NO340149B1

NO340149B1 - Perforerte mikropartikler og fremgangsmåte for anvendelse derav

Info

Publication number: NO340149B1
Application number: NO20001618A
Authority: NO
Inventors: Thomas E Tarara; Jeffrey G Weers; Alexey Kabalnov; Luis A Dellamary; Ernest G Schutt
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1997-09-29
Filing date: 2000-03-28
Publication date: 2017-03-13
Also published as: RS50182B; HRP20000175B1; JP2001517691A; EA200200036A1; DE69813853T2; DK1019021T3; SK4492000A3; KR20010030801A; CA2304820C; CA2304819A1; KR20010030788A; JP2013216688A; EP1019020A1; SK285068B6; NO20001618D0; KR100572171B1; DK1019022T3; YU18300A; JP4526702B2; EA003665B1

Description

Oppfinnelsesområde

Foreliggende oppfinnelse vedrører et farmasøytisk preparat som kan aerosoliseres for pulmonal avgivelse av et antibiotikum i tørr pulverform, der preparatet omfatter et forstøvningstørket pulver som omfatter en pluralitet av perforerte mikrostrukturer. De perforerte mikrostrukturene vil fortrinnsvis bli benyttet i sammenheng med inhalasjonsanordninger, så som inhalatorer som avgir en avmålt dose, tørrpulverinhalatorer eller nebulisatorer for både topisk og systemisk avgivelse ved pulmonale eller nasale administreringsmåter.

Bakgrunn for oppfinnelsen

Målrettede medikamentavgivelsesmåter er særlig ønskelige når det er spørsmål om toksisiteten eller biotilgjengeligheten av den farmasøytiske forbindelse. Spesifikke medikamentavgivningsmåter og blandinger som effektivt avsetter for-bindelsen på virkningssetet tjener til å minske toksiske bivirkninger, senke doserings-kravene og nedsette terapeutiske omkostninger. I så henseende har utviklingen av slike systemer for pulmonal medikamentavgivelse lenge vært et mål innen den farmasøytiske industri.

De tre vanligste systemer som i dag benyttes for å avgi medikamenter lokalt til de pulmonale luftpassasjer er tørrpulverinhalatorer (DPI), doseringsinhalatorer (MDI) og nebulisatorer. MDI, den mest populære metode for inhalasjonsadministrering, kan benyttes for å avgi medikamenter som en dispersjon i solubilisertform. I alminnelighet omfatter MDI en Freon-forbindelse eller et annet drivmiddel med relativt høyt damptrykk, som presser aerosolformet medikament inn i respirasjonstrakten etter aktivering av anordningen. Til forskjell fra MDI beror DPI i alminnelighet helt på pasientens innsugningsanstrengelserfor å innføre et medikament i tørr pulverform til lungene. Endelig danner nebulisatorer et medikamentaerosol for inhalering ved å tilføre energi til en flytende løsning. I senere tid har det også vært utprøvd en direkte pulmonal avgivelse av medikamenter gjennom væskeventilering eller pulmonal skylling ved å benytte et fluorkjemisk medium. Selv om disse metodene og tilhørende systemer kan vise seg effektive i utvalgte situasjoner, kan naturlige ulemper, inklusivt formuleringsbegrensninger, begrense deres anvendelse.

MDI er avhengig av den drivende kraft av det drivmiddelsystem som benyttes ved fremstillingen. Tradisjonelt har drivmiddelsystemet bestått av en blanding av klorfluorkarboner (CFC) som er valgt for å gi det ønskede damptrykk og suspensjons stabilitet. Fortiden erCFC, så som Freon 11, Freon 12 og Freon 114 de mest utstrakt anvendte drivmidler i aerosolformuleringer for inhalasjonsadministrering. Selv om slike systemer kan benyttes for å avgi solubilisert medikament, inkorporeres i alminnelighet det valgte bioaktive middel i finpartiklet form for å gi en dispersjon. For å minske eller forhindre problemet ved aggregasjon i slike systemer, benyttes ofte overflateaktive midler for å dekke overflatene av det bioaktive middel og bidra til å fukte partiklene med aerosoldrivmidlet. Anvendelsen av overflateaktive midler på denne måte for å opprettholde tilnærmet uniforme dispersjoner, sies å «stabilisere» suspensjonene.

Uheldigvis antas tradisjonelle klorfluorkarbon-drivmidler nå å utarme stratos-færisk ozon, og fases nå følgelig ut. Dette har så ført til utvikling av aerosolformuleringer for pulmonal medikamentavgivelse ved å benytte såkalte miljøvennlige drivmidler. Klasser av drivmidler som antas å ha minimalt ozon-utarmende potensial sammenlignet med CFC, er perfluorerte forbindelser (PFC) og hydrofluoralkaner (HFA). Selv om utvalgte forbindelser innen disse klassene kan virke effektivt som bioforlikelige drivmidler, er mange av de overflateaktive midlene som var effektive til stabilisering av medikamentsuspensjoner i CFC, ikke lenger effektive i disse nye driv-middelsystemene. Når løseligheten av det overflateaktive midlet i HFA avtar, skjer diffusjon av det overflateaktive middel til grenseområdet mellom medikament-partikkelen og HFA langsommere, hvilket fører til dårlig fukting av medikamentpartiklene og et tap av suspensjonsstabilitet. Denne svekkede løselighet for overflateaktive midler i HFA-drivmidler kan lett resultere i nedsatt effektivitet av inkorporert bioaktivt middel.

Mer generelt omfatter medikamentsuspensjoner i flytende fluorkjemikalier, inklusivt HFA, heterogene systemer som vanligvis fordrer redispergering før bruk. På grunn av faktorer som pasientetterlevelse, er det å oppnå en relativt homogen fordeling av den farmasøytiske forbindelse ikke alltid lett eller vellykket. Dessuten kan tidligere kjente formuleringer som omfatter mikroniserte partikler, være utsatt for aggregasjon av partiklene som kan resultere i utilstrekkelig avgivelse av medikamentet. Krystallvekst av suspensjonene via Ostwald-modning kan også føre til heterogen partikkelstørrelse og betydelig redusere formuleringens lagrings-bestandighet. Et annet problem med konvensjonelle dispersjoner som omfatter mikroniserte dispergeringsmidler, er partikkel-forgrovning. Forgrovning kan skje etter flere mekanismer, som f.eks. flokkulering, fusjon, molekylær diffusjon og koalesens. Over relativt kort tid kan disse prosessene forgrove formuleringen til det punkt hvor den ikke lenger er anvendelig. Mens konvensjonelle systemer som omfatter fluor-kjemikaliesuspensjonerfor MDI eller væskeventilasjon, virkelig er en betydelig forbedring fremfor tidligere kjente avgivningsbærere som ikke er fluorkjemikalier, kan medikamentsuspensjonene forbedres for å muliggjøre formuleringer med forbedret stabilitet som også byr på mer effektiv og nøyaktig dosering på det ønskede sted.

Likeledes svikter konvensjonelle pulverpreparater for bruk i DPI ofte når det gjelder å gi nøyaktig, reproduserbar dosering over lengre tidsrom. I denne henseende vil fagmannen innse at konvensjonelle (dvs. mikroniserte) pulvere, har tendens til å aggregere som følge av hydrofobe eller elektrostatiske interaksjoner mellom finpartiklene. Disse endringer av partikkelstørrelse og økning i kohesjonskrefter over tid har lett for å gi pulvere som gir uønskede pulmonale fordelingsprofiler etter aktivering av anordningen. Nærmere bestemt forstyrrer finpartikkelaggregasjon pulverets aerodynamiske egenskaper, og forhindrer derved at store mengder av det forstøvede medikament når frem til de dypere luftveier i lungen, hvor det er mest effektivt.

For å mestre den uønskede økning i kohesive krefter, har tidligere kjente formuleringer i alminnelighet benyttet store bærerpartikler som omfatter laktose, for å forhindre medikament-finpartiklene i å aggregere. Slike bærersystemer bevirker at i det minste noen av medikamentpartiklene binder seg løst til laktoseoverflaten og løsner etter inhalering. Betydelige mengder av medikamentet frigjøres imidlertid ikke fra de store laktosepartiklene og avsettes i svelget. Disse bærersystemene er som sådanne relativt ineffektive med hensyn til den finpartikkelfraksjon som hver aktivering av DPI bevirker. En annen løsning på partikkelaggregering er foreslått i WO 98/31346, hvor partikler som har relativt store geometriske diametere (dvs. fortrinnsvis mer en 10nm) benyttes til å redusere graden av partikkelinteraksjoner, hvorved pulverets flyteevne opprettholdes. Som med andre kjente bærersystemer, reduserer bruken av store partikler tilsynelatende det totale overflateareal av pulverpreparatet som angivelig resulterer i forbedringer i flyteevne og finpartikkelfraksjon. Uheldigvis kan bruken av relativt store partikler resultere i doserings-begrensninger ved anvendelse i standard DPI og føre til lavere enn optimal dosering som følge av de eventuelt forlengede oppløsningstider. Det gjenstår således fremdeles et behov for partikler med standardisert størrelse som motstår aggregasjon og opprettholder flyteevne og dispergerbarhet i det resulterende pulver.

EP0274431 beskriver et medikamentavgivelsessystem eller preparat som inkluderer én eller flere monomere eller polymeriserte overflateaktive midler som gir hurtig oppløsning og jevn frigjøring av hvilken som helst ønsket inkorporert medikament eller kombinasjoner, og fremgangsmåten for fremstilling av medikamentpreparatet.

WO 96/26746 vedrører en gassemulsjonsdannende sammensetning bestående av et tørt, hult, partikkelformet, omtrent mikrokuleformet materiale gjennomtrukket med en gass eller gassblanding, hvilken sammensetning ved oppløsning i en vannholdig væske danner en gassemulsjon omfattende en flerhet av bobler omgitt av et lag av i det minste et første og et andre overflateaktivt stoff, hvor det første overflateaktive stoffet består i det vesentlige av et fosfolipid eller en blanding av fosfolipider som har i det minste én acylkjede inneholdende i det minste 10 karbonatomer, og som utgjør i det minste omtrent 5 % vekt/vekt av samlet overflateaktivt stoff, og hvor det andre overflateaktive stoffet kan eller ikke kan være et fosfolipid og er mer vannløselig enn det første overflateaktive stoffet; sett for tilberedning av slike mikrobobler; og fremgangsmåter til bruk av slike mikrobobler som kontrastmidler.

Det er følgelig et formål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe fremgangsmåter og preparater som muliggjør den nasale eller pulmonale administrering av pulvere som har relativt høye finpartikkel-andeler.

Det er ytterligere et formål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe stabiliserte preparater egnet for aerosoldannelse og påfølgende administrering til de pulmonale luftpassasjer til en pasient med behov for dette.

Nok et formål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe pulvere som kan benyttes til å gi stabiliserte dispersjoner.

Enda et formål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe pulvere som oppviser relativt lave kohesjonskrefter som er forenelige med anvendelse i inhalatorer for tørt pulver.

Sammenfatning av oppfinnelsen

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer et farmasøytisk preparat som kan aerosoliseres for pulmonal avgivelse av et antibiotikum i tørr pulverform, der preparatet omfatter et forstøvningstørket pulver som omfatter en pluralitet av perforerte mikrostrukturer, hvor mikrostrukturene omfatter nevnte antibiotikum og minst 5 vekt% fosfolipid, og hvor de perforerte mikrostrukturene har en midlere geometrisk diameter mellom 1 og 5 um, hvori fosfolipidet er valgt fra gruppen bestående av di pal m itoy lfosfatidy I ko I i n, distereoylfosfatidylkolin, diarakidoylfosfatidylkolin, dibehenoylfosfatidylkolin, dilauroylfosfatidylkolin, dioleylfosfatidylkolin og kombinasjoner derav, og hvori preparatet har en finpartikkelfraksjon på mer enn 20 vekt% . Foreliggende oppfinnelse vedrører også anvendelse av det farmasøytisk preparat ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et medikament for å behandle en lungeinfeksjon. Ytterligere trekk ved oppfinnelsen er angitt i de uselvstendige krav.

Fremgangsmåtene og tilhørende blandinger som beskrives sørger for den forbedrede avgivelse av midler til et ønsket sted. Nærmere bestemt kan disse bevirke avgivelse av bioaktive midler til utvalgte fysiologiske målseter, ved å benytte perforerte mikrostrukturpulvere. I foretrukne utførelsesformer er de bioaktive midlene i en form for administrering til i det minste en del av de pulmonale luftpassasjer til en pasient med behov for dette. I så henseende sørger foreliggende oppfinnelse for dannelse og bruk av perforerte mikrostrukturer og avgivningssystemer som omfatter slike pulvere, så vel som individuelle komponenter derav. De omtalte pulverne kan ytterligere være dispergert i utvalgte suspensjonsmedier for å gi stabiliserte dispersjoner. Til forskjell fra tidligere kjente pulvere eller dispersjoner for medikamentavgivelse, benytter foreliggende oppfinnelse fortrinnsvis nye teknikker for å redusere tiltrekningskrefter mellom partiklene. De omtalte pulverne oppviser som sådanne forbedret flyteevne og dispergerbarhet, mens de omtalte dispersjonene oppviser redusert nedbrytning ved flokkulasjon, sedimentering eller skumming. De stabiliserte preparatene omfatter fortrinnsvis et suspensjonsmedium (f.eks. et fluorkjemikalium) som ytterligere tjener til å redusere nedbrytningshastigheten med hensyn til det inkorporerte bioaktive middel. Dispersjonene eller pulvernekan følgelig benyttes i sammenheng med doseringsinhalatorer, forstøvere for inhalasjoner av tørt pulver, nebulisatorer eller LDI- (liquid dose instillation) teknikker for å bevirke effektiv medikamentavgivelse.

Med hensyn til særlig foretrukne utførelsesformer, reduserer de hule og/eller porøse perforerte mikrostrukturene betydelig molekylære tiltrekningskrefter, så som van der Waals-krefter, som dominerer tidligere kjente pulverpreparater og dispersjoner. I så henseende har pulverblandingene i alminnelighet relativt lave bulktettheter som bidrar til preparatenes flyteevne samtidig som de gir de ønskede karakteristika for inhalasjonsterapier. Nærmere bestemt reduserer anvendelsen av perforerte (eller porøse) mikrostrukturer med relativ lav tetthet, eller mikropartikler, betydelig tiltrekningskreftene mellom partiklene, hvorved skjærkreftene senkes og flyteevnen av de resulterende pulvere økes. De perforerte mikrostrukturenes relativt lave tetthet gir også forbedret aerodynamisk oppførsel ved anvendelse innen inhalasjonsterapi. Ved anvendelse i dispersjoner bidrar de fysikalske egenskapene av pulverne til dannelsen av stabile preparater. Ved å velge dispersjonskomponenter ut fra det som her er sagt, kan interpartikulære tiltrekningskrefter dessuten reduseres ytterligere for å gi formuleringer som har forbedret stabilitet.

Utvalgte utførelsesformer av oppfinnelsen tilveiebringer derfor pulvere som har øket dispergerbarhet og som omfatter en pluralitet av perforerte mikrostrukturer som har en bulktetthet på mindre enn ca. 0,5 g/cm<3>, hvor pulveret med perforert mikrostruktur omfatter et virkestoff.

Med hensyn til de perforerte mikrostrukturene, vil det for fagmannen være klart at de kan dannes av et hvilket som helst bioforlikelig materiale som gir de ønskede fysikalske karakteristika eller morfologi. I så henseende vil de perforerte mikrostrukturene fortrinnsvis omfatte porer, hulrom, defekter eller andre interstitielle rom som virker slik at tiltrekningskrefter reduseres ved å minske overflateinter-aksjoner og nedsette skjærkrefter. Med disse begrensningene vil det imidlertid være klart at ethvert materiale eller konfigurasjon kan benyttes for å danne mikrostruktur-matriksen. Med hensyn til de valgte materialer, er det ønskelig at mikrostrukturen inkorporerer i det minste ett overflateaktivt middel. Fortrinnsvis vil dette overflateaktive middel omfatte et fosfolipid eller et annet overflateaktivt middel godkjent for pulmonal anvendelse. Det er likeledes å foretrekke at mikrostrukturene inkorporerer minst ett virkestoff, som kan være et bioaktivt middel. Når det gjelder konfigurasjonen innbefatter særlig foretrukne utførelsesformer, forstøvningstørkede, hule mikrokuler som har en relativt tynn porøs vegg som avgrenser et stort innvendig tomrom, men andre strukturer som inneholder tomrom eller er perforerte, kan likeledes være aktuelle. I foretrukne utførelsesformer vil de perforerte mikrostrukturene videre omfatte et bioaktivt middel.

Det beskrives anvendelse av et bioaktivt middel ved fremstillingen av et medikament for pulmonal avgivelse, hvor medikamentet omfatter en pluralitet av perforerte mikrostrukturer som forstøves ved å benytte en inhalasjonsanordning for å gi et aerosolformet medikament omfattende nevnte bioaktive middel, hvor nevnte aerosolformede medikament administreres i det minste til en del av nese- eller lunge-luftpassasjene til en pasient med behov for dette.

Det vil beskrives fremgangsmåter for dannelse av perforerte mikrostrukturer som oppviser forbedret dispergerbarhet. I så henseende vil det være klart at de beskrevne perforerte mikrostrukturene reduserer tiltrekkende molekylære krefter, så som van der Waals-krefter, som dominerer tidligere kjente pulverpreparater. Det vil si at til forskjell fra kjente preparater som omfatter relativt tette, faste partikler eller uporøse partikler (f.eks. mikroniserte), oppviser de pulveriserte blandingene øket flyteevne og dispergerbarhet som følge av lavere skjærkrefter. Tildels er denne reduksjon av kohesjonskrefter et resultat av de nye fremstillingsmetoder som benyttes for å fremskaffe de ønskede pulverne.

Det beskrives således fremgangsmåter for dannelse av en perforert mikrostruktur som omfatter trinnene: tilveiebringelse av et flytende råstoff som omfatter et virkestoff;

forstøvning av det nevnte flytende råstoff for å frembringe dispergerte væske-dråper;

tørking av de nevnte væskedråpene under fastlagte betingelser for å danne perforerte mikrostrukturer som omfatter det nevnte virkestoff; og

oppsamling av de nevnte perforerte mikrostrukturene.

Med hensyn til dannelsen av de perforerte mikrostrukturene, vil det være klart at partiklene i foretrukne utførelsesformer, vil bli utsprøytet direkte ved å benytte kommersielt tilgjengelig utstyr. I så henseende vil råstoffet fortrinnsvis omfatte et esemiddel som kan velges fra fluorerte forbindelser og ikke-fluorerte oljer. Fortrinnsvis vil de fluorerte forbindelsene ha et kokepunkt som er høyere enn ca. 60°C. Det fluorerte esemiddel kan holdes tilbake i de perforerte mikrostrukturene for ytterligere å øke dispergerbarheten av det resulterende pulver eller forbedre stabiliteten av dispersjonene hvor disse inngår. Ikke-fluorerte oljer kan dessuten benyttes for å øke løseligheten av valgte bioaktive midler (f.eks. steroider) i råstoffet, hvilket resulterer i økede konsentrasjoner av bioaktive midler i de perforerte mikrostrukturene.

Som omtalt ovenfor kan dispergerbarheten av de perforerte mikrostrukturpulverne økes ved å redusere, eller minske, de van der Waalske tiltrekningskreftene mellom de perforerte mikrostrukturene. I så henseende beskrives ytterligere fremgangsmåter for å øke dispergerbarheten av et pulver, som omfatter trinnene: tilveiebringelse av et flytende råstoff som omfatter et virkestoff; og

forstøvningstørking av det nevnte flytende råstoff for å frembringe et perforert mikrostrukturpulver som har en bulktetthet på mindre enn ca. 0,5 g/cm<3>, hvor nevnte pulver oppviser reduserte van der Waalske tiltrekningskrefter sammenlignet med et relativt uporøst pulver av samme sammensetning. I særlig foretrukne utførelses-former vil de perforerte mikrostrukturene omfatte hule, porøse mikrokuler.

Esemidlet kan dispergeres i bæreren ved å benytte teknikker som er kjent på området for produksjon av homogene dispersjoner, som f.eks. ultralydbehandling, mekanisk blanding eller høytrykks-homogenisering. Andre metoder som kan være aktuelle for dispergeringen av esemidler i tilførselsløsningen er sammenblanding av to væsker før forstøvningen som beskrevet for teknikker for dobbelt forstøvning. Det er selvsagt klart at forstøveren kan skreddersys for å optimalisere de ønskede partikkelkarakteristika, som f.eks. partikkelstørrelse. I spesielle tilfeller kan det benyttes en dobbelt væskedyse. I en annen utførelsesform kan esemidlet dispergeres ved å føre midlet inn i løsningen under forhøyet trykk, som ved bruk av nitrogen- eller karbondioksid-gass.

Med hensyn til avgivelsen av perforerte mikrostrukturpulvere eller stabiliserte dispersjoner, beskrives inhalasjonssystemer for administrering av ett eller flere bioaktive midler til en pasient. I den forbindelse beskrives systemer for pulmonal administrering av bioaktive midler til en pasient, omfattende:

en inhalasjonsanordning som omfatter et reservoar; og

et pulver i reservoaret, hvor pulveret omfatter en pluralitet av perforerte mikrostrukturer som har en bulktetthet på mindre enn ca. 0,5 g/cm<3>, hvor nevnte perforerte mikrostrukturpulver omfatter et bioaktivt middel, hvor nevnte inhalasjonsanordning sørger for forstøvningsadministreringen av pulveret til i det minste en del av de pulmonale luftpassasjene til en pasient med behov for dette. Som antydet ovenfor er det klart at inhalasjonsanordningen kan omfatte en forstøver, en spreder, en inhalator for tørt pulver, en doseringsinhalator eller en nebulisator. Reservoaret kan dessuten være en enhetsdosebeholder eller et hovedreservoar.

I andre utførelsesformer kan det perforerte mikrostrukturpulver dispergeres i et passende suspensjonsmedium for å gi stabiliserte dispersjoner for avgivelse av et valgt middel. Slike dispersjoner er særlig egnet i doseringsinhalatorer og nebulisatorer. I denne sammenheng omfatter særlig foretrukne suspensjonsmedier fluorkjemikalier (f.eks. perfluorkarboner eller fluorkarboner) som er flytende ved romtemperatur. Som omtalt ovenfor er det vel kjent at mange fluorkjemikalier har vist seg sikre og bioforlikelige i lungen. I motsetning til vandige løsninger har fluorkjemikalier ikke noen negativ innvirkning på gassutveksling. På grunn av deres enestående fuktingskarakteristika kan fluorkjemikalier dessuten være i stand til å bevirke dispergering av partikler dypere inn i lungen, og derved forbedre systemisk avgivelse. Endelig er mange fluorkjemikalier også bakteriostatiske, hvorved muligheten for mikrobiell vekst i forlikelige preparater, minskes.

Enten det administreres i form av et tørt pulver eller som stabilisert dispersjon, muliggjøres effektiv avgivelse av bioaktive midler. I denne sammenheng refererer betegnelsen «bioaktivt middel» seg til en substans som benyttes i sammenheng med en anvendelse som av natur er terapeutisk eller diagnostisk, som f.eks. metoder for diagnostisering av forekomst av sykdom eller ikke hos en pasient, og/eller fremgangsmåter for behandling av sykdom i en pasient. Med hensyn til forlikelige bioaktive midler vil fagmannen innse at et hvilket som helst terapeutisk eller diagnostisk middel kan inkorporeres i de stabiliserte dispersjonene. Eksempelvis kan det bioaktive middel velges blant gruppen bestående av antiallergika, bronkodilatorer, bronkokonstriktorer, pulmonale lungeoverflateaktive midler, analgetika, antibiotika, leukotrieninhibitorer eller antagonister, antikolinergika, mastcelleinhibitorer, antihistaminer, antiinflammatoriske midler, anti-neoplastiske midler, anestetika, antituberkuliner, avbildningsmidler, kardiovaskulære midler, enzymer, steroider, genetisk materiale, virusvektorer, antisense-midler, proteiner, peptider og kombinasjoner derav. I foretrukne utførelsesformer omfatter de bioaktive midlene forbindelser som administreres systemisk (dvs. til pasientens systemiske kretsløp) så som peptider, proteiner eller polynukleotider. Som mer detaljert beskrevet nedenfor kan det bioaktive middel inkorporeres, blandes inn, overtrekkes eller på annen måte assosieres med den perforerte mikrostrukturen.

Det beskrives følgelig fremgangsmåter for pulmonal avgivelse av ett eller flere bioaktive midler, omfattende trinnene: tilveiebringelse av et pulver omfattende en pluralitet av perforerte mikrostrukturer og som har en bulktetthet på mindre enn ca. 0,5 g/cm<3>, hvor nevnte perforerte mikrostrukturpulver omfatter et bioaktivt middel;

aerosoldannelse av nevnte perforerte mikrostrukturpulver for å gi et aerosolformet medikament; og

administrering av en terapeutisk effektiv mengde av nevnte aerosolformede medikament til i det minste en del av de nasale eller pulmonale passasjer hos en pasient med behov for dette.

I denne sammenheng skal betegnelsen «aerosolformet» oppfattes som en gassformig suspensjon av fine faste eller flytende partikler, om intet annet fremgår av sammenhengen. Det vil si at et aerosol eller aerosolformet medikament kan frembringes for eksempel med en tørrpulverinhalator, en doseringsinhalator, en atomisør eller en nebulisator.

Med hensyn til de omtalte pulverne, kan de valgte midlene eller bioaktive midlene, benyttes som den eneste strukturelle komponent av de perforerte mikrostrukturene. Omvendt, kan de perforerte mikrostrukturene omfatte én eller flere komponenter (dvs. strukturmaterialer, overflateaktive midler, hjelpestoffer, etc.) i tillegg til det inkorporerte middel. I særlig foretrukne utførelsesformer vil de suspenderte perforerte mikrostrukturene omfatte relativt høye konsentrasjoner av overflateaktivt middel (mer enn ca. 10 vekt%) sammen med inkorporerte bioaktive midler. Endelig bør det nevnes at den partikulære eller perforerte mikrostruktur kan være overtrukket, koblet til eller på annen måte assosiert med, et middel eller bioaktivt middel på en ikke-integrert måte. Hvilken konfigurasjon som enn velges, vil det være klart at ethvert assosiert bioaktivt middel kan benyttes i dets naturlige form eller som ett eller flere av kjente salter.

Pulverne eller stabiliserte dispersjoner som beskrives, er særlig egnet for den pulmonale administrering av bioaktive midler, men de kan også benyttes til lokalisert eller systemisk administrering av forbindelser til et hvilket som helst kroppsområde. Det skal således understrekes at formuleringene ifølge foretrukne utførelsesformer, kan administreres ved å benytte flere forskjellige administrasjonsmåter, inklusivt, men ikke begrenset til, gastrointestinaltrakten, respirasjonstrakten, topisk, intramuskulært, intraperitonealt, nasalt, vaginalt, rektalt, aurikulært, peroralt eller okulært.

Andre formål, trekk og fordeler ved foreliggende oppfinnelse vil være innlysende for fagmannen utfra den etterfølgende detaljerte beskrivelse av eksempler på foretrukne utførelsesformer.

Kort beskrivelse av tegningene

Fig. 1A1 til 1F2 illustrerer endringer i partikkelmorfologi som funksjon av variasjon i det forhold mellom fluorkarbon-esemiddel og fosfolipid (PFC/PC) som forekommer i spray-råstoffet. Mikrobilder fremstillet ved bruk av skanner-elektronmikroskopi- og transmisjonselektronmikroskopi-teknikker, viser at de resulterende forstøvningstørkede mikrostrukturene, som omfatter gentamicinsulfat, uten nærvær av FC eller i lave PFC/PC-forhold, verken er særlig hule eller porøse. Ved høye PFC/PC-forhold inneholder partiklene derimot tallrike porer og er tilnærmet hule med tynne vegger. Fig. 2 viser suspensjonsstabiliteten av gentamicinpartikler i Perflubron som funksjon av formuleringens PFC/PC-forhold eller partikkelporøsitet. Partikkel-porøsiteten øker med økende PFC/PC-forhold. Maksimal stabilitet ble observert med PFC/PC-forhold på mellom 3 og 15 og illustrerer en foretrukket morfologi for Perflubron-suspensjonsmediet. Fig. 3 er en skanner-elektronmikroskop-avbildning av perforerte mikrostrukturer omfattende Natriumkromoglikat som illustrerer en foretrukket hul/porøs morfologi. Fig. 4A til 4D er fotografier som illustrerer den økede stabilitet oppnådd med dispersjonene ifølge foreliggende oppfinnelse, over tid, sammenlignet med en kommersiell cromolyn-natriumformulering (Intal®, Rhone-Poulenc-Rorer). På fotografiene separeres den kommersielle formulering til venstre hurtig, mens dispersjonen til høyre, dannet i henhold til foreliggende beskrivelse, forblir stabil over et lengre tidsrom. Fig. 5 presenterer resultater av en undersøkelse foretatt in vitro med Andersen-kaskadeimpaktor, hvor den samme hule, porøse Albuterol-sulfat-formulering avgitt via en MDI i HFA-134a, eller fra et DPI-eksempel er sammenlignet. Effektiv avgivelse av partikler fra begge anordningene ble observert. MDI-avgivelse av partiklene var størst på plate 4, som tilsvarer avgivelse til øvre luftveier. DPI-avgivelse av partiklene resulterer i betydelig avsetning på de senere trinn i impaktoren, noe som tilsvarer forbedret systemisk avgivelse in vivo.

