en) 2005-09-16 2006-09-14 Cyclopropyl amines as modulators of the histamine h3 receptor

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20081788L NO20081788L (no) 2008-05-29
NO340949B1 true NO340949B1 (no) 2017-07-24

Family

ID=37889336

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20081788A NO340949B1 (no) 2005-09-16 2008-04-11 Cyklopropylaminer som modulatorer av histamin H3 reseptoren

Country Status (33)

Country Link
US (3) US7687499B2 (no)
EP (1) EP1948607B1 (no)
JP (1) JP5185120B2 (no)
KR (1) KR101336106B1 (no)
CN (1) CN101321730B (no)
AR (1) AR058670A1 (no)
AT (1) ATE463481T1 (no)
AU (1) AU2006292598B2 (no)
BR (1) BRPI0622428A2 (no)
CA (1) CA2622760C (no)
CR (1) CR9891A (no)
CY (1) CY1110167T1 (no)
DE (1) DE602006013501D1 (no)
DK (1) DK1948607T3 (no)
EA (1) EA014370B1 (no)
EC (1) ECSP088279A (no)
ES (1) ES2342323T3 (no)
HK (1) HK1123291A1 (no)
HR (1) HRP20100263T1 (no)
IL (1) IL190110A (no)
ME (1) ME01181B (no)
MX (1) MX2008003691A (no)
MY (1) MY145305A (no)
NO (1) NO340949B1 (no)
NZ (1) NZ566533A (no)
PL (1) PL1948607T3 (no)
PT (1) PT1948607E (no)
RS (1) RS51311B (no)
SI (1) SI1948607T1 (no)
TW (1) TWI418552B (no)
UA (1) UA96424C2 (no)
WO (1) WO2007035425A2 (no)
ZA (1) ZA200803337B (no)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7423147B2 (en) * 2004-03-31 2008-09-09 Janssen Pharmaceutical, N.V. Pyridine compounds as histamine H3 modulators
DK1948607T3 (da) * 2005-09-16 2010-07-26 Janssen Pharmaceutica Nv Cyclopropylaminer med histamin-H3-receptormodulatorer
SG166803A1 (en) * 2005-10-31 2010-12-29 Janssen Pharmaceutica Nv Novel processes for the preparation of cyclopropyl-amide derivatives
US7795426B2 (en) * 2005-10-31 2010-09-14 Janssen Pharmaceutica Nv Processes for the preparation of cyclopropyl-amide derivatives
WO2007143422A2 (en) * 2006-05-30 2007-12-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted pyridyl amide compounds as modulators of the histamine h3 receptor
AU2007260836B2 (en) * 2006-06-23 2012-11-15 Abbvie Bahamas Ltd. Cyclopropyl amine derivatives as histamin H3 receptor modulators
US9108948B2 (en) * 2006-06-23 2015-08-18 Abbvie Inc. Cyclopropyl amine derivatives
JP2009542706A (ja) * 2006-06-29 2009-12-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ヒスタミンｈ３受容体の置換ベンズアミドモジュレーター
TW200823204A (en) * 2006-10-17 2008-06-01 Arena Pharm Inc Biphenyl sulfonyl and phenyl-heteroaryl sulfonyl modulators of the histamine H3-receptor useful for the treatment of disorders related thereto
US7893257B2 (en) * 2006-12-14 2011-02-22 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of piperazinyl and diazepanyl benzamide derivatives
CN101835750B (zh) 2007-08-22 2013-07-17 阿斯利康(瑞典)有限公司 环丙基酰胺衍生物
NZ584998A (en) * 2007-11-20 2012-08-31 Janssen Pharmaceutica Nv Cycloalkyloxy-and heterocycloalkyloxypyridine compounds as modulators of the histamine h3 receptor
TW201039825A (en) * 2009-02-20 2010-11-16 Astrazeneca Ab Cyclopropyl amide derivatives 983
US9186353B2 (en) * 2009-04-27 2015-11-17 Abbvie Inc. Treatment of osteoarthritis pain
BR112012020780A2 (pt) * 2010-02-18 2016-05-03 Astrazeneca Ab forma sólida, composição farmacêutica, e, uso de uma forma sólida.
BR112012020629A2 (pt) 2010-02-18 2018-06-19 Astrazeneca Ab forma cristalina, e, método para a terapia de um distúrbio
DK3789038T3 (da) 2010-05-14 2022-10-17 Univ Leland Stanford Junior Humaniserede og kimære monoklonale antistoffer mod cd47
US8853390B2 (en) 2010-09-16 2014-10-07 Abbvie Inc. Processes for preparing 1,2-substituted cyclopropyl derivatives
US20130339859A1 (en) 2012-06-15 2013-12-19 Muzik LLC Interactive networked headphones
US8652527B1 (en) 2013-03-13 2014-02-18 Upsher-Smith Laboratories, Inc Extended-release topiramate capsules
US9101545B2 (en) 2013-03-15 2015-08-11 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Extended-release topiramate capsules
JP2017534132A (ja) 2014-10-10 2017-11-16 ミュージック エルエルシー ユーザー相互作用を共有するための装置
WO2022113008A1 (en) 2020-11-27 2022-06-02 Richter Gedeon Nyrt. Histamine h3 receptor antagonists/inverse agonists for the treatment of autism spectrum disorder

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003066604A2 (en) * 2002-02-05 2003-08-14 Novo Nordisk A/S Novel aryl- and heteroarylpiperazines
WO2004037801A1 (en) * 2002-10-23 2004-05-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Piperazinyl and diazapanyl benzamides and benzthioamides

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3714179A (en) * 1970-09-08 1973-01-30 Searle & Co 1-alkyl-2-furfurylthioimidazoles and congeners
US3886160A (en) * 1972-09-28 1975-05-27 Searle & Co 2-(2-Methyl-5-nitro-1-imidazolyl) ethyl-2-thiopseudoureas
FR2543139B1 (fr) * 1983-03-22 1985-08-16 Cerm Cent Europ Rech Mauvernay Derives de (1-alcoxy 2-amino) ethyl pyridine ou pyrazine, leur preparation et leur application en therapeutique
JPH0641455B2 (ja) 1984-12-10 1994-06-01 日産化学工業株式会社 ピリダジノン誘導体
JP2813747B2 (ja) 1989-05-22 1998-10-22 富士写真フイルム株式会社 画像形成法
US5030644A (en) * 1989-07-31 1991-07-09 Merck & Co., Inc. Imidazole compounds and their use as transglutaminase inhibitors
NZ240863A (en) 1991-09-11 1995-04-27 Mcneilab Inc Substituted 4-aryl piperidine and 4-aryl piperazine derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
US5569659A (en) * 1991-09-11 1996-10-29 Mcneilab, Inc. 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines
US5352707A (en) * 1992-03-26 1994-10-04 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Method for treating airway congestion
US5217986A (en) * 1992-03-26 1993-06-08 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Anti-allergy agent
US5681954A (en) * 1993-05-14 1997-10-28 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives
RU2124511C1 (ru) 1993-05-14 1999-01-10 Фармасьютикал Ко., Лтд Производные пиперазина
US5464788A (en) 1994-03-24 1995-11-07 Merck & Co., Inc. Tocolytic oxytocin receptor antagonists
EP0794779A4 (en) * 1994-12-22 1998-04-29 Smithkline Beecham Corp FIBRINOGENIC RECEPTOR ANTAGONISTS
IL117149A0 (en) * 1995-02-23 1996-06-18 Schering Corp Muscarinic antagonists
US5889006A (en) * 1995-02-23 1999-03-30 Schering Corporation Muscarinic antagonists
US6011029A (en) 1996-02-26 2000-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of farnesyl protein transferase
JPH1059954A (ja) 1996-08-14 1998-03-03 Takeda Chem Ind Ltd 環状アミン誘導体およびそれを含んでなる医薬
US5869479A (en) * 1997-08-14 1999-02-09 Schering Corporation Treatment of upper airway allergic responses
KR20010031520A (ko) 1997-11-07 2001-04-16 스즈키 다다시 피페라진류-시클로덱스트린 복합체
GB9803536D0 (en) 1998-02-19 1998-04-15 Black James Foundation Histamine H,receptor ligands
EP0978512A1 (en) 1998-07-29 2000-02-09 Societe Civile Bioprojet Non-imidazole aryloxy (or arylthio) alkylamines as histamine H3-receptor antagonists and their therapeutic applications