Detaljert beskrivelse av foretrukne utførelsesformer

Selv om foreliggende oppfinnelse kan virkeliggjøres i mange forskjellige former, er det her beskrevet bestemte illustrerende utførelsesformer som eksempel på prinsippene. Det skal imidlertid understrekes at foreliggende oppfinnelse ikke er begrenset til de illustrerte spesifikke utførelsesformene.

Som omtalt ovenfor, beskrives fremgangsmåter, systemer og blandinger som omfatter perforerte mikrostrukturer som, i henhold til foretrukne utførelsesformer, med fordel kan benyttes for avgivelse av bioaktive midler. I særlig foretrukne utførelsesformer kan de beskrevne perforerte mikrostrukturpulverne benyttes i en tørr tilstand (f.eks. som i en DPI) eller i form av en stabilisert dispersjon (f.eks. som i MDI-, LDI- eller nebulisatorformulering) for å avgi bioaktive midler til en pasients nasale eller pulmonale luftpassasjer. Det er klart at den her beskrevne perforerte mikrostruktur omfatter en strukturmatriks som oppviser, avgrenser eller omfatter tomrom, porer, defekter, hulrom, mellomrom, interstitielle mellomrom, åpninger, perforeringer eller hull. Den absolutte form (i motsetning til morfologien) av den perforerte mikrostruktur er i alminnelighet ikke avgjørende, og en hvilken som helst gjennomgående konfigurasjon som gir de ønskede karakteristika, ansees å ligge innenfor rammen av oppfinnelsen. Foretrukne utførelsesformer kan således omfatte tilnærmet mikrosfæriske former. Kollapsede, deformerte eller brukne partikler er også anvendelige. Ut fra dette vil det dessuten være klart at særlig foretrukne utførelsesformer omfatter forstøvningstørkede, hule porøse mikrokuler. Under enhver omstendighet frembringer de beskrevne pulvere av perforerte mikrostrukturer mange fordeler, inklusivt, men ikke begrenset til, øket suspensjonsstabilitet, forbedret dispergerbarhet, bedre prøvekarakteristika, eliminasjon av bærerpartikler og forbedrede aerodynamiske forhold.

Fagmannen vil innse at mange av disse aspekter er særlig egnet for anvendelser i tørrpulverinhalatorer. Til forskjell fra tidligere kjente formuleringer, beskrives unike fremgangsmåter og blandinger som reduserer kohesjonskrefter mellom tørre partikler, hvorved partikkelaggregasjon minskes og det kan oppnås forbedret avgivningseffektivitet. De beskrevne preparatene gir tørre pulvere med høy flyteevne, som kan forstøves effektivt, avgis jevnt og penetrere dypt inn i lunge- eller nesepassasjene. Dessuten resulterer de perforerte mikrostrukturene ifølge foreliggende oppfinnelse i forbausende lav avsetning i svelget etter administrering.

I foretrukne utførelsesformer har den perforerte mikrostruktur relativt lav bulktetthet som gjør det mulig å oppnå overlegne prøvetakningsegenskaper fremfor kjente pulvere. Som forklart ovenfor omfatter mange kommersielle tørrpulver-formuleringer idag store laktosepartikler som har mikroniserte medikamentaggregater på deres overflate. I disse tidligere kjente formuleringer tjener laktosepartiklene som en bærer for virkestoffet og som et fyllmiddel og gir derved mulighet til delvis å kontrollere den finpartikkeldosen som anordningen avgir. I tillegg sørger laktosepartiklene for anordningene for å muliggjøre kommersiell påfylling av tørre partikler inn i enhetsdosebeholdere, ved å gi masse og volum til doseringsformen.

I motsetning til dette benyttes metoder og blandinger som gir pulverformuleringer som har ekstraordinært lav bulktetthet og reduserer derved den minimale fyllvekt som er kommersielt mulig for bruk i tørrpulverinhalasjons-anordninger. Det vil si at de fleste enhetsdosebeholdere konstruert for DPI, fylles ved å benytte fast volum eller gravimetriske teknikker. I motsetning til tidligere kjente formuleringer fører pulverne ifølge foreliggende oppfinnelse, hvor det aktive eller bioaktive middel og «the incipients» eller fyllstoffene, utgjør hele den inhalerte partikkel. Blandinger ifølge foreliggende oppfinnelse gir pulvere med typisk bulktetthet på mindre enn 0,5 g/cm<3>eller 0,3 g/cm<3>, fortrinnsvis mindre enn 0,1 g/cm<3>og mest foretrukket mindre enn 0,05 g/cm<3>. Ved å tilveiebringe partikler med meget lav bulktetthet reduseres den minimale pulvermasse som kan fylles inn i en enhetsdosebeholder, noe som eliminerer behovet for bærerpartikler. Det vil si at den relativt lave tetthet av pulverne ifølge foreliggende oppfinnelse muliggjør reproduserbar administrering av relativt lave doser farmasøytiske forbindelser. Elimineringen av bærerpartikler har mulighet til å minske avleiringer i svelget og enhver «breknings»-effekt siden de store laktosepartiklene på grunn av deres størrelse, vil støte mot svelget og de øvre luftveier.

I henhold til det som her er beskrevet tilveiebringes de perforerte mikrostrukturer fortrinnsvis i «tørr» tilstand. Det betyr at mikropartiklene vil ha et fuktighetsinnhold som gjør at pulveret forblir kjemisk og fysisk stabilt under oppbevaring ved romtemperatur og lett dispergeres. Fuktighetsinnholdet i mikropartiklene er typisk mindre enn 6 vekt% og fortrinnsvis mindre enn 3 vekt%. I enkelte tilfeller vil fuktighetsinnholdet være så lavt som 1 vekt%. Selvsagt dikteres fuktighetsinnholdet i det minste delvis, av formuleringen og kontrolleres av de anvendte prosess- betingelsene, f.eks. innløpstemperatur, tilførselskonsentrasjon, pumpehastighet, og av typen esemiddel, konsentrasjon og ettertørking.

Med hensyn til sammensetningen av strukturmatriksen som avgrenser de perforerte mikrostrukturene, kan den dannes av et hvilket som helst materiale som har fysikalske og kjemiske egenskaper som er forlikelige med inkorporerte virkestoffer. Mens et stort utvalg materialer kan benyttes for å danne partiklene, er strukturmatriksen i særlig foretrukne farmasøytiske utførelsesformer forbundet med eller bestående av et overflateaktivt middel, så som et fosfolipid eller fluorert overflateaktivt middel. Selv om det ikke fordres, kan inkorporeringen av et forlikelig overflateaktivt middel forbedre pulverets flyteevne, øke aerosoleffektivitet, forbedre dispersjonsstabilitet og lette fremstillingen av en suspensjon. I denne sammenheng er betegnelsen «strukturmatriks» eller «mikrostrukturmatriks» likeverdige og ment å bety et hvilket som helst fast materiale som danner de perforerte mikrostrukturer som avgrenser en pluralitet av tomrom, åpninger, hulrom, defekter, porer, hull, sprekker, etc. som gir de ønskede karakteristika. I foretrukne utførelsesformer omfatter den perforerte mikrostruktur som bestemmer strukturmatriksen, en forstøvningstørket,

hul, porøs mikrokule som inkorporerer minst ett overflateaktivt middel. Det vil videre være klart at tettheten av strukturmatriksen kan justeres ved å endre matriks-komponentene. Som ytterligere omtalt i detalj nedenfor, vil de perforerte mikrostrukturene fortrinnsvis omfatte minst ett virkestoff eller bioaktivt middel.

Som antydet kan de perforerte mikrostrukturene i eventuelt være forbundet med, eller omfatte, ett eller flere overflateaktive midler. Dessuten kan blandbare overflateaktive midler eventuelt kombineres i det tilfelle hvor mikropartiklene er formulert i en flytende suspensjonsmedium-fase. Fagmannen vil innse at anvendelsen av overflateaktive midler ytterligere kan øke dispersjonsstabilitet, pulverets flyteevne, forenkle formuleringsprosesser eller øke avgivningseffekten. Det beskrives kombinasjoner av overflateaktive midler, inklusivt anvendelsen av én eller flere i den flytende fase og én eller flere assosiert med de perforerte mikrostrukturene. Ved «assosiert med eller omfatter» menes at strukturmatriksen eller den perforerte mikrostruktur, kan inkorporere, adsorbere, absorbere, være dekket med eller være dannet av det overflateaktive middel.

I en vid betydning inkluderer overflateaktive midler en hvilken som helst forbindelse eller blanding som bidrar til dannelse av perforerte mikropartikler eller gir øket suspensjonsstabilitet, forbedret pulverdispergerbarhet eller nedsatt partikkel aggregasjon. Det overflateaktive middel kan omfatte en enkelt forbindelse eller en hvilken som helst kombinasjon av forbindelser, som f.eks. medvirkende overflateaktive midler. Særlig foretrukne overflateaktive midler er ikke-fluorerte og valgt fra gruppen bestående av mettede og umettede lipider, ikke-ioniske detergenter, ikke-ioniske blokk-kopolymerer, ioniske overflateaktive midler og kombinasjoner derav. I de utførelsesformer som omfatter stabiliserte dispersjoner, vil slike ikke-fluorerte overflateaktive midler fortrinnsvis være relativt uløselige i suspensjonsmediet. Det skal understrekes at egnede fluorerte overflateaktive midler, i tillegg til de nevnte overflateaktive midler, er forenelige med det som her er anført, og at de kan benyttes for å gi de ønskede preparatene.

Lipider, inklusivt fosfolipider både fra naturlige og syntetiske kilder, er særlig forenelige med foreliggende oppfinnelse og kan benyttes i varierende konsentrasjoner for å danne den strukturelle matriks. I alminnelighet omfatter forenelige lipider slike som har en overgangstemperatur fra gel- til flytende krystall-fase på mer enn 40°C. Fortrinnsvis er de inkorporerte lipidene relativt langkjedede (dvs. C16-C22) mettede lipider og i foreliggende oppfinnelse anvendes fosfolipider. Eksempler på anvendelige fosfolipider i de beskrevne stabiliserte preparatene omfatter dipalmitoylfosfatidylkolin, distereoylfosfatidylkolin, diarakidoylfosfatidylkolin, dibehenoylfosfatidylkolin, kortkjedede fosfatidylkoliner, langkjedede, mettede fosfatidyletanolaminer, langkjedede, mettede fosfatidylseriner, langkjedede, mettede fosfatidylglyceroler, langkjedede, mettede fosfatidylinositoler, glykolipider, gangliosid GM1, sfingomyelin, fosfatidinsyre, kardiolipin; lipider som bærer polymerkjeder, så som polyetylenglykol, chitin, hyaluronsyre eller polyvinylpyrrolidon; lipider som bærer sulfonerte mono-, di-og polysakkarider; fettsyrer, så som palmitinsyre, stearinsyre og oljesyre, kolesterol, kolesterolestere og kolesterol-hemisuccinat. Som følge av deres fremragende bio-kompatibilitetskarakteristika er fosfolipider og kombinasjoner av fosfolipider og poloksamerer særlig egnet for bruk i de her beskrevne farmasøytiske utførelses-formene.

Forenelige ikke-ioniske detergenter omfatter: sorbitanestere inklusivt sorbitan-trioleat (Span® 85), sorbitan-sesquioleat, sorbitan-monooleat, sorbitan-monolaurat, polyoksyetylen (20) sorbitan-monolaurat og polyoksyetylen (20) sorbitan-monooleat, oleylpolyoksyetylen (2) eter, steraryl-polyoksyetylen (2) eter, lauryl-polyoksyetylen (4) eter, glycerolestere og sukroseestere. Andre egnede ikke-ioniske detergenter kan lett identifiseres ved å benytte McCutcheon's Emulsifiers and Detergents (McPublishing Co., Glen Rock, New Jersey). Foretrukne blokk-kopolymerer innbefatter diblokk- og triblokk-kopolymerer av polyoksyetylen og polyoksypropylen, inklusivt poloksamer 188 (Pluronic® F-68), poloksamer 407 (Pluronic® F-127) og poloksamer 338. loniske overflateaktive midler, så som natriumsulfosuccinat, og fettsyresåper, kan også benyttes. I foretrukne utførelsesformer kan mikrostrukturene omfatte oljesyre eller dens alkalisalt.

I tillegg til de ovennevnte overflateaktive midler foretrekkes kationiske overflateaktive midler eller lipider, spesielt når det gjelder avgivelse av RNA eller DNA. Eksempler på egnede kationiske lipider innbefatter DOTMA, N-(1-(2,3-dioleyloksy)-propyl]-N,N,N-trimetylammoniumklorid; DOTAP, 1,2-dioleyloksy-3-(trimetylammonio)-propan; og DOTB, 1,2-dioleyl-3-(4'-trimetylammonio)butanoyl-sn-glycerol. Polykationiske aminosyrer, som f.eks. polylysin og polyarginin, kan også komme på tale.

Foruten de ovennevnte overflateaktive midlene, vil det eventuelt kunne benyttes et bredt utvalg overflateaktive midler. Det optimale overflateaktive middel eller kombinasjon derav for en gitt anvendelse, kan dessuten lett bestemmes gjennom empiriske undersøkelser som ikke fordrer urimelig eksperimentering. Endelig kan som mer detaljert omtalt nedenfor, overflateaktive midler som omfatter den strukturelle matriks også være anvendelige ved dannelsen av olje-i-vann-emulsjonsforløpere (dvs. forstøvningstørkings-råstoff) benyttet under fremstillingen for å danne de perforerte mikrostrukturene.

Til forskjell fra kjente formuleringer har det overraskende vist seg at inkorporeringen av relativt høye nivåer overflateaktivt middel (f.eks. fosfolipider) kan benyttes for å forbedre pulverdispergerbarhet, øke suspensjonsstabilitet og nedsette pulveraggregasjon i de omtalte anvendelser. Det vil si at på vektbasis kan strukturmatriksen av de perforerte mikrostrukturene omfatte relativt høye nivåer overflateaktivt middel. I denne sammenheng vil de perforerte mikrostrukturene omfatte mer enn ca. 1%, 5%, 10%, 15%, 18% eller endog 20% (vekt/vekt) overflateaktivt middel. Mer foretrukket vil de perforerte mikrostrukturene omfatte mer enn ca. 25%, 30%, 35%, 40%, 45% eller 50% (vekt/vekt) overflateaktivt middel. Ytterligere andre eksempler på utførelsesformer vil omfatte perforerte mikrostrukturer, hvor de overflateaktive midler forekommer i mer enn ca. 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% eller endog 95% (vekt/vekt). I utvalgte utførelsesformer vil de perforerte mikrostrukturene omfatte tilnærmet 100% (vekt/vekt) av et overflateaktivt middel, så som et fosfolipid. Fagmannen vil i slike tilfeller innse at resten av strukturmatriksen

(om relevant) sannsynligvis vil omfatte et bioaktivt middel eller ikke-overflateaktive hjelpestoffer eller tilsetningsstoffer.

Selv om slike nivåer av overflateaktivt middel fortrinnsvis benyttes i perforerte mikrostrukturer, kan de benyttes til å gi stabiliserte systemer som omfatter relativt uporøse, eller tilnærmet solide partikler. Det vil si at mens foretrukne utførelsesformer vil omfatte perforerte mikrostrukturer forbundet med høye nivåer av overflateaktivt middel, kan akseptable mikrokuler dannes ved å benytte partikler av relativt lav porøsitet av samme konsentrasjon overflateaktivt middel (dvs. mer enn ca. 20% vekt/vekt).

I andre foretrukne utførelsesformer omfatter den strukturelle matriks som avgrenser den perforerte mikrostruktur, eventuelt syntetiske eller naturlige polymerer eller kombinasjoner derav. Egnede polymerer omfatter i så fall polylaktider, polylaktid-glykolider, cyklodekstriner, polyakrylater, metylcellulose, karboksymetyl-cellulose, polyvinylalkoholer, polyanhydrider, polylaktamer, polyvinylpyrrolidoner, polysakkarider (dekstraner, stivelser, chitin, chitosan, etc), hyaluronsyre, proteiner (albumin, kollagen, gelatin, etc). Eksempler på polymere harpikser som ville kunne benyttes for fremstillingen av perforerte blekk-mikropartikler er: styren-butadien, styren-isopren, styren-akrylnitril, etylen-vinylacetat, etylen-akrylat, etylen-akrylsyre, etylen-metylakrylat, etylen-etylacetat, vinylmetyl-metakrylat, akrylsyre-metyl-metakrylat og vinylklorid-vinylacetat. Fagmannen vil innse at man ved valg av de riktige polymerer, kan skreddersy avgivningseffektiviteten av de perforerte mikropartiklene og stabiliteten av dispersjonen for å optimalisere effektiviteten av det aktive eller bioaktive middel.

Foruten de ovennevnte polymermaterialer og overflateaktive midler kan det være ønskelig å tilsette andre hjelpestoffer til en mikrokule-formulering for å forbedre partikkelstivhet, produksjonsutbytte, avgivningseffektivitet og deponering, lagrings-bestandighet og pasientaksept. Slike eventuelle hjelpestoffer innbefatter, men er ikke begrenset til: farvestoffer, smaksmaskerende midler, buffere, hygroskopiske midler, antioksidanter og kjemiske stabilisatorer. Dessuten kan forskjellige hjelpestoffer inkorporeres i, eller tilsettes til, partikkelmatriksen, for å gi struktur og form til de perforerte mikrostrukturene (dvs. mikrokuler, så som latexpartikler). I så fall vil de stivgjørende komponentene kunne fjernes ved å benytte en etterbehandlingsteknikk, så som selektiv løsningsmiddelekstraksjon.

Andre stivgjørende hjelpestoffer kan innbefatte, men er ikke begrenset til, karbohydrater, inklusivt monosakkarider, disakkarider og polysakkarider, for eksempel monosakkarider som dekstrose (vannfri og monohydrat), galaktose, mannitol, D-mannose, sorbitol, sorbose og lignende; disakkarider som laktose, maltose, sukrose, trehalose og lignende; trisakkarider som raffinose og lignende, samt andre karbohydrater så som stivelser (hydroksyetylstivelse), cyklodekstriner og maltodekstriner. Aminosyrer er også egnede hjelpestoffer, hvorav glycin foretrekkes. Blandinger av karbohydrater og aminosyrer ansees også å falle inn under foreliggende oppfinnelse. Inklusjon av både uorganiske (f.eks. natriumklorid, kalsiumklorid, etc), organiske salter (f.eks. natriumcitrat, natriumaskorbat, magnesium-glukonat, natriumglukonat, trometamin-hydroklorid, etc.) og buffere kan også være aktuelle. Inklusjonen av salter og organiske faste stoffer, f.eks. ammoniumkarbonat, ammoniumacetat, ammoniumklorid eller kamfer, kan også være aktuelle.

Ytterligere andre foretrukne utførelsesformer innbefatter perforerte mikrostrukturer som kan omfatte, eller være overtrukket med, ladede former som forlenger oppholdstiden ved kontaktpunktet eller forbedrer penetreringen gjennom slimhinner. For eksempel er anioniske ladninger kjent for å favorisere mukoadhesjon, mens kationiske ladninger kan benyttes til å forbinde de dannede mikropartiklene med negativt ladede bioaktive midler, så som genetisk materiale. Ladningene kan påføres gjennom assosiasjon eller inkorporering av polyanioniske eller polykationiske materialer, så som polyakrylsyrer, polylysin, polymelkesyre og chitosan.

I tillegg til, eller i stedet for, komponentene omtalt ovenfor, vil de perforerte mikrostrukturene fortrinnsvis omfatte minst ett aktivt eller bioaktivt middel. I denne sammenheng refererer betegnelsen «aktivt middel» seg simpelthen til en substans som setter de perforerte mikrostrukturene i stand til å utøve deres ønskede funksjon. Betegnelsen «aktivt middel» skal dessuten forstås å inkludere betegnelsen «bioaktivt middel», om intet annet fremgår av sammenhengen. Med hensyn til betegnelsen «bioaktivt middel» skal dette oppfattes som omfattende en hvilken som helst substans som benyttes i sammenheng med diagnostisering eller behandling av en sykdom, tilstand eller fysiologisk abnormitet hos en pasient. Særlig foretrukne bioaktive midler for bruk i henhold til oppfinnelsen inkluderer anti-allergiske midler, peptider og proteiner, lungeoverflateaktive midler, bronkodilatorer og antiinflammatoriske steroider for bruk ved behandling av respiratoriske forstyrrelser, så som astma, ved inhalasjonsterapi. Foretrukne aktive midler for bruk innbefatter pigmenter, farvestoffer, blekk, malinger, detergenter, søtningsmidler, kryddere, adsorbanter, absorbenter, katalysatorer, kjernedannende midler, fortykningsmidler, polymerer, harpikser, isoleringer, fyllstoffer, gjødningsstoffer, plantehormoner, insektferomoner, insekt-repellenter, kjæledyr-repellenter, anti-muggmidler, pesticider, fungicider, desinfeksjonsmidler, parfymer, deodoranter og kombinasjoner derav.

Det vil være klart at de perforerte mikrostrukturene kan omfatte utelukkende ett eller flere aktive eller bioaktive midler (dvs. 100% vekt/vekt). I utvalgte utførelsesformer kan de perforerte mikrostrukturene imidlertid inkorporere meget mindre bioaktivt middel, alt etter aktiviteten av dette. For høyt aktive materialer kan de perforerte mikrostrukturene inneholde så lite som 0,001 vekt%, selv om en konsentrasjon på mer enn ca. 0,1 vekt% foretrekkes. Andre utførelsesformer kan omfatte mer enn ca. 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30% eller endog 40% (vekt/vekt) aktivt eller bioaktivt middel. Mer foretrukket omfatter de perforerte mikrostrukturene mer enn ca. 50%, 60%, 70%, 75%, 80% eller endog 90% (vekt/vekt) aktivt eller bioaktivt middel. Den nøyaktige mengde aktivt eller bioaktivt middel som inkorporeres i de perforerte mikrostrukturene avhenger av det valgte middel, den nødvendige dose og formen av det middel som faktisk benyttes for inkorporering. Fagmannen vil innse at slike bestemmelser kan foretas ved å kombinere velkjente farmakologiske teknikker med det som fremgår av foreliggende beskrivelse.

I særlig foretrukne utførelsesformer kan det valgte bioaktive middel administreres i form av aerosolformede medikamenter. Følgelig omfatter særlig forlikelige bioaktive midler et hvilket som helst medikament som kan formuleres som et lettstrømmende, tørt pulver eller som er relativt uløselig i valgte dispersjonsmedier. I tillegg er det å foretrekke at de formulerte midlene er gjenstand for pulmonalt eller nasalt opptak i fysiologisk effektive mengder. Forlikelige bioaktive midler omfatter hydrofile og lipofile respiratoriske midler, pulmonale overflateaktive midler, bronkodilatorer, antibiotika, antivirale forbindelser, antiinflammatoriske forbindelser, steroider, antihistaminer, leukotrien-inhibitorer eller -antagonister, antikolinergika, anti-neoplastiske midler, anestetika, enzymer, kardiovaskulære midler, genetisk materiale, inklusivt DNA og RNA, virale vektorer, immunaktive midler, avbildningsmidler, vaksiner, immunsuppressive midler, peptider, proteiner og kombinasjoner derav. Særlig foretrukne bioaktive midler for inhalasjonsterapi omfatter mastcelleinhibitorer (antiallergika), bronkodilatorer og antiinflammatoriske steroider, som for eksempel Kromoglikat (f.eks. natriumsaltet) og albuterol (f.eks. sulfatsaltet).

Nærmere bestemt kan medikamenter eller bioaktive midler for eksempel velges fra analgetika, f.eks. kodein, dihydromorfin, ergotamin, fentanyl eller morfin; angina-preparater, f.eks. diltiazem; mastcelleinhibitorer, f.eks. cromolyn-natrium; anti-infektiva, f.eks. cefalosporiner, makrolider, kinoliner, penicilliner, streptomycin, sulfonamider, tetracykliner og pentamidin; antihistaminer, f.eks. metapyrilen; antiinflammatoriske midler, f.eks. fluticason-propionat, beklometason-dipropionat, flunisolid, budesonid, tripedane, kortison, prednison, prednisolon, deksametason, betametason eller triamcinolon-acetonid; anti-tussiva, f.eks. noskapin; bronkodilatorer, f.eks. efedrin, adrenalin, fenoterol, formoterol, isoprenalin, metaproterenol, salbutamol, albuterol, salmeterol, terbutalin; diuretika, f.eks. amilorid; antikolinergika, f.eks. ipatropium, atropin eller oxitropium; lungesurfaktanter, f.eks. Surfaxin, Exosurf, Survanta; xantiner, f.eks. aminofyllin, teofyllin, kaffein; terapeutiske proteiner og peptider, f.eks. DNAse, insulin, glukagon, LHRH, nafarelin, goserelin, leuprolid, interferon, rhu IL-1 -reseptor, makrofag-aktiveringsfaktorer, så som lymfokiner og muramyl-dipeptider, opioidpeptider og neuropeptider, så som enkefaliner, endorfiner, renininhibitorer, kolecystokiner, DNAse, veksthormoner, leukotrieninhibitorer og lignende. I tillegg kan bioaktive midler som omfatter en RNA- eller DNA-sekvens, særlig de som egner seg for genterapi, genetisk vaksinasjon, genetisk tolerisering eller anti-sense anvendelser, inkorporeres i de dispersjoner som her er beskrevet. Representative DNA-plasmider innbefatter, men er ikke begrenset til, pCMVp (fra Genzyme Corp. Framington, MA) og pCMV-p-gal (en CMV-promoter koblet til E. coli Lac-Z-genet, som koder for enzymet p-galaktosidase).

Under enhver omstendighet kan de valgte aktive eller bioaktive midlene forenes med eller inkorporeres i, de perforerte mikrostrukturene i en hvilken som helst form som gir den ønskede effekt og er forenelige med de valgte fremstillings-teknikker. I denne sammenheng betyr betegnelsen «assosiert» eller «forenet» at den strukturelle matriks eller perforerte mikrostruktur kan omfatte, inkorporere, adsorbere, absorbere, overtrekkes med eller dannes av det aktive eller bioaktive middel. Om relevant kan de aktive midlene benyttes i form av salter (f.eks. alkalimetall- eller aminsalter, eller som syreaddisjonssalter) eller som estere eller solvater (hydrater). I så henseende kan formen av de aktive eller bioaktive midlene velges for å optimalisere aktiviteten og/eller stabiliteten av virkestoffene og/eller minske løseligheten av midlet i suspensjonsmediet og/eller minske partikkelaggregasjon.

Det vil videre være klart at de perforerte mikrostrukturene eventuelt kan inneholde en kombinasjon av to eller flere virkestoffer. Midlene kan tilveiebringes i kombinasjon i en enkelt sort av perforert mikrostruktur eller individuelt i egne sorter perforerte mikrostrukturer. For eksempel kan to eller flere aktive eller bioaktive midler inkorporeres i en enkelt råstoff-tilberedning og forstøvningstørkes for å gi en enkelt mikrostruktursort som omfatter flere aktive midler. Omvendt kan de enkelte virkestoffene tilsettes til separate råstoffstrømmer og forstøvningstørkes separat for å gi en pluralitet av mikrostruktursorter med ulike sammensetninger. Disse individuelle sortene vil kunne tilsettes til suspensjonsmediet eller forrådet av tørt pulver i et hvilket som helst forhold og anbringes i aerosolavgivningssystemet, slik som beskrevet nedenfor. Som antydet ovenfor kan de perforerte mikrostrukturene (med eller uten et assosiert middel) dessuten kombineres med ett eller flere konvensjonelle (f.eks. et mikronisert medikament) aktive eller bioaktive midler for å gi den ønskede dispersjonsstabilitet eller pulverdispergerbarhet.