AU8112101A (en) 2000-08-08 2002-02-18 Ortho Mcneil Pharm Inc Non-imidazole aryloxypiperidines
ATE319696T1 (de) 2000-08-08 2006-03-15 Ortho Mcneil Pharm Inc Nicht-imidazol aryloxyalkylamine als h3 rezeptor liganden
EP1351946A2 (en) 2000-09-01 2003-10-15 Icos Corporation Materials and methods to potentiate cancer treatment
AU2001292936A1 (en) 2000-09-22 2002-04-02 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Octahydro-indolizines and quinolizines and hexahydro-pyrrolizines
US6642226B2 (en) 2001-02-06 2003-11-04 Hoffman-La Roche Inc. Substituted phenyl-piperidine methanone compounds
AU2002254114A1 (en) 2001-03-23 2002-10-08 Eli Lilly And Company Non-imidazole aryl alkylamines compounds as histamine h3 receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
WO2003000314A2 (en) 2001-06-20 2003-01-03 The Regents Of The University Of California Hemodialysis system and method
EP1421071B1 (en) 2001-07-02 2009-11-18 High Point Pharmaceuticals, LLC Substituted piperazine and diazepane derivaives as histamine h3 receptor modulators
JP2005508907A (ja) 2001-09-14 2005-04-07 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ ヒスタミンｈ３受容体に選択的に結合する置換されたピペリジン
WO2003024928A2 (en) 2001-09-14 2003-03-27 Novo Nordisk A/S Novel aminoazetidine, -pyrrolidine and -piperidine derivatives
JP4563675B2 (ja) 2001-10-12 2010-10-13 ハイ・ポイント・ファーマスーティカルズ、エルエルシー 置換ピペリジン類、およびヒスタミンｈ３受容体関連疾患の治療のためのその使用
BR0214886A (pt) 2001-12-10 2004-12-07 Ortho Mcneil Pharm Inc Fenilalquinos
WO2003055866A1 (en) 2001-12-21 2003-07-10 Bayer Pharmaceuticals Corporation Quinazoline and quinoline derivative compounds as inhibitors of prolylpeptidase, inducers of apoptosis and cancer treatment agents
CN1625554A (zh) 2002-02-01 2005-06-08 诺沃挪第克公司 氨基烷基－取代的氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶与氮杂环庚烷的酰胺
WO2005035534A1 (ja) 2003-10-08 2005-04-21 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 複素ビシクロ環および複素トリシクロ環化合物およびその医薬
GB0324159D0 (en) 2003-10-15 2003-11-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds
NZ555770A (en) 2004-12-24 2010-12-24 Astrazeneca Ab Heterocyclic piperazine-carboxamide compounds as CCR2B antagonists
DK1948607T3 (da) 2005-09-16 2010-07-26 Janssen Pharmaceutica Nv Cyclopropylaminer med histamin-H3-receptormodulatorer
US7514433B2 (en) 2006-08-03 2009-04-07 Hoffmann-La Roche Inc. 1H-indole-6-yl-piperazin-1-yl-methanone derivatives

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003066604A2 (en) * 2002-02-05 2003-08-14 Novo Nordisk A/S Novel aryl- and heteroarylpiperazines
WO2004037801A1 (en) * 2002-10-23 2004-05-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Piperazinyl and diazapanyl benzamides and benzthioamides