Ut fra det ovenfor anførte vil det for fagmannen være klart at det kan inkorporeres et stort utvalg aktive eller bioaktive midler i de omtalte perforerte mikrostrukturene. Listen ovenfor over foretrukne aktive midler gjelder følgelig bare som eksempel og er ikke ment som noen begrensning. For fagmannen vil det også være klart at den riktige mengde bioaktivt middel og tidspunktene for doseringer av formuleringen kan bestemmes i henhold til allerede eksisterende informasjon og uten urimelig eksperimentering.

Som det fremgår av avsnittene ovenfor kan forskjellige komponenter assosieres med eller inkorporeres i de perforerte mikrostrukturene. Tilsvarende kan det benyttes flere teknikker for å tilveiebringe partikler som har den ønskede morfologi (f.eks. en perforert eller hul/porøs konfigurasjon), dispergerbarhet og tetthet. Blant andre metoder kan perforerte mikrostrukturer som er forenelige med foreliggende oppfinnelse dannes ved hjelp av teknikker som forstøvningstørking, vakuumtørking, løsningsmiddelekstraksjon, emulgering eller lyofilisering, samt kombinasjoner derav. Det vil videre være klart at de grunnleggende konsepter for mange av disse teknikker er velkjent på området og i betraktning av det som her er beskrevet, ikke vil fordre urimelig eksperimentering for å tilpasse dem til å gi de ønskede perforerte mikrostrukturene.

Selv om flere fremgangsmåter generelt er forenelige med foreliggende oppfinnelse, omfatter særlig foretrukne utførelsesformer typisk perforerte mikro strukturer dannet ved forstøvningstørking. Som kjent er forstøvningstørking en éntrinnsprosess som omdanner en flytende tilførselsstrøm til en tørket partikulær form. Når det gjelder farmasøytiske anvendelser vil det være kjent at forstøvnings-tørking har vært benyttet for å gi pulverformet materiale for forskjellige administrasjonsveier, inklusivt inhalasjon. Se for eksempel M. Sacchetti & M.M. van Oorti: Inhalation Aerosols: Physical and Biological Basis for Therapy, A.J. Hickey, red. Marcel Dekker, New York, 1996.

Generelt består forstøvningstørking i å bringe sammen en sterkt dispergert væske og et tilstrekkelig volum varm luft til å bevirke fordampning og tørking av de flytende dråpene. Tilberedningen som skal forstøvningstørkes eller tilførselen (eller råstoffet) kan være en hvilken som helst løsning, grov suspensjon, oppslemming, kolloidal dispersjon eller pasta som kan forstøves ved bruk av den valgte for-støvningstørker. I foretrukne utførelsesformer vil råstoffet omfatte et kolloidalt system, så som en emulsjon, omvendt emulsjon, mikroemulsjon, multippel emulsjon, partikkeldispersjon eller oppslemming. I alminnelighet sprøytes tilførselsstrømmen inn i en strøm av varm filtrert luft som fordamper løsningsmidlet og leder det tørkede produkt til en oppsamler. Bruktluften går deretter ut med løsningsmidlet. Fagmannen vil være kjent med at det kan benyttes forskjellige apparattyper for å frembringe det ønskede produkt. For eksempel vil kommersielle forstøvningstørkere produsert av Buchi Ltd. eller Niro Corp. effektivt produsere partikler av ønsket størrelse.

Det vil videre være klart at disse forstøvningstørkerne og spesielt deres forstøvere, kan modifiseres eller tilpasses spesialiserte anvendelser, dvs. samtidig utsprøyting av to løsninger ved å benytte en dobbeltdyse-teknikk. Nærmere bestemt kan en vann-i-olje-emulsjon forstøves fra én dyse og en løsning som inneholder et anti-adhererende middel, så som mannitol, samtidig forstøves fra en andre dyse. I andre tilfeller kan det være ønskelig å presse tilførselsløsningen gjennom en spesial-konstruert dyse ved å benytte en pumpe for høytrykks væskekromatografi (HPLC). Forutsatt at mikrostrukturer som omfatter den riktige morfologi og/eller sammensetning produseres, er valget av apparat ikke avgjørende, og vil i betraktning av foreliggende beskrivelse være innlysende for fagmannen.

Selv om de resulterende forstøvningstørkede pulveriserte partiklene i

alminnelighet har en tilnærmet kuleform av nesten jevn størrelse og ofte er hule, kan det forekomme en viss grad av uregelmessighet i form, avhengig av det inkorporerte medikament og avforstøvningstørkebetingelsene. I mange tilfeller synes dispersjons-

stabilitet og dispergerbarhet av de perforerte mikrostrukturene å forbedres dersom et oppblåsbart middel (eller esemiddel) benyttes for deres fremstilling. Særlig foretrukne utførelsesformer kan omfatte en emulsjon med det oppblåsbare middel som den dispergerte eller kontinuerlige fase. Oppblåsningsmidlet dispergeres fortrinnsvis med en løsning av et overflateaktivt middel, ved for eksempel å benytte en kommersielt tilgjengelig «microfluidizer» ved et trykk på ca. 350 til 1050 kg/cm<2>. Ved denne prosess dannes en emulsjon, fortrinnsvis stabilisert med et inkorporert overflateaktivt middel, som typisk omfatter submikron-dråper av et esemiddel som ikke er blandbart med vann, dispergert i en vandig kontinuerlig fase. Dannelsen av slike emulsjoner ved å benytte denne eller andre teknikker er vanlige og velkjente på området. Esemidler er fortrinnsvis en fluorert forbindelse (f.eks. perfluorheksan, perfluoroktylbromid, perfluordekalin, perfluorbutyletan) som fordamper under forstøvningstørkeprosessen og etterlater generelt hule, porøse aerodynamisk lette mikrokuler. Som mer detaljert omtalt nedenfor innbefatter andre egnede flytende esemidler ikke-fluorerte oljer, kloroform, Freoner, etylacetat, alkoholer og hydrokarboner. Nitrogen- og karbondioksid-gasser kan også være aktuelle som et passende esemiddel.

Foruten de nevnte forbindelsene er uorganiske og organiske substanser som kan fjernes under redusert trykk ved sublimering i et etter-behandlingstrinn, også forenelige med foreliggende oppfinnelse. Disse sublimerende forbindelsene kan løses eller dispergeres som mikroniserte krystaller i tilførselsløsningen for for-støvningstørkingen og innbefatter ammoniumkarbonat og kamfer. Andre forbindelser som er forenelige med foreliggende oppfinnelse omfatter stivgjørende solide strukturer som kan dispergeres i tilførselsløsningen eller fremstilles in situ. Disse strukturene ekstraheres deretter etter den opprinnelige partikkeldannelse, ved å benytte et løsningsmiddel-ekstraksjonstrinn etter produksjonen. For eksempel kan latexpartikler dispergeres og deretter tørkes med andre veggdannende forbindelser med påfølgende ekstraksjon med et egnet løsningsmiddel.

Selv om de perforerte mikrostrukturene fortrinnsvis dannes ved bruk av et esemiddel, som beskrevet ovenfor, vil det i enkelte tilfeller ikke fordres noe ytterligere esemiddel, og en vandig dispersjon av medikamentet og/eller hjelpemidlene, og overflateaktive midler utsprøytes direkte. I slike tilfeller kan formuleringen under-kastes prosessbetingelser (f.eks. høyere temperaturer) som fører til dannelsen av hule, relativt porøse mikropartikler. Medikamentet kan dessuten ha spesielle fysikalsk-kjemiske egenskaper (f.eks. høy krystallinitet, forhøyet smeltetemperatur, overflateaktivitet, etc.) som gjør det særlig egnet for bruk for slike teknikker.

Når det benyttes et esemiddel, synes graden av porøsitet og dispergerbarhet av de perforerte mikrostrukturene i det minste delvis, å avhenge av esemidlets natur, dets konsentrasjon i råstoffet (f.eks. som en emulsjon) og forstøvningstørkings-betingelsene. Med hensyn til kontroll av porøsitet, og i suspensjoner, dispergerbarhet, har det overraskende vist seg at anvendelsen av forbindelser som hittil har vært uaktuelle som esemidler, kan gi perforerte mikrostrukturer som har særlig ønskelige karakteristika. Det har i dette nye og uventede aspekt ved foreliggende oppfinnelse vist seg at anvendelsen av fluorerte forbindelser som har relativt høye kokepunkter (dvs. mer enn ca. 40°C) kan benyttes til å produsere partikler som er spesielt porøse. Slike perforerte mikrostrukturer er spesielt egnet for inhalasjonsterapier. I denne sammenheng er det mulig å benytte fluorerte eller delvis fluorerte esemidler som har kokepunkter på mer enn ca. 40°C, 50°C, 60°C, 70°C, 80°C, 90°C eller endog 95°C. Særlig foretrukne esemidler har høyere kokepunkter enn vann, dvs. mer enn 100°C (f.eks. Perflubron, perfluordecalin). Dessuten er esemidler med relativt lav vann-løselighet (< 10_<6>M) å foretrekke siden de muliggjør dannelse av stabile emulsjons-dispersjoner med gjennomsnittlig veide partikkeldiametere på mindre enn 0,3 nm.

Som beskrevet ovenfor vil disse esemidlene fortrinnsvis bli inkorporert i et emulgert råstoff før forstøvningstørking. Råstoffet kan også fortrinnsvis omfatte ett eller flere aktive eller bioaktive midler, ett eller flere overflateaktive midler og ett eller flere hjelpestoffer.. Mens høytkokende (>100°C) fluorerte esemidler utgjør et foretrukket aspekt ved foreliggende oppfinnelse, vil det være klart at ikke-fluorerte esemidler med lignende kokepunkter (>100°C) kan benyttes for å tilveiebringe perforerte mikrostrukturer. Eksempler på ikke-fluorerte esemidler egnet for bruk for foreliggende oppfinnelse har formelen:

hvor: R<1>eller R<2>er hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aromater, cykliske grupper eller kombinasjoner derav, X er en hvilken som helst gruppe som inneholder karbon, svovel, nitrogen, halogener, fosfor, oksygen og kombinasjoner derav.

Det er en hypotese at den vandig tilførte komponent etter hvert som den fordamper under forstøvningstørkingen, etterlater en tynn skorpe på partikkel-overflaten. Den resulterende partikkelvegg eller skorpe som dannes under de første øyeblikk av forstøvnings-tørkingen, synes å fange inn alle høytkokende esemidler som hundrevis av emulsjonsdråper (ca. 200-300 nm). Etterhvert som tørkeprosessen fortsetter stiger trykket inne i partikkelen, hvorved i det minste en del av det inkorporerte esemiddel fordamper og tvinger det gjennom den relativt tynne skorpen. Denne ventilering eller utgassing fører tilsynelatende til dannelsen av porer eller andre defekter i mikrostrukturen. Samtidig migrerer gjenværende partikulære komponenter (som eventuelt innbefatter noe esemiddel) fra det indre til overflaten etter som partiklene stivner. Denne migreringen bremses åpenbart under tørkeprosessen som resultat av øket motstand mot masseoverføring, forårsaket av en øket indre viskositet. Når migreringen opphører stivner partiklene og etterlater tomrom, porer, defekter, hulrom, mellomrom, interstitielle rom, åpninger, perforeringer eller hull. Antall porer eller defekter, deres størrelse og den resulterende veggtykkelse er i stor grad avhengig av formuleringen og/eller det valgte esemiddelets natur (f.eks. kokepunkt), dets konsentrasjon i emulsjonen, total konsentrasjon av faststoff og forstøvningstørkingsbetingelsene. Det er klart at denne type partikkelmorfologi delvis bidrar til den forbedrede pulverdispergerbarhet, suspensjonsstabilitet og aerodynamikk.

Det har overraskende vist seg at betydelige mengder av disse relativt høyt-kokende esemidler kan holdes tilbake i det resulterende forstøvningstørkede produkt. Det vil si at slike forstøvningstørkede perforerte mikrostrukturer som her er beskrevet, kan omfatte så meget som 1%, 3%, 5%, 10%, 20%, 30% eller endog 40% (vekt/vekt) av esemidlet. I disse tilfellene ble det oppnådd høyere produksjonsutbytter som resultat av øket partikkeltetthet forårsaket av gjenværende esemiddel. For fagmannen vil det være klart at tilbakeholdt fluorert esemiddel kan endre over-flatekarakteristikaene av de perforerte mikrostrukturene og således minske partikkelaggregasjon under prosessen og øke dispersjonsstabiliteten ytterligere. Gjenværende fluorert esemiddel i partikkelen kan også redusere kohesjonskreftene mellom partikler ved å utgjøre en barriere eller ved å svekke tiltrekningskreftene (f.eks. elektrostatiske) under fremstillingen. Denne reduksjon av kohesjonskrefter kan være særlig fordelaktig når de omtalte mikrostrukturene benyttes i forbindelse med inhalatorer for tørt pulver.

Mengden av gjenværende esemiddel kan dessuten uttynnes gjennom prosess-betingelsene (så som utløpstemperatur), esemiddelkonsentrasjon eller kokepunkt. Dersom utløpstemperaturen er ved eller over kokepunktet, unnslipper esemidlet partikkelen og produksjonsutbyttet avtar. Foretrukne utløpstemperaturer vil i alminnelighet være 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 eller endog 100°C lavere enn esemidlets kokepunkt. Mer foretrukket er det at temperaturforskjellen mellom utløps-temperaturen og kokepunktet vil variere fra 50 til 150°C. Fagmannen vil innse at partikkelporøsitet, produksjonsutbytte, statisk elektrisitet og dispergerbarhet kan optimaliseres ved først å identifisere det prosessbetingelsesområde (f.eks. utløps-temperatur) som er egnet for de valgte aktive midler og/eller hjelpestoffer. Det foretrukne esemiddel kan deretter velges ved å benytte den maksimale utløps-temperatur slik at temperaturforskjellen er minst 20 og opptil 150°C. I enkelte tilfeller kan temperaturforskjellen ligge utenfor dette området, som for eksempel ved fremstilling av partikler under superkritiske betingelser eller ved bruk av lyofiliserings-teknikker. Fagmannen vil dessuten også innse at den foretrukne konsentrasjon av esemiddel kan bestemmes eksperimentelt uten urimelig eksperimentering, ved å benytte lignende teknikker som her beskrevet under Eksempler.

Mens gjenværende esemiddel kan være fordelaktig ved enkelte utførelses-former, kan det være ønskelig i det vesentlige å fjerne eventuelt esemiddel fra det forstøvningstørkede produkt. I så fall kan gjenværende esemiddel lett fjernes ved et fordampningstrinn i en vakuumovn etter produksjonen. Slike etterbehandlings-teknikker kan dessuten benyttes for å gi perforeringer i partiklene. For eksempel kan porer dannes ved å forstøvningstørke et bioaktivt middel og et hjelpestoff som kan fjernes under vakuum fra de dannede partiklene.

Under enhver omstendighet er typiske konsentrasjoner av esemiddel i råstoffet mellom 2% og 50% (vol/vol) og mer foretrukket mellom ca. 10 til 45%

(vol/vol). I andre utførelsesformer vil esemiddelkonsentrasjonene fortrinnsvis være mer enn ca. 5%, 10%, 15%, 20%, 25% eller endog 30% (vol/vol). Ytterligere andre råstoffemulsjoner kan omfatte 35%, 40%, 45% eller endog 50% (vol/vol) av den valgte høytkokende forbindelse.

I foretrukne utførelsesformer kan det benyttes en annen metode for å fastslå den konsentrasjon av esemiddel som benyttes i tilførselsstrømmen for å gi den som et forhold mellom konsentrasjonene av esemiddel og av det stabiliserende overflateaktive middel (f.eks. fosfatidylkolin eller PC) i forløper- eller råstoffemulsjonen. For fluorkarbon-esemidler (f.eks. perfluoroktylbromid) og som forklaring, har dette forhold vært betegnet PFC/PC-forholdet. Mer generelt vil det være klart at forlikelige esemidler og/eller overflateaktive midler kan benyttes i stedet for de eksemplifiserte forbindelsene. Under enhver omstendighet vil det typiske PFC/PC-forhold variere fra ca. 1 til ca. 60, mer foretrukket fra ca. 10 til ca. 50. For foretrukne utførelsesformer vil forholdet i alminnelighet være høyere enn ca. 5, 10, 20, 25, 30, 40 eller endog 50. I denne sammenheng viser Fig. 1 en rekke bilder av perforerte mikrostrukturer dannet av fosfatidylkolin (PC) ved å benytte ulike mengder perfluoroktylbromid (PFC), et fluorkarbon med relativt høyt kokepunkt, som esemiddel. PFC/PC-forholdene er angitt under hver undergruppe av bilder, dvs. fra 1A til 1F. Dannelses- og avbildningsbetingelsene er omtalt mer detaljert nedenfor i Eksempel I og II. Med hensyn til mikrobildene, viser kolonnen til venstre de intakte mikrostrukturene, mens kolonnen på høyre siden illustrerer tverrsnitt av frakturerte mikrostrukturer fra de samme fremstillingene.

Som det lett fremgår av Fig. 1 fører bruken av høyere PFC/PC-forhold til strukturer av en mer hul og porøs natur. Nærmere bestemt har de fremgangsmåter som gjør bruk av PFC/PC-forhold på mer enn ca. 4,8, tendens til å gi strukturer som er særlig forlikelige med de tørre pulverformuleringene og dispersjoner som her er omtalt. Tilsvarende illustrerer Fig. 3, et mikrobilde som vil bli mer detaljert omtalt nedenfor i Eksempel XII, en fortrinnsvis porøs morfologi oppnådd ved å benytte høyere kokende esemidler (i dette tilfelle perfluordekalin).

Selv om relativt høytkokende esemidler utgjør en foretrukket utførelsesform ved foreliggende oppfinnelse, vil det være klart at mer konvensjonelle og ukonvensjonelle ese- eller oppblåsningsmidler også kan benyttes for å gi forlikelige perforerte mikrostrukturer. Esemidlet kan være en hvilken som helst flyktig substans som kan inkorporeres i tilførselsløsningen med det formål å fremstille en perforert skumaktig struktur i de resulterende tørre mikrokulene. Esemidlet kan fjernes under en innledende tørkingsprosess eller under et etterbehandlingstrinn, som f.eks. vakuumtørking eller løsningsmiddelekstraksjon. Egnede midler innbefatter: 1. Oppløste lavtkokende (mindre enn 100°C) midler som er blandbare med vandige løsninger, så som metylenklorid, aceton, etylacetat og alkoholer

benyttet til å mette løsningen.

2. En gass som C02eller N2eller væske som Freoner, CFC, HFA, PFC, HFC,

HFB, fluoralkaner og hydrokarboner, benyttet under høyere trykk.

3. Emulsjoner av ikke-blandbare lavtkokende (under 100°C) væsker egnet for bruk i henhold til foreliggende oppfinnelse, er av den generelle formel:

R1-X-R<2>eller R<1->X

hvor: R<1>eller R<2>er hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aromater, cykliske grupper eller kombinasjoner derav, X er en hvilken som helst gruppe som inneholder karbon, svovel, nitrogen, halogener, fosfor, oksygen og kombinasjoner derav. Slike væsker innbefatter Freoner, CFC, HFA, PFC,

HFC, HFB, fluoralkaner og hydrokarboner.

4. Oppløste eller dispergerte salter eller organiske substanser som kan fjernes under redusert trykk ved sublimasjon i et etterbehandlingstrinn, som f.eks.

ammoniumsalter, kamfer, etc.

5. Dispergerte faststoffer som kan ekstraheres etter en innledende partikkel-utvikling ved å benytte et etterbehandlings-løsningsmiddelekstraksjonstrinn, hvor disse partiklene innbefatter latex, etc.

Med hensyn til disse lavere kokende oppblåsningsmidlene, tilsettes de i alminnelighet til råstoffet i mengder på ca. 1 % til 40% (vol/vol) av den overflateaktive løsning. Ca. 15% (vol/vol) oppblåsningsmiddel har vist seg å frembringe et for-støvningstørket pulver som kan benyttes for å danne de stabiliserte dispersjonene.

Uansett hvilket esemiddel som tilslutt velges, har det vist seg at forenelige perforerte mikrostrukturer kan fremstilles særlig effektivt ved å benytte en Buchi Mini Spray Dryer (modell B-191, Sveits). Som fagmannen vil innse er forstøvnings-tørkerens innløpstemperatur og utløpstemperatur ikke avgjørende, men vil være på et nivå som gir den ønskede partikkelstørrelse og resulterer i et produkt som har den ønskede medikamentaktivitet. I denne sammenheng reguleres innløps- og utløps-temperaturene ut fra formuleringskomponentenes smeltekarakteristika og sammensetningen av råstoffet. Innløpstemperaturen kan således være mellom 60°C og 170°C, med utløpstemperaturer på ca. 40°C til 120°C, avhengig av sammensetningen av tilførselen og de ønskede partikkelkarakteristika. Fortrinnsvis vil disse temperaturene være fra 90°C til 120°C for innløpet og fra 60°C til 90°C for utløpet. Strømningshastigheten som benyttes i forstøvningstørkeren vil i alminnelighet være ca. 3 ml per minutt til ca. 15 ml per minutt. Hastigheten av luftstrømmen i forstøveren vil variere mellom verdier på 25 I per minutt til ca. 50 I per minutt. Kommersielt tilgjengelige forstøvningstørkere er velkjente, og passende innstillinger for en bestemt dispersjon kan lett bestemmes gjennom vanlig empirisk testing med behørig henvisning til de etterfølgende eksempler. Selvsagt reguleres betingelsene slik at den biologiske aktivitet i større molekyler, så som proteiner eller peptider, bevares.

Selv om de perforerte mikrostrukturene fortrinnsvis dannes ved å benytte fluorerte esemidler i form av en emulsjon, vil ikke-fluorerte oljer kunne benyttes for å øke ladningskapasiteten av de aktive eller bioaktive midler uten å sette mikrostrukturen i fare. I så fall baseres valget av ikke-fluorert olje på løseligheten av det aktive eller bioaktive middel, på vannløselighet, kokepunkt og flammepunkt. Det aktive eller bioaktive middel løses i oljen og emulgeres deretter i tilførselsløsningen. Fortrinnsvis vil oljen ha vesentlig solubiliseringsevne i forhold til det valgte middel, lav vannløselighet (<10-<3>M), høyere kokepunkt enn vann og et flammepunkt som er høyere enn tørkerens utløpstemperatur. Overflateaktive midler og med-oppløsningsmidler tilsettes til den ikke-fluorerte olje for å øke løselighetskapasiteten,.

I særlig foretrukne utførelsesformer kan ikke-fluorerte oljer benyttes for å solubilisere midler eller bioaktive midler som har begrenset løselighet i vandige blandinger. Anvendelsen av ikke-fluorerte oljer er særlig nyttig for å øke ladningskapasiteten av steroider, så som beklometazon-dipropionat og triamcinolon-acetonid. Fortrinnsvis har oljen eller oljeblandingen for solubilisering av disse klatrat-dannende steroider en brytningsindeks på mellom 1,36 og 1,41 (f.eks. etylbutyrat, butylkarbonat, dibutyleter). Dessuten kan prosessbetingelser, så som temperatur og trykk, justeres for ytterligere å forsterke løseligheten av det valgte middel. Det vil være klart at valget av en passende olje eller oljeblandinger og av prosesseringsbetingelser for å maksimalisere ladningskapasiteten av et middel, ligger godt innenfor fagmannens vurderingsevne i betraktning av det som her er beskrevet, og kan oppnås uten urimelig eksperimentering.

Særlig foretrukne utførelsesformer omfatter forstøvningstørkede preparater omfattende et overflateaktivt middel, så som et fosfolipid, og minst ett aktivt eller bioaktivt middel. I andre utførelsesformer kan det forstøvningstørkede preparat ytterligere omfatte et hjelpestoff omfattende en hydrofil del, som for eksempel et karbohydrat (dvs. glukose, laktose eller stivelse) i tillegg til eventuelt valgte overflateaktive midler. I så henseende er forskjellige stivelser og derivatiserte stivelser egnet for bruk i henhold til foreliggende oppfinnelse. Andre eventuelle komponenter kan innbefatte konvensjonelle viskositetsmodifiserende midler, buffere, så som fosfatbuffere, eller andre konvensjonelle bioforlikelige buffere eller pH-justerende midler, så som syrer eller baser, og osmotiske midler (for å gi isotonitet, hyperosmolaritet eller hyposmolaritet). Eksempler på egnede salter er natriumfosfat (både monobasisk og dibasisk), natriumklorid, kalsiumfosfat, kalsiumklorid og andre fysiologisk akseptable salter.

Uansett hvilke komponenter som velges omfatter det første trinn ved partikkel-produksjonen i alminnelighet råstoff-fremstilling. Fortrinnsvis løses det valgte medikament i vann for å frembringe en konsentrert løsning. Medikamentet kan også dispergeres direkte i emulsjonen, særlig når det gjelder midler som ikke er løselige i vann. Alternativt kan medikamentet inkorporeres i form av en fastpartikkeldispersjon. Konsentrasjonen av det aktive eller bioaktive middel som benyttes, er avhengig av den mengde middel som fordres i det endelige pulver og oppførselen av den benyttede avgivningsanordning (f.eks. finpartikkeldoserfor en MDI eller DPI). Alt etter behov kan samvirkende overflateaktive midler, så som Poloxamer 188 eller Span 80 dispergeres i denne supplerende løsning. I tillegg kan det også tilsettes hjelpestoffer, så som sukkere og stivelser.

I utvalgte utførelsesformer dannes en olje-i-vann-emulsjon i en egen beholder. Oljen som benyttes er fortrinnsvis et fluorkarbon (f.eks. perfluoroktylbromid, perfluordekalin) som emulgeres ved å benytte et overflateaktivt middel, så som et langkjedet mettet fosfolipid. For eksempel kan 1 gram fosfolipid homogeniseres i 150 g varmt destillert vann (f.eks. 60°C) ved å benytte en egnet mekanisk blander med høy skjærkraft (f.eks. Ultra Turrax modell T-25) ved 8000 rpm. i 2 til 5 minutter. Typisk tilsettes dråpevis 5 til 25 g fluorkarbon til den dispergerte overflateaktive løsning under blanding. Den resulterende perfluorkarbon-i-vann-emulsjon behandles deretter ved å benytte en høytrykks homogenisator for å redusere partikkelstørrelsen. I alminnelighet behandles emulsjonen ved 840 til 1260 kg/cm<2>, fem diskrete passasjer og holdes ved 50 til 80°C.

Løsningen av det aktive eller bioaktive middel og perfluorkarbon-emulsjonen kombineres deretter og føres inn i forstøvningstørkeren. I alminnelighet vil de to tilberedningene være blandbare, idet emulsjonen fortrinnsvis vil omfatte en vandig kontinuerlig fase. Selv om det bioaktive middel solubiliseres separat, vil det aktive eller bioaktive middel for andre utførelsesformer, kunne solubiliseres (eller dispergeres) direkte i emulsjonen. I så fall forstøvningstørkes den aktive eller bioaktive emulsjon ganske enkelt uten å kombinere et separat medikamentpreparat.

Under enhver omstendighet kan driftsbetingelser, så som innløps- og utløpstemperatur, tilførselshastighet, forstøvningstrykk, strømningshastighet av tørkeluften og dysekonfigurasjonen, justeres i henhold til produsentens retningslinjer for å fremstille den ønskede partikkelstørrelse og det ønskede produksjonsutbytte av de resulterende tørre mikrostrukturene. Innstillingene er for eksempel som følger: en luft-innløpstemperatur på mellom 60°C og 170°C; et luftutløp på mellom 40°C og 120°C; en tilførselshastighet på mellom 3 ml til ca. 15 ml per minutt og en innsuget luftstrøm på 300 l/min., samt en strømningshastighet på forstøvningsluften på mellom 25 og 50 l/min. Valget av passende apparatur og prosesseringsbetingelser ligger godt innenfor fagmannens område og kan i betraktning av foreliggende beskrivelse, oppnås uten urimelig eksperimentering. Under enhver omstendighet sørger anvendelsen av disse og tilnærmet likeverdige metoder for dannelse av hule, porøse, aerodynamisk lette mikrokuler med partikkeldiameter egnet for aerosolavleiring i lungen, til mikrostrukturer som både er hule og porøse, med nærmest bikube- eller skum-lignende utseende. I spesielt foretrukne utførelsesformer omfatter de perforerte mikrostrukturene hule, porøse forstøvningstørkede mikrokuler.

Samtidig med forstøvningstørking kan det dannes perforerte mikrostrukturer anvendelige for foreliggende oppfinnelse, ved lyofilisering. For fagmannen vil det være klart at lyofilisering er en frysetørkingsprosess hvor vann sublimerer fra blandingen etter at den er frosset. Den spesielle fordel som er forbundet med lyofiliseringsprosessen er at biologiske og farmasøytiske produkter som er relativt ustabile i en vandig løsning, kan tørkes uten forhøyde temperaturer (hvorved de ugunstige varmeeffektene elimineres) og deretter oppbevares i en tørr tilstand hvor stabilitetsproblemene er færre. Når det gjelder foreliggende oppfinnelse er slike teknikker særlig forenelige med inkorporeringen av peptider, proteiner, genetisk materiale og andre naturlige og syntetiske makromolekyler i partikulære eller perforerte mikrostrukturer uten å nedsette den fysiologiske aktivitet. Fremgangsmåter for fremstilling av lyofiliserte partikler er kjent for fagmannen og det vil helt klart ikke fordre urimelig eksperimentering å gi dispersjonsforlikelige mikrostrukturer i henhold til foreliggende beskrivelse. Lyofiliseringskaken som inneholder en fin skumlignende struktur, kan finpulveriseres ved å benytte kjente teknikker for å gi partikler med en størrelse på 3 til 10 nm. I den grad lyofiliseringsprosessen kan benyttes til å gi mikrostrukturer som har den ønskede porøsitet og størrelse, er de i overensstemmelse med foreliggende beskrivelse.

Foruten de ovennevnte teknikker kan de perforerte mikrostrukturene eller partiklene også dannes ved å benytte en fremgangsmåte hvor en tilførselsløsning (enten emulsjon eller vandig) inneholdende veggdannende midler, hurtig tilsettes til et reservoar av oppvarmet olje (f.eks. perflubron eller annen høytkokende FC) under redusert trykk. Vannet og flyktige løsningsmidler i tilførselsløsningen koker hurtig og fordampes. Denne prosess gir en perforert struktur av de veggdannende midler i likhet med puffet ris eller popkorn. Fortrinnsvis er de veggdannende midlene uløselige i den oppvarmede oljen. De resulterende partiklene kan deretter separeres fra den oppvarmede olje ved å benytte filtreringsteknikk og deretter tørkes under vakuum.

I tillegg kan de perforerte mikrostrukturene også dannes ved å benytte en dobbelt emulsjonsmetode. I den doble emulsjonsmetode dispergeres medikamentet først i en polymer som er løst i et organisk løsningsmiddel (f.eks. metylenklorid) ved ultralydbehandling eller homogenisering. Denne primæremulsjon stabiliseres deretter ved å danne en multippelemulsjon i en kontinuerlig vandig fase som inneholder et emulgeringsmiddel, som f.eks. polyvinylalkohol. Fordampning eller ekstraksjon ved bruk av konvensjonelle teknikker og apparatur fjerner deretter det organiske løsningsmiddel. De resulterende mikrokulene vaskes, filtreres og tørkes før de kombineres med et passende suspensjonsmiddel.

Uansett hvilken produksjonsmetode som til slutt velges for fremstillingen av de perforerte mikrostrukturene, har det resulterende pulver en rekke fordelaktige egenskaper som gjør dem særlig forenelige med bruk i anordninger for inhalasjonsterapi. Spesielt gjør de fysikalske karakteristikaene av de perforerte mikrostrukturene dem ekstremt effektive for bruk i tørrpulverinhalatorer og for dannelse av stabiliserte dispersjoner som kan benyttes i sammenheng med doseringsinhalatorer, nebulisatorer og instillasjon av flytende doser. De perforerte mikrostrukturene sørger for effektiv pulmonal administrering av bioaktive midler.

For å maksimere dispergerbarhet, dispersjonsstabilitet og optimalisere fordeling etter administrering, er den midlere geometriske partikkelstørrelse av de perforerte mikrostrukturene fortrinnsvis ca. 0,05-50 m, mer foretrukket 1-30 m. Det er klart at større partikler (dvs. større enn 50 m) ikke foretrekkes ved anvendelser hvor det benyttes en ventil eller en liten åpning, siden store partikler har en tendens til å aggregere eller utskilles fra en suspensjon, noe som eventuelt kunne tilstoppe anordningen. I spesielt foretrukne utførelsesformer er den midlere geometriske partikkelstørrelse (eller diameter) av den perforerte mikrostruktur mindre enn 20 m eller mindre 10 m. Mer foretrukket er den midlere geometriske diameter mindre enn ca. 7 m eller 5 m, og enda mer foretrukket mindre enn ca. 2,5 m. Andre foretrukne utførelsesformer vil omfatte fremstillinger hvor den midlere geometriske diameter av de perforerte mikrostrukturene er mellom ca. 1 m og 5 m. I spesielt foretrukne utførelsesformer vil de perforerte mikrostrukturene omfatte et pulver av tørre, hule, porøse mikrosfæriske skall på ca. 1 til 10 m eller 1 til 5 m i diameter, med skall-tykkelser på ca. 0,1 m til ca. 0,5 m. Det er en særlig fordel ved foreliggende oppfinnelse at partikkelkonsentrasjonene av dispersjonene og strukturelle matriks-komponenter kan justeres for å optimalisere avgivningskarakteristikaene for den valgte partikkelstørrelse.

Som antydet gjennom hele den foreliggende beskrivelse kan porøsiteten av mikrostrukturene spille en vesentlig rolle ved opprettelsen av dispergerbarhet (f.eks. i DPI) eller dispersjonsstabilitet (f.eks. for MDI eller nebulisatorer). I så fall kan den midlere porøsitet av de perforerte mikrostrukturene bestemmes ved hjelp av elektronmikroskopi koblet med moderne avbildningsteknikker. Nærmere bestemt kan elektronmikroskopibilder av representative prøver av de perforerte mikrostrukturene oppnås og analyseres digitalt for å kvantifisere porøsiteten av fremstillingen. Slik metodikk er velkjent på området og kan foretas uten urimelig eksperimentering.

For foreliggende oppfinnelses formål kan den midlere porøsitet (dvs. andelen av partikkeloverflatearealet som er åpent mot det indre og/eller sentrale tomrom) av de perforerte mikrostrukturene, variere fra ca. 0,5% til ca. 80%. I mer foretrukne utførelsesformer vil den midlere porøsitet variere fra ca. 2% til ca. 40%. Basert på utvalgte produksjonsparametere, kan den midlere porøsitet være høyere enn ca. 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25% eller 30% av mikrostrukturens overflateareal. I andre utførelsesformer kan den midlere porøsitet av mikrostrukturene være mer enn ca. 40%, 50%, 60%, 70% eller endog 80%. Når det gjelder selve porene kan de variere i størrelse fra ca. 5 nm til ca. 400 nm, med midlere porestørrelse fortrinnsvis i området fra ca. 20 nm til ca. 200 nm. I særlig foretrukne utførelsesformer vil den midlere porestørrelse være i området fra ca. 50 nm til ca. 100 nm. Som det fremgår av

Fig. 1A1 til 1F2 og mer detaljert omtalt nedenfor, er det en betydelig fordel ved foreliggende oppfinnelse at porestørrelsen og porøsiteten nøye kan kontrolleres ved omhyggelig valg av de inkorporerte komponentene og produksjonsparameterne.

I denne sammenheng spiller også partikkelmorfologien og/eller den hule design av de perforerte mikrostrukturene en viktig rolle for dispergerbarheten eller kohesiviteten av de her omtalte pulverformuleringer. Det vil si at det har vært gjort den overraskende oppdagelse at den naturlige kohesive karakter av fine pulvere, kan omgås ved å senke de van der Waalske, elektrostatiske tiltrekningskreftene og væskebro-dannende krefter som typisk eksisterer mellom tørre partikler. Nærmere bestemt kan det i overensstemmelse med foreliggende beskrivelse tilveiebringes forbedret pulverdispergerbarhet ved å planlegge partikkelmorfologien og tettheten og ved å kontrollere fuktighet og ladning. For det formål omfatter de perforerte mikrostrukturene porer, tomrom, hulrom, defekter eller andre interstitielle rom som reduserer overflatekontaktarealet mellom partikler, hvorved interpartikkelkrefter minskes. I tillegg kan anvendelsen av overflateaktive midler, så som fosfolipider og fluorerte esemidler i henhold til foreliggende beskrivelse, bidra til forbedringer i strømningsegenskapene til pulverne ved å dempe ladningen og styrken av de elektrostatiske kreftene så vel som fuktighetsinnhold.

De fleste fine pulvere (f.eks. <5 nm) oppviser liten dispergerbarhet, noe som kan være problematisk ved forsøk på å avgi, aerosolisere og/eller pakke pulverne. I denne sammenheng kan de hovedkrefter som kontrollerer partikkelinteraksjoner i alminnelighet deles inn i langtvirkende og kortvirkende krefter. Langtvirkende krefter innbefatter gravitasjonstiltrekningskrefter og elektrostatiske krefter, hvor inter-aksjonen varierer med kvadratet av separasjonsavstanden eller partikkeldiameter. Viktige kortrekkende krefter for tørre pulvere innbefatter van der Waals interaksjoner, hydrogenbinding og væskebroer. De sistnevnte to kortrekkende krefter adskiller seg fra de øvrige ved at de opptrer når det allerede er kontakt mellom partikler. Det er en vesentlig fordel ved foreliggende oppfinnelse at disse tiltrekningskreftene kan svekkes eller reduseres betydelig gjennom anvendelsen av de her beskrevne perforerte mikrostrukturer.

I et forsøk på å unngå disse tiltrekningskreftene har typiske tidligere kjente formuleringer for DPI omfattet mikroniserte medikamentpartikler som er avsatt på store bærerpartikler (f.eks. 30 til 90 nm) som f.eks. laktose, eller agglomererte enheter av rene medikamentpartikler eller agglomerering av fine laktosepartikler med rent medikament, siden disse lettere fluidiseres enn de rene medikamentpartikler. Dessuten er den masse av medikament som fordres per aktivering typisk mindre enn 100 ng og er således alt for liten til å måles. De større laktosepartiklene i kjente formuleringer virker således både som bærerpartikkel for aerosoldannelse og som fyllmiddel for måling. Anvendelsen av store partikler i disse formuleringene skjer fordi pulverdispergerbarhet og aerosoldannelseseffektivitet forbedres med økende partikkelstørrelse som et resultat av avtagende interpartikkel-krefter (French, D.L., Edwards, D.A., sand Niven, R.W., J. Aerosol Sei. 27, 769-783, 1996, som herved inkorporeres ved referanse). Det vil si at tidligere kjente formuleringer ofte benytter store partikler eller bærere for å unngå de prinsipielle krefter som kontrollerer dispergerbarhet, så som van der Waals-krefter, væskebroer og elektrostatiske tiltrekningskrefter som eksisterer mellom partikler.

Fagmannen vil kjenne til at de van der Waalske (VDW) tiltrekningskrefter skjer over et kort område og avhenger, i det minste delvis, av overflatekontakt mellom interagerende partikler. Når to tørre partikler nærmer seg hverandre, øker VDW-kreftene med økende kontaktområde. For to tørre partikler kan størrelsen av VDW-interaksjonskraften, F°VDW, beregnes ved bruk av følgende ligning:

hvor h er Plancks konstant, w er vinkelfrekvensen, d0er den avstand hvor adhesjonskraften har maksimum og n og r2er radiene av de to interagerende partiklene. Det vil således være klart at en måte å minske størrelsen og styrken av VDW-kraften for tørre pulvere på, er å senke det interpartikulære kontaktområdet. Det er viktig å innse at størrelsen d0reflekterer dette kontaktområdet. Det minimums-arealet av kontakt mellom to motstøtende legemer vil forekomme dersom partiklene er perfekte kuler. Kontaktområdet vil dessuten minskes ytterligere dersom partiklene er sterkt porøse. De perforerte mikrostrukturene virker således til å redusere inter-partikkelkontakt og tilsvarende VDW-tiltrekningskrefter. Det er viktig å innse at denne reduksjon av VDW-krefter i stor grad er et resultat av den unike partikkelmorfologi av pulverne, snarere enn en økning av geometrisk partikkeldiameter. I denne sammenheng er det klart at særlig foretrukne utførelsesformer fører til pulvere som har gjennomsnittlige eller småpartikler (f.eks. midlere geometrisk diameter <10nm) som oppviser relativt lave VDW-tiltrekningskrefter. Omvendt vil solide, ikke-kuleformede partikler så som konvensjonelle mikroniserte medikamenter av samme

størrelse, utøve større interpartikkelkrefter mellom disse og således oppvise liten pulverdispergerbarhet.

Som antydet ovenfor inntrer den elektrostatiske kraft som påvirker pulveret når den ene eller begge partiklene er elektrisk ladet. Dette fenomen vil resultere i enten en tiltrekning eller en avstøtning mellom partikler avhengig av likhet eller ulikhet i ladning. I det enkleste tilfelle kan de elektriske ladningene beskrives ved hjelp av Coulombs lov. En måte å modulere eller minske de elektrostatiske kreftene mellom partikler på, foreligger dersom den ene eller begge partiklene har overflater som ikke er ledende. Dersom de perforerte mikrostrukturpulverne omfatter hjelpestoffer, overflateaktive midler eller aktive midler som er relativt ikke-ledende, vil således enhver forandring frembragt i partikkelen fordeles ujevnt over overflaten. Resultatet er at ladningshalveringstiden av pulveret som omfatter ikke-ledende komponenter, vil være relativt kort siden retensjonen av økte ladninger dikteres av material-motstanden. Resistive eller ikke-ledende komponenter er materialer som ikke vil virke verken som effektiv elektrondonor eller -akseptor.

Derjaguin et al., (Muller, V.M., Yushchenko, V.S., & Derjaguin, B.V., J. Colloid Interface Sei. 1980, 77, 115-119), inneholderen liste som rangerer molekylgrupper med henblikk på deres evne til å motta eller avgi et elektron. I så henseende kan eksempler på grupper rangeres som følger:

Foreliggende oppfinnelse sørger for reduksjon av elektrostatiske virkninger i de omtalte pulvere gjennom anvendelse av relativt ikke-ledende materialer. I henhold til rangeringene ovenfor, ville foretrukne ikke-ledende materialer inkludere halogenerte og/eller hydrogenerte komponenter. Materialer som fosfolipider og fluorerte esemidler (som til en viss grad kan bli igjen i de forstøvningstørkede pulverne) foretrekkes siden de kan yte motstand mot partikkelladning. Det er klart at gjenværende rester av esemiddel (f.eks. fluorkjemikalier) i partiklene, selv i relativt lave nivåer, kan bidra til å minske ladning av de perforerte mikrostrukturene slik som typisk skjer under forstøvningstørkning og syklon-separering. På grunnlag av generelle elektrostatiske prinsipper og det som her er beskrevet, vil fagmannen kunne finne frem til andre materialer som tjener til å redusere de elektrostatiske kreftene til de beskrevne pulverne uten urimelig eksperimentering. Om nødvendig kan de elektrostatiske kreftene dessuten også manipuleres og minskes ved å benytte elektrifiserings- og ladningsteknikker.

I tillegg til de overraskende fordeler som er beskrevet ovenfor, sørger foreliggende oppfinnelse dessuten for svekkelse eller reduksjon av hydrogen- og væskebinding. Som kjent kan både hydrogenbinding og væskebrodannelse skrive seg fra fuktighet som er absorbert av pulveret. Generelt fører høyere fuktigheter til høyere interpartikkelkrefter for hydrofile overflater. Dette er et betydelig problem ved tidligere kjente farmasøytiske formuleringer for inhalasjonsterapi, hvor det gjerne benyttes relativt hydrofile forbindelser, så som laktose. I henhold til det som her er beskrevet kan adhesjonskrefter som følge av adsorbert vann, modereres eller reduseres ved å øke hydrofobiteten av kontaktflatene. Fagmannen vil innse at en økning av partikkelhydrofobitet kan oppnås gjennom valg av hjelpestoff og/eller bruk etter produksjon av forstøvningstørkende overtrekksteknikk så som anvendelse av et virvelsjikt. Foretrukne hjelpestoffer innbefatter således hydrofobe overflateaktive midler, så som fosfolipider, fettsyre-såper og kolesterol. I betraktning av det som her beskrives vil fagmannen kunne finne frem til materialer som oppviser lignende ønskelige egenskaper uten urimelig eksperimentering.

I henhold til foreliggende oppfinnelse kan det for å fastslå strømnings-egenskapene til tørre pulvere, benyttes slike metoder som rasvinkel og skjærindeks. Rasvinkelen er definert som den vinkel som dannes når en konus av pulver helles ut på en vannrett flate. Pulvere som har en rasvinkel varierende fra 45° til 20° foretrekkes og indikerer en passende pulverstrømning. Nærmere bestemt oppviser pulvere som har en rasvinkel på mellom 33° og 20° relativt lave skjærkrefter og er spesielt egnet i farmasøytiske preparater for bruk ved inhalasjonsterapier (f.eks. DPI). Skjærindeksen ansees, selv om den er mer tidkrevende å måle enn rasvinkelen, å være mer pålitelig og lett å bestemme. Fagmannen vil være kjent med at den forsøksbeskrivelse som er gitt av Amidon og Houghton (G.E. Amidon & M.E. Houghton, Pharm. Manuf. 2, 20, 1985) kan benyttes for å anslå skjærindeksen for foreliggende oppfinnelses formål. Som beskrevet i S. Kocova & N. Pilpel, J. Pharm. Pharmacol. 8, 33-55, 1973, anslås skjærindeksen fra pulverparametere, så som strekkspenning, effektiv innvendig friksjonsvinkel, strekkfasthet og spesifikk kohesjon. For foreliggende oppfinnelse er pulvere som har en skjærindeks på mindre enn ca. 0,98 ønskelige. Mer foretrukket vil det være at pulvere benyttet i de beskrevne blandinger, metoder og systemer, vil ha skjærindekser på mindre enn ca. 1,1. I særlig foretrukne utførelsesformer vil skjærindeksen være mindre enn ca. 1,3 eller endog mindre enn ca. 1,5. Det kan selvsagt benyttes pulvere med andre skjærindekser, under forutsetning av at det resulterer i effektiv avsetning av det aktive eller bioaktive middel på det aktuelle sted.

Det er også kjent at strømningsegenskapene av pulvere har vist seg å korrelere godt med bulktetthetsmålinger. I denne sammenheng har konvensjonell tenkning (CF. Harwood, J. Pharm Sei., 60, 161-163, 1971) trodd aten økning i bulktetthet korrelerer med forbedrede strømningsegenskaper forventet ut fra materialets skjærindeks. Omvendt har det overraskende vist seg at det ble oppvist forbedrede strømningsegenskaper for de perforerte mikrostrukturene ifølge foreliggende oppfinnelse for pulvere som hadde relativt lave bulktettheter. Det vil si hule, porøse pulvere ifølge foreliggende oppfinnelse oppviste overlegne strømnings-egenskaper fremfor pulvere som i det vesentlige var fri for porer. Det har i den forbindelse vist seg at det er mulig å fremskaffe pulvere som har bulktettheter på mindre enn 0,5 g/cm<3>som oppviser særlig gunstige strømningsegenskaper. Mer overraskende har det vist seg at det er mulig å frembringe perforerte mikrostrukturpulvere som har bulktettheter på mindre enn 0,3 g/cm<3>eller endog mindre enn ca. 0,1 g/cm<3>, som oppviser fremragende strømningsegenskaper. Evnen til å produsere pulvere med lav bulktetthet som har overlegen flyteevne, understreker ytterligere foreliggende oppfinnelses nye og uventede natur.

I tillegg er det klart at de reduserte tiltrekningskreftene (f.eks. van der Waals, elektrostatiske, hydrogen- og væskebinding, etc.) og fremragende flyteevne oppnådd med de perforerte mikrostrukturpulverne, gjør dem særlig anvendelige i preparater for inhalasjonsterapi (f.eks. i inhalasjonsanordninger, så som DPI, MDI, nebulisatorer). Sammen med den fremragende flyteevne spiller den perforerte eller porøse og/eller hule design av mikrostrukturene også en viktig rolle i pulverets resulterende aerosolegenskaper når det slippes ut. Dette fenomen gjelder for perforerte mikrostrukturer aerosolisert som en suspensjon, når det gjelder en MDI eller en nebulisator, eller for avgivelse av perforerte mikrostrukturer i tørr form, når det gjelder en DPI. I denne henseende setter den perforerte struktur og det relativt høye overflateareal av de dispergerte mikropartiklene dem i stand til med større letthet å føres med gass-strømmen under inhalasjon over lengre distanser enn ikke-perforerte partikler av sammenlignbar størrelse.

Nærmere bestemt er tettheten av partiklene som følge av deres høye porøsitet, signifikant mindre enn 1,0 g/cm<3>, typisk mindre enn 0,5 g/cm<3>, oftere av størrelsesorden 0,1 g/cm<3>og så lav som 0,01 g/cm<3>. Til forskjell fra den geometriske partikkelstørrelse avhenger den aerodynamiske partikkelstørrelse, daer, av de perforerte mikrostrukturene i det vesentlige av partikkeltettheten, p. daer =dgeop, hvor dgeoer den geometriske diameter. For en partikkeltetthet på 0,1 g/cm<3>vil daervære grovt regnet tre ganger mindre enn dgeo, hvilket fører til øket partikkelavsetning i lungens perifere områder og tilsvarende mindre avleiring i svelget. I denne sammenheng er den midlere aerodynamiske diameter av de perforerte mikrostrukturene fortrinnsvis mindre enn ca. 5 nm, mer foretrukket mindre enn ca. 3 nm, og i særlig foretrukne utførelsesformer, mindre enn ca. 2 nm. Slike partikkelfordelinger vil bevirke økning av den dype lungeavleiring av det bioaktive middel enten det administreres ved bruk av en DPI, MDI eller nebulisator. Ved å ha en større geometrisk diameter enn aerodynamisk diameter, bringes partiklene dessuten nærmere alveol-veggene og øker således avleiringen av partikler med liten aerodynamisk diameter.

Som vist senere i eksemplene er partikkelstørrelsesfordelingen av aerosolformuleringen ifølge foreliggende oppfinnelse, målbar ved hjelp av konvensjonelle teknikker som for eksempel kaskadestøt eller ved time-of-flight analytiske metoder. Dessuten ble bestemmelse av den emitterte dose fra inhalasjonsanordninger foretatt i henhold til den foreslåtte U.S. Pharmacopeia-metode ( Pharmacopeial Previews 22 (1996) 3065). Disse og beslektede teknikker gjør det mulig å beregne «finpartikkelfraksjonen» av aerosolen, som tilsvarer de partiklene som sannsynligvis effektivt avleires i lungen. I denne sammenheng refererer vendingen «finpartikkelfraksjon» seg til andelen av den totale mengde aktivt medikament som ved hver aktivering avgis fra munnstykket av DPI, MDI eller nebulisator på platene 2-7 av en 8-trinns Andersen-kaskadeimpaktor. Basert på slike målinger vil formuleringer ifølge foreliggende oppfinnelse ha en finpartikkelfraksjon på ca. 20% eller mer av vekten av de perforerte mikrostrukturene (vekt/vekt), mer foretrukket vil de oppvise en finpartikkelfraksjon på fra 25% til 80% (vekt/vekt) og enda mer foretrukket fra ca. 30 til 70% (vekt/vekt). I utvalgte utførelsesformer vil foreliggende oppfinnelse fortrinnsvis omfatte en finpartikkelfraksjon på mer enn ca. 30%, 40%, 50%, 60%, 70% eller 80% (vekt/vekt).

Det har dessuten også vist seg at formuleringene oppviser relativt lave avleiringshastigheter sammenlignet med tidligere kjente preparater, på innføringsåpningen og på platene 0 og 1 av impaktoren. Avsetning på disse komponentene er forbundet med avsetning i svelget hos mennesker. Nærmere bestemt har de fleste kommersielt tilgjengelige MDI og DPI simulert svelgavleiring på ca. 40-70% (vekt/vekt) av den totale dose, mens formuleringen ifølge foreliggende oppfinnelse typisk avleirer mindre enn ca. 20% (vekt/vekt). Foretrukne utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse har følgelig simulerte svelgavsetninger på mindre enn ca. 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15% eller endog 10% (vekt/vekt). Fagmannen på området vil registrere at den signifikante nedgang i svelgavleiring forårsaket av foreliggende oppfinnelse, vil resultere i en tilsvarende nedgang i assosierte lokale bivirkninger, så som svelgirritasjon og kandidose.

Med hensyn til den fordelaktige avleiringsprofil som oppnås gjennom foreliggende oppfinnelse, er det velkjent at MDI-drivmidler i alminnelighet tvinger suspenderte partikler ut av anordningen med høy hastighet mot baksiden av svelget. Siden tidligere kjente formuleringer typisk inneholder en betydelig andel store partikler og/eller aggregater, kan så meget som to tredjedeler eller mer av den emitterte dose treffe svelget. Dessuten oppvises den uønskede avleiringsprofil av konvensjonelle pulverpreparater også under betingelser med lav partikkelhastighet slik som ved DPI-anordninger. Generelt er dette et iboende problem ved aerosoldannelse av solide, tette partikler som er gjenstand for aggregasjon. Som diskutert ovenfor resulterer de nye og uventede egenskaper ved de stabiliserte dispersjonene, i en overraskende lav svelgavleiring etter administrering fra inhalasjonsanordninger, så som en DPI, MDI, atomisør eller nebulisator.

Uten ønske om å være bundet av noen bestemt teori, synes det som om den reduserte svelgavleiring oppnådd gjennom foreliggende oppfinnelse, er resultat av nedsatt partikkelaggregasjon og fra den hule og/eller porøse morfologi av de inkorporerte mikrostrukturene. Det vil si at den hule og porøse natur av de dispergerte mikrostrukturene bremser hastigheten av partikler i drivmiddelstrømmen (eller gass-strømmen når det gjelder DPI), akkurat som en hul/porøs «whiffle ball» deselererer hurtigere enn en baseball. Fremfor å treffe og klebe til den bakre del av svelget, er de relativt langsomt passerende partikler således gjenstand for inhalasjon av pasienten. Den sterkt porøse natur av partiklene gjør dessuten at drivmidlet inne i den perforerte mikrostruktur hurtig kan strømme ut og at partikkeltettheten faller før anslag mot svelget. En betydelig høyere andel av det administrerte bioaktive middel avleires følgelig i den pulmonale luftpassasje, hvor det effektivt kan absorberes.

Når det gjelder inhalasjonsterapier vil fagmannen innse at de perforerte mikrostrukturpulverne ifølge foreliggende oppfinnelse er særlig anvendelige i DPI. Konvensjonelle DPI, eller tørrpulverinhalatorer, omfatter pulveriserte formuleringer og anordninger hvor en forutbestemt dose medikament, enten alene eller i en blanding med laktose-bærerpartikler, avgis som en fin tåke eller aerosol av tørt pulver for inhalasjon. Medikamentet formuleres på en måte slik at det lett dispergeres i diskrete partikler med et størrelsesområde på mellom 0,5 og 20 nm. Pulveret aktiveres enten ved innblåsning eller ved en eller annen ekstern avgivningskraft, så som trykkluft. DPI-formuleringer pakkes i alminnelighet i enkeltdose-enheter eller benytter reservoarsystemer som er i stand til å avmåle flere doser, med manuell overføring av dosene til anordningen.

DPI klassifiseres i alminnelighet på grunnlag av det anvendte doseavgivnings-system. I så henseende omfatter de to hovedtyper av DPI, enhetsdose-avgivningsanordninger og bulkreservoar-avgivningssystemer. I denne sammenheng skal betegnelsen «reservoar» benyttes i en generell betydning og omfatte begge konfigurasjoner om intet annet fremgår av sammenhengen. Under enhver omstendighet fordrer enhetsdoseavgivningssystemer dosen av pulverformulering for anordningen som en enkelt enhet. Med dette system fylles formuleringen på forhånd inn i doseringsbrønner som kan være foliepakket eller foreliggende i blisterstrimler for å forhindre tilgang av fuktighet. Andre enhetsdosepakninger inkluderer hårde gelatinkapsler. De fleste enhetsdosebeholdere beregnet for DPI fylles ved å benytte en teknikk med fast volum. Resultatet er at det er fysikalske begrensninger (her tetthet) for den minimumsdose som kan avmåles inn i en enhetspakke, og som dikteres av pulver-flyteevnen og bulktettheten. Det område av tørt pulver som for tiden kan fylles inn i en enhetsdosebeholder er i området 5 til 15 mg, hvilket tilsvarer medikamentladning i området 25 til 500 ng per dose. Omvendt gir bulkreservoar-avgivningssystemer en nøyaktig mengde pulver som kan måles etter individuell avgivelse i opptil ca. 200 doser. I likhet med enhetsdosesystemene måles pulveret ved å benytte en celle eller kammer med fast volum som pulveret fylles inn i. Tettheten av pulveret er derfor en viktig faktor som begrenser den minimumsdose som kan avgis med denne anordning. Fortiden kan bulkreservoartype DPI avmåle mellom 200 ng og 20 mg pulver per aktivering.

DPI er konstruert for å håndteres slik at den bryter opp kapsel/blisteren eller lader inn forrådspulver ved aktivering, etterfulgt av dispergering fra et munnstykke eller en aktuator som følge av pasientens innsugning. Når tidligere kjente formuleringer utløses fra en DPI-anordning, aerosolformes laktose/medikament-aggregatene og pasienten inhalerer den tørre pulvertåken. Under inhalasjons-prosessen støter bærerpartiklene på skjærkrefter, hvorved noen av de mikroniserte medikamentpartiklene fraskilles fra laktosepartikkeloverflaten. Medikamentpartiklene føres deretter inn i lungen. De store laktosepartiklene støter mot svelget og de øvre luftveier som følge av størrelse og treghet. Effektiviteten ved avgivelse av medikamentpartikler styres av graden av adhesjon til bærerpartiklene og deres aerodynamiske egenskaper.

Deaggregasjon kan økes gjennom formulering, prosess og forbedringer ved anordningens design. For eksempel blandes ofte finpartikkel-laktose (FPL) med grovere laktosebærere, hvor FPL vil okkupere høyenergi-bindingsseter på bærerpartiklene. Denne prosess gir mer passive seter for adhesjon av de mikroniserte medikamentpartiklene. Denne tertiære blanding med medikamentet har vært vist å gi statistisk signifikante økninger av finpartikkelfraksjonen. Andre strategier inkluderer spesialiserte prosessbetingelser, hvor medikamentpartiklene blandes med FPL for å danne agglomererte enheter. For ytterligere å øke partikkelavsetning, er mange DPI konstruert for å gi deaggregasjon ved at doseringsformen passerer over ledeplater eller gjennom snirklede ganger som forstyrrer strømningsegenskapene.

Tilsetningen av FPL, agglomerering med FPL og design av spesialanordninger gir en forbedring av deaggregasjonen av formuleringer, men den klinisk viktige parameter er imidlertid den finpartikkeldose som pasienten mottar. Selv om det kan gjøres forbedringer i deaggregasjonen, eksisterer det fremdeles et vesentlig problem med dagens DPI-anordninger ved at det er en økning i respirerbar dose med øket innsugningsanstrengelse. Dette er resultatet av en øket finpartikkelfraksjon som tilsvarer den økede disaggregasjon av partikkelagglomerater etter som luftstrømmen gjennom inhalatoren øker med økende innsugningsanstrengelse. Følgelig settes doseringsnøyaktigheten på spill, hvilket fører til komplikasjoner når anordningen benyttes til å administrere høyt effektive medikamenter til følsomme populasjoner, som f.eks. barn, ungdom og eldre. Dessuten vil doserings-unøyaktigheten forbundet med konvensjonelle preparater kunne komplisere offentlig godkjenning.

I sterk kontrast til dette omgår de perforerte mikrostrukturpulverne ifølge foreliggende oppfinnelse mange av de vanskeligheter som er forbundet med tidligere kjente bærertilberedninger. Det vil si at det kan frembringes en forbedring av DPI-oppførsel ved styring av partikkelstørrelse, aerodynamikk, morfologi og tetthet, så vel som kontroll av fuktighet og ladning. I denne henseende tilveiebringer foreliggende oppfinnelse formuleringer hvor medikamentet og hjelpestoffene eller fyllstoffer, fortrinnsvis er forbundet med eller omfatter de perforerte mikrostrukturene. Som omtalt ovenfor fører foretrukne blandinger ifølge foreliggende oppfinnelse typisk til pulvere med bulktettheter på mindre enn 0,1 g/cm<3>og ofte mindre enn 0,05 g/cm<3>. Ved å tilveiebringe pulvere som har bulktettheter på en størrelsesorden mindre enn konvensjonelle DPI-formuleringer, tillates påfylling av meget lavere doser av det valgte bioaktive middel i en enhetsdosebeholder eller innmålt via reservoar-baserte DPI. Muligheten til effektivt å måle små mengder er av vesentlig betydning for lavdose-steroider, langtidsvirkende bronkodilatorer og nye protein- eller peptidmedikamenter foreslått for DPI-avgivelse. Evnen til effektivt å avgi partikler uten tilhørende bærerpartikler forenkler dessuten produktformulering og påfylling og reduserer uønskede bivirkninger.

Som omtalt ovenfor oppviser de hule, porøse pulverne ifølge foreliggende oppfinnelse overlegne strømningsegenskaper, hvilket fremgår ved måling etter de her beskrevne rasvinkel- eller skjærkraft-indeksmetoder, i forhold til tilsvarende pulvere som i det vesentlige er fri for porer. Det vil si at det observeres overlegen pulverstrømning som synes å være en funksjon av bulktetthet og partikkelmorfologi, når pulverne har en bulktetthet på mindre enn 0,5 g/cm<3>. Fortrinnsvis har pulverne bulktettheter på mindre enn ca. 0,3 g/cm<3>, 0,1 g/cm<3>eller endog mindre enn ca. 0,05 g/cm<3>.1 denne sammenheng går en teori ut på at de perforerte mikrostrukturene som inneholder porer, tomrom, huler, defekter eller andre interstitielle rom, bidrar til pulverstrømningsegenskaper ved å redusere området for overflatekontakt mellom partikler og forminske interpartikkelkrefter. I tillegg kan anvendelsen av fosfolipider i foretrukne utførelsesformer og tilbakehold av fluorerte esemidler, også bidra til forbedringer i pulvernes strømningsegenskaper ved å dempe ladning og styrken av de elektrostatiske kreftene, så vel som fuktighetsinnhold.

I tillegg til ovennevnte fordeler oppviser de omtalte pulverne gunstige aerodynamiske egenskaper som gjør dem særlig effektive for bruk i DPI. Nærmere bestemt gjør den perforerte struktur og det relativt høye overflateareal av mikropartiklene dem i stand til lettere å tas med i strømmen av gasser under inhalasjon og over lengre distanser enn relativt ikke-perforerte partikler av sammenlignbar størrelse. På grunn av deres høye porøsitet og lave tetthet sørger administrering av de perforerte mikrostrukturene med en DPI for øket partikkelavsetning i lungens perifere områder og tilsvarende mindre avsetning i svelget. Slik partikkelfordeling bevirker økning av dyp lungeavsetning av det administrerte middel som fortrinnsvis er for systemisk administrering. I en betydelig forbedring i forhold til tidligere DPI-tilberedninger eliminerer dessuten de lette, høyt porøse pulverne ifølge foreliggende oppfinnelse, fortrinnsvis behovet for bærerpartikler. Siden de store laktose-bærerpartiklene vil støte mot svelget og øvre luftveier som følge av deres størrelse, minsker eliminering av slike partikler avleiring i svelget og enhver tilhørende «breknings»-effekt assosiert med konvensjonelle DPI.

Sammen med deres anvendelse i en tørrpulverkonfigurasjon kan de perforerte mikrostrukturene ifølge foreliggende oppfinnelse inkorporeres i et suspensjonsmedium for å gi stabiliserte dispersjoner. Blant andre anvendelser sørger de stabiliserte dispersjonene for effektiv avgivelse av bioaktive midler til lunge-luftpassasjer hos en pasient som benytter MDI, nebulisatorer eller flytende doseinstillasjon (LDI) teknikker.

Som ved DPI-utførelsesformene kan administrering av et bioaktivt middel ved bruk av en MDI-, nebulisator- eller LDI-teknikk være indisert for behandlingen av milde, moderate eller alvorlige, akutte eller kroniske symptomer eller for profylatisk behandling. Dessuten kan det bioaktive middel administreres for å behandle lokale eller systemiske tilstander eller forstyrrelser. Det er klart at den nøyaktige dose som administreres vil avhenge av pasientens alder og tilstand, det bestemte medikament som benyttes og administrasjonshyppigheten, og i siste instans vil avhenge av behandlende leges vurdering. Når det benyttes kombinasjoner av bioaktive midler vil dosen av hver komponent i kombinasjonen i alminnelighet være den som benyttes for hver komponent når den benyttes for seg.

Fagmannen vil innse at den forbedrede stabilitet av de omtalte dispersjoner eller suspensjoner i stor utstrekning oppnås ved å senke de van der Waalske tiltrekningskreftene mellom de suspenderte partiklene og ved å redusere forskjeller i tetthet mellom suspensjonsmediet og partiklene. I henhold til foreliggende beskrivelse kan økninger i suspensjonsstabilitet oppnås ved å utvikle perforerte mikrostrukturer som så dispergeres i et forlikelig suspensjonsmiddel. Som omtalt ovenfor omfatter de perforerte mikrostrukturene porer, tomrom, hulrom, defekter eller andre interstitielle rom som tillater væskesuspensjonsmedium fritt å gjennomtrenge eller dynke partikkelgrensen. Særlig foretrukne utførelsesformer omfatter perforerte mikrostrukturer som både er hule og porøse, nesten bikubeaktive eller skumaktige av utseende. I spesielt foretrukne utførelsesformer omfatter de perforerte mikrostrukturene hule, porøse forstøvningstørkede mikrokuler.

Når de perforerte mikrostrukturene anbringes i suspensjonsmidlet (dvs. drivmiddel), er suspensjonsmidlet i stand til å gjennomtrenge partiklene og derved danne en «homodispersjon», hvor den kontinuerlige og den dispergerte fase ikke kan skjelnes fra hverandre. Siden de definerte eller «virtuelle» partiklene (dvs. omfattende det volumet som omskrives av mikropartikkelmatriksen) utgjøres nesten helt av det mediet som de er suspendert i, minskes kreftene som driver partikkelaggregasjon (flokkulasjon). I tillegg minskes forskjellene i tetthet mellom de avgrensede partiklene og den kontinuerlige fase ved at mikrostrukturene er fylt med mediet, hvorved partikkel-skumming eller sedimentering effektivt bremses. De perforerte mikrokulene og stabiliserte suspensjonene er særlig forlikelige med mange aerosoldannende teknikker, så som MDI og nebulisering. Dessuten kan de stabiliserte dispersjonene benyttes i anvendelser med flytende dose-instillasjon.

Typiske tidligere kjente suspensjoner (f.eks. for MDI) omfatter for det meste solide partikler og små mengder (<1 vekt%) overflateaktivt middel (f.eks. lecitin, Span-85, oljesyre) for å øke elektrostatisk avstøtning mellom partikler eller polymerer for å nedsette sterisk partikkelinteraksjon. I skarp kontrast er suspensjonene konstruert for ikke å øke avstøtning mellom partikler, men derimot til å nedsette tiltrekningskreftene mellom partikler. De hovedkreftene som styrer flokkulasjon i ikke-vandige medier er van der Waalske tiltrekningskrefter. Som diskutert ovenfor er VDW-krefter i sin opprinnelse kvantemekaniske og kan visualiseres som tiltrekninger mellom fluktuerende dipoler (dvs. induserte dipol-induserte dipol-interaksjoner). Dispersjonskrefter er ekstremt kortvirkende og utgjør sjette potens av avstanden mellom atomer. Når to makroskopiske legemer nærmer seg hverandre, oppsummeres tiltrekningene mellom atomene. Den resulterende kraft er av betydelig lengre rekkevidde og avhenger av de interagerende legemers geometri.

Nærmere bestemt kan størrelsen av VDW-potensialet for to kuleformede partikler, VA, tilnærmes ved:

hvor Aeffer den effektive Hamaker-konstant som står for partiklenes og mediets natur. H0er avstanden mellom partikler og R? og R2er radiene av de kuleformede partiklene 1 og 2. Den effektive Hamaker-konstant er proporsjonal med forskjellen i polariserbarheten av de dispergerte partiklene og suspensjonsmediet: Aeft = ( VAsm - vApART) 2, hvor ASmog APART er Hamaker-konstantene for henholdsvis suspensjonsmediet og partiklene. Når de suspenderte partiklene og dispersjons-mediet av natur blir mer like, nærmer størrelsen av ASmog APART seg hverandre, og Aeffog VA blir mindre. Det vil si ved å redusere forskjellen mellom den Hamaker-konstant som er forbundet med suspensjonsmediet og den Hamaker-konstant som er forbundet med de dispergerte partiklene, kan den effektive Hamaker-konstant (og tilsvarende van der Waalske tiltrekningskrefter) reduseres.

En måte å minske forskjeller i Hamaker-konstanter på er å frembringe en «homodispersjon», hvilket vil si å gjøre den kontinuerlige og den dispergerte fase slik at de som nevnt ovenfor, i det vesentlige ikke kan skjelnes fra hverandre. Foruten å utnytte morfologien av partiklene for å redusere den effektive Hamaker-konstant, vil komponentene av den strukturelle matriks (som avgrenser de perforerte mikrostrukturer) fortrinnsvis bli valgt slik at de oppviser en Hamaker-konstant som er relativt nær den for det valgte suspensjonsmediet. I denne sammenheng kan man benytte den aktuelle verdi av Hamaker-konstantene for suspensjonsmediet og partikkelkomponentene til å bestemme forlikeligheten mellom dispersjons-ingrediensene og oppnå en god indikasjon med hensyn til preparatets stabilitet. Alternativt kunne man velge relativt forlikelige perforerte mikrostrukturkomponenter og suspensjonsmedier ved å benytte karakteristiske fysikalske verdier som faller sammen med målbare Hamaker-konstanter, men som er lettere å skjelne fra hverandre.

I denne henseende har det vist seg at brytningsindeksverdiene av mange forbindelser har tendens til å følge den tilsvarende Hamaker-konstant. Lett målbare brytningsindeksverdier kan følgelig benyttes til å gi en ganske god indikasjon med hensyn til hvilken kombinasjon av suspensjonsmedium og partikkel-hjelpestoffer som vil gi en dispersjon som har en relativt lav effektiv Hamaker-konstant og tilhørende stabilitet. Det vil være klart at siden forbindelsenes brytningsindekser i stor utstrekning er tilgjengelige eller lett kan oppnås, muliggjør anvendelsen av slike verdier dannelse av stabiliserte dispersjoner uten urimelig eksperimentering. Utelukkende som illustrasjon er brytningsindekser av flere forbindelser som er forenelige med de omtalte dispersjoner angitt umiddelbart nedenfor i Tabell I:

I overensstemmelse med de forlikelige dispersjonskomponentene som er angitt ovenfor, vil fagmannen innse at dannelse av dispersjoner hvor komponentene har en brytningsindeksforskjell på mindre enn ca. 0,5, er å foretrekke. Det vil si brytningsindeksen av suspensjonsmidlet bør fortrinnsvis være innen ca. 0,5 av den brytningsindeks som er assosiert med de perforerte partiklene eller mikrostrukturene. Det vil videre være klart at brytningsindeksen av suspensjonsmidlet og partiklene kan måles direkte eller tilnærmes ved å benytte brytningsindeksen av hovedkomponenten for den respektive fase. For de perforerte mikrostrukturene kan hovedkomponenten bestemmes på en vektprosentbasis. For suspensjonsmidlet vil hovedkomponenten i alminnelighet utledes på en volumprosentbasis. I utvalgte utførelsesformer vil verdien for brytningsindeksforskjellen fortrinnsvis være mindre enn ca. 0,45, ca. 0,4, ca. 0,35 eller endog mindre enn ca. 0,3. Forutsatt at lavere brytningsindeksforskjeller medfører større dispersjonsstabilitet, omfatter særlig foretrukne utførelsesformer indeksforskjeller på mindre enn ca. 0,28, ca. 0,25, ca. 0,2, ca. 0,15 eller endog mindre enn ca. 0,1. Det må på bakgrunn av foreliggende beskrivelse antas at fagmannen uten urimelig eksperimentering, er i stand til å bestemme hvilke hjelpestoffer som er særlig forlikelige. Det endelige valget av foretrukne hjelpestoffer vil også påvirkes av andre faktorer, inklusivt biokompatibilitet, regulatorisk status, lett produksjon, omkostninger.

Som omtalt ovenfor er minskningen av tetthetsforskjeller mellom partiklene og den kontinuerlige fase i stor grad avhengig av den perforerte og/eller hule natur av mikrostrukturene, slik at suspensjonsmidlet utgjør det meste av partikkelvolumet. I denne sammenheng tilsvarer «partikkelvolumet» det volum av suspensjonsmiddel som ville fortrenges av de inkorporerte hule/porøse partiklene dersom de var solide, dvs. volumet definert av partikkel-avgrensningen. Som forklaring og som diskutert ovenfor, kan disse væskefylte partikkelvolumene omtales som «virtuelle partikler». Fortrinnsvis omfatter det midlere volum av det bioaktive middel/hjelpestoff-skall eller matriks (dvs. det medievolum som faktisk fortrenges av den perforerte mikrostruktur) mindre enn 70% av det gjennomsnittlige partikkelvolum (eller mindre enn 70% av den virtuelle partikkel). Mer foretrukket omfatter volumet av mikropartikkelmatriksen mindre enn ca. 50%, 40%, 30% eller endog 20% av det gjennomsnittlige partikkelvolum. Enda mer foretrukket omfatter det gjennomsnittlige volum av skall/matriksen mindre enn ca. 10%, 5%, 3% eller 1% av det gjennomsnittlige partikkelvolum. Fagmannen vil innse at slike matriks- eller skallvolumer i alminnelighet bidrar lite til den virtuelle partikkeltetthet som i overveiende grad dikteres av det suspensjonsmiddel som finnes i denne. I utvalgte utførelsesformer kan selvsagt hjelpestoffene som benyttes for å danne den perforerte mikrostruktur, velges slik at tettheten av den resulterende matriks eller skall nærmer seg tettheten av det omgivende suspensjonsmiddel.

Det vil ytterligere være klart at anvendelsen av slike mikrostrukturer vil tillate at den tilsynelatende tetthet av de virtuelle partiklene nærmer seg den for suspensjonsmidlet under tilnærmet eliminering av de tiltrekkende van der Waals-kreftene. Som tidligere omtalt velges dessuten komponentene av mikropartikkelmatriksen mest mulig utfra andre betraktninger for å nærme seg suspensjonsmiddeltettheten. I foretrukne utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse vil de virtuelle partiklene og suspensjonsmidlet således ha en tetthetsdifferanse på mindre enn ca. 0,6 g/cm<3>. Det vil si at den midlere tetthet av de virtuelle partiklene (som angitt av matriks-avgrensningen) vil være innenfor ca. 0,6 g/cm<3>av suspensjonsmidlet. Mer foretrukket vil den midlere tetthet av de virtuelle partiklene være innenfor 0,5, 0,4, 0,3 eller 0,2 g/cm<3>fra det valgte suspensjonsmiddel. I enda mer foretrukne utførelsesformer vil tetthetsforskjellen være mindre enn ca.0,1, 0,05, 0,01 eller endog mindre enn 0,005 g/cm<3>.

I tillegg til ovennevnte fordeler muliggjør bruken av hule, porøse partikler dannelsen av frittstrømmende dispersjoner som omfatter meget høyere volumfraksjoner av partikler i suspensjon. Det burde være klart at formuleringen av tidligere kjente dispersjoner i volumfraksjoner som nærmer seg tettpakking, i alminnelighet resulterer i dramatiske økninger i dispersjonens viskoelastiske oppførsel. Reologisk oppførsel av denne type er ikke passende for MDI-anvendelser. Fagmannen vil innse at volumfraksjonen av partiklene kan defineres som forholdet mellom partiklenes tilsynelatende volum (dvs. partikkelvolumet) og systemets totalvolum. Hvert system har en maksimal volumfraksjon eller pakningsindeks. For eksempel når partikler i et enkelt kubisk arrangement en maksimal pakningsindeks på 0,52, mens de i en flatsentrert, kubisk/heksagonal tettpakket konfigurasjon når en maksimal pakningsindeks på ca. 0,74. For ikke-sfæriske partikler eller polydisperse systemer er de oppnådde verdiene forskjellige. Den maksimale pakningsindeks ansees derfor ofte å være en empirisk parameter for et gitt system.

Her ble det overraskende funnet at den porøse struktur ifølge foreliggende oppfinnelse ikke oppviser uønsket viskoelastisk oppførsel selv ved høyere volumfraksjoner som nærmer seg tettpakning. Derimot forble de som frittstrømmende, lawiskøse suspensjoner med liten eller ingen strekkspenning sammenlignet med analoge suspensjoner som omfattet solide partikler. Den lave viskositet av de omtalte suspensjoner antas å skyldes, i det minste delvis, den relativt lave van der Waals tiltrekning mellom de væskefylte hule, porøse partiklene. I utvalgte utførelsesformer er volumfraksjonen av de omtalte dispersjoner større enn ca. 0,3. Andre utførelses-former kan ha pakningsverdier av størrelsesorden 0,3 til ca. 0,5 eller av størrelses-orden 0,5 til ca. 0,8, hvor de høyere verdier nærmer seg en tilstand med tettpakning. Siden partikkelsedimentering dessuten har tendens til å avta naturlig når volumfraksjonen nærmer seg tettpakning, kan dannelsen av relativt konsentrerte dispersjoner ytterligere øke formuleringsstabilitet.

Selv om fremgangsmåtene og blandingene kan benyttes for å danne relativt konsentrerte suspensjoner, virker stabiliseringsfaktorene like bra ved meget lavere pakningsvolumer. I denne sammenheng er det klart at dispersjoner som omfatter lave volumfraksjoner er usedvanlig vanskelige å stabilisere ved å benytte tidligere kjente teknikker. Derimot er dispersjoner hvor det inngår perforerte mikrostrukturer som omfatter et bioaktivt middel slik som her beskrevet, spesielt stabilt selv ved lave volumfraksjoner. redegjørelse muliggjør følgelig dannelse og anvendelse av stabiliserte dispersjoner, og særlig respiratordispersjoner i volumfraksjoner på mindre enn 0,3. I enkelte foretrukne utførelsesformer er volumfraksjon ca. 0,0001-0,3, mer foretrukket 0,001-0,01. Ytterligere andre foretrukne utførelsesformer omfatter stabiliserte suspensjoner som har volumfraksjoner fra ca. 0,01 til ca. 0,1.

De perforerte mikrostrukturene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også benyttes til å stabilisere fortynnede suspensjoner av mikroniserte bioaktive midler. I slike utførelsesformer kan de perforerte mikrostrukturene tilsettes for å øke volumfraksjonen av partikler i suspensjonen og derved øke suspensjonsstabiliteten overfor skumming eller sedimentering. I disse utførelsesformene kan de inkorporerte mikrostrukturene videre bevirke forhindring av tett tilnærming (aggregasjon) av de mikroniserte medikamentpartiklene. Det vil være klart at de perforerte mikrostrukturene som er inkorporert i slike utførelsesformer, ikke nødvendigvis omfatter et bioaktivt middel. De kan i stedet dannes utelukkende av forskjellige hjelpestoffer, inklusivt overflateaktive midler.

Fagmannen vil videre innse at de stabiliserte suspensjonene eller dispersjonene kan fremstilles ved å dispergere mikrostrukturene i det valgte suspensjonsmiddel som så kan anbringes i en beholder eller et reservoar. I så henseende kan de stabiliserte preparatene fremstilles ved ganske enkelt å kombinere komponentene i tilstrekkelig mengde til å frembringe den endelige ønskede dispersjonskonsentrasjon. Selv om mikrostrukturene lett dispergeres uten mekanisk energi, kan anvendelse av mekanisk energi for å bidra til dispersjon (f.eks. ved hjelp av ultralyd) være aktuell, særlig for dannelse av stabile emulsjoner eller omvendte emulsjoner. Alternativt kan komponentene blandes ved enkel risting eller annen type agitasjon. Prosessen utføres fortrinnsvis under vannfri betingelser for å unngå eventuelle virkninger av fuktighet på suspensjonsstabiliteten. Etter dannelse har dispersjonen en redusert følsomhet for flokkulasjon og sedimentering.

Som angitt gjennom foreliggende beskrivelse er dispersjonene fortrinnsvis stabilisert. I videste forstand skal betegnelsen «stabilisert dispersjon» bety en hvilken som helst dispersjon som motstår aggregasjon, flokkulering eller skumdannelse i den grad som fordres for å gi effektiv avgivelse av et bioaktivt middel. Selv om fagmannen vil kjenne til flere metoder som kan benyttes for å måle stabiliteten av en gitt dispersjon, omfatter en metode som foretrekkes for foreliggende oppfinnelses formål bestemmelse av skummings- eller sedimenteringstid ved å benytte en dynamisk foto-sedimenteringsmetode. Som det fremgår av Eksempel IX og Figur 2 består en foretrukket metode i å underkaste suspenderte partikler en sentrifugalkraft og måle absorbansen av suspensjonen som funksjon av tiden. En hurtig nedgang i absorbansen angir en suspensjon med liten stabilitet. Det må antas at fagmannen vil være i stand til å tilpasse fremgangsmåten til spesifikke suspensjoner uten urimelig eksperimentering.

I sammenheng med foreliggende oppfinnelse defineres skummingstiden som den tid de suspenderte medikamentpartiklene trenger for å skumme til 1/£ av suspensjonsmidlets volum. Tilsvarende kan sedimenteringstiden defineres som den tid det tar for partiklene å sedimentere til 1/£ av væskemediets volum. Utenom den ovenfor beskrevne foto-sedimenteringsteknikk er en relativt enkel måte å bestemme skummingstiden til et preparat på, å anbringe partikkelsuspensjonen i en forseglet glassampulle. Ampullene agiteres eller ristes for å gi relativt homogene dispersjoner som så settes til side og observeres ved bruk av passende instrumentering eller visuelt. Den nødvendige tid for de suspenderte partiklene til å skumme til halvparten av volumet av suspensjonsmediet (dvs. til å heve den øvre halvdel av suspensjonsmediet) eller sedimentere til halve volumet (dvs. synke til den nedre halvdel av mediet) registreres. Suspensjonsformuleringer som har en skummingstid på mer enn 1 minutt foretrekkes og indikerer egnet stabilitet. Mer foretrukket omfatter de stabiliserte dispersjonene skummingstider på mer enn 1, 2, 5,10, 15, 20 eller 30 minutter. I særlig foretrukne utførelsesformer oppviser de stabiliserte dispersjonene skummingstider på mer enn ca. 1, 1,5, 2, 2,5 eller 3 timer. I det vesentlige likeverdige tidsrom for sedimenteringstider tyder på forlikelige dispersjoner.

De her beskrevne stabiliserte dispersjoner kan fortrinnsvis administreres til en pasients nese- eller lunge-luftpassasjer via aerosoldannelse, som med en doseringsinhalator. Anvendelsen av slike stabiliserte preparater bevirker overlegen dosereproduserbarhet og forbedret lungeavsetning ,slik som beskrevet ovenfor. MDI er velkjente på området og vil lett kunne benyttes til administrering av dispersjonene uten urimelig eksperimentering. Åndedrettsaktiverte MDI, så vel som de som omfatter andre typer av forbedringer som er, eller vil bli, utviklet, er også forenelige med de stabiliserte dispersjonene. Det skal imidlertid understrekes at de stabiliserte dispersjonene i foretrukne utførelsesformer, kan administreres med en MDI ved å benytte en rekke ulike administrasjonsveier, inklusivt, men ikke begrenset til, topisk, nasal, pulmonal eller peroral. Fagmannen vil innse at slike veier er velkjente og at doserings- og administreringsmåtene lett kan oppnås for de stabiliserte dispersjonene. MDI-kanistere omfatter i alminnelighet en beholder eller et reservoar som er i stand til å motstå damptrykket av det anvendte drivmiddel, som f.eks. en plast- eller plastovertrukket glassflaske, eller fortrinnsvis en metallboks, eller for eksempel en aluminiumsboks som eventuelt kan være anodisert, lakkert og/eller plastovertrukket, hvor beholderen er lukket med en doseringsventil. Doseringsventiler er konstruert for å gi en avmålt mengde av formuleringen per aktivering. Ventilene innbefatter en pakning for å forhindre lekkasje av drivmiddel gjennom ventilen. Pakningen kan omfatte et hvilket som helst egnet elastomert materiale, som for eksempel LD-polyetylen, klorbutyl, sorte og hvite butadien-akrylnitrilgummier, butylgummi og neopren. Egnede ventiler er kommersielt tilgjengelige fra velkjente produsenter innen aerosolindustrien, som foreksempel Valois, Frankrike (f.eks. DF10, DF30,

DF31/50 ACT, DF60), Bespak plc, LTK (f.eks. BK300, BK356) og 3M-Neotechnic Ltd., LIK (f.eks. Spraymiser).

Hver fylte kanister monteres hensiktsmessig i en passende kanalanordning eller aktivator før bruk for å danne en doseringsinhalator for administrering av medikamentet inn i pasientens lunger eller nesehule. Egnede kanalanordninger omfatter for eksempel en ventilaktuator og en sylindrisk eller konisk passasje som medikamentet kan avgis gjennom fra den fylte kanister via doseringsventilen, til pasientens nese eller munn, f.eks. en munnstykke-aktuator. Doseringsinhalatorer er konstruert for å avgi en fast enhetsdose medikament per aktivering, som for eksempel fra 10 til 5000 mikrogram bioaktivt middel per aktivering. En enkelt fylt kanister vil typisk kunne gi 10-talls eller endog 100-vis av skudd eller doser.

Med hensyn til MDI, er det en fordel ved foreliggende oppfinnelse at et hvilket som helst bioforlikelig suspensjonsmiddel har riktig damptrykk til å virke som drivmiddel. Særlig foretrukne suspensjonsmidler er forenelige med bruk i en doseringsinhalator. Det vil si at de er i stand til å danne aerosoler etter aktivering av doseringsventilen og tilhørende trykkfrigjøring. I alminnelighet bør det valgte suspensjonsmiddel være bioforlikelig (dvs. relativt ugiftig) og ikke reaktivt overfor de suspenderte perforerte mikrostrukturene som omfatter det bioaktive middel. Fortrinnsvis virker suspensjonsmidlet ikke som et betydelig løsningsmiddel for noen av de komponenter som inngår i de perforerte mikrokulene. Utvalgte utførelsesformer av oppfinnelsen omfatter suspensjonsmidler valgt fra gruppen bestående av fluorkarboner (inklusivt slike som er substituert med andre halogener), hydrofluoralkaner, perfluorkarboner, hydrokarboner, alkoholer, etere eller kombinasjoner derav. Det vil være klart at suspensjonsmidlet kan omfatte en blanding av forskjellige forbindelser valgt for å gi bestemte karakteristika.

Særlige egnede drivmidler for bruk i MDI-suspensjonsmidler ifølge foreliggende oppfinnelse, er de drivgasser som kan kondenseres under trykk ved romtemperatur, og som etter inhalasjon eller ved topisk anvendelse, er sikre, toksikologisk uskadelige og fri for bivirkninger. I så henseende kan forlikelige drivmidler omfatte et hvilket som helst hydrokarbon, fluorkarbon, hydrogenholdig fluorkarbon eller blandinger derav, som har tilstrekkelig damptrykk til effektivt å danne aerosoler etter aktivering av en doseringsinhalator. De drivmidler som i alminnelighet betegnes hydrofluoralkaner eller HFA, er spesielt forlikelige. Egnede drivmidler innbefatter for eksempel kortkjedede hydrokarboner, Ci.4-hydrogen-holdige klorfluorkarboner, så som CH2CIF, CCI2F2CHCIF, CF3CHCIF, CHF2CCIF2, CHCIFCHF2, CF3CH2CI og CCIF2CH3; d-4-hydrogen-holdige fluorkarboner (f.eks. HFA), så som CHF2CHF2, CF3CH2F, CHF2CH3 og CF3CHFCF3; og perfluorkarboner, så som CF3CF3 og CF3CF2CF3. Fortrinnsvis benyttes et enkelt perfluorkarbon eller hydrogenholdig fluorkarbon som drivmiddel. Særlig foretrukne som drivmidler er 1,1,1,2-tetrafluoretan (CF3CH2F) (HFA-134a) og 1,1,1,2,3,3,3-heptafluor-n-propan (CF3CHFCF3) (HFA-227), perfluoretan, monoklordifluormetan, 1,1-difluoretan og kombinasjoner derav. Det er ønskelig at formuleringene ikke inneholder noen komponenter som utarmer stratosfærens ozon. Særlig er det ønskelig at formuleringene er tilnærmet fri for klorfluorkarboner, så som CCI3F, CCI2F2 og CF3CCI3.

Spesifikke fluorkarboner, eller klasser av fluorerte forbindelser, som er anvendelige i suspensjonsmidler innbefatter, men er ikke begrenset til, fluorheptan, fluorcykloheptan, fluormetylcykloheptan, fluorheksan, fluorcykloheksan, fluorpentan, fluorcyklopentan, fluormetylcyklopentan, fluordimetylcyklopentaner, fluormetyl-cyklobutan, fluordimetylcyklobutan, fluortrimetylcyklobutan, fluorbutan, fluorcyklo-butan, fluorpropan, fluoretere, fluorpolyetere og fluortrietylaminer. Disse forbindelsene kan benyttes alene eller i kombinasjon med mer flyktige drivmidler. Det er en avgjort fordel at slike forbindelser er generelt miljøvennlige og biologisk ikke-reaktive.

I tillegg til de ovennevnte fluorkarboner og hydrofluoralkaner, kan også forskjellige klorfluorkarboner og substituerte fluorerte forbindelser benyttes som suspensjonsmidler i henhold til foreliggende beskrivelse. I så henseende er FC-11 (CCI3F), FC-11B1 (CBrCI2F), FC-11B2 (CBr2CIF), FC12B2 (CF2Br2), FC21 (CHCI2F), FC21B1 (CHBrCIF), FC-21B2 (CHBr2F), FC-31B1 (CH2BrF), FC113A (CCI3CF3), FC-122 (CCIF2CHCI2), FC-123 (CF3CHCI2), FC-132 (CHCIFCHCIF), FC-133 (CHCIFCHF2), FC-141 (CH2CICHCIF), FC-141B (CCI2FCH3), FC-142 (CHF2CH2CI), FC-151 (CH2FCH2CI), FC-152 (CH2FCH2F), FC-1112 (CCIF=CCIF), FC-1121 (CHCI=CFCI) og FC-1131 (CHCI=CHF) alle forenelige med foreliggende beskrivelse på tross av mulige ledsagende miljøproblemer. Disse forbindelsene kan benyttes, alene eller i kombinasjon med andre forbindelser (dvs. mindre flyktige fluorkarboner), for å danne de stabiliserte respiratordispersjonene ifølge foreliggende oppfinnelse.

Foruten de ovennevnte utførelsesformer kan de stabiliserte dispersjonene ifølge foreliggende oppfinnelse også benyttes i forbindelse med nebulisatorer for å gi et aerosolformet medikament som kan administreres til pulmonale luftpassasjer hos en pasient som har behov for dette. Nebulisatorer er velkjente på området og vil lett kunne benyttes for administrering av dispersjonene, uten urimelig eksperimentering. Pustaktiverte nebulisatorer, så vel som de som omfatter andre typer forbedringer som er, eller vil bli, utviklet, er også forenelige med de stabiliserte dispersjonene, og ansees å falle inn under rammen av foreliggende oppfinnelse.

Nebulisatorer virker ved å danne aerosoler, som vil si å omdanne et væske-forråd til små dråper suspendert i en pustbar gass. Det aerosolformede medikament som skal administreres (fortrinnsvis til de pulmonale luftpassasjer) vil her omfatte små dråper av suspensjonsmiddel sammen med perforerte mikrostrukturer som omfatter et bioaktivt middel. I slike utførelsesformer vil de stabiliserte dispersjonene ifølge foreliggende oppfinnelse i alminnelighet anbringes i et væskereservoar som operativt er forbundet med en nebulisator. De bestemte preparatvolumene, midlene til fylling av reservoaret, etc, vil i stor grad avhenge av valget av nebulisatoren og vil være velkjent for fagmannen. Selvsagt er foreliggende oppfinnelse fullstendig forenelig med éndose-nebulisatorer og flerdose-nebulisatorer.

Tradisjonelle tidligere kjente nebulisatorpreparater omfatter i alminnelighet vandige løsninger av den valgte farmasøytiske forbindelse. Med slike tidligere kjente nebulisatorpreparater har det lenge vært fastslått at nedbrytning av den inkorporerte terapeutiske forbindelse kan redusere effektiviteten betydelig. For eksempel er bakteriell forurensning et konstant problem ved konvensjonelle vandige nebulisator-flerdosepreparater. Dessuten kan det solubiliserte medikamentet utfelles eller med tiden nedbrytes, hvilket påvirker avgivningsprofilen ugunstig. Dette gjelder særlig større, mer labile, biopolymerer som enzymer eller andre typer proteiner. Utfelling av det inkorporerte bioaktive middel kan føre til partikkel vekst som resulterer i en betydelig reduksjon av lungepenetrering og en tilsvarende nedsatt biotilgjengelighet. Slike uensartet dosering minsker effektiviteten av enhver behandling betydelig.

Disse og andre vansker ved å tilveiebringe stabiliserte dispersjoner løses med et suspensjonsmiddel som fortrinnsvis omfatter en fluorert forbindelse (dvs. et fluorkjemikalium, fluorkarbon eller perfluorkarbon). Særlig foretrukne utførelsesformer omfatter fluorkjemikalier som er flytende ved romtemperatur. Som angitt ovenfor gir anvendelsen av slike forbindelser, enten som en kontinuerlig fase eller som et suspensjonsmiddel, flere fordeler fremfor tidligere kjente flytende inhalasjons-preparater. I denne sammenheng foreligger betydelig erfaring for at mange fluorkjemikalier er sikre og bioforlikelige i lungen. I motsetning til vandige løsninger har dessuten fluorkjemikalier ikke noen negativ innvirkning på gassutvikling etter pulmonal administrering. Tvert imot kan de faktisk være i stand til å forbedre gassutveksling og er som følge av deres enestående fukt-egenskaper, i stand til å frakte en aerosolformet strøm av partikler dypere ned i lungene, hvorved systemisk avgivelse av den ønskede farmasøytiske forbindelse forbedres. I tillegg bevirker den relativt ikke-reaktive natur av fluorkjemikalier forsinkende på enhver nedbrytning av et inkorporert bioaktivt middel. Endelig er også mange fluorkjemikalier bakteriostatiske, hvorved de minsker faren for mikrobiell vekst i forenelige nebulisatoranordninger.

Under enhver omstendighet fordrer nebulisator-mediert aerosoldannelse i alminnelighet energitilførsel for å frembringe det økede overflateareal av dråpene og i enkelte tilfeller, for å bevirke transportering av det forstøvede eller aerosolformede medikament. En vanlig måte for aerosoldannelse er å tvinge en væskestrøm ut av en dyse, hvorved det dannes dråper. Når det gjelder nebulisatoradministrering tilføres vanligvis ytterligere energi for å gi dråper som vil være tilstrekkelig små til å bli transportert dypt ned i lungene. Det trengs således ytterligere energi, så som den som frembringes av en gasstrøm med høy hastighet eller av en piezoelektrisk krystall. To populære typer av nebulisatorer, jet-nebulisatorer og ultralyd- nebulisatorer, er basert på ovennevnte metoder for tilføring av ytterligere energi til væsken under forstøvningen.

Når det gjelder pulmonal avgivelse av bioaktive midler til det systemiske kretsløp via nebulisator, har nyere forskning fokusert på anvendelsen av portable manuelle ultralyd-nebulisatorer, også omtalt som «avmålte løsninger». Disse anordningene, generelt kjent som single-bolus nebulisatorer, aerosoliserer en enkelt medikamentbolus i en vandig løsning med en partikkelstørrelse som er effektiv for dyp avsetning i lungene ved én eller to innåndinger. Disse anordningene faller inn under tre brede kategorier. Den første kategori omfatter rene piezoelektriske single-bolus nebulisatorer, så som de beskrevet av Mutterlein, et al., (J. Aerosol Med. 1988; 1:231). Innen en annen kategori kan den ønskede aerosolsky frembringes ved hjelp av single-bolus nebulisatorer med mikrokanal-ekstrusjon, så som de beskrevet i US-patent 3.812.854. En tredje kategori omfatter anordninger eksemplifisert av Robertson, et al., (WO 92/11050) som beskriver single-bolus nebulisatorer med cyklisk trykksetting. De nevnte referanser inkorporeres herved med hele sitt innhold i foreliggende beskrivelse. De fleste anordninger aktiveres manuelt, men det eksisterer enkelte anordninger som pustaktiveres. Pustaktiverte anordninger virker ved å frigjøre aerosol når anordningen føler at pasienten inhalerer gjennom en krets. Pustaktiverte nebulisatorer kan også settes inn i en ventilatorkrets for å frigjøre aerosol i den luftstrøm som utgjør innåndingsgassene for en pasient.

Uansett hvilken type nebulisator som benyttes er det en fordel ved foreliggende oppfinnelse at bioforlikelige ikke-vandige forbindelser kan benyttes som suspensjonsmidler. De vil fortrinnsvis være i stand til å danne aerosoler etter at de er tilført energi. I alminnelighet bør det valgte suspensjonsmiddel være bioforlikelig (dvs. relativt ugiftig) og ikke-reaktivt med hensyn til de suspenderte perforerte mikrostrukturene som omfatter det bioaktive middel. Foretrukne utførelsesformer omfatter suspensjonsmidler valgt fra gruppen bestående av fluorkjemikalier, fluorkarboner (inklusivt slike som er substituert med andre halogener), perfluorkarboner, fluorkarbon/hydrokarbon-diblokk-forbindelser, hydrokarboner, alkoholer, etere eller kombinasjoner derav. Suspensjonsmidlet kan omfatte en blanding av forskjellige forbindelser valgt for å gi spesifikke karakteristika. Det vil også være klart at de perforerte mikrostrukturene fortrinnsvis er uløselige i suspensjonsmidlet, hvorved de gir stabiliserte medikamentpartikler og effektivt beskytter et valgt bioaktivt middel fra nedbrytning, noe som kunne forekomme under lengre oppbevaring i en vandig løsning. I henhold til foretrukne utførelsesformer er det valgte suspensjonsmidlet bakteriostatisk. Suspensjonsformuleringene beskytter også det bioaktive middel fra nedbrytning under nebuliseringsprosessen.

Som antydet ovenfor kan suspensjonsmidlene omfatter én av en rekke ulike forbindelser, herunder hydrokarboner, fluorkarboner eller hydrokarbon/fluorkarbon-diblokk-forbindelser. Generelt kan de hydrokarboner eller sterkt fluorerte eller perfluorerte forbindelser som det er tenkt på, være rettkjedede, forgrenede eller cykliske, mettede eller umettede forbindelser. Konvensjonelle strukturderivater av disse fluorkjemikaliene og hydrokarbonene kan også omfattes.. Utvalgte utførelsesformer som omfatter disse helt eller delvis fluorerte forbindelsene, kan inneholde ett eller flere heteroatomer og/eller brom- eller kloratomer. Fortrinnsvis omfatter disse fluorkjemikaliene fra 2 til 16 karbonatomer og innbefatter, men er ikke begrenset til, rettkjedede, cykliske eller polycykliske perfluoralkaner, bis(perfluoralkyl)alkaner, perfluoretere, perfluoraminer, perfluoralkylbromider og perfluoralkylklorider, så som dikloroktan. Særlig foretrukne fluorerte forbindelser for bruk i suspensjonsmidlet, kan omfatte perfluoroktylbromid C8F17Br (PFOB eller Perflubron), diklorfluoroktan C8F16CI2og hydrofluoralkan-perfluoroktyletan (C8F17C2H5(PFOE). Med hensyn til de øvrige utførelsesformer, er anvendelsen av perfluorheksan eller perfluorpentan som suspensjonsmiddel spesielt foretrukket.

Mer generelt innbefatter fluorkjemikalier som tenkes benyttet, halogenerte fluorkjemikalier (dvs. CnF2n+i X, XCnF2nX, hvor n=2-10, X=Br, Cl eller I) og særlig 1-brom-F-butan n-C4F9Br, 1-brom-F-heksan (n-C6F13Br), 1-brom-F-heptan (n-C7F15Br), 1,4-dibrom-F-butan og 1,6-dibrom-F-heksan. Andre egnede bromerte fluorkjemikalier er omtalt i US-patent 3.975.512 til Long og inkorporeres herved ved referanse. Spesifikke fluorkjemikalier som har klorid-substituenter, så som perfluoroktylklorid (n-C8F17CI), 1,8-diklor-F-oktan (n-CIC8F16CI), 1,6-diklor-F-heksan (n-CIC6F12CI) og 1,4-diklor-F-butan (n-CIC4F8CI) er også foretrukket.

Fluorkarboner, fluorkarbon-hydrokarbonforbindelser og halogenerte fluorkjemikalier som inneholder andre sammenkoblende grupper, så som etere, tioetere og aminer, er også egnet for bruk som suspensjonsmiddel. For eksempel er forbindelser som har den generelle formel CnF2n+iOCmF2m+i eller CnF2n+iCH<=>CHCmF2m+i (som foreksempel C4F9CH=CHC4F9(F-44E), i-C3F9CH=CHC6F13(F-i36E) og CeF^Ch^CHCeF^ (F-66E)) hvor n er m er like eller forskjellige og n og m er heltall fra ca. 2 til ca. 12, forenelige med foreliggende beskrivelse. Egnede fluorkjemikalie-hydrokarbon-diblokk- og -triblokkforbindelser innbefatter slike som har de generelle formlene CnF2n+i-CmH2m+i og CnF2n+iCmH2m+i, hvor n=2-12; m= 2-16 eller CpH2p+i-CnF2n-CmH2m+i, hvor p=1-12, m=1-12 og n=2-12. Foretrukne forbindelser av denne type innbefatter C8F17C2H5, C6F13CioH2i, C8F17C8H17, C6F13CH=CHC6H13og C8F17CH=CHC10H2i. Substituerte etere eller polyetere (dvs. XCnF2nOCmF2mX, XCFOCnF2nOCF2X, hvor n og m=1-4, X=Br, Cl eller I) og fluorkjemikalie-hydrokarboneter-diblokk- eller -triblokkforbindelser (dvs. CnF2n+i-0-CmH2m+1, hvor n=2-10; m=2-16 eller CpH2p+1-0-CnF2n-0-CmH2m+1, hvor p=2-12, m=1-12 og n=2-12) kan også benyttes i likhet med CnF2n+10-CmF2mOCpH2p+1, hvor n, m og p er 1-12. Avhengig av anvendelsen kan dessuten perfluoralkylerte etere eller polyetere være forenelige med dispersjonene.

Polycykliske og cykliske fluorkjemikalier, så som C10F18(F-dekalin eller perfluordekalin), perfluorperhydrofenantren, perfluortetrametylcykloheksan (AP-144) og perfluor-n-butyldekalin kan nevnes. Ytterligere egnede fluorkjemikalier innbefatter perfluorerte aminer, så som F-tripropylamin («FTPA») og F-tributylamin («FTBA»). F-4-metyloktahydrokinolizin («FMOQ»), F-N-metyldekahydroisokinolin («FMIQ»), F-N-metyldekahydrokinolin («FHQ»), F-N-cykloheksylpyrrolidin («FCHP») og F-2-butyltetrahydrofuran («FC-75» eller «FC-77»). Enda andre fluorerte forbindelser innbefatter perfluorfenantren, perfluormetyldekalin, perfluordimetyletylcykloheksan, perfluordimetyldekalin, perfluordietyldekalin, perfluormetyladamantan, perfluordimetyladamantan. Andre aktuelle fluorkjemikalier som har substituenter som ikke er fluor, så som perfluoroktylhydrid, og lignende forbindelser som har forskjellig antall karbonatomer, er også egnet. Fagmannen vil dessuten innse at andre forskjellige modifiserte fluorkjemikalier faller inn under den brede definisjon av fluorkjemikalier benyttet i foreliggende søknad. Hver av de foran angitte forbindelser kan benyttes alene eller i kombinasjon med andre forbindelser, for å danne de stabiliserte dispersjonene.

Spesifikke fluorkarboner, eller klasser av fluorerte forbindelser, som kan være nyttige suspensjonsmidler innbefatter, men er ikke begrenset til, fluorheptan, fluorcykloheptan, fluormetylcykloheptan, fluorheksan, fluorcykloheksan, fluorpentan, fluorcyklopentan, fluormetylcyklopentan, fluordimetylcyklopentaner, fluormetyl-cyklobutan, fluordimetylcyklobutan, fluortrimetylcyklobutan, fluorbutan, fluorcyklo-butan, fluorpropan, fluoretere, fluorpolyetere og fluortrietylaminer. Slike forbindelser er generelt miljøvennlige og er biologisk ikke-reaktive.

Selv om en hvilken som helst væskeforbindelse som er i stand til å frembringe en aerosol etter energitilførsel kan benyttes i sammenheng med foreliggende oppfinnelse, vil det valgte suspensjonsmiddel fortrinnsvis ha et damptrykk på mindre enn ca. 5 atm. og mer foretrukket mindre enn ca. 2 atm. Om intet annet er angitt er alle nevnte damptrykk målt ved 25°C. I andre utførelsesformer vil foretrukne suspensjonsmidler ha damptrykk av størrelsesorden ca. 5 torr til ca. 760 torr, og mer foretrukne forbindelser ha damptrykk av størrelsesorden fra ca. 8 torr til ca. 600 torr, mens enda mer foretrukne forbindelser vil ha damptrykk av størrelsesorden fra ca. 10 torr til ca. 350 torr. Slike suspensjonsmidler kan benyttes i sammenheng med trykkluft-nebulisatorer, ultralyd-nebulisatorer eller med mekaniske forstøvere for å gi effektiv ventilasjonsterapi. Dessuten kan mer flyktige forbindelser blandes med komponenter med lavere damptrykk for å gi suspensjonsmidler som har spesifiserte fysikalske karakteristika valgt for ytterligere stabilitetsforbedring eller øket biotilgjengelighet av det dispergerte bioaktive middel.

Andre utførelsesformer rettet mot nebulisatorer, vil omfatte suspensjonsmidler som koker ved bestemte temperaturer under omgivelsenes betingelser (dvs. 1 atm.). For eksempel vil foretrukne utførelsesformer omfatte suspensjonsmiddelforbindelser som koker over 0°C, over 5°C, over 10°C, over 15°C eller over 20°C. I andre utførelsesformer kan suspensjonsmiddelforbindelsen koke ved eller over 25°C eller ved eller over 30°C. I ytterligere andre utførelsesformer kan den valgte suspensjonsmiddelforbindelse koke ved eller over menneskets kroppstemperatur (dvs. 37°C), over 45°C, 55°C, 65°C, 75°C, 85°C eller over 100°C.

For MDI og nebulisatorer vil det være klart at de stabiliserte dispersjonene kan benyttes i forbindelse med LDI-teknikker (liquid dose instillation). LDI innebærer direkte administrering av en stabilisert dispersjon i lungen. I denne sammenheng er direkte pulmonal administrering av bioaktive forbindelser særlig effektiv ved behandling av forstyrrelser, spesielt hvor dårlig vaskulær sirkulasjon av syke deler av en lunge reduserer effektiviteten av intravenøs medikamentavgivelse. Med hensyn til LDI benyttes de stabiliserte dispersjonene fortrinnsvis i sammenheng med partiell væskeventilasjon eller total væskeventilasjon. En terapeutisk fordelaktig mengde av en fysiologisk akseptabel gass (så som dinitrogenmonooksid eller oksygen) kan innføres inn i den farmasøytiske mikrodispersjon før, under eller etter administrering.

For LDI kan dispersjonene ifølge foreliggende oppfinnelse administreres til lungen ved å benytte en pulmonal tilførselsledning. Fagmannen vil forstå at betegnelsen «pulmonal tilførselsledning» her er å forstå i vid betydning til å omfatte en hvilken som helst anordning eller apparat, eller komponent derav, som sørger for instillering eller administrering av en væske i lungene. I så henseende skal en pulmonal tilførselsledning eller tilførselsledning bety en hvilken som helst utboring, lumen, kateter, rør, ledning, sprøyte, aktuator, munnstykke, endotrakealtube eller bronkoskop, som sørger for administrering eller instillering av de beskrevne dispersjoner i det minste til en del av den pulmonale luftpassasje til en pasient som har behov for dette. Tilførselsledningen kan eventuelt være forbundet med en væskeventilator eller gassventilator. I særlig foretrukne utførelsesformer skal tilførselsledningen omfatte en endotrakealtube eller et bronkoskop.

Det må her understrekes at dispersjonene ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres til ventilerte (f.eks. de som er koblet til en mekanisk ventilator) eller ikke-ventilerte pasienter (f.eks. de som er gjenstand for spontan respirasjon). I foretrukne utførelsesformer kan følgelig fremgangsmåtene og systemene som er beskrevet omfatte anvendelse eller inklusjon av en mekanisk ventilator. De stabiliserte dispersjonene kan dessuten også benyttes som et skyllemiddel for å fjerne débris i lungene, eller for diagnostiske skylleprosedyrer. I alle tilfeller er innføringen av væsker, særlig fluorkjemikalier i lungene til en pasient velkjent, og vil kunne foretas av fagmannen ved kjennskap til foreliggende beskrivelse, uten urimelig eksperimentering.

Fagmannen vil innse at suspensjonsmidler som er forlikelige med LDI-teknikker, ligner de som ovenfor er beskrevet for bruk i sammenheng med nebulisatorer. For foreliggende søknads formål skal følgelig suspensjonsmidler for dispersjoner som er forenelige med LDI, være likeverdige med de som ovenfor er angitt for bruk i nebulisatorer. I alle tilfeller vil det være klart at det valgte suspensjonsmiddel for særlig foretrukne LDI-utførelsesformer, skal omfatte etfluor-kjemikalium som er flytende under omgivelsesbetingelsene.

I sammenheng med foreliggende oppfinnelse er det underforstått at de omtalte dispersjoner fortrinnsvis administreres direkte til i det minste en del av de pulmonale luftpassasjer hos et pattedyr. I denne sammenheng skal betegnelsene «direkte instillasjon» eller «direkte administrering» bety innføringen av en stabilisert dispersjon i lungekaviteten til et pattedyr. Dispersjonen vil med andre ord fortrinnsvis bli administrert gjennom pasientens trakea og inn i lungene sammen med relativt frittstrømmende væske som passerer gjennom en tilførselsledning og inn i den pulmonale luftpassasje. I denne sammenheng kan strømmen av dispersjonen støttes av tyngdekraften eller oppnås ved indusert trykk, som f.eks. gjennom en pumpe eller kompresjonen av et sprøytestempel. I alle fall kan mengden dispersjon som administreres, overvåkes ved hjelp av mekaniske anordninger, så som strømnings-målere eller ved visuell inspisering. Selv om de stabiliserte dispersjonene kan administreres opptil lungenes funksjonelle residualkapasitet hos en pasient, er det klart at utvalgte utførelsesformer vil omfatte pulmonal administrering av meget mindre volumer (f.eks. av størrelsesorden 1 ml eller mindre). Avhengig av sykdommen som skal behandles, kan for eksempel det administrerte volum være av størrelsesorden 1, 3, 5, 10, 20, 50, 100, 200 eller 500 ml. I foretrukne utførelsesformer er væskevolumet mindre enn 0,25 eller 0,5% FRC. For særlig foretrukne utførelsesformer er væskevolumet 0,1% FRC eller mindre. Med hensyn til administreringen av relativt små volumer stabiliserte dispersjoner vil det være klart at fuktbarheten og spredningskarakteristikaene av suspensjonsmidlene (særlig fluorkjemikalier) vil forenkle den jevne fordeling av det bioaktive middel i lungen. I andre utførelsesformer kan det imidlertid være å foretrekke at suspensjonen administreres i et volum på mer enn 0,5, 0,75 eller 0,9% FRC. Under enhver omstendighet representerer LDI-behandling som omtalt her, et nytt alternativ for kritisk syke pasienter koblet til mekaniske ventilatorer, og åpner døren for behandling av mindre syke pasienter ved bronkoskopisk administrering.

Det er også underforstått at andre komponenter kan inngå i de stabiliserte dispersjonene. For eksempel kan osmotiske midler, stabilisatorer, chelatorer, buffere, viskositetsmodulerende midler, salter og sukkere, tilsettes for å fininnstille de stabiliserte dispersjonene på maksimal bestandighet og lett administrering. Slike forbindelser kan tilsettes direkte til suspensjonsmidlet eller forbindes med, eller inkorporeres i, de perforerte mikrostrukturene. Betraktninger angående sterilitet, isotonitet og bioforlikelighet kan avgjøre anvendelsen av konvensjonelle tilsetningsstoffer til de omtalte blandingene. Fagmannen vil kjenne til bruken av slike midler, og de bestemte mengdene, forhold og middeltyper kan bestemmes empirisk uten urimelig eksperimentering.

Selv om de stabiliserte dispersjonene er særlig egnet for pulmonal administrering av bioaktive midler, kan de dessuten også benyttes for lokalisert eller systemisk administrering av forbindelser til et hvilket som helst kroppssted. Det skal derfor understrekes at formuleringene i foretrukne utførelsesformer, kan administreres via en rekke forskjellige administrasjonsveier, inklusivt, men ikke begrenset til, gastrointestinaltrakten, luftveiene, topisk, intramuskulært, intraperitonealt, nasalt, vaginalt, rektalt, aurikulært, peroralt eller okulært. Mer generelt kan de stabiliserte dispersjonene benyttes for å avgi midler topisk eller ved administrering til et ikke-pulmonalt kroppshulrom. | foretrukne utførelsesformer er kroppshulrommet valgt fra gruppen bestående av peritoneum, sinuskavitet, rektum, urethra, gastrointesinaltrakten, nesehulen, vagina, øregangene, munnhulen, kinnhulen og plevra. Blant andre indikasjoner kan stabiliserte dispersjoner som omfatter det riktige bioaktive middel (f.eks. et antibiotikum eller et antiinflammatorisk middel) benyttes for å behandle infeksjoner i øyet, sinusitt, infeksjoner i øregangen og endog infeksjoner eller sykdommer i gastrointestinaltrakten. Med hensyn til sistnevnte kan dispersjonene benyttes til selektivt å avgi farmasøytiske forbindelser til maveslimhinnen for behandling av H. py/or/'-infeksjoner eller andre ulcus-relaterte forstyrrelser.

Med hensyn til de perforerte mikrostrukturpulverne og stabiliserte dispersjonene som her er omtalt, vil det for fagmannen være klart at de med fordel kan tilbys legen eller annet helsepersonell i en steril, pakket form eller som et sett. Nærmere bestemt kan formuleringene tilberedes som stabile pulvere eller ferdige dispersjoner klar for administrering til pasienten. Omvendt kan de tilberedes som separate komponenter klar for blanding. Tilberedt i en bruksklar form, kan pulverne eller dispersjonene pakkes i engangsbeholdere eller reservoarer, så vel som i hetteglass eller reservoarer for gjentatt bruk. I begge tilfeller kan beholderen eller reservoaret forbindes med den valgte inhalasjons- eller administrasjonsanordning og benyttes som her beskrevet. Tilberedt som individuelle komponenter (f.eks. som pulveriserte mikrokuler og som rent suspensjonsmiddel) kan de stabiliserte preparatene deretter lages på et hvilket som helst tidspunkt før bruk, ved ganske enkelt å kombinere innholdet i beholderne i henhold til anvisningen. Dessuten kan slike sett inneholde en rekke doseringsenheter klar for blanding, eller pakkede doseringsenheter, slik at brukeren kan administrere dem etter behov.

Selv om foretrukne utførelsesformer omfatter pulvere og stabiliserte dispersjoner for farmasøytiske anvendelser, vil det være klart at de perforerte mikrostrukturene og beskrevne dispersjonene kan benyttes for en rekke ikke- farmasøytiske anvendelser. Det vil si at de perforerte mikrostrukturer som er beskrevet har et stort utvalg av anvendelser, hvor et pulver suspenderes og/eller formes som aerosol. Det er spesielt virksomt når en aktiv eller bioaktiv ingrediens må løses, suspenderes eller solubiliseres så hurtig som mulig. Økning av overflatearealet av de porøse mikropartiklene eller inkorporering med egnede hjelpestoffer slik som her beskrevet, vil resultere i en forbedring av dispergerbarhet og/eller suspensjonsstabilitet. Hurtige dispergeringsanvendelser innbefatter, men er ikke begrenset til: detergenter, oppvaskmidler, søtningsmidler, kryddere, aromastoffer, mineral-flotasjons-detergenter, fortykningsmidler, bladgjødslingsmidler, plantehormoner, insektferomoner, insekt-repellenter, kjæledyr-repellenter, pesticider, fungicider, desinfeksjonsmidler, parfymer, deodoranter, etc.

Beskrivelsen ovenfor vil være lettere tilgjengelig ved henvisning til de etterfølgende eksempler. Slike eksempler er imidlertid kun representative for foretrukne fremgangsmåter for praktisering av foreliggende oppfinnelse, og må ikke oppfattes som en begrensning av oppfinnelsens ramme.

I

Fremstilling av hule, porøse partikler av Gentamicin-sulfat ved forstøvningstørking

40 til 60 ml av følgende oppløsninger ble fremstillet for forstøvningstørking:

50 % (vekt/vekt) hydrogener! fosfatidylkolin, E-100-3

(Lipoid KG, Ludwigshafen, Tyskland)

50 % (vekt/vekt) Gentamicin-sulfat (Amresco, Solon, OH)

Perfluoroktylbromid, Perflubron (NMK, Japan)

Deionisert vann

Perforerte mikrostrukturer som omfatter Gentamicin-sulfat, ble fremstillet ved hjelp av en forstøvningstørkingsteknikk under bruk av en B-191 Mini Spray-Drier (Buchi, Flawil, Sveits) under følgende betingelser: aspirasjon: 100%, innløpstemperatur 85°C; utløpstemperatur61°C; tilførselspumpe: 10%; Is-

strøm: 2800 L/time. Variasjoner i pulverporøsitet ble undersøkt som funksjon av esemiddelkonsentrasjonen.

Fluorkarbon-i-vann-emulsjonerav perfluoroktylbromid inneholdende et Is-forhold (vekt/vekt) fosfatidylkolin (PC) og Gentamicin-sulfat, ble fremstillet under variering av kun PFC/PC-forholdet. 1,3 g hydrogener! egg-fosfatidylkolin ble dispergert i 2uml deionisert vann ved å benytte en Ultra-Turrax blander (modell T-25) ved 8000 rpm. i 2 til 5 minutter (T=60-70°C). Et utvalg fra 0 til 40 g Perflubron ble dråpevis tilsatt under blanding (T=60-70°C). Etter fullført tilsetning ble fluorkarbon-i-vann-emulsjonen blandet ytterligere i minst 4 minutter. De resulterende grove emulsjonene ble deretter homogenisert under høyt trykk med en Avestin-homogenisator (Ottawa, Canada) ved 1050 kg/cm<2>i 5 passasjer. Gentamicin-sulfat ble løst i ca. 4 til 5 ml deionisert vann og deretter blandet med Perflubron-emulsjonen umiddelbart før forstøvningstørkingen. Gentamicinpulverne ble deretter oppnådd ved forstøvningstørking under bruk av de ovenfor beskrevne betingelsene. Et frittstrømmende blekgult pulver ble oppnådd for alle Perflubron-holdige formuleringer. Utbyttet for hver av de ulike formuleringene varierte fra 35% til 60%.

II

Morfologi av forstøvningstørkede pulvere av Gentamicin-sulfat

Ved skanner-elektronmikroskopi (SEM) ble det observert en sterk avhengighet av pulvermorfologi, porøsitetsgrad og produksjonsutbytte som funksjon av PFC/PC-forholdet. En serie på seks SEM-mikrobilder merket 1A1 til 1F1, som illustrerer disse observasjoner, er vist i venstre kolonne av Fig. 1. Som det fremgår av disse mikrobildene ble porøsiteten og overflate-ruheten funnet å være sterkt avhengig av konsentrasjonen av esemidlet, idet overflate-ruhet, antall og størrelsen av porene øket med økende PFC/PC-forhold. For eksempel produserte formuleringen uten perfluoroktylbromid mikrostrukturer som viste seg å være sterkt agglomerert og lett klebet til overflaten av glassampullen. Tilsvarende ble det oppnådd glatte, kuleformede mikropartikler når relativt lite esemiddel (PFC/PC-forhold=1,1 eller 2,2) ble benyttet. Etter som PFC/PC-forholdet tiltok, øket porøsiteten og overflate-ruheten dramatisk.

Som vist i den høyre kolonnen på Fig. 1, ble også mikrostrukturens hule natur forbedret ved inkorporering av ytterligere esemiddel. Mer spesielt viser serien på seks mikrobilder merket 1A2 til 1F2, tverrsnitt av frakturerte mikrostrukturer slik de fremstår ved transmisjonselektronmikroskopi (TEM). Hver av disse avbildningene ble frembragt ved å benytte den samme mikrostrukturfremstilling som den som ble benyttet til å fremstille de tilsvarende SEM-mikrobildene i den venstre kolonnen. Både den hule natur og veggtykkelsen av de resulterende perforerte mikro strukturene syntes i stor grad å være avhengig av konsentrasjonen av det valgte esemiddel. Det vil si at preparatets hule natur syntes å øke og tykkelsen av partikkel veggene syntes å avta etter som PFC/PC-forholdet tiltok. Som det fremgår av Fig. 1A2 til 1C2, ble det i det vesentlige oppnådd solide strukturer fra formuleringer som inneholdt lite eller intet fluorkarbon-esemiddel. Omvendt viste de perforerte mikrostrukturene fremstillet ved å benytte et relativt høyt PFC/PC-forhold på ca. 45 (vist i Fig. 1F2), seg å være ekstremt hule med en relativt tynn vegg varierende fra ca. 43,5 til 261 nm. Begge partikkeltypene er anvendelige for foreliggende oppfinnelse.

Ill

Fremstilling av forstøvningstørkede Gentamicin-sulfatpartikler ved å benytte forskjellige esemidler

40 ml av følgende oppløsninger ble fremstillet for forstøvningstørking:

50 % (vekt/vekt) hydrogener! fosfatidylkolin, E-100-3

(Lipoid KG, Ludwigshafen, Tyskland)

50 % (vekt/vekt) Gentamicin-sulfat (Amresco, Solon, Ohio)

Deionisert vann

Esemidler:

Perfluordekalin, FDC (Air Products, Allenton, PA)

Perfluoroktylbromid, Perflubron (Atochem. Paris, Frankrike)

Perfluorheksan, PFH (3M, St. Paul, MN)

1,1,2-triklortrifluoretan, Freon 113 (Baxter, McGraw Park, IL)

Det ble fremstillet hule, porøse mikrokuler med et hydrofilt modellmedikament, f.eks. Gentamicin-sulfat, ved forstøvningstørking. Esemidlet i disse formuleringene besto av en emulgert fluorkjemikalie- (FC) olje. Emulsjoner ble fremstillet med følgende FC: PFH, Freon 113, Perflubron og FDC. 1,3 g hydrogener! egg-fosfatidylkolin ble dispergert i 25 ml deionisert vann ved å benytte en Ultra-Turrax blander (modell T-25) ved 8000 rpm. i 2 til 5 minutter (T=60-70). 25 gram FC ble dråpevis tilsatt under blanding (T=60-70°C). Etter fullfør! tilsetning ble FC-i-vann-emulsjonen blandet i totalt minst 4 minutter. De resulterende emulsjonene ble deretter behandlet videre ved bruk av en Avestin høytrykkshomogenisator (Ottawa, Canada) ved 1050 kg/cm<2>i 5 passasjer. Gentamicin-sulfat ble løst i ca. 4 til 5 ml deionisert vann og deretter blandet med FC-emulsjonen. Gentamicinpulverne ble oppnådd ved forstøvningstørking (Buchi, 191 Mini Spray Drier). Hver emulsjon ble innført med en hastighet på 2,5 ml/min. Innløps- og utløpstemperaturen for forstøvningstørkeren var henholdsvis 85°C og 55°C. Nebuliseringsluft og aspirasjonsstrøm var henholdsvis 2800 L/time og 100%.

Det ble for alle formuleringene oppnådd et blekgult, tørt pulver. Utbyttet for hver av de ulike formuleringene varierte fra 35 til 60%. De forskjellige Gentamicin-sulfatpulverne hadde en gjennomsnittlig volumveid partikkeldiameter som varierte fra 1,52 til 4,91 nm.

IV

Effekt av esemiddel på morfologien av forstøvningstørkede Gentamicin-sulfatpulvere

Det ble observert en sterk avhengighet av pulvermorfologi, porøsitet og produksjonsutbytte (mengde pulver oppfanget i syklonen) som funksjon av esemidlets kokepunkt. I denne sammenheng ble pulverne fremstillet i Eksempel III iakttatt ved å benytte skanner-elektronmikroskopi. Forstøvningstørking av en fluorkjemikalie- (FC) emulsjon med et kokepunkt på mindre enn 55°C utløps-temperatur (f.eks. perfluorheksan (PFH) eller Freon 113), ga amorft-formede (innskrumpede eller deflaterte) pulvere som inneholdt få eller ingen porer. Mens emulsjoner formulert med høyere kokende FC (f.eks. Perflubron, perfluordekalin, FDC) produserte kuleformede, porøse partikler. Pulvere produsert med høyere kokende esemidler ga også produksjonsutbytter som var ca. to ganger høyere enn pulverne produsert ved å benytte relativt lavtkokende esemidler. De valgte esemidlene og deres kokepunkter er vist direkte nedenfor i Tabell II.

Eksempel IV illustrerer at de fysikalske egenskapene til esemidlet (dvs. kokepunkt) i stor grad påvirker muligheten for å oppnå perforerte mikropartikler. En særlig fordel ved foreliggende oppfinnelse er muligheten til å endre mikrostrukturmorfologien og porøsiteten ved å modifisere betingelsene og esemidlets natur.

V

Fremstilling av forstøvningstørkede Albuterol-sulfatpartikler ved å benytte forskjellige esemidler

Ca. 185 ml av følgende oppløsninger ble fremstillet for forstøvningstørking:

49 % (vekt/vekt) hydrogener! fosfatidylkolin, E 100-3

(Lipoid KG, Ludwigshafen, Tyskland)

50 % (vekt/vekt) Albuterol-sulfat (Accurate Chemical, Westbury, NY)

1% (vekt/vekt) Poloxamer 188, NF-kvalitet (Mount Olive, NJ)

Deionisert vann

Esemidler:

Perfluordekalin, FDC (Air Products, Allenton, PA)

Perfluoroktylbromid, Perflubron (Atochem, Paris)

Perfluorbutyletan F4H2 (F-Tech, Japan)

Perfluortributylamin FTBA (3M, St. Paul, MN)

Albuterol-sulfatpulver ble fremstillet ved forstøvningstørkingsteknikk ved å benytte en B-191 Mini Spray-Drier (Buchi, Flawil, Sveits) under følgende betingelser:

Aspirasjon: 100%

Innløpstemperatur: 85°C

Utløpstemperatur: 61 °C

Tilførselspumpe: 2,5 ml/min.

N2-strøm: 47 l/min.

Tilførselsløsningen ble fremstillet ved å blande løsningene A og B før forstøvningstørking.

Løsning A: 20 g vann ble benyttet til å løse 1,0 g Albuterol-sulfat og 0,021 g Poloxamer 188.

Løsning B utgjorde en emulsjon av et fluorkarbon i vann, stabilisert med et fosfolipid, som ble fremstillet på følgende måte. Hydrogenert fosfatidylkolin (1,0 g) ble homogenisert i 150 g varmt deionisert vann (T=50til 60°C) ved å benytte en Ultra Turrax blander (modell T-25) ved 8000 rpm. i 2 til 5 minutter (T=60-70°C). 25 g Perflubron (Atochem, Paris, Frankrike) ble tilsatt dråpevis under blanding. Etter fullført tilsetning ble fluorkjemikalie-i-vann-emulsjonen blandet i minst 4 minutter. Den resulterende emulsjon ble deretter behandlet ved å benytte en Avestin høytrykkshomogenisator (Ottawa, Canada) ved 1260 kg/cm<2>og 5 passasjer. Løsningene A og B ble kombinert og ført inn i forstøvningstørkeren under betingelsene beskrevet ovenfor. Et frittstrømmende, hvitt pulver ble oppsamlet i syklonseparatoren, slik som standard for denne forstøvningstørker tilsier. Albuterol-sulfatpulverne hadde midlere volumveide partikkeldiametere varierende fra 1,28 til 2,77 nm, bestemt med en Aerosizer (Amherst Process Instruments, Amherst, MA). Ifølge SEM var de Albuterol-sulfat/fosfolipid-forstøvningstørkede pulverne kuleformede og sterkt porøse.

Eksempel V demonstrerer videre den store variabilitet av esemidler som kan benyttes til å frembringe perforerte mikropartikler. En særlig fordel ved foreliggende oppfinnelse er muligheten til å endre mikrostrukturmorfologien og porøsiteten ved å endre formuleringen og forstøvningstørkebetingelsene. I tillegg demonstrerer Eksempel V den partikkeldiversitet som oppnås gjennom foreliggende oppfinnelse og evnen til effektivt å inkorporere et stort utvalg farmasøytiske midler i denne.

VI

Fremstilling av hule, porøse PVA-partikler ved forstøvningstørking av en vann-i-olje-emulsjon

100 ml av følgende løsninger ble fremstillet for forstøvningstørking:

80% (vekt/vekt) bis-(2-etylheksyl)-sulfo-ravsyre-natriumsalt

(Aerosol OT, Kodak, Rochester, NY)

20% (vekt/vekt) polyvinylalkohol, midlere molekylvekt = 30.000-70.000

(Sigma Chemical, St. Louis, MO)

Karbontetraklorid (Aldrich Chemicals, Milwaukee, Wl)

Deionisert vann

Aerosol OT/polyvinylalkoholpartikler ble fremstillet ved forstøvnings-tørkingsteknikk ved å benytte en B-191 Mini Spray-Drier (Buchi, Flawil, Sveits) under følgende betingelser:

Løsning A: 20 g vann ble benyttet til å løse 500 milligram polyvinylalkohol

(PVA).

Løsning B utgjorde en emulsjon av karbontetraklorid i vann, stabilisert ved aerosol OT, som ble fremstillet på følgende måte. 2 g aerosol OT ble dispergert i 80 g karbontetraklorid ved å benytte en Ultra Turrax blander (modell T-25) ved 8000 rpm. i 2 til 5 minutter (T=15° til 20°C). 20 g 2,5% (vekt/vol) PVA ble tilsatt dråpevis under blanding. Etter fullført tilsetning ble vann-i-olje-emulsjonen blandet i minst 4 minutter (T=15°til 20°C). Den resulterende emulsjon ble deretter behandlet i en Avestin (Ottawa, Canada) høytrykkshomogenisator ved 840 kg/cm<2>i 2 passasjer. Emulsjonen ble deretter ført inn i forstøvningstørkeren under de ovenfor beskrevne betingelsene. Et frittstrømmende, hvitt pulver ble oppsamlet i syklonseparatoren, slik som standard for denne forstøvningstørker tilsier. Aerosol OT/P VA-pu I veret hadde en midlere volumveid partikkeldiameter på 5,28 + 3,27 nm, bestemt med en Aerosizer (Amherst Process Instruments, Amherst, MA).

Eksempel VI demonstrerer videre variasjonen av emulsjonssystemer (her, omvendt vann-i-olje), formuleringer og betingelser som kan benyttes til å oppnå perforerte mikropartikler. En særlig fordel ved foreliggende oppfinnelse er muligheten til å endre formuleringer og/eller betingelser for å produsere blandinger som har en mikrostruktur med valgt porøsitet. Dette prinsipp er ytterligere illustrert i det følgende eksempel.

VII

Fremstilling av hule, porøse polykaprolakton-partikler

ved forstøvningstørking av en vann-i-olje-emulsjon

100 ml av de følgende løsninger ble fremstillet for forstøvningstørking:

80% (vekt/vekt) sorbitan-monostearat, Span 60

(Aldrich Chemicals, Milwaukee, Wl)

20 % (vekt/vekt) polykaprolakton, midlere molekylvekt = 65.000

(Aldrich Chemicals, Milwaukee, Wl)

Karbontetraklorid

(Aldrich Chemicals, Milwaukee, Wl)

Deionisert vann

Span 60/polykaprolaktonpartikler ble fremstillet ved forstøvningstørkings-teknikkved brukaven B-191 Mini Spray-Drier (Buchi, Flawil, Sveits) under følgende betingelser:

En vann-i-karbon-tetrakloridemulsjon ble fremstillet på følgende måte. To gram Span 60 ble dispergert i 80 g karbontetraklorid ved bruk av en Ultra-Turrax blander (modell T-25) ved 8000 rpm. i 2 til 5 minutter (T = 15 til 20°C). 20 g deionisert vann ble dråpevis tilsatt under blanding. Etter fullført tilsetning ble vann-i-olje-emulsjonen blandet i totalt minst 4 minutter (T = 15 til 20°C). Den resulterende emulsjon ble deretter behandlet videre ved bruk av en Avestin (Ottawa, Canada) høytrykkshomogenisator ved 840 kg/cm<2>og 2 passasjer. 500 mg polykaprolakton ble tilsatt direkte til emulsjonen og blandet grundig inntil fullstendig oppløsning. Emulsjonen ble deretter ført inn i forstøvningstørkeren under de ovenfor beskrevne betingelsene. Et frittstrømmende, hvitt pulver ble oppsamlet i syklonseparatoren, slik som standard for denne tørker tilsier. Det resulterende Span 60/polykaprolakton-pulver hadde en midlere volumveid partikkeldiameter på 3,15 ± 2,17 nm. På nytt viser det foreliggende eksempel allsidigheten av foreliggende oppfinnelse med hensyn til det anvendte råstoff for å frembringe den ønskede perforerte mikrostruktur.

VIII

Fremstilling av hule, porøse pulvere ved forstøvningstørking

av en gass-i-vann-emulsjon

De følgende løsninger ble fremstillet med vann for injeksjon:

Løsning 1:

3,9% (vekt/vol) mHES-hydroksyetylstivelse (Ajinomoto, Tokyo, Japan) 3,25% (vekt/vol) natriumklorid (Mallinckrodt, St. Louis, MO)

2,83% (vekt/vol) natriumfosfat, dibasisk (Mallinckrodt, St.Louis, MO)

0,42% (vekt/vol) natriumfosfat, monobasisk (Mallinckrodt, St.Louis, MO)

Løsning 2:

0,45% (vekt/vol) Poloxamer 188 (BASF, Mount Olive, NJ)

1,35% (vekt/vol) Hydrogenert egg-fosfatidylkolin, EPC-3

(Lipoid KG, Ludwigshafen, Tyskland)

Ingrediensene i Løsning 1 ble løst i varmt vann ved bruk av en røreplate. De overflateaktive midlene i Løsning 2 ble dispergert i vann ved å benytte en blander med høy skjærkraft. Løsningene ble kombinert etter emulgering og mettet med nitrogen før forstøvningstørking.

Det resulterende tørre, frittstrømmende, hule, kuleformede produkt hadde en midlere partikkeldiameter på 2,6 ± 1,5 nm. Partiklene var ifølge SEM kuleformede og porøse.

Dette eksempel illustrerer at et bredt utvalg esemidler (her nitrogen) kan benyttes til å frembringe mikrostrukturer som oppviser den ønskede morfologi. En av hovedfordelene er faktisk evnen til å endre dannelsesbetingelser slik at biologisk aktivitet (dvs. med proteiner) opprettholdes eller å produsere mikrostrukturer som har en valgt porøsitet.

IX

Suspensjonsstabilitet av forstøvningstørkede Gentamicin-sulfatpulvere Suspensjonsstabiliteten ble definert som pulverets motstandsevne mot skumming i et ikke-vandig medium under bruk av en dynamisk fotosedimenterings-metode. Hver prøve ble suspendert i Perflubron i en konsentrasjon på 0,8 mg/ml.

Skummingshastighetene ble målt ved å benytte en Horiba CAPA-700 Photosedimentation Particle Size Analyzer (Irvine, CA) under følgende betingelser:

D (max): 3,00 nm

D (min.): 0,30 nm

D (div.): 0,10 nm

Rotorhastighet: 3000 rpm.

X: 10 mm

De suspenderte partiklene ble utsatt for en sentrifugalkraft, og absorbansen av suspensjonen ble målt som funksjon av tiden. En hurtig minskning av absorbansen tyder på en suspensjon med liten stabilitet. Absorbansdata ble plottet mot tid, og område under kurven ble integrert mellom 0,1 og 1 min., som ble tatt som et relativt mål på stabilitet. Figur 2 viser grafisk suspensjonsstabiliteten som funksjon av PFC/PC-forholdet eller porøsitet. I dette tilfellet ble pulverporøsiteten funnet å tilta med økende PFC/PC. Maksimal suspensjonsstabilitet ble observert med formuleringer som hadde PFC/PC-forhold på mellom 3 og 15. For det meste syntes disse formuleringene ved bruk av en visuell inspeksjonsteknikk, å være stabile i tidsrom på mer enn 30 minutter. For punkter utenfor dette forhold flokkulerte suspensjonene hurtig, hvilket indikerte nedsatt stabilitet. Lignende resultater ble observert ved å benytte metoden med skummingslag-forhold, hvor det ble registrert at suspensjonen med PFC/PC-forhold på mellom 3 og 15 hadde en redusert skum-lagtykkelse, som indikerer en fordelaktig suspensjonsstabilitet.

X

Fremstilling av hule, porøse partikler av Albuterol-sulfat ved forstøvningstørking

Hule, porøse Albuterol-sulfatpartikler ble fremstillet ved en forstøvnings-tørkingsteknikk med en B-191 Mini Spray-Drier (Buchi, Flawil, Sveits) under følgende forstøvningsbetingelser: aspirasjon: 100%, innløpstemperatur: 85°C; utløps-temperatur: 61 °C; tilførselspumpe: 10%; N2-strøm 2800 L/time. Tilførselsløsningen ble fremstillet ved å blande to løsninger A og B umiddelbart før forstøvningstørking.

Løsning A: 20 g vann ble benyttet for å løse 1 g Albuterol-sulfat (Accurate Chemical, Westbury, NY) og 0,021 g Poloxamer 188 NF-kvalitet (BASF, Mount Olive,

NJ).

Løsning B: En fluorkarbon-i-vann-emulsjon stabilisert med fosfolipid, ble fremstillet på følgende måte. Fosfolipidet, 1 g EPC-100-3 (Lipoid KG, Ludwigshafen, Tyskland) ble homogenisert i 150 g varmt deionisert vann (T=50-60°C) ved bruk av en Ultra Turrax blander (modell T-25) ved 8000 rpm. i 2 til 5 minutter (T=60-70°C). 25 g perfluoroktylbromid (Atochem, Paris, Frankrike) ble tilsatt dråpevis under blanding. Etter at fluorkarbonet var tilsatt, ble emulsjonen blandet i et tidsrom på minst 4 minutter. Den resulterende grove emulsjon ble deretter sendt gjennom en høytrykkshomogenisator (Avestin, Ottawa, Canada) ved 1260 kg/cm<2>i 5 passasjer.

Løsningene A og B ble kombinert og ført inn i forstøvningstørkeren under de ovenfor angitte betingelser. Et frittstrømmende, hvitt pulver ble oppsamlet i syklonseparatoren. De hule, porøse Albuterol-sulfatpartiklene hadde en volumveid midlere aerodynamisk diameter på 1,18 ± 1,42 nm, målt ved en time-of-flight-analytisk metode (Aerosizer, Amherst Process Instruments, Amherst, MA). Skanderende elektronmikroskopianalyse (SEM) viste at pulverne var kuleformede og sterkt porøse. Tettheten (tap density) av pulveret ble bestemt til mindre enn 0,1 g/cm<3>.

Det foreliggende eksempel tjener til å illustrere den naturlige allsidighet av foreliggende oppfinnelse som en medikamentavgivelsesplattform som er i stand til effektivt å inkorporere hvilket som helst av en rekke farmasøytiske midler. Prinsippet er ytterligere illustrert i det neste eksempel.

XI

Fremstilling av hule, porøse partikler av BDP ved forstøvningstørking

Perforerte mikrostrukturer omfattende beklometason-dipropionatpartikler (BDP) ble fremstillet ved en forstøvningstørkingsteknikk med en B-191 Mini Spray-Drier (Buchi, Flawil, Sveits) under følgende forstøvningsbetingelser: aspirasjon: 100%, innløpstemperatur: 85°C; utløpstemperatur: 61 °C; tilførselspumpe: 10%; Is-strøm 2800 L/time. Råstoffet ble fremstillet ved å blande 0,11 g laktose med en fluorkarbon-i-vann-emulsjon umiddelbart før forstøvningstørking. Emulsjonen ble fremstillet ved hjelp av teknikken beskrevet nedenfor.

74 mg BDP (Sigma Chemical, Co., St. Louis, MO), 0,5 g EPC-100-3

(Lipoid KG, Ludwigshafen, Tyskland), 15 mg natriumoleat (Sigma) og 7 mg Poloxamer 188 (BASF, Mount Olive, NJ) ble løst i 2 ml varm metanol. Metanolen ble deretter fordampet for å oppnå en tynn film av fosfolipid/steroid-blandingen. Fosfolipid/steroidblandingen ble deretter dispergert i 64 g varmt deionisert vann (T=50-60°C) ved å benytte en Ultra Turrax blander (modell T-25) ved 8000 rpm. i 2 til 5 minutter (T=60-70°C). 8 g Perflubron (Atochem, Paris, Frankrike) ble tilsatt dråpevis under blanding. Etter fullført tilsetning ble emulsjonen blandet videre i minst 4 minutter. Den resulterende grove emulsjon ble deretter sendt gjennom en høytrykkshomogenisator (Avestin, Ottawa, Canada) ved 1260 kg/cm<2>i 5 passasjer. Denne emulsjonen ble deretter benyttet for å danne råstoffet som ble forstøvnings-tørket som beskrevet ovenfor. Et frittstrømmende, hvitt pulver ble oppsamlet i syklonseparatoren. De hule, porøse BDP-partiklene hadde en tetthet (tap density) på mindre enn 0,1 g/cm<3>.

XII

Fremstilling av hule, porøse partikler av Cromolyn-natrium ved forstøvningstørking

Perforerte mikrostrukturer omfattende Cromolyn-natrium ble fremstillet ved en forstøvningstørkingsteknikk med en B-191 Mini Spray-Drier (Buchi, Flawil, Sveits) under følgende forstøvningsbetingelser: aspirasjon: 100%, innløpstemperatur: 85°C; utløpstemperatur: 61 °C; tilførselspumpe: 10%; N2-strøm 2800 L/time. Tilførsels- løsningen ble fremstillet ved å blande to løsninger A og B umiddelbart før for-støvningstørking.

Løsning A: 20 g vann ble benyttet til oppløsning av 1 g Cromolyn-natrium (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) og 0,021 g Poloxamer 188 NF-kvalitet (BASF, Mount Olive, NJ).

Løsning B: En fluorkarbon-i-vann-emulsjon stabilisert med fosfolipid, ble fremstillet på følgende måte. Fosfolipidet, 1 g EPC-100-3 (Lipoid KG, Ludwigshafen, Tyskland) ble homogenisert i 150 g varmt deionisert vann (T=50til 60°C) ved bruk av en Ultra Turrax blander (modell T-25) ved 8000 rpm. i 2 til 5 minutter (T=60-70°C). 27 g perfluordekalin (Air Products, Allentown, PA) ble tilsatt dråpevis under blanding. Etter tilsetning av fluorkarbonet ble emulsjonen blandet i minst 4 minutter. Den resulterende grove emulsjon ble deretter sendt gjennom en høytrykkshomogenisator (Avestin, Ottawa, Canada) ved 1260 kg/cm<2>i 5 passasjer.

Løsningene A og B ble kombinert og ført inn i forstøvningstørkeren under betingelsene beskrevet ovenfor. Et frittstrømmende, blekgult pulver ble oppsamlet i syklonseparatoren. De hule, porøse Cromolyn-natrium partiklene hadde en volumveid midlere aerodynamisk diameter på 1,23 + 1,31 nm ifølge en time-of-flight analysemetode (Aerosizer, Amherst Process Instruments, Amherst, MA). Som vist i Fig. 3, viste skanner-elektronmikroskopi (SEM) at pulverne både var hule og porøse. Pulverets tetthet (tap density) ble bestemt til mindre enn 0,1 g/cm<3>.

XIII

Fremstilling av hule, porøse partikler av DNase ved forstøvningstørking

Hule, porøse DNase ble fremstillet ved en forstøvningstørkingsteknikk med en B-191 Mini Spray-Drier (Buchi, Flawil, Sveits) under følgende betingelser: aspirasjon: 100%, innløpstemperatur: 80°C; utløpstemperatur: 61 °C; tilførselspumpe: 10%; N2-strøm 2800 L/time. Tilførselsløsningen ble fremstillet ved å blande to løsninger A og B umiddelbart før forstøvningstørking.

Løsning A: 20 g vann ble benyttet for å løse 0,5 g human pankreas DNase I (Calbiochem, San Diego, CA) og 0,012 g Poloxamer 188 NF-kvalitet (BASF, Mount Olive, NJ).

Løsning B: En fluorkarbon-i-vann-emulsjon stabilisert med fosfolipid ble fremstillet på følgende måte. Fosfolipidet, 0,52 g EPC-100-3 (Lipoid KG, Ludwigshafen, Tyskland) ble homogenisert i 87 g varmt deionisert vann (T=50 til 60°C) ved bruk av en Ultra Turrax blander (modell T-25) ved 8000 rpm. i 2 til 5 minutter (T=60-70°C). 13 g Perflubron (Atochem, Paris, Frankrike) ble tilsatt dråpevis under blanding. Etter tilsetning av fluorkarbonet ble emulsjonen blandet i minst 4 minutter. Den resulterende grove emulsjon ble deretter sendt gjennom en høytrykkshomogenisator (Avestin, Ottawa, Canada) ved 1260 kg/cm<2>i 5 passasjer.

Løsningene A og B ble kombinert og ført inn i forstøvningstørkeren under betingelsene beskrevet ovenfor. Et frittstrømmende, blekgult pulver ble oppsamlet i syklonseparatoren. De hule, porøse DNase I partiklene hadde en volumveid midlere aerodynamisk diameter på 1,29 ± 1,40 nm ifølge en time-of-flight analysemetode (Aerosizer, Amherst Process Instruments, Amherst, MA). Skanderende elektronmikroskopi (SEM) viste at pulverne både var hule og porøse. Pulverets tetthet (tap density) ble bestemt til mindre enn 0,1 g/cm<3>.

Eksemplet ovenfor illustrerer den usedvanlige forlikelighet med en rekke bioaktive midler. I tillegg til relativt små, robuste forbindelser som steroider, kan tilberedningene formuleres for effektivt å inkorporere større, fragile molekyler som proteiner og genetisk materiale.

XIV

Fremstilling av perforerte polymere blekk-

partikler ved forstøvningstørking

I det følgende hypotetiske eksempel dannes findelte porøse, kuleformede harpikspartikler som kan inneholde farvegivende materiale, så som et pigment, et farvestoff, etc, ved å benytte følgende formulering i overensstemmelse med foreliggende beskrivelse:

Formulering:

Reaksjonen får strekke seg over 8 timer ved 50°C. Reaksjonen avbrytes deretter ved forstøvningstørking av emulsjonen under bruk av en høytrykks væskekromatografipumpe (HPLC). Emulsjonen pumpes gjennom et 5000 x 0,76 mm i.d. rustfritt stålrør inn i en Niro atomizer bærbar forstøvningstørker (Nitro Atomize, København, Danmark) forsynt med en dyse for to væsker (0,25 mm i.d.) ved bruk av følgende innstillinger:

De uomsatte monomerene tjener som esemiddel som frembringer den perforerte mikrostruktur. Den beskrevne formulering og betingelsene som er angitt, fører til frittstrømmende, porøse polymere partikler varierende fra 0,1-100 nm som kan benyttes i blekkformuleringer. I henhold til foreliggende beskrivelse har mikropartiklene den fordel at pigmentet kan inkorporeres direkte i den polymere matriks. Fremgangsmåten tillater produksjon av ulike partikkelstørrelser ved å endre komponentene og forstøvningstørkebetingelsene, hvor pigmentpartikkeldiameteren i stor grad avgjøres av diameteren av kopolymer-harpikspartiklene.

XV

Andersens slagprøve for måling av MDI- og DPI-oppførsel

MDI og PDI ble testet ved å benytte vanlig aksepterte farmasøytiske prosedyrer. Den anvendte metode var i overensstemmelse med USP-prosedyren (United State Pharmacopeia (Pharmacopeial Previews (1996) 22:3065-3098)) som herved inkorporeres ved referanse. Etter 5 kasserte skudd ble det foretatt 20 skudd fra test-MDI inn i en Andersen Impactor. Antall skudd benyttet for bestemmelse av DPI-formuleringene ble diktert av medikamentkonsentrasjon og varierte fra 10 til 20 aktiveringer.

Ekstraksjonsmetode. Ekstraksjonen fra alle platene, innføringsåpning og aktuator ble foretatt i lukkede ampuller med 10 ml egnet løsningsmiddel. Filteret ble satt inn, men ikke målt fordi polyakryl-bindemidlet forstyrret analysen. Masse-balansen og partikkelstørrelsesfordelingen synes å indikere at avsetningen på filteret var så liten av den kunne oversees. Metanol ble benyttet for ekstraksjon av beklometason-dipropionat. Deionisert vann ble benyttet for Albuterol-sulfat og Cromolyn-natrium. For Albuterol-MDI ble 0,5 ml 1N natriumhydroksid tilsatt til plateekstraktet, som ble benyttet for å omdanne Albuterol til fenolatformen.

Beregningsmåte: Alle medikamentene ble kvantifisert ved absorpsjons-spektroskopi (Beckman DU640 spektrofotometer) i forhold til en ekstern standard-kurve med ekstraksjons-løsningsmidlet som blindprøve. Beklometason-dipropionat ble kvantifisert ved å måle absorpsjonen av plateekstraktet ved 238 nm. Albuterol-MDI ble kvantifisert ved å måle absorpsjonen av ekstraktene ved 243 nm, mens Cromolyn-natrium ble kvantifisert ved å benytte absorpsjonstoppen ved 326 nm.

Beregningsmåte. For hver MDI ble medikamentmassen i spindelen (komponent -3), aktuator (-2), innføringsåpning (-1) og plater (0-7) kvantifisert som beskrevet ovenfor. Trinnene -3 og -2 ble ikke kvantifisert for DPI siden denne anordningen bare var en prototyp. Hovedinteressen var å fastslå de aerodynamiske forhold ved pulveret som forlater denne anordningen. Finpartikkeldosen og finpartikkelfraksjonen ble beregnet i henhold til ovennevnte USP-metode. Svelgavsetning ble definert som den medikamentmasse som ble funnet i innførings-åpningen og på platene 0 og 1. De midlere aerodynamiske massediametere (MMAD) og geometriske standard-diametere (GSD) ble evaluert ved å tilpasse den eksperimentelle kumulative funksjon med log-normalfordeling ved å benytte en tilpasningsrutine med to parametere. Resultatene av disse forsøkene er presentert i etterfølgende eksempler.

XVI

Fremstilling av doseringsinhalatorer inneholdende hule,

porøse partikler

En innveid mengde av de hule, porøse partiklene fremstillet i Eksempel I, X, XI og XII ble anbragt i 10 ml aluminiumsbeholdere og tørket i en vakuumovn under en strøm av nitrogen i 3-4 timer ved 40°C. Mengden pulver overført til beholderen ble bestemt av den medikamentmengde som trengtes for terapeutisk effekt. Deretter ble beholderen krymp-forseglet ved å benytte en DF31/50act 50 l-ventil (Valois of America, Greenwich, CT) og fylt med HFA-134a (DuPont, Wilmington, DE) drivmiddel ved overtrykk gjennom spindelen. Drivmiddelmengden i beholderen ble bestemt ved å veie beholderen før og etter påfylling.

XVII

Effekt av pulverporøsitet på MDI-oppførsel

For å undersøke hvilken effekt pulverporøsiteten har på suspensjonsstabiliteten og den aerodynamiske diameter, ble det fremstillet MDI som i Eksempel XVI med forskjellige tilberedninger av perforerte mikrostrukturer inneholdende Gentamicin-formuleringer som beskrevet i Eksempel I. MDI inneholdende 0,48 vekt% forstøvningstørkede pulvere i HFA 134a, ble undersøkt. Som angitt i Eksempel I oppviste de forstøvningstørkede pulverne varierende porøsitet. Formuleringene ble fylt over på klare glassampuller for å muliggjøre visuell vurdering.

Det ble observert en sterk avhengighet av suspensjonsstabilitet og gjennomsnittlig volumveid aerodynamisk diameter som funksjon av PFC/PC-forhold og/eller porøsitet. Den volumveide midlere aerodynamiske diameter (VMAD) avtok og suspensjonsstabiliteten tiltok med økende porøsitet. Pulverne som ifølge SEM- og TMA-teknikker syntes solide og glatte, hadde dårligst suspensjonsstabilitet og størst midlere aerodynamisk diameter. MDI som ble formulert med sterkt porøse og hule, perforerte mikrostrukturer, hadde størst motstand mot skumming og de minste aerodynamiske diameterne. De målte VMAD-verdiene for de tørre pulverne fremstillet i Eksempel I, er vist umiddelbart nedenfor i Tabell III.

XVIII

Sammenligning av skummingsgraden i Cromolyn-natrium-formuleringer

En sammenligning av skummingsgraden av den kommersielle Intal-formulering (Rhone-Poulenc Rorer) og forstøvningstørkede hule, porøse partikler formulert i HFA-134a i henhold til Eksempel XII (dvs. se Fig. 3) er vist i Figurene 4A til 4D. I de respektive bilder tatt 0 sekunder, 30 sekunder, 60 sekunder og 2 timer etter risting, er den kommersielle formulering til venstre og den perforerte mikro-strukturdispersjon dannet til høyre. Mens den kommersielle Intal-formulering viser skumming 30 sekunder etter blanding, sees nesten ingen skumming i de forstøvningstørkede partiklene etter 2 timer. Det var dessuten liten skumming i den perforerte mikrostrukturformulering etter 4 timer (ikke vist). Dette eksempel illustrerer klart den balanse i tetthet som kan oppnås når de hule, porøse partiklene fylles med suspensjonsmidlet (f.eks. ved dannelse av en homodispersjon).

XIX

Resultater av Andersen Cascade Impactor for MDI-formuleringer av Cromolyn-natrium

Resultatene av kaskadeimpaktortester for et kommersielt tilgjengelig produkt (Intal®, Rhone-Poulenc Rorer) og et analogt forstøvningstørket hult, porøst pulver i HFA-134a fremstillet i henhold til Eksempel XII og XVI, er vist nedenfor i Tabell IV. Testene ble foretatt ved å benytte forskriften angitt i Eksempel XV.

MDI som var formulert med perforerte mikrostrukturer ble funnet å ha overlegen aerosol-oppførsel sammenlignet med Intal®. Ved en sammenlignbar finpartikkeldose hadde de forstøvningstørkede Cromolyn-formuleringene en betydelig høyere finpartikkelfraksjon (-67%) og signifikant minsket svelgavsetning (6 ganger), samtidig med en mindre MMAD-verdi. Det er vesentlig at den effektive avgivelse som ble oppnådd muliggjorde en finpartikkeldose som var tilnærmet den samme som den tidligere kjente kommersielle formulering, selv om mengden av perforerte mikrostrukturer som ble administrert (300ng) utgjorde omtrent en tredjedel av den lntal®-dose som ble administrert (800ng).

XX

Sammenligning av resultater av Andersen Cascade Impactor

for Albuterol-sulfat-mikrokuler avgitt fra DPI og MDI

De aerodynamiske egenskaper in vitro i hule, porøse Albuterol-sulfat-mikrokuler, fremstillet som i Eksempel X, blekarakterisert vedå benytte en Andersen Mark II Cascade Impactor (Andersen Sampler, Atlanta, GA) og en Amherst Aerosizer (Amherst Intruments, Amherst, MA).

DPI-testing. Ca. 300 ng forstøvningstørkede mikrokuler ble ladet inn i en kommersiell inhalasjonsanordning. Aktivering og påfølgende støvsky-utvikling av det tørre pulveret ble oppnådd ved aktivering av 50nl_ trykksatt HFA 134a gjennom et langt innføringsrør. Det trykksatte HFA 134a presset luft gjennom innføringsrøret mot prøvekammeret med påfølgende dannelse av en aerosolsky av tørt pulver i luften. Den tørre pulverskyen ble deretter ført inn i kaskadeimpaktoren ved hjelp av luftstrømmen trukket gjennom testapparatet. En enkelt aktivering ble utløst inn i prøvekammeret til Aerosizer for partikkelstørrelsesanalyse. Ti aktiveringer ble utløst fra apparatet inn i impaktoren. Et intervall på 30 sekunder ble benyttet mellom hver aktivering. Resultatene ble beregnet som beskrevet i Eksempel XV. MDI-testing. Et MD I-preparat av Albuterol-sulfat-mikrokuler ble fremstillet som i Eksempel XVI. En enkelt aktivering ble utløst inn i det aerosol-dannende prøvekammeret for partikkelstørrelsesanalyse. Tyve aktiveringer ble utløst fra anordningen inn i impaktoren. Det ble benyttet 30 sekunders intervaller mellom hver aktivering. På nytt ble resultatene beregnet som beskrevet i Eksempel XV.

Sammenligningsresultater av partikkelstørrelsen av det rene Albuterol-sulfatpulver og Albuterol-sulfatpulver utløst fra en DPI eller fra en MDI er vist i Tabell V nedenfor. Albuterol-sulfatpulveret avgitt fra DPI kunne ikke skjelnes fra det rene pulver, noe som tyder på at liten eller ingen aggregasjon hadde inntrådt under aktiveringen. Derimot ble det observert en viss aggregasjon ved bruk av en MDI, hvilket fremgår av den større aerodynamiske diameter av partikler avgitt fra denne anordningen.

Lignende resultater ble observert ved sammenligning av de to doserings-formene under bruk av en Andersen Cascade Impactor (Figur 5). Det forstøvnings-tørkede Albuterol-sulfatpulver avgitt fra DPI, hadde forbedret avsetning dypere i lungene og mindre svelgavsetning sammenlignet med MDI. MDI-formuleringen hadde en finpartikkelfraksjon (FPF) på 79% og en finpartikkeldose (FPD) på 77 ng/aktivering, mens DPI hadde en FPF på 87% og en FPD på 100 ng/aktivering.

Figur 5 og eksemplet ovenfor eksemplifiserer de utmerkede strømnings- og aerodynamiske egenskaper til de her beskrevne forstøvningstørkede pulverne avgitt fra en DPI. En av hovedfordelene er faktisk evnen til å produsere små aerodynamisk lette partikler som lett aerosolformes og som har utmerkede inhalasjonsegenskaper. Disse pulverne har de enestående egenskapene som setter dem i stand til effektivt å kunne avgis fra enten en MDI eller DPI. Dette prinsipp illustreres ytterligere i det neste eksempel.

XXI

Sammenligning av resultater fra Andersen Cascade Impactor

for beklometason-dipropionat-mikrokuler avgitt fra DPI og MDI

De aerodynamiske in vitro egenskapene av hule, porøse beklometason-dipropionat (BDP) mikrokulene fremstillet i Eksempel XI, blekarakterisert vedå benytte en Andersen Mark II Cascade Impactor (Andersen Sampler, Atlanta, GA) og en Amherst Aerosizer (Amherst Instruments, Amherst, MA).

DPI-testing. Ca. 300ug forstøvningstørkede mikrokuler ble ladet inn i en kommersiell inhaleringsanordning. Aktivering og påfølgende utvikling av den tørre pulvertåke ble oppnådd ved aktivering av 50 nl_ trykksatt HFA 134a gjennom et langt innføringsrør. Det trykksatte HFA 134a presset luft gjennom innføringsrøret mot prøvekammeret og aerosolformet deretter en sky av tørt pulver ut i luften. Den tørre pulverskyen ble deretter ført inn i kaskadeimpaktoren ved hjelp av luftstrømmen som ble trukket gjennom testingsanordningen. En enkelt aktivering ble utløst inn i prøvekammeret til Aerosizer for partikkelstørrelsesanalyse. Tyve aktiveringer ble utløst fra apparatet inn i impaktoren. Et intervall på 30 sekunder ble benyttet mellom hver aktivering. MDI-testing. Et MDI-preparat av beklometason-dipropionat (BDP) mikrokuler ble fremstillet som i Eksempel XVI. En enkelt aktivering ble utløst inn i prøve-kammeret til Aerosizer for partikkelstørrelsesanalyse. Tyve aktiveringer ble utløst fra apparatet inn i impaktoren. Et intervall på 30 sekunder ble benyttet mellom hver aktivering.

Resultatene som sammenligner partikkelstørrelsesanalyse av det rene BDP-pulver og BDP-pulver utløst fra enten en DPI eller MDI, er vist umiddelbart nedenfor i Tabell VI.

Som i Eksempel XX kunne BDP-pulveret avgitt fra DPI ikke skjelnes fra det rene pulver, noe som indikerer at liten eller ingen aggregasjon hadde inntrådt under aktivering. Derimot ble det observert en viss aggregasjon ved bruk av en MDI, noe som fremgår av den større aerodynamiske diameter av partikler avgitt fra anordningen.

Det forstøvningstørkede BDP-pulver avgitt fra DPI, hadde forbedret avsetning dypere i lungene og mindre svelgavsetning sammenlignet med MDI. MDI-formuleringen hadde en finpartikkelfraksjon (FPF) på 79% og en finpartikkeldose (FPD) på 77ug/aktivering, mens DPI hadde en FPF på 87% og en FPD på

100 ug/aktivering.

Foreliggende eksempel tjener til å illustrere mange muligheter som en medikamentavgivelsesplattform som er i stand til effektivt å inkorporere hvilket som helst av en rekke farmasøytiske midler og som effektivt kan avgis fra forskjellige typer avgivningsanordninger (her MDI og DPI) som for tiden benyttes på det farmasøytiske området. De utmerkede strømnings- og aerodynamiske egenskapene av de tørre pulverne vist i de foregående eksempler, er ytterligere eksemplifisert i det neste eksempel.

XXII

Sammenligning av resultater fra Andersen Cascade Impactor av Albuterol-sulfat-mikrokuler og Ventolin Rotacaps®

fra en Rotahaler®-anordning

Den følgende fremgangsmåte ble fulgt for å sammenligne inhalasjons-egenskapene av Ventolin Rotacaps® (en kommersielt tilgjengelig formulering) vs. hule, porøse Albuterol-sulfat-mikrokuler dannet. Begge preparatene ble utløst fra en Rotahaler®-anordning inn i en 8-trinns Andersen Mark II Cascade Impactor operert ved en strømningshastighet på 60 l/min. Fremstillingen av Albuterol-sulfat-mikrokulene er beskrevet i Eksempel X med Albuterol-sulfatavsetning i kaskadeimpakteren analysert som beskrevet i Eksempel XV. Ca. 300ug Albuterol-sulfat-mikrokuler ble manuelt ladet inn i tomme Ventolin Rotacap® gelatinkapsler. Fremgangsmåten beskrevet i den vedlagte anvisning for ladning og aktivering av medikamentkapsler med en Rotahaler®-anordning ble fulgt. Ti aktiveringer ble utløst fra anordningen inn i impaktoren. Det ble benyttet 30 sekunders intervaller mellom hver aktivering.

Resultatene som sammenligner kaskadeimpaktoranalyse av Ventolin Rotacaps® og hule, porøse Albuterol-sulfat-mikrokuler utløst fra en Rotahaler®-anordning, er vist umiddelbart nedenfor i Tabell VII.

Det hule, porøse Albuterol-sulfatpulveret avgitt fra Rotahaler®-anordningen hadde en signifikant høyere finpartikkelfraksjon (3 ganger) og en mindre MMAD-verdi sammenlignet med Ventolin Rotocaps®. I så henseende hadde den kommersielt tilgjengelige Ventolin Rotocap®-formulering en finpartikkelfraksjon (FPF) på 20% og en finpartikkeldose (FPD) på 15 ug/aktivering, mens de hule, porøse Albuterol-sulfat-mikrokulene hadde en FPF på 63% og en FPD på 60ug/aktivering.

Eksemplet ovenfor eksemplifiserer de utmerkede strømnings- og aerodynamiske egenskapene til de forstøvningstørkede pulverne avgitt fra en Rotahaler®-anordning. Dessuten demonstrerer dette eksempel at fine pulvere kan avgis direkte uten bærerpartikler.

XXIII

Nebulisering av porøse partikkelstrukturer omfattende fosfolipider

og Cromolyn-natrium i perfluoroktyletan ved bruk av

en MicroMist nebulisator

Førti milligram av de lipidbaserte mikrokulene inneholdende 50 vekt% Cromolyn-natrium (som fra Eksempel XII) ble dispergert i 10 ml perfluoroktyletan (PFOE) ved risting, under dannelse av en suspensjon. Suspensjonen ble nebulisert inntil fluorkarbon-væsken var avgitt eller hadde fordampet, ved å benytte en MicroMist (DeVilbiss) engangsnebulisator under bruk av en PulmoAide® luftkompressor (DeVilbiss). Som beskrevet ovenfor i Eksempel XV ble det benyttet en Andersen Cascade Impactor for å måle den resulterende partikkelstørrelsesfordeling. Nærmere bestemt ble Cromolyn-natrium-innholdet målt ved UV-absorpsjon ved

326 nm. Finpartikkelfraksjonen er forholdet mellom partikler avsatt i trinn 2 til og med trinn 7 og de avsatt i alle impaktotrrinnene. Finpartikkelmassen er vekten av materialet avsatt i trinn 2 til og med 7. Dyplungefraksjonen er forholdet mellom partikler avsatt i impaktorens trinn 5 til og med 7 (hvilket korrelerer med alveolene) og de som avsettes i alle trinn. Dyplunge-massen er vekten av materialet avsatt i trinn 5 til og med 7. Tabell VIII umiddelbart nedenfor gir en sammenfatning av resultatene.

XXIV

Nebulisering av porøse parti kkelstruktu rer omfattende fosfolipider

og Cromolyn-natrium i perfluoroktyletan ved bruk av en Raindrop® nebulisator

En viss mengde lipidbaserte mikrokuler inneholdende 50% Cromolyn-natrium fra Eksempel XII, med en vekt på 40 mg, ble dispergert i 10 ml perfluoroktyletan (PFOE) ved risting, under dannelse av en suspensjon. Suspensjonen ble nebulisert inntil fluorkarbon-væsken var avgitt eller hadde fordampet, ved å benytte en Raindrop® engangsnebulisator (Nellcor Puritan Bennet) forbundet med en PulmoAide® luftkompressor (DeVilbiss). En Andersen Cascade Impactor ble benyttet for å måle den resulterende partikkelstørerlsesfordeling på den måte som er beskrevet i Eksemplene XV og XXIII. Tabell IX umiddelbart nedenfor gir en sammenfatning av resultatene.

XXV

Nebulisering av vandig Cromolyn-natrium-løsning

Innholdet i plastampuller inneholdende en enhetsdose inhalasjonsløsning på

20 mg Cromolyn-natrium i 2 ml renset vann (Dey Laboratories) ble nebulisert ved å benytte en MicroMist engangsnebulisator (DeVilbiss) under bruk av en PulmoAide® luftkompressor (DeVilbiss). Cromolyn-natrium-løsningen ble nebulisert i 30 minutter. En Andersen Cascade Impactor ble benyttet for å måle den resulterende størrelses-fordeling av de nebuliserte partiklene på den måte som er beskrevet ovenfor i Eksempel XV. Tabell X umiddelbart nedenfor gir en sammenfatning av resultatene.

Med hensyn til de foreliggende resultatene, fremgår det at formuleringene nebulisert fra fluorkarbon-suspensjonsmidler i Eksempel XXIII og XXIV, ga en større prosentandel dyp lungeavsetning enn den vandige løsningen. Slike høye avsetnings-andeler dypt i lungen er særlig ønskelig ved avgivelse av midler til en pasients systemiske kretsløp.

Claims

1. Farmasøytisk preparat som kan aerosoliseres for pulmonal avgivelse av et antibiotikum i tørr pulverform, der preparatet omfatter et forstøvningstørket pulver som omfatter en pluralitet av perforerte mikrostrukturer, hvor mikrostrukturene omfatter nevnte antibiotikum og minst 5 vekt% fosfolipid, og hvor de perforerte mikrostrukturene har en midlere geometrisk diameter mellom 1 og 5 um, hvori fosfolipidet er valgt fra gruppen bestående av dipalmitoylfosfatidylkolin, distereoylfosfatidylkolin, diarakidoylfosfatidylkolin, dibehenoylfosfatidylkolin, dilauroylfosfatidylkolin, dioleylfosfatidylkolin og kombinasjoner derav, og hvori preparatet har en finpartikkelfraksjon på mer enn 20 vekt%.

2. Preparat ifølge krav 1, hvori de perforerte mikrostrukturene omfatter minst 10 vekt% fosfolipid.

3. Preparat ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvori de perforerte mikrostrukturene har en midlere aerodynamisk massediameter på mellom 0,5 og 5 pm.

4. Preparat ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, som har en bulktetthet på mindre enn ca. 0,1 g/cm<3>.

5. Preparat ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvori de perforerte mikrostrukturene omfatter mer enn 20 vekt% antibiotika.

6. Preparat ifølge krav 5 hvori de perforerte mikrostrukturene omfatter mer enn 60 vekt% antibiotika.

7. Preparat ifølge et hvilket som helst av de foregående krav hvori de perforerte mikrostrukturene er tilnærmet sfæriske.

8. Preparat ifølge et hvilket som helst av de foregående krav som er fremstilt ved å forstøvningstørke et råmateriale som omfatter et esemiddel som har et kokepunkt høyere enn 100°C.

9. Anvendelse av et farmasøytisk preparat ifølge et hvilket som helst av kravene 1 -8 for fremstilling av et medikament for å behandle en lungeinfeksjon.