Also Published As

Publication number Publication date
US7910582B2 (en) 2011-03-22
JP5185120B2 (ja) 2013-04-17
EA014370B1 (ru) 2010-10-29
JP2009508864A (ja) 2009-03-05
UA96424C2 (ru) 2011-11-10
ES2342323T3 (es) 2010-07-05
CN101321730A (zh) 2008-12-10
AU2006292598A1 (en) 2007-03-29
IL190110A (en) 2014-01-30
NZ566533A (en) 2010-11-26
BRPI0622428A2 (pt) 2021-05-11
AR058670A1 (es) 2008-02-20
CA2622760C (en) 2012-12-04
KR20080056198A (ko) 2008-06-20
KR101336106B1 (ko) 2013-12-05
PL1948607T3 (pl) 2010-09-30
DE602006013501D1 (de) 2010-05-20
ECSP088279A (es) 2008-04-28
CR9891A (es) 2009-01-16
NO20081788L (no) 2008-05-29
WO2007035425A3 (en) 2008-07-24
HK1123291A1 (en) 2009-06-12
MX2008003691A (es) 2009-02-27
SI1948607T1 (sl) 2010-07-30
EA200800835A1 (ru) 2008-12-30
TW200804337A (en) 2008-01-16
EP1948607B1 (en) 2010-04-07
CY1110167T1 (el) 2015-01-14
MY145305A (en) 2012-01-13
AU2006292598B2 (en) 2012-06-21
US8026242B2 (en) 2011-09-27
ZA200803337B (en) 2009-10-28
WO2007035425A2 (en) 2007-03-29
PT1948607E (pt) 2010-06-02
ME01181B (me) 2013-03-20
TWI418552B (zh) 2013-12-11
US7687499B2 (en) 2010-03-30
EP1948607A2 (en) 2008-07-30
IL190110A0 (en) 2008-12-29
ATE463481T1 (de) 2010-04-15
US20100130485A1 (en) 2010-05-27
DK1948607T3 (da) 2010-07-26
RS51311B (sr) 2010-12-31
US20110136797A1 (en) 2011-06-09
CN101321730B (zh) 2012-11-14
CA2622760A1 (en) 2007-03-29
US20070066821A1 (en) 2007-03-22
HRP20100263T1 (hr) 2010-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO340949B1 (no) Cyklopropylaminer som modulatorer av histamin H3 reseptoren
JP4754494B2 (ja) Ｎ−［フェニル（アルキルピペリジン−２−イル）メチル］ベンズアミド誘導体、この調製方法およびこの治療法における使用
JP4488891B2 (ja) Ｎ−［フェニル（ピペリジン−２−イル）メチル］ベンズアミド誘導体、その製造法、およびその治療用途
KR101462891B1 (ko) 피페라지닐 및 디아제파닐 벤즈아미드 유도체의 제조 방법
KR20040103973A (ko) Ｎ-[페닐(피페리딘-2-일)메틸]벤즈아미드의 유도체, 그의제조 방법 및 치료법에서의 그의 용도
JPH0723364B2 (ja) 新規な１−ピペラジンカルボキサミド誘導体
KR20150068960A (ko) 치환된 카바메이트 화합물 및 일시적 수용체 전위(trp) 채널 길항제로서의 이의 용도
US7728129B2 (en) Processes for the preparation of piperazinyl and diazapanyl benzamide derivatives
JP2007533713A (ja) Ｎ−［４−４（４−モルホリニル）フェニル］−［（４−ピペリジニル）メチル］カルボキシアミド誘導体、およびグリシントランスポーター阻害薬としてのその使用
JP2008088057A (ja) Ｎ−置換−ｎ−（４−ピペリジニル）アミド誘導体
AU2013231117B2 (en) Process for the preparation of piperazinyl and diazepanyl benzamide derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees