NO340071B1 - Propionsyreester-derivat - Google Patents
Propionsyreester-derivat Download PDFInfo
- Publication number
- NO340071B1 NO340071B1 NO20074618A NO20074618A NO340071B1 NO 340071 B1 NO340071 B1 NO 340071B1 NO 20074618 A NO20074618 A NO 20074618A NO 20074618 A NO20074618 A NO 20074618A NO 340071 B1 NO340071 B1 NO 340071B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- reaction
- acid
- added
- salts
- compound
- Prior art date
Links
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 13
- 150000003151 propanoic acid esters Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 137
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 135
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 49
- 239000012190 activator Substances 0.000 abstract description 33
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 abstract description 27
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 abstract description 27
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 abstract description 22
- GEZDICNOLPTCMD-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]-1-(3-hydroxyazetidin-1-yl)propan-1-one Chemical compound C1C(O)CN1C(=O)CCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 GEZDICNOLPTCMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 21
- HQNACSFBDBYLJP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl]azetidin-3-ol Chemical compound C1C(O)CN1CCCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 HQNACSFBDBYLJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 11
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 183
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 138
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 134
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 125
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 112
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 107
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 96
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 65
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 57
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 56
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 51
- 239000002585 base Substances 0.000 description 48
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 48
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 40
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 35
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 34
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 32
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 31
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 30
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 30
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 28
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 26
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 23
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 23
- DSZAQLDIEKUEMB-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzothiophen-5-yl)ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C2SC=CC2=C1 DSZAQLDIEKUEMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 22
- QIEKEKLCCHNJCK-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCOCCC1=CC=C2SC=CC2=C1 QIEKEKLCCHNJCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 20
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 19
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 18
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 18
- -1 methoxy-methylene Chemical group 0.000 description 18
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N DMSO-d6 Substances [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 17
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 17
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 17
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 16
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 15
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HQALDKFFRYFTKP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-(2-benzyl-1-benzothiophen-3-yl)phenyl]-2-bromo-6-(3-methoxyphenyl)phenoxy]acetic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C(=C(Br)C=C(C=2)C=2C=CC(=CC=2)C=2C3=CC=CC=C3SC=2CC=2C=CC=CC=2)OCC(O)=O)=C1 HQALDKFFRYFTKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 14
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 14
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 14
- GMWFCJXSQQHBPI-UHFFFAOYSA-N azetidin-3-ol Chemical compound OC1CNC1 GMWFCJXSQQHBPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 13
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 13
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 13
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YJUFGFXVASPYFQ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1-benzothiophene Chemical class C1=CC=C2SCCC2=C1 YJUFGFXVASPYFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 12
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 12
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 12
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 12
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 12
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 12
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N thianaphthalene Natural products C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 11
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 11
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 11
- RLUCYBFCLXANSO-BTJKTKAUSA-N 1-[3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl]azetidin-3-ol;(z)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1C(O)CN1CCCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 RLUCYBFCLXANSO-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 10
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 10
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 10
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 10
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 10
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- SAAWNQLNUJBOLW-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzothiophen-2-yl)acetic acid Chemical class C1=CC=C2SC(CC(=O)O)=CC2=C1 SAAWNQLNUJBOLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HOVPXJOSTYXDCM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzothiophen-5-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C2SC=CC2=C1 HOVPXJOSTYXDCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YJLUBHOZZTYQIP-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NN=C(O1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 YJLUBHOZZTYQIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 9
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 9
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 9
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 9
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 9
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 9
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 9
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 9
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 8
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 8
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 8
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MOTOSAGBNXXRRE-UHFFFAOYSA-N 2-phenylsulfanylacetic acid Chemical class OC(=O)CSC1=CC=CC=C1 MOTOSAGBNXXRRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RDSIMGKJEYNNLF-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1-benzothiophene Chemical compound BrC1=CC=C2SC=CC2=C1 RDSIMGKJEYNNLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 7
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 7
- 125000005170 cycloalkyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 6
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ol Chemical compound CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 6
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 6
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 6
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 6
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 6
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 5
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 5
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 5
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 5
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 5
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 4
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 4
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- BFNYNEMRWHFIMR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-cyanoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CC#N BFNYNEMRWHFIMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 4
- BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N tritert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 4
- ZREFBQZGAVWLKX-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)sulfanylacetic acid Chemical compound OC(=O)CSC1=CC=C(Br)C=C1 ZREFBQZGAVWLKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 6-[(5S)-5-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 3
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 3
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC#N ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 3
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N phosphite(3-) Chemical class [O-]P([O-])[O-] AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 3
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 3
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXIWHUQXZSMYRE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazole-2-thiol Chemical compound C1=CC=C2SC(S)=NC2=C1 YXIWHUQXZSMYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C(CN1CC2=C(CC1)NN=N2)=O HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JOPUROLHLAILLJ-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzothiophen-5-yl)propanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(C(O)=O)C1=CC=C2SC=CC2=C1 JOPUROLHLAILLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZZTGPCMBKCKM-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2,3-dihydro-1-benzothiophen-3-ol Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(O)CSC2=C1 KFZZTGPCMBKCKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical compound CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- GDLXHBJKCOYFRM-UHFFFAOYSA-N butyl 3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propanoate Chemical compound CCCCOC(=O)CCOCCC1=CC=C2SC=CC2=C1 GDLXHBJKCOYFRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGDLCBYEGUOIOY-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(1-benzothiophen-5-yl)propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)C1=CC=C2SC=CC2=C1 NGDLCBYEGUOIOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VDYKLDBKRWDXJE-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl 2-(1-benzothiophen-5-yl)propanedioate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(C(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=C2SC=CC2=C1 VDYKLDBKRWDXJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWHIBQJAPQGGOS-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propanoate Chemical compound COC(=O)CCOCCC1=CC=C2SC=CC2=C1 RWHIBQJAPQGGOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 2
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- 150000002940 palladium Chemical class 0.000 description 2
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- UVOGBDGLIPAGCS-UHFFFAOYSA-N propyl 3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propanoate Chemical compound CCCOC(=O)CCOCCC1=CC=C2SC=CC2=C1 UVOGBDGLIPAGCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- NWRWFMDAWNXYON-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(1-benzothiophen-4-yl)-2-cyanoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(C#N)C1=CC=CC2=C1C=CS2 NWRWFMDAWNXYON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M tetramethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)C WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YWWDBCBWQNCYNR-UHFFFAOYSA-N trimethylphosphine Chemical compound CP(C)C YWWDBCBWQNCYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVLLSGMXQDNUAL-UHFFFAOYSA-N triphenyl phosphite Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(OC=1C=CC=CC=1)OC1=CC=CC=C1 HVLLSGMXQDNUAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N 0.000 description 1
- SYSFTTYJTWPOOR-UHFFFAOYSA-N (2-diphenylphosphanyl-1-naphthalen-1-yl-3h-naphthalen-2-yl)-diphenylphosphane Chemical group C1C=C2C=CC=CC2=C(C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)C1(P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 SYSFTTYJTWPOOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- OTOSIXGMLYKKOW-UHFFFAOYSA-M 1,3-bis(2,4,6-trimethylphenyl)imidazol-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].CC1=CC(C)=CC(C)=C1N1C=[N+](C=2C(=CC(C)=CC=2C)C)C=C1 OTOSIXGMLYKKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-2-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)C(CN1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)=O OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZEVSDGEBAJOTK-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-2-[5-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]ethanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)C(CC=1OC(=NN=1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)=O KZEVSDGEBAJOTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUHKSQTXXZQEBH-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophen-2-ylmethanol Chemical compound C1=CC=C2SC(CO)=CC2=C1 SUHKSQTXXZQEBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC(C)=C(S(O)(=O)=O)C(C)=C1 LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminopyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound NC1=NC=C(C=O)C(N)=N1 GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFOMXIGWQFOYLA-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzothiophen-4-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC2=C1C=CS2 IFOMXIGWQFOYLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGYBKIKMWSTNSC-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzothiophen-5-yl)acetaldehyde Chemical compound O=CCC1=CC=C2SC=CC2=C1 MGYBKIKMWSTNSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCINAEFQFUWUIB-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzothiophen-5-yl)acetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=C2SC=CC2=C1 KCINAEFQFUWUIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(CC2=NNN=C21)CC(=O)N3CCN(CC3)C4=CN=C(N=C4)NCC5=CC(=CC=C5)OC(F)(F)F LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQMFQLVAJGZSQS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-N-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)acetamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)NC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 JQMFQLVAJGZSQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHCCLXNEEPMSIO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 IHCCLXNEEPMSIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWFYPPSBLUWMFQ-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1-(1,4,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NN=C(O1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=C2 AWFYPPSBLUWMFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APLNAFMUEHKRLM-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1-(3,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NN=C(O1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)N=CN2 APLNAFMUEHKRLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanol Chemical compound OCCCl SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJQZRLXDLORINA-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexylethanol Chemical compound OCCC1CCCCC1 QJQZRLXDLORINA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGGGZUAEOKRHMA-UHFFFAOYSA-M 3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-3-oxopropanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CC([O-])=O NGGGZUAEOKRHMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCMISAPCWHTVNG-UHFFFAOYSA-N 3-bromothiophene Chemical compound BrC=1C=CSC=1 XCMISAPCWHTVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPBSEYFVZDMBFW-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-benzothiophene Chemical compound BrC1=CC=CC2=C1C=CS2 QPBSEYFVZDMBFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTBCOQFMQSTCQQ-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=C(Br)C=C1 FTBCOQFMQSTCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEJQJCKVMQVOHZ-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydro-4h-1-benzothiophen-7-one Chemical compound O=C1CCCC2=C1SC=C2 JEJQJCKVMQVOHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDGHDAWIKLQWGF-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(3-chloropropoxy)ethyl]-1-benzothiophene Chemical compound ClCCCOCCC1=CC=C2SC=CC2=C1 WDGHDAWIKLQWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOHZWDWNQFZIKH-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1-benzothiophene Chemical compound CC1=CC=C2SC=CC2=C1 DOHZWDWNQFZIKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFGKGUXTPFWHIX-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]acetyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 DFGKGUXTPFWHIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-3-oxopropyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)C(CCC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)=O DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006680 Reformatsky reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052772 Samarium Inorganic materials 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- 229910021536 Zeolite Inorganic materials 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLMAPORNKIWTCE-UHFFFAOYSA-N acetic acid;1-benzothiophene Chemical class CC(O)=O.C1=CC=C2SC=CC2=C1 DLMAPORNKIWTCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSWRUGJINXHQPV-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;1-benzothiophene Chemical compound CC#N.C1=CC=C2SC=CC2=C1 YSWRUGJINXHQPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002862 amidating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- UQUPQEUNHVVNKW-UHFFFAOYSA-N azetidin-1-ium-3-ol;chloride Chemical compound Cl.OC1CNC1 UQUPQEUNHVVNKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYJRCSIUFZENHW-DEQYMQKBSA-L barium(2+);oxomethanediolate Chemical compound [Ba+2].[O-][14C]([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-DEQYMQKBSA-L 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UUZYBYIOAZTMGC-UHFFFAOYSA-M benzyl(trimethyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UUZYBYIOAZTMGC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KXHPPCXNWTUNSB-UHFFFAOYSA-M benzyl(trimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 KXHPPCXNWTUNSB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- HDULBKVLSJEMGN-UHFFFAOYSA-N dicyclohexylphosphane Chemical compound C1CCCCC1PC1CCCCC1 HDULBKVLSJEMGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005594 diketone group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- PXJJSXABGXMUSU-UHFFFAOYSA-N disulfur dichloride Chemical compound ClSSCl PXJJSXABGXMUSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLPHAYNBNTVRDI-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl propanedioate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CC(=O)OC(C)(C)C CLPHAYNBNTVRDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- APSVXRJHFRUVJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(1-benzothiophen-5-yl)-2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(C#N)C1=CC=C2SC=CC2=C1 APSVXRJHFRUVJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 150000004693 imidazolium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000010808 liquid waste Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N malononitrile Chemical compound N#CCC#N CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- CHNLPLHJUPMEOI-UHFFFAOYSA-N oxolane;trifluoroborane Chemical compound FB(F)F.C1CCOC1 CHNLPLHJUPMEOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N phosphoric tribromide Chemical compound BrP(Br)(Br)=O UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003018 phosphorus compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 229920001021 polysulfide Polymers 0.000 description 1
- 239000005077 polysulfide Substances 0.000 description 1
- 150000008117 polysulfides Polymers 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- KZUNJOHGWZRPMI-UHFFFAOYSA-N samarium atom Chemical compound [Sm] KZUNJOHGWZRPMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M sodium hydrosulfide Chemical compound [Na+].[SH-] HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- OXLGHOPTMJFJIV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(1-benzothiophen-5-yl)-2-cyanoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(C#N)C1=CC=C2SC=CC2=C1 OXLGHOPTMJFJIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-chloroacetyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(C(=O)CCl)CC1 PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl prop-2-enoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C=C ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005934 tert-pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N thionyl bromide Chemical compound BrS(Br)=O HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- XTTGYFREQJCEML-UHFFFAOYSA-N tributyl phosphite Chemical compound CCCCOP(OCCCC)OCCCC XTTGYFREQJCEML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FICPQAZLPKLOLH-UHFFFAOYSA-N tricyclohexyl phosphite Chemical compound C1CCCCC1OP(OC1CCCCC1)OC1CCCCC1 FICPQAZLPKLOLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N tricyclohexylphosphine Chemical compound C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKBCYCFRFCNLTO-UHFFFAOYSA-N triisopropylamine Chemical compound CC(C)N(C(C)C)C(C)C RKBCYCFRFCNLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 239000010457 zeolite Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- ZJVTYKZWDWVIFD-UHFFFAOYSA-N zinc;hydrochloride Chemical compound Cl.[Zn] ZJVTYKZWDWVIFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/64—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
OPPFINNELSENS OMRÅDE
[0001] Foreliggende oppfinnelse angår et 3-(2-(1-benzotiofen-5-yl)etoksy)propionsyreesterderivat som et mellomprodukt i fremstilling av 3-(2-(1-benzotiofen-5-yl)etoksypropyl)azetinin-3-ol, eller salter derav, som er anvendelige som remedier mot sykdommer i det sentrale og perifere nervesystem.
KJENT TEKNIKK
[0002]
1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-yl)etoksy)propyl)azetidin-3-ol, eller salter derav, har nervebeskyttende virkning, fremmende virkning på nerveregenerering og virkning på nevritt-utvekst og er anvendelig som remedie mot sykdommer i det sentrale og perifere nervesystem.
Det er kjent fremgangsmåter for fremstilling av denne forbindelsen (patentdokument 1), for eksempel (1) en fremgangsmåte for å omsette 5-(2-(3-klorpropoksy)etyl)-1-benzotiofen med 3-azetidinol, eller salter derav, (2) en fremgangsmåte hvor 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-yl)etoksy) propionyl)azetidin-3-ol, oppnådd fra 3-(2-(1-benzotiofen-5-yl)etoksy)-propionsyre, eller salter derav, underkastes reduksjonsreaksjon med boran-tetrahydrofuran-kompleks eller underkastes reduksjonsreaksjon med natriumborhydrid i nærvær av bortrifluorid-kompleks tetrahydrofuran-kompleks og så videre.
Fremgangsmåten ifølge (1) har imidlertid de følgende mangler; (A) utbyttet er lavt, (B) kompliserte renseprosedyrer, så som silikagelkolonnekromatografi, er nødvendig, (C) og derfor blir mye avfall utskilt, og så videre.
Dessuten er ikke fremgangsmåten ifølge (2) tilfredstillende som industriell fremstillingsprosess, siden fremgangsmåten har de følgende mangler; (A) i fremgangsmåten anvendes reagenser som boran-tetrahydrofuran-kompleks og bortrifluorid-tetrahydrofuran og så videre, som er skadelig for menneskekroppen, meget brennbare, meget toksiske og som medfører stabilitetsproblemer, (B) og derfor må de håndteres og lagres meget forsiktig, og spesielt utstyr er nødvendig og så videre.
[0003] Dessuten er det som en fremgangsmåte for fremstilling av 3-(2-(1-benzotiofen-5-yl)etoksy)propionsyre, eller salter derav, anvendt i (2) ovenfor, for eksempel kjent de følgende prosesser, (3) en fremgangsmåte for å underkaste 2-(1 -benzotiofen-5-yl)etanol Michael-addisjonsreaksjon med tert-butylakrylat, deretter utføres de-tert-butylering, (4) en fremgangs-måte for å underkaste 2-(1-benzotiofen-5-yl)etanol Michael-addisjons-reaksjon med akrylonitril, deretter utføres hydrolyse med syre og så videre (patentdokument 1).
Fremgangsmåten ifølge (3) og (4) er imidlertid ikke tilfredstillende som industrielle fremstillingsprosesser, fordi disse fremgangsmåtene har de følgende mangler; fremgangsmåten ifølge (3): (A) biprodukter dannes på grunn av trans-forestring av akrylsyre, (B) spesielt utstyr og behandling er nødvendig siden det oppstår en stor mengde brennbar isobuten-gass under de-tert-butylerings-reaksjonen, fremgangsmåten ifølge (4): utbyttet fra syrehydrolysen er lavt, og så videre.
[0004] Som en fremgangsmåte for fremstilling av 2-(1-benzotiofen-5-yl)etanol, anvendt i (3) og (4) ovenfor, er for eksempel de følgende fremgangsmåter kjent, (5) en fremgangsmåte for å underkaste 5-metyl-1-benzotiofen bromering med N-bromsuccinimid og omsetning med cyano-forbindelser for å oppnå (1-benzotiofen-5-yl)acetonitril, deretter utføres hydrolyse, deretter utføres reduksjonsreaksjon (dokument 1,2,3 (ikke patent), (6) en fremgangsmåte for å omsette 5-brom-1-benzotiofen med magnesium for å oppnå Grignard-reagens, deretter utføres omsetning med etylenoksid (patentdokument 2), (7) en fremgangsmåte for å underkaste 5-(1-benzotiofen)karbaldehyd Wittig-omsetning med metoksy-metylenylid, deretter utføres hydrolyse for å oppnå (1-benzotiofen-5-yl)acetal- dehyd, deretter utføres reduksjonsreaksjon, og så videre (patentdokument 3).
Fremgangsmåtene ifølge (5) til (7) er imidlertid ikke tilfredstillende som industrielle fremstillingsprosesser, fordi disse fremgangsmåtene har de følgende mangler; (A) mellomprodukter har en stimulerende egenskap, (B) et meget toksisk reagens (cyano-forbindelser) blir anvendt, (C) et karsinogent reagens (etylenoksid) blir anvendt, (D) meget antennelige reagenser (butyllitium, Grignard-reagens) blir anvendt, (E) reaksjonsprosedyrene er kompliserte, og så videre.
[0005] Som fremgangsmåter for fremstilling av benzotiofen-eddiksyre-derivat, eller salter derav, er på den annen side for eksempel de følgende fremgangsmåter kjent, (8) en fremgangsmåte for å underkaste hydroksylgruppen i benzotiofen-metanol halogenering, deretter utføres omsetning med cyano-forbindelser for å oppnå benzotiofenacetonitril, deretter utføres hydrolyse (dokument 3 (ikke patent)), (9) en fremgangsmåte for å underkaste 7-okso-4,5,6,7-tetrahydrobenzo-tiofen, fremstilt fra 3-bromtiofen, Reformatsky-reaksjon med etylbromacetat, deretter utføres aromatisering ved dehydrogenering ved anvendelse av svovel og så utføres hydrolyse, og så videre (dokument 4 (ikke patent)).
Fremgangsmåtene ifølge (8) og (9) er imidlertid ikke tilfredstillende som industrielle fremstillingsprosesser, fordi disse fremgangsmåtene har de følgende mangler; (A) mellomprodukter har en stimulerende egenskap, (B) et meget toksisk reagens (cyano-forbindelser) blir anvendt, (C) komplisert behandling av avfall er derfor nødvendig, (D) det er mange trinn i fremgangsmåten, (E) utbyttet er lavt, (F) reaksjonstemperaturen er høy, (G) reaksjonsprosedyrene er kompliserte, og så videre.
[0006] Som en fremgangsmåte for fremstilling av 5-halogen-1-benzotiofen-derivat, er for eksempel de følgende fremgangsmåter kjent, (10) en fremgangsmåte for omsetning av 4-halogenotiofenol med 2-halogenoacetaldehyd-dimetylacetal i nærvær av base, for å oppnå 2-(4-halogenofenyltio)acetaldehyd-dimetylacetal, deretter utføres intramolekylær ringlukningsreaksjon i nærvær av polyfosforsyre, og så videre (dokument 5 (ikke patent), patentdokument 4, patentdokument 5).
Fremgangsmåten ifølge (10) er imidlertid ikke tilfredstillende som en industriell framstillingsprosess, siden fremgangsmåten har de følgende mangler,
(A) kompliserte prosedyrer, så som destillering eller silikagel-kolonnekromatografi og så videre, er nødvendig for isolering siden fremstillings-mellomproduktene er
oljeaktige substanser, (B) håndteringen av prosessen er komplisert under ringlukningsreaksjonen hvor det anvendes fosfat-forbindelse, fordi kompliserte biprodukter dannes, (C) kompliserte prosedyrer, så som destillering eller silikagel-kolonne-kromatografi og så videre, er nødvendig for å separere 5-halogen-1-benzotiofen-derivater fra dannede biprodukter, fordi derivatene har lave smeltepunkter, (D) det blir dannet store mengder flytende avfall som inneholder fosfor-forbindelser og som krever kompliserte behandlings-prosedyrer og så videre.
[0007] Når det gjelder 4-halogenotiofenol, anvendt i (10) nevnt ovenfor, er det kjent for eksempel (11) en fremgangsmåte for å underkaste tioanisol halogenering med klor eller brom, deretter utføres demetylering med stort overskudd av klor (patentdokument 6), (12) en fremgangsmåte for omsetning av (4-halogenofenyl-tio)eddiksyre med natriumsulfid i nærvær av natriumhydroksid (patentdokument 7), (13) en fremgangsmåte for omsetning av monohalogenobenzen med svovel-monoklorid i nærvær av sinkklorid for å oppnå dihalogenodifenyl-polysulfid, deretter utføres reduksjonsreaksjon med saltsyre-sink (patentdokument 8), (14) en fremgangsmåte for omsetning av 1,4-dihalogenobenzen med natriumhydro-sulfid i 1-metyl-2-pyrrolidon (patentdokument 9), og så videre.
Fremgangsmåtene ifølge (11) til (14) er imidlertid ikke tilfredstillende som industrielle fremstillingsprosesser, fordi disse fremgangsmåtene har de følgende mangler, (A) utbyttet er lavt, (B) isomerer dannes, (C) høy reaksjonstemperatur er nødvendig, (D) reagenser som er en stor belastning på miljøet, så som klor eller
sulfid, blir anvendt, og så videre.
[0008] Som en fremgangsmåte for fremstilling av for eksempel benzotiofen-derivat fra et (fenyltio)eddiksyre-derivat, eller salter derav, er videre de følgende fremgangsmåter kjent, (15) en fremgangsmåte for å utføre intramolekylær ringlukningsreaksjon i nærvær av Lewis-syre, deretter utføres reduksjonsreaksjon, deretter utføres dehydratiseringsreaksjon, og så videre (patentdokument 10).
I denne fremgangsmåten er imidlertid strukturen til den fremstilte forbindelsen begrenset.
[0009]
[Patentdokument 1]
Internasjonal publikasjon nr. 03/035.647, pamflett av hvilken EP1437353 er et engelskspråklig familemedlem
[Patentdokument 2]
EP0129478, bulletin
[Patentdokument 3]
Internasjonal publikasjon nr. 99/31.056, pamflett
[Patentdokument 4]
Internasjonal publikasjon nr. 02/100.850, pamflett
[Patentdokument 5]
Internasjonal publikasjon nr. 2.005/012.291, pamflett
[patentdokument 6]
Allment tilgjengelig japansk patent nr. H08-143533, bulletin
[Patentdokument 7]
Allment tilgjengelig japansk patent nr. H05-178816, bulletin
[Patentdokument 8]
Allment tilgjengelig japansk patent nr. H05-140086, bulletin
[Patentdokument 9]
Allment tilgjengelig japansk patent nr. H04-182463, bulletin
[Patentdokument 10]
Internasjonal publikasjon nr. 98/43.967, pamflett
[Dokument 1 (ikke patent)]
Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), 1991, vol. 34, s. 65-73
[Dokument 2 (ikke patent)]
Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), 1997, vol. 40, s. 1049-1062
[Dokument 3 (ikke patent)]
Nippon Kagaku Zashi, 1967, vol. 88, s. 445-447
[Dokument 4 (ikke patent)]
Journal of Heterocyclic Chemistry (J. Heterocyclic Chem.), 1965, vol. 2, s. 44-48
[Dokument 5 (ikke patent)]
Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), 2003, vol. 46, s. 2446-2455
WO 2004/091605 av hvilken EP1614419 er et engelskspråklig patentfamilemedlem beskriver midler for behandling av retinal nervesykdom inneholdende alkyleterderviater fremstilt på tilsvarende måte som i fremgangsmåte (1) beskrevet over med referanse til patentdokument 1.
BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
PROBLEM SOM LØSES AV OPPFINNELSEN
[0010] Det tilveiebringes primære alkylestere av 3-(2-benzotiofen-5-yl)etoksy)propionsyre anvendbar i en ny fremgangsmåte for fremstilling av 1-(3-(2-(1 -benzotiofen-5-yl)etoksy)propyl)azetidin-3-ol og salter derav, hvor fremgangsmåten er trygg for menneskekroppen, gir lav miljøbelastning og muliggjør masseproduksjon, er sterkt ønskelig.
MÅTER Å LØSE PROBLEMET PÅ
[0011]
Under omstendighetene har de foreliggende oppfinnere studert ivrig og konsekvent og funnet at foren fremgangsmåte for fremstilling av 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-yl)etoksy)propyl)azetidin-3-ol, eller salter derav, fra 2-(1-benzotiofen-5-yl)etanol, en fremgangsmåte for fremstilling av 3-(2-(1-benzotiofen-5-yl)etoksy)propionsyre, eller salter derav,karakterisert vedå underkaste 2-(1-benzotiofen-5-yl)etanol Michael-addisjonsreaksjon med akrylonitril i nærvær av base, deretter utføres omsetning med en alkohol representert ved den generelle formel [1]:
hvor R<1>representerer et hydrogenatom eller en usubstituert eller substituert alkyl-, cykloalkyl- fenyl- eller naftylgruppe, hvor substituentene kan være minst én gruppe valgt fra et halogenatom, en hydroksylgruppe, en nitrogruppe, en alkylgruppe, en cykloalkylgruppe, en alkoksygruppe, en alkenylgruppe en fenylgruppe eller en naftylgruppe, i nærvær av syre, for å oppnå et propionsyreester-derivat representert ved den generelle formel [2]:
hvor R<1>har de samme betydninger som ovenfor,
deretter underkastes propionsyreester-derivatet hydrolysereaksjon i nærvær av base.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer propionsyreester-derivatet representert ved den generelle formel [2]:
hvor R<1>har de samme betydninger som ovenfor,
er viktige mellomprodukter ved fremstilling av 3-(2-(1-benzotiofen-5-yl)etoksy)propionsyre eller salter derav.
Videre beskrevet er en fremgangsmåte for fremstilling av 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-yl)etoksy) propionyl)azetidin-3-ol, eller salter derav,karakterisert vedat3-(2-(1-benzotiofen-5-yl)etoksy)propionsyre, eller salter derav, omdannes til et reaktivt derivat, deretter omsetning av det reaktive derivatet med 3-azetidinol, eller salter derav, i nærvær av base og deretter utkrystallisering av krystallene fra reaksjonsblandingen;
en fremgangsmåte for fremstilling av 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-yl)etoksy)propyl) azetidin-3-ol, eller salter derav,karakterisert vedat 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-yl)etoksy)propionyl)azetidin-3-ol underkastes reduksjonsreaksjon ved tilsetning av aktivator i nærvær av alkalimetall-borhydrid; og
en fremgangsmåte for fremstilling av 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-yl)etoksy)-propyl)azetidin-3-ol, eller salter derav,karakterisert vedat 2-(1-benzotiofen-5-yl)etanol underkastes Michael-addisjonsreaksjon med akrylonitril i nærvær av base, deretter utføres omsetning med en alkohol representert ved den generelle formel [1]:
hvor R<1>har de samme betydninger som ovenfor,
i nærvær av syre, for å oppnå et propionsyreester-derivat representert ved den
generelle formel [2]:
hvor R<1>har de samme betydninger som ovenfor,
deretter underkastes propionsyreester-derivatene hydrolysereaksjon i nærvær av base, for å oppnå 3-(2-(1-benzotiofen-5-yl)etoksy)propionsyre, eller salter derav, deretter omdannes dette til et reaktivt derivat, deretter omsettes det reaktive derivatet med 3-azetidinol, eller salter derav, i nærvær av base, for å oppnå 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-yl)etoksy)propionyl)azetidin-3-ol, deretter utføres reduksjonsreaksjon ved tilsetning av aktivator i nærvær av alkalimetall-borhydrid.
[0012]
I tillegg er det beskrevet en fremgangsmåte for fremstilling av et 5-halogen-1-benzotiofen-derivat representert ved den generelle formel [6]:
med 2-(1-benzotiofen-5-yl)etanol, som et utgangsmateriale,
hvor X<1>representerer et halogenatom,
karakterisert vedomsetning av et (fenyltio)eddiksyre-derivat, eller salter derav, representert ved den generelle formel [3]:
hvor X<1>har de samme betydninger som ovenfor,
med et halogeneringsmiddel for å oppnå et syrehalogenid representert ved den
generelle formel [4]: hvor X<2>representerer et halogenatom; X<1>har de samme betydninger som ovenfor, deretter underkastes syrehalogenidet intramolekylær ringlukningsreaksjon i nærvær av Lewis-syre, deretter utføres reduksjonsreaksjon for å oppnå et dihydrobenzotiofen-derivat representert ved den generelle formel [5]:
hvor X<1>har de samme betydninger som ovenfor,
og dihydrobenzotiofen-derivatet underkastes dehydratiseringsreaksjon i nærvær av syrekatalysator;
dihydrobenzotiofen-derivatet representert ved den generelle formel [5]:
hvor X<1>har de samme betydninger som ovenfor,
er viktige mellomprodukter ved fremgangsmåten for fremstilling av et 5-halogen-1-benzotiofen-derivat representert ved den generelle formel [6]:
hvor X<1>har de samme betydninger som ovenfor; 5-halogen-1-benzotiofen-derivåtet representert ved den generelle formel [6]:
hvor X<1>har de samme betydninger som ovenfor,
kan fremstilles etter enkle prosedyrer og med høy renhet ved utkrystallisering og isolering av krystaller av dihydrobenzotiofen-derivatet representert ved den generelle formel [5]:
hvor X<1>har de samme betydninger som ovenfor,
deretter underkastes krystallene dehydratiseringsreaksjon;
en fremgangsmåte for fremstilling av benzotiofen-derivat, eller salter derav, representert ved den generelle formel [9]:
hvor R<2>og R<3>er like eller ulike og representerer usubstituert eller substituert
alkyloksykarbonyl-, cykloalkyloksykarbonyl- eller aralkyloksykarbonylgruppe eller cyanogruppe,
karakterisert vedkobling av et benzotiofen-derivat representert ved den generelle formel [7]:
hvor X<1>har de samme betydninger som ovenfor,
i nærvær av base og palladium-katalysator, med et malonsyre-derivat, eller salter derav, representert ved den generelle formel [8]
hvor R2 og R3 har de samme betydninger som ovenfor; en fremgangsmåte for fremstilling av benzotiofeneddiksyre-derivat, eller salter derav, representert ved den generelle formel [10]: hvor R4 representerer et hydrogenatom eller usubstituert eller substituert alkyl-, cykloalkyl- eller aralkylgruppe,karakterisert vedomsetning av et benzotiofen-derivat, eller salter derav, representert ved den generelle formel [9]
hvor R<2>og R<3>har de samme betydninger som ovenfor,
med syre eller base, benzotiofen-derivatet, eller salter derav, underkastes dekarboksyleringreaksjon om nødvendig;
benzotiofen-derivatet representert ved den generelle formel [9]:
hvor R<2>og R<3>har de samme betydninger som ovenfor,
er viktige mellomprodukter ved fremgangsmåten for fremstilling av benzotiofeneddiksyre-derivat, eller salter derav, representert ved den generelle formel [10]:
hvor R<4>har de samme betydninger som ovenfor; en fremgangsmåte for fremstilling av 2-(1-benzotiofen-5-yl)etanol,karakterisertved at et benzotiofeneddiksyre-derivat, eller salter derav, representert ved den generelle formel [11 ]:
hvor R<4>har de samme betydninger som ovenfor,
om nødvendig underkastes hydrolysereaksjon, deretter utføres reduktiv omsetning ved tilsetning av aktivator i nærvær av alkalimetall-borhydrid; og en fremgangsmåte for fremstilling av 2-(1-benzotiofen-5-yl)etanolkarakterisert vedomsetning av et (fenyltio)eddiksyre-derivat, eller salter derav, representert ved den generelle formel [3]:
hvor X<1>har de samme betydninger som ovenfor,
med et halogeneringsmiddel, for å oppnå et syrehalogenid representert ved den generelle formel [4]:
hvor X<1>og X<2>har de samme betydninger som ovenfor,
deretter underkastes syrehalogenidet intramolekylær ringlukningsreaksjon i nærvær av Lewis-syre, deretter utføres reduksjonsreaksjon for å oppnå et dihydrobenzotiofen-derivat representert ved den generelle formel [5]:
hvor X<1>har de samme betydninger som ovenfor,
deretter underkastes dihydrobenzotiofen-derivatet dehydratiseringsreaksjon i
nærvær av syrekatalysator, for å oppnå et 5-halogen-1-benzotiofen-derivat representert ved den generelle formel [6]:
hvor X<1>har de samme betydninger som ovenfor,
deretter kobles 5-halogen-1-benzotiofen-derivatet med et malonsyre-derivat, eller salter derav, representert ved den generelle formel [8]:
hvor R<2>og R<3>har de samme betydninger som ovenfor,
i nærvær av base og palladium-katalysator, for å oppnå et benzotiofen-derivat, eller salter derav, representert ved den generelle formel [12]:
hvor R2 og R3 har de samme betydninger som ovenfor,
deretter omsettes benzotiofen-derivatet, eller salter derav, med syre eller base, og underkastes om nødvendig dekarboksyleringsreaksjon for å oppnå et benzotiofeneddiksyre-derivat, eller salter derav, representert ved den generelle formel [11 ]:
hvor R<4>har de samme betydninger som ovenfor,
deretter underkastes benzotiofeneddiksyre-derivatet, eller salter derav, hydrolysereaksjon om nødvendig, deretter utføres reduksjonsreaksjon ved tilsetning av aktivator i nærvær av alkalimetall-borhydrid.
[0013]
Videre er det beskrevet en fremgangsmåte for fremstilling av 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-yl)etoksy)propyl)azetidin-3-ol, eller salter derav,karakterisert vedomsetning av et (fenyltio)eddiksyre-derivat, eller salter derav, representert ved den generelle formel [3]:
hvor X<1>har de samme betydninger som ovenfor,
med et halogeneringsmiddel, for å oppnå et syrehalogenid representert ved den generelle formel [4]:
hvor X<1>og X<2>har de samme betydninger som ovenfor,
deretter underkastes syrehalogenidet intramolekylær ringlukningsreaksjon i nærvær av Lewis-syre, deretter utføres reduksjonsreaksjon for å oppnå et dihydrobenzotiofen-derivat representert ved den generelle formel [5]:
hvor X<1>har de samme betydninger som ovenfor,
deretter underkastes dihydrobenzotiofen-derivatet dehydratiseringsreaksjon i nærvær av syre-katalysator for å oppnå et 5-halogen-1 -benzotiofen-derivat representert ved den generelle formel [6]:
hvor X<1>har de samme betydninger som ovenfor,
deretter kobles 5-halogen-1-benzotiofen-derivatet med et malonsyre-derivat, eller salter derav, representert ved den generelle formel [8]:
hvor R<2>og R<3>har de samme betydninger som ovenfor,
i nærvær av base og palladium-katalysator, for å oppnå et benzotiofen-derivat, eller salter derav, representert ved den generelle formel [12]:
hvor R<2>og R<3>har de samme betydninger som ovenfor,
deretter omsettes benzotiofen-derivatet, eller salter derav, med syre eller base, og underkastes dekarboksyleringsreaksjon om nødvendig, for å oppnå et benzotiofeneddiksyre-derivat, eller salter derav, representert ved den generelle formel [11]:
hvor R<4>har de samme betydninger som ovenfor,
deretter underkastes benzotiofeneddiksyre-derivat, eller salter derav, hydrolysereaksjon om nødvendig, deretter utføres reduksjonsreaksjon ved tilsetning av aktivator i nærvær av alkalimetall-borhydrid, for å oppnå 2-(1-benzotiofen-5-yl)etanol, deretter underkastes 2-(1-benzotiofen-5-yl)etanol Michael-addisjonsreaksjon med akrylonitril i nærvær av base, deretter utføres omsetning med en alkohol representert ved den generelle formel [1]:
hvor R<1>har de samme betydninger som ovenfor,
i nærvær av syre, for å oppnå et propionsyreester-derivat representert ved den generelle formel [2]:
hvor R<1>har de samme betydninger som ovenfor,
deretter underkastes propionsyreester-derivatet hydrolysereaksjon i nærvær av
base, for å oppnå 3-(2-(1-benzotiofen-5-yl)etoksy)propionsyre, eller salter derav, deretter omdannes 3-(2-(1-benzotiofen-5-yl)etoksy)-propionsyre, eller salter derav, til et reaktivt derivat, deretter omsettes det reaktive derivatet med 3-azetidinol, eller salter derav, i nærvær av base, for å oppnå 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-yl)etoksy)propionyl)azetidin-3-ol, og deretter underkastes 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-yl)etoksy)propionyl)azetidin-3-ol reduksjonsreaksjon ved tilsetning av aktivator i nærvær av alkalimetall-borhydrid.
EFFEKT AV OPPFINNELSEN
[0014] Fremgangsmåten for fremstilling av 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-yl)etoksy)propyl)-3-azetidinol, eller salter derav, har de følgende karakteristika, (1) utbyttet er høyt, (2) silikagel-kolonnekromatografi er ikke nødvendig, (3) og derfor er avfallsmengden liten, (4) reagenser som er skadelige og medfører stabilitetsproblemer, blir ikke anvendt, og så videre, og fremgangsmåten er anvendelig som industriell fremstillingsprosess.
[0015] Fremgangsmåten for fremstilling av 3-(2-(1-benzotiofen-5-yl)etoksy)propionsyre, eller salter derav, har de følgende karakteristika, (1) biproduktene er små, (2) brennbare gasser forekommer ikke, (3) utbyttet er høyt, og så videre, og fremgangsmåten er anvendelig som industriell fremstillingsprosess.
[0016] Fremgangsmåten for fremstilling av benzotiofeneddiksyre-derivat, eller salter derav, representert ved den generelle formel [10], har de følgende karakteristika, (1) stimulerende mellomprodukter blir ikke anvendt under prosessen, (2) meget toksiske reagenser (cyano-forbindelser) blir ikke anvendt, (3) komplisert behandling av avfall er ikke nødvendig, (4) antall trinn i fremgangsmåten er få, (5) utbyttet er høyt, (6) høy reaksjonstemperatur er ikke nødvendig, (7) reaksjonprosedyrene er enkle, og så videre, og fremgangsmåten er anvendelig som industriell fremstillingsprosess.
[0017] Fremgangsmåten for fremstilling av 5-halogen-1-benzotiofen-derivater representert ved den generelle formel [6], har de følgende karakteristika, (1) biproduktene er få, (2) rensing kan utføres ved enkel prosedyre, så som ekstraksjon og utkrystallisering, (3) og derfor er kompliserte raffineringsprosedyrer, så som destillering eller silikagel-kolonnekromatografi, ikke nødvendig, og så videre, og fremgangsmåten er anvendelig som industriell fremstillingsprosess.
BESTE MÅTE Å UTFØRE OPPFINNELSEN PÅ
[0018]
Foreliggende oppfinnelse er nedenfor forklart i detalj.
Definisjonene under gjelder for oppfinnelsen om ikke på annen måte definert i kravene.
I foreliggende beskrivelse betyr betegnelsen "halogenatom" fluoratom, kloratom, bromatom eller jodatom, såfremt ikke annet er spesifisert;
betegnelsen "alkylgruppe" betyr en lineær eller forgrenet Ci-i2alkylgruppe, for eksempel metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, sek-butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, heksyl, heptyl, oktyl eller lignende;
betegnelsen "cykloalkylgruppe" betyr en C3-8cykloalkylgruppe, for eksempel cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl eller lignende;
betegnelsen "aralkylgruppe" betyr en arCi-6alkylgruppe, for eksempel benzyl, difenylmetyl, trityl, fenetyl, naftylmetyl eller lignende;
betegnelsen "alkoksygruppe" betyr en lineær eller forgrenet
Ci-6alkyloksygruppe, foreksempel metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, sek-butoksy, tert-butoksy, pentyloksy, isopentyloksy eller lignende;
betegnelsen "alkyloksykarbonylgruppe" betyr en lineær eller forgrenet Ci-i2alkyloksykarbonylgruppe, foreksempel metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, 1,1-dimetylpropoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl,
2-etylheksyloksykarbonyl, tert-butoksy karbonyl, tert-pentyloksykarbonyl eller lignende;
betegnelsen "cykloalkyloksykarbonylgruppe" betyr en
C3-8cykloalkyloksykarbonylgruppe, for eksempel cyklopropoksykarbonyl, cyklobutoksykarbonyl, cyklopentyloksykarbonyl, cykloheksyloksykarbonyl eller lignende;
betegnelsen "aralkyloksykarbonylgruppe" betyr en
arCi-6alkyloksykarbonylgruppe, foreksempel benzyloksykarbonyl, fenetyloksykarbonyl eller lignende;
betegnelsene "arylgruppe" betyr gruppe, for eksempel fenyl, naftyl eller lignende; betegnelsen "alkenylgruppe" betyr en C2-i2alkenylgruppe, for eksempel vinyl, propenyl, butenyl, pentenyl, heksenyl, heptenyl, oktenyl eller lignende.
[0019] Alkyl-, cykloalkyl- og arylgruppen ifølge R<1>kan være substituert med minst én gruppe valgt fra et halogenatom, en hydroksylgruppe, en nitrogruppe, en alkylgruppe, en cykloalkylgruppe, en alkoksygruppe, en alkenylgruppe og en arylgruppe eller lignende.
Alkyloksykarbonyl-, cykloalkyloksykarbonyl- og aralkyloksykarbonylgruppen ifølge R2 og R<3>kan være substituert med minst én gruppe valgt fra et halogenatom, en hydroksylgruppe, en nitrogruppe, en alkylgruppe, en cykloalkylgruppe, en alkoksygruppe, en alkenylgruppe og en arylgruppe eller lignende.
Alkyl-, cykloalkyl- og aralkylgruppen ifølge R4 kan være substituert med minst én gruppe valgt fra et halogenatom, en hydroksyl-gruppe, en nitrogruppe, en alkylgruppe, en cykloalkylgruppe, en alkoksygruppe, en alkenylgruppe og en arylgruppe eller lignende.
[0020] I det følgende er de følgende fremgangsmåter oppgitt som foretrukne fremstillingsprosesser.
[0021]
For fremstilling av 3-(2-(1-benzotiofen-5-yl)etoksy)-propionsyre, eller salter derav, ved fremgangsmåten for fremstilling hvor
2-(1-benzotiofen-5-yl)etanol underkastes Michael-addisjonsreaksjon i nærvær av base med akrylonitril, og deretter omsettes med en alkohol representert ved den generelle formel [1]:
hvor R<1>har de samme betydninger som ovenfor,
i nærvær av syre, for å oppnå et propionsyreester-derivat representert ved den generelle formel [2]:
hvor R<1>har de samme betydninger som ovenfor,
og propionsyreester-derivatet underkastes hydrolysereaksjon i nærvær av base, er fremgangsmåten for fremstilling hvor R<1>er et hydrogenatom eller en alkylgruppe, foretrukket, fremgangsmåten for fremstilling hvor R<1>er et hydrogenatom, en metylgruppe, etylgruppe eller propylgruppe, er mer foretrukket, og fremgangsmåten for fremstilling hvor R<1>er et hydrogenatom eller en etylgruppe, er enda mer foretrukket.
Fremgangsmåten for fremstilling hvor den anvendte syren er en uorganisk syre, er foretrukket, og fremgangsmåten for fremstilling hvor den anvendte syren er svovelsyre eller hydrogenklorid, er mer foretrukket.
Når syren er hydrogenklorid, er fremgangsmåten for fremstilling hvor R<1>er hydrogenatom, foretrukket.
Når syren er svovelsyre, er fremgangsmåten for fremstilling hvor R<1>er etylgruppe, foretrukket.
[0022] Ved fremgangsmåten for fremstilling av 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-yl)etoksy)propyl)azetidin-3-ol, eller salter derav, hvor 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-yl)-etoksy)propionyl)azetidin-3-ol underkastes reduksjonsreaksjon ved tilsetning av aktivator i nærvær av alkalimetall-borhydrid, er fremgangsmåten for fremstilling hvor det anvendte alkalimetall-borhydridet er natrium-borhydrid, foretrukket.
Fremgangsmåten for fremstilling hvor den anvendte aktivator er en protonsyre, så som svovelsyre og hydrogenklorid og så videre, er foretrukket, og fremgangsmåten for fremstilling hvor den anvendte aktivator er svovelsyre, er mer foretrukket.
Når aktivatoren er svovelsyre, er fremgangsmåten for fremstilling hvor anvendt volum av svovelsyre er 0,5-0,6 mol pr. mol av alkalimetall-borhydridet, tilsetning av svovelsyre skjer ved 0 til 30°C i 10 minutter til 6 timer og den påfølgende reaksjon skjer ved 30 til 70°C, foretrukket.
[0023]
For fremstilling av et dihydrobenzotiofen-derivat representert ved den generelle formel [5]:
hvor X<1>har de samme betydninger som ovenfor,
ved fremgangsmåten for fremstilling hvor et (fenyltio)eddiksyre-derivat, eller salter derav, representert ved den generelle formel [3]:
hvor X<1>har de samme betydninger som ovenfor,
omsettes med et halogeneringsmiddel, for å oppnå et syrehalogenid representert ved den generelle formel [4]:
hvor X<1>og X<2>har de samme betydninger som ovenfor,
deretter underkastes syrehalogenidet intramolekylær ringlukningsreaksjon i
nærvær av Lewis-syre, deretter utføres reduksjonsreaksjon, er fremgangsmåten for fremstilling hvor X<1>er et kloratom, et bromatom eller et jodatom, foretrukket, fremgangsmåten for fremstilling hvor X<1>er et bromatom eller et jodatom, er mer foretrukket, og fremgangsmåten for fremstilling hvor X<1>er et bromatom, er enda mer foretrukket.
[0024]
For fremstilling av et 5-halogen-1-benzotiofen-derivat representert ved den generelle formel [6]:
hvor X<1>har de samme betydninger som ovenfor,
ved fremgangsmåten for fremstilling hvor et dihydrobenzotiofen-derivat representert ved den generelle formel [5]:
hvor X<1>har de samme betydninger som ovenfor,
underkastes dehydratiseringsreaksjon i nærvær av syre-katalysator, er fremgangsmåten for fremstilling hvor X<1>er et kloratom, et bromatom eller et jodatom, foretrukket, fremgangsmåten for fremstilling hvor X<1>er et bromatom eller
et jodatom, er mer foretrukket, og fremgangsmåten for fremstilling hvor X<1>er et bromatom, er enda mer foretrukket.
[0025] Ved fremgangsmåten for isolering hvor det blir utkrystallisert krystaller av et dihydrobenzotiofen-derivat representert ved den generelle formel [5], er fremgangsmåten for isolering hvor det utkrystalliseres fra et alifatisk hydrokarbon, så som heksan og cykloheksan og så videre, foretrukket, fremgangsmåten for isolering hvor det utkrystalliseres fra heksan eller cykloheksan, er mer foretrukket, og fremgangsmåten for isolering hvor det utkrystalliseres fra cykloheksan, er enda mer foretrukket.
[0026]
Ved fremstilling av benzotiofen-derivat, eller salter derav, representert ved den generelle formel [9]:
hvor R<2>og R<3>har de samme betydninger som ovenfor,
er fremgangsmåten for fremstilling hvor et benzotiofen-derivat representert ved den generelle formel [7]:
hvor X<1>har de samme betydninger som ovenfor,
underkastes koblingsreaksjon med et malonsyre-derivat, eller salter derav, representert ved den generelle formel [8a], i nærvær av palladium-katalysatoren og base:
hvor R<3a>representerer en usubstituert eller substituert alkyloksykarbonyl-, cykloalkyloksykarbonyl- eller aralkyloksykarbonylgruppe; R<2>har de samme betydninger som ovenfor,
foretrukket, fremgangsmåten for fremstilling hvor R<2>er en alkyloksykarbonylgruppe, en aralkyloksykarbonylgruppe eller en cyanogruppe; R<3a>er en alkyloksykarbonylgruppe eller en aralkyloksykarbonylgruppe, er mer foretrukket, fremgangsmåten for fremstilling hvor R<2>er en Ci-4alkyloksy-karbonylgruppe, en arCi-4alkyloksykarbonylgruppe eller en cyanogruppe; R<3a>er en Ci-4alkyloksykarbonylgruppe eller en arCi-4alkyloksy-karbonylgruppe, er ytterligere foretrukket.
Fremgangsmåten for fremstilling hvor X<1>er et kloratom, et bromatom eller et jodatom, er foretrukket, og fremgangsmåten for fremstilling hvor X<1>er et bromatom eller et jodatom, er ytterligere foretrukket.
Fremgangsmåten for fremstilling hvor X<1>bindes til 4- eller 5-stilling i benzotiofen-ringen, er foretrukket, og fremgangsmåten for fremstilling hvor X<1>bindes til 5-stilling i benzotiofen-ringen, er ytterligere foretrukket.
[0027]
Ved fremgangsmåten for fremstilling av et benzotiofen-eddiksyre-derivat, eller salter derav, representert ved den generelle formel [10]:
hvor R<4>har de samme betydninger som ovenfor,
er fremgangsmåten for fremstilling hvor et benzotiofen-derivat, eller salter derav, representert ved den generelle formel [9a]:
hvor R<2>og R<3a>har de samme betydninger som ovenfor,
omsettes med syre eller base, og det utføres dekarboksyleringreaksjon om nødvendig, foretrukket, fremgangsmåten for fremstilling hvor R<2>er en alkyloksykarbonylgruppe, en aralkyloksykarbonylgruppe eller en cyanogruppe; R<3a>er en alkyloksykarbonylgruppe eller en aralkyloksy-karbonylgruppe, er mer foretrukket, og fremgangsmåten for fremstilling hvor R<2>er en Ci-4alkyloksykarbonylgruppe, en arCi^alkyloksykarbonylgruppe eller en cyanogruppe; R<3a>er en Ci-4alkyloksykarbonylgruppe eller en arCi^alkyloksykarbonylgruppe, er ytterligere foretrukket.
[0028]
Fremgangsmåten for fremstilling hvor gruppen representert ved den generelle formel:
hvor R<2>og R<3a>har de samme betydninger som ovenfor, bindes til 4- eller 5-stilling i benzotiofen-ringen, er foretrukket, og fremgangsmåten for fremstilling hvor gruppen bindes til 5-stilling i benzotiofen-ringen, er ytterligere foretrukket.
[0029]
Fremgangsmåten for fremstilling hvor gruppen representert ved den generelle formel:
hvor R<4>har de samme betydninger som ovenfor, bindes til 4- eller 5-stilling i benzotiofen-ringen, er foretrukket, og fremgangsmåten for fremstilling hvor gruppen bindes til 5-stilling i benzotiofen-ringen, er ytterligere foretrukket.
Fremgangsmåten for fremstilling hvor R<4>er et hydrogenatom eller en usubstituert eller substituert alkyl-, cykloalkyl- eller aralkylgruppe, er foretrukket, fremgangsmåten for fremstilling hvor R<4>er et hydrogenatom, en alkylgruppe eller en aralkylgruppe, er foretrukket, og fremgangsmåten for fremstilling hvor R<4>er et hydrogenatom, en Ci-4alkylgruppe eller en
arCi-4alkylgruppe, er ytterligere foretrukket.
[0030]
For propionsyreester-derivatet representert ved den generelle formel [2]:
hvor R<1>har de samme betydninger som ovenfor,
er de følgende forbindelser oppgitt som foretrukne forbindelser.
Forbindelsen hvor R<1>er et hydrogenatom eller en alkylgruppe, er foretrukket, forbindelsen hvor R<1>er et hydrogenatom, en metylgruppe, en etylgruppe eller en propylgruppe, er mer foretrukket, og forbindelsen hvor R<1>er et hydrogenatom eller en etylgruppe, er ytterligere foretrukket.
[0031]
For et dihydrobenzotiofen-derivat representert ved den generelle formel [5]:
hvor X<1>har de samme betydninger som ovenfor,
er de følgende forbindelser oppgitt som foretrukne forbindelser.
Forbindelsen hvor X<1>er et kloratom, et bromatom eller et jodatom, er foretrukket, forbindelsen hvor X<1>er et bromatom eller et jodatom, ermer foretrukket, og forbindelsen hvor X<1>er et bromatom, er ytterligere foretrukket.
[0032]
For et benzotiofen-derivat, eller salter derav, representert ved den generelle formel [9]:
hvor R<2>og R<3>har de samme betydninger som ovenfor,
er de følgende forbindelser oppgitt som foretrukne forbindelser.
Forbindelsen hvor R<2>er en alkyloksykarbonyl-, cykloalkyloksykarbonyl- eller aralkyloksykarbonylgruppe eller en cyanogruppe, er foretrukket, forbindelsen hvor R<2>er en alkyloksykarbonylgruppe, en aralkyloksykarbonylgruppe eller en cyanogruppe, er mer foretrukket, og forbindelsen hvor R<2>er en Ci-4alkyloksykarbonylgruppe, en arCi-4alkyloksykarbonylgruppe eller en cyanogruppe, er ytterligere foretrukket.
Forbindelsen hvor R<3>er en alkyloksykarbonyl-, cykloalkyloksykarbonyl- eller aralkyloksykarbonylgruppe, er foretrukket, forbindelsen hvor R<3>er en alkyloksykarbonylgruppe eller en aralkyloksykarbonylgruppe, er mer foretrukket, og forbindelsen hvor R3 er en Ci-4alkyloksykarbonylgruppe eller arCi-
4alkyloksykarbonylgruppe, er ytterligere foretrukket.
[0033]
Forbindelsen hvor gruppen representert ved den generelle formel:
hvor R<2>og R<3>har de samme betydninger som ovenfor,
bindes til 4- eller 5-stilling i benzotiofen-ringen, er foretrukket, og forbindelsen hvor gruppen bindes til 5-stilling i benzotiofen-ringen, er ytterligere foretrukket.
Som representative forbindelser med den generelle formel [9], eller salter derav, ifølge foreliggende oppfinnelse, blir for eksempel de følgende forbindelser oppgitt.
I en tabell representerer Et en etylgruppe, 'Bu representerer en tert-butylgruppe.
[0034]
[0035]
[0036]
hvor X<1>og X<2>har de samme betydninger som ovenfor.
[0037] Forbindelsen med den generelle formel [5] kan fremstilles ved å omdanne forbindelsen med den generelle formel [3], eller salter derav, til et syrehalogenid, deretter underkastes syrehalogenidet intramolekylær ringlukningsreaksjon i nærvær av Lewis-syre, deretter utføres reduksjonsreaksjon.
Forbindelsen med den generelle formel [5] kan enkelt omdannes til forbindelsen med den generelle formel [6] ved å utføre en dehydratiserings-reaksjon i nærvær av syrekatalysator.
[0038] Forbindelsen med den generelle formel [3], eller salter derav, kan for eksempel oppnås enkelt og med godt utbytte ved å omsette tiofenol med kloreddiksyre i nærvær av base, for å oppnå (fenyltio)eddiksyre, deretter underkastes (fenyltio)eddiksyre halogeneringsreaksjon eller 4-halogenotiofenol omsettes med kloreddiksyre i nærvær base.
Dessuten er saltet av forbindelsen med den generelle formel [3], hvis det er vanlig kjent som et salt med sur gruppe, så som karboksyl-gruppe, ikke spesielt begrenset, men kan være for eksempel salter med alkalimetall, så som natrium, kalium, cesium og lignende;
salter med jordalkalimetall, så som kalsium, magnesium og lignende; ammoniumsalter;
og salter med nitrogen-holdig, organisk base, så som trimetylamin, trietylamin, tributylamin, N,N-diisopropyletylamin, pyridin, N-metylpiperidin, N-metylmorfolin, dietylamin, dicykloheksylamin og lignende.
[0039]
Foreliggende fremgangsmåte for fremstilling er forklart nedenfor i detalj.
Intramolekylær ringlukningsreaksjon:
Forbindelsen med den generelle formel [13] kan fremstilles ved å omsette forbindelsen med den generelle formel [3], eller salter derav, med et halogeneringsmiddel for å oppnå et syrehalogenid, og deretter underkastes syrehalogenidet intramolekylær ringlukningsreaksjon i nærvær av Lewis-syre.
[0040] Denne reaksjonen blir vanligvis utført i nærvær av løsningsmiddel, og det anvendte løsningsmiddel er, såfremt det ikke påvirker reaksjonen, ikke spesielt begrenset, men kan være for eksempel alifatiske, halogenerte hydrokarboner så som diklormetan, kloroform, dikloretan og lignende;
nitroforbindelser så som nitrometan, nitrobenzen og lignende;
og karbondisulfid og lignende; og disse løsningsmidlene kan anvendes i blanding.
Et foretrukket løsningsmiddel er alifatiske, halogenerte hydrokarboner, og diklormetan er mer foretrukket.
Mengden av det anvendte løsningsmidlet er ikke spesielt begrenset, men er fortrinnsvis 1 til 50 ganger volum pr. vekt (volum/vekt) av forbindelsen med den generelle formel [3], eller salter derav, og er mer foretrukket 3 til 15 ganger (volum/vekt).
[0041] Halogeneringsmidlet som blir anvendt i denne reaksjonen, kan være for eksempel fosforoksyklorid, fosforoksybromid, fosfortriklorid, fosforpentaklorid, tionylklorid, tionylbromid og oksalylklorid, og tionylklorid er foretrukket.
Mengden av anvendt halogeneringsmiddel avhenger av type halogeneringsmiddel, men når det er for eksempel tionylklorid kan mengden være lik eller større enn 0,5 mol pr. mol av forbindelsen med den generelle formel [3], eller salter derav, og er fortrinnsvis 1 til 2 molekvivalenter.
[0042] Lewis-syren som blir anvendt i denne reaksjonen, kan være for eksempel aluminiumklorid, aluminiumbromid, bortrifluorid, titantetraklorid, jernklorid, tinnklorid, kvikksølv(ll)klorid, svovelsyre og lignende, og aluminiumklorid er foretrukket.
Anvendt mengde Lewis-syre kan være lik eller større enn 1 mol pr. mol av forbindelsen med den generelle formel [3], eller salter derav, og er fortrinnsvis 1 til 5 molekvivalenter.
[0043] Reaksjonstemperaturen er ikke spesielt begrenset, men er fra -20°C og til og med løsningsmidlets kokepunkt og er fortrinnsvis 0 til 70°C.
Reaksjonstiden er ikke spesielt begrenset, men er 10 minutter til 50 timer og er fortrinnsvis 30 minutter til 20 timer.
[0044] Forbindelsen med den generelle formel [13] som blir oppnådd på denne måten, kan isoleres og renses, men det er foretrukket at den anvendes i neste reaksjon uten isolering.
[0045]
Reduksjonsreaksjon:
Forbindelsen med den generelle formel [5] kan fremstilles ved å underkaste forbindelsen med den generelle formel [13] reduksjonsreaksjon. Denne reaksjonen blir vanligvis utført i nærvær av løsningsmiddel, og det anvendte løsningsmiddel er, såfremt det ikke påvirker reaksjonen, ikke spesielt begrenset, men kan være for eksempel alifatiske, halogenerte hydrokarboner så som diklormetan, kloroform, dikloretan og lignende;
etere så som tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan, bis(2-metoksyetyl)eter, dioksan og lignende;
amider så som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, 1-metyl-2-pyrrolidon og lignende;
sulfoksider så som dimetylsulfoksid og lignende;
alkoholer så som metanol, etanol, propanol, 2-propanol, butanol og lignende; nitriler så som acetonitril og lignende;
estere så som metylacetat, etylacetat og lignende;
nitro-forbindelser så som nitrometan, nitrobenzen og lignende;
aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen, xylen og lignende;
og vann og lignende; og disse løsningsmidlene kan anvendes i blanding.
Et foretrukket løsningsmiddel kan være et blandet løsningsmiddel av alifatiske, halogenerte hydrokarboner og alkoholer, og et blandet løsningsmiddel av diklormetan og metanol er mer foretrukket.
Anvendt mengde løsningsmiddel er ikke spesielt begrenset, men er fortrinnsvis 1 til 50 ganger volum pr. vekt av forbindelsen med den generelle formel [13], og er mer foretrukket 3 til 15 ganger (volum/vekt).
[0046] Reduksjonsmidlet som anvendes i denne reaksjonen, kan være for eksempel alkalimetall så som litium, natrium, kalium og lignende; jordalkalimetall så som magnesium, kalsium og lignende;
metall så som sink, aluminium, krom, titan, jern, samarium, selen, natriumhydrosulfitt og lignende, samt salter av disse metallene;
metallhydrid så som diisobutylaluminiumhydrid, trialkylaluminiumhydrid, stannylhydrid-forbindelse, hydrosilan og lignende;
kompleks-forbindelse av borhydrid så som natriumborhydrid, litiumborhydrid, kaliumborhydrid og lignende;
kompleks-forbindelse av aluminiumhydrid så som litiumaluminiumhydrid og lignende;
og boran og alkylboran og lignende.
Et foretrukket reduksjonsmiddel er kompleks-forbindelse av borhydrid, og natriumborhydrid er mer foretrukket.
Anvendt mengde reduksjonsmiddel er avhengig av type reduksjonsmiddel, men kan for eksempel i tilfellet med kompleks-forbindelse av borhydrid, være lik eller større enn 0,25 mol pr. mol av forbindelsen med den generelle formel [13], og er fortrinnsvis 0,25 til 2 molekvivalenter.
[0047] Reaksjonstemperaturen er ikke spesielt begrenset, men er fra -20°C og til og med løsningsmidlets kokepunkt og er fortrinnsvis 0 til 70°C.
Reaksjonstiden er ikke spesielt begrenset, men er 10 minutter til 50 timer og er fortrinnsvis 30 minutter til 20 timer.
[0048] Forbindelsen med den generelle formel [5] som blir oppnådd på denne måten, kan anvendes som den er i neste reaksjon uten isolering, men det er foretrukket å isolere den ved utkrystallisering av krystaller.
Fremgangsmåten med utkrystallisering fra alifatiske hydrokarboner så som heksan, cykloheksan og lignende, er foretrukket, fremgangsmåten med utkrystallisering fra heksan eller cykloheksan, er mer foretrukket, og fremgangsmåten med utkrystallisering fra cykloheksan, er ytterligere foretrukket.
[0049]
Dehydratiseringsreaksjon:
Forbindelsen med den generelle formel [6] kan fremstilles ved å underkaste forbindelsen med den generelle formel [5] dehydratiserings-reaksjon i nærvær av syre-katalysator.
[0050] Denne reaksjonen blir vanligvis utført i nærvær av løsningsmiddel, og det anvendte løsningsmidlet er, såfremt det ikke påvirker reaksjonen, ikke spesielt begrenset, men kan være for eksempel alifatiske hydrokarboner så som heksan, cykloheksan og lignende;
aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen, xylen og lignende;
alifatiske, halogenerte hydrokarboner så som diklormetan, kloroform, dikloretan og
lignende;
etere så som tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan, bis(2-metoksyetyl)eter, dioksan og lignende;
amider så som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, 1-metyl-2-pyrrolidon og lignende;
sulfoksider så som dimetylsulfoksid og lignende;
estere så som metylacetat, etylacetat og lignende;
ketoner så som aceton, 2-butanon og lignende;
alkoholer så som metanol, etanol, propanol, 2-propanol, butanol og lignende; nitriler så som acetonitril og lignende;
alifatisk karboksylsyre så som eddiksyre, propionsyre og lignende;
og vann og lignende; og disse kan anvendes i blanding.
Et foretrukket løsningsmiddel er keton, og aceton er mer foretrukket.
Anvendt mengde løsningsmiddel er ikke spesielt begrenset, men er fortrinnsvis 1 til 50 ganger volum pr. vekt av forbindelsen med den generelle formel [5] og er fortrinnsvis 1 til 10 ganger (volum/vekt).
[0051] Som syre-katalysator i denne reaksjonen kan det anvendes for eksempel Brønsted-syrer så som saltsyre, svovelsyre, metansulfonsyre, trifluormetansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, dikloreddiksyre og lignende;
og Lewis-syre så som aluminiumklorid, bortrifluorid, bortriklorid og lignende; og p-toluensulfonsyre er foretrukket.
Anvendt mengde syre-katalysator kan være lik eller større enn 0,0001 mol pr. mol forbindelsen med den generelle formel [5] og er 0,001 til 1 molekvivalenter.
[0052] Reaksjonstemperaturen er ikke spesielt begrenset, men er fra -20°C og til og med løsningsmidlets kokepunkt og er fortrinnsvis 0 til 70°C.
Reaksjonstiden er ikke spesielt begrenset, men er 10 minutter til 50 timer og er fortrinnsvis 30 minutter til 20 timer.
[0053]
hvor R<2>, R<3>og X<1>har de samme betydninger som ovenfor.
[0054] Forbindelser med den generelle formel [8], eller salter derav, for eksempel dietylmalonat, di(tert-butyl) malonat, etylcyano-acetat, tert-butylcyano-acetat, malononitril og lignende; er markedsført.
[0055] Forbindelsen med den generelle formel [9], eller salter derav, kan fremstilles ved å underkaste forbindelsen med den generelle formel [7] koblingsreaksjon med forbindelsen med den generelle formel [8], eller salter derav, i nærvær av base og palladium-katalysator, i nærvær eller fravær av ligand og i nærvær eller fravær av reduksjonsmiddel.
Denne reaksjonen blir vanligvis utført i nærvær av løsningsmiddel, og det anvendte løsningsmiddel er, såfremt det ikke har negativ innvirkning på, ikke spesielt begrenset, men kan for eksempel være alifatiske hydrokarboner så som heksan, cykloheksan og lignende;
halogenerte hydrokarboner så som diklormetan, kloroform, dikloretan og lignende; etere så som tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan, bis(2-metoksyetyl)eter, dioksan og lignende;
aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen, xylen og lignende; amider så som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, 1-metyl-2-pyrrolidon og lignende;
sulfoksider så som dimetylsulfoksid og lignende;
estere så som etylacetat, butylacetat og lignende;
ketoner så som aceton, 2-butanon og lignende;
alkoholer så som metanol, etanol, propanol, butanol, 2-propanol, 2-metyl-2-propanol og lignende;
og nitriler så som acetonitril og lignende; og disse kan anvendes i blanding.
Anvendt mengde løsningsmiddel er ikke spesielt begrenset, men er fortrinnsvis 1 til 20 ganger volum pr. vekt av forbindelsen med den generelle formel [7] og er fortrinnsvis 1 til 10 ganger (volum/vekt).
Basen som anvendes i denne reaksjonen, kan være for eksempel metallalkoksid så som natriummetoksid, natriumetoksid, kalium-tert-butoksid og natrium-tert-butoksid og lignende;
uorganisk base så som natriumhydroksid, kaliumhydroksid, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, cesiumkarbonat, bariumkarbonat, natriumfosfat, kaliumfosfat, natriumhydrid og kaliumhydrid og lignende;
organisk base så som trietylamin, N,N-diisopropyletylamin, pyridin og lignende.
Anvendt mengde base kan være lik eller større enn 1 mol pr. mol av forbindelsen med den generelle formel [7], er fortrinnsvis 2 til 10 molekvivalenter og er mer foretrukket 2 til 4 molekvivalenter.
[0056] Palladium-katalysatoren som blir anvendt i denne reaksjonen, kan være for eksempel metall-palladium så som palladium-karbon, sort palladium og lignende; uorganisk palladiumsalt så som palladiumklorid;
organisk palladiumsalt så som palladiumacetat;
organopalladium-kompleks så som tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0), bis(trifenylfosfin)palladium(ll)klorid, 1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocen-palladium(ll)klorid, tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) og lignende;
og polymerbundet organopalladium-kompleks så som
bis(acetat)trifenylfosfinpalladium(ll) i polymerbærer, di(acetat)dicykloheksylfosfin-palladium(ll) i polymerbærer og lignende.
Anvendt mengde palladium-katalysator er ikke spesielt begrenset, men er fortrinnsvis 0,0001 til 1 mol pr. mol av forbindelsen med den generelle formel [7] og er mer foretrukket 0,005 til 0,1 molekvivalenter.
[0057] Liganden som om ønskelig blir anvendt i denne reaksjonen, kan være for eksempel trialkylfosfiner så som trimetylfosfin, tri(tert-butyl)fosfin og lignende; tricykloalkylfosfiner så som tricykloheksylfosfin og lignende;
triarylfosfiner så som trifenylfosfin, tritolylfosfin og lignende;
trialkylfosfitter så som trimetylfosfitt, trietylfosfitt, tributylfosfitt og lignende; tricykloalkylfosfitter så som tricykloheksylfosfitt og lignende;
triarylfosfitter så som trifenylfosfitt og lignende;
imidazoliumsalt så som 1,3-bis(2,4,6-trimetylfenyl)imidazoliumklorid og lignende; diketoner så som acetylaceton, oktafluoracetylaceton og lignende;
aminer så som trimetylamin, trietylamin, tripropylamin, triisopropylamin og lignende;
1,1 '-bis(difenylfosfino)ferrocen;
og 2,2-bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftyl og lignende.
Anvendt mengde ligand er ikke spesielt begrenset, men er fortrinnsvis 0,0001 til 2 mol pr. mol av forbindelsen med den generelle formel [7] og er mer foretrukket 0,005 til 0,2 molekvivalenter.
[0058] Reduksjonsmidlet som om ønskelig anvendes i denne reaksjonen, kan være for eksempel en kompleks-forbindelse av borhydrid, så som litiumborhydrid, natriumborhydrid, kalsiumborhydrid, triacetoksy-natriumborhydrid, natriumcyanoborhydrid og lignende.
Anvendt mengde reduksjonsmiddel er ikke spesielt begrenset, men er fortrinnsvis 0,0001 til 1 mol pr. mol av forbindelsen med den generelle formel [7] og er mer foretrukket 0,01 til 0,1 molekvivalenter.
Mengden av forbindelsen med den generelle formel [8] er 1 til 5 mol pr. mol av forbindelsen med den generelle formel [7] og er fortrinnsvis 1 til 2 molekvivalenter.
Denne reaksjonen kan utføres ved 0 til 200°C og fortrinnsvis ved 50 til 150°C, i 1 minutt til 24 timer.
[0059] Forbindelsen med den generelle formel [9], eller salter derav, som blir oppnådd på denne måten, kan anvendes som den er i neste reaksjon uten isolering.
[0060]
hvor R<2>, R<3>og R<4>har de samme betydninger som ovenfor.
[0061] Forbindelsen med den generelle formel [10], eller salter derav, kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen med den generelle formel [9], eller salter derav, med syre eller base i nærvær eller fravær av vann, i nærvær eller fravær av alkohol, og ved å utføre dekarboksyleringsreaksjon om nødvendig.
Denne reaksjonen blir vanligvis utført i nærvær av løsningsmiddel, og det anvendte løsningsmidlet er, såfremt det ikke har negativ innvirkning på reaksjonen, ikke spesielt begrenset, men kan være for eksempel alifatiske hydrokarboner så som heksan, cykloheksan og lignende;
halogenerte hydrokarboner så som diklormetan, kloroform, dikloretan og lignende; etere så som tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan, bis(2-metoksyetyl)eter, dioksan og lignende;
aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen, xylen og lignende; amider så som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, 1-metyl-2-pyrrolidon og lignende;
sulfoksider så som dimetylsulfoksid og lignende;
estere så som etylacetat, butylacetat og lignende;
ketoner så som aceton, 2-butanon og lignende;
alkoholer så som metanol, etanol, propanol, butanol, 2-propanol, 2-metyl-2-propanol og lignende;
glykoler så som etylenglykol, propylenglykol, dietylenglykol og lignende;
nitriler så som acetonitril og lignende;
og vann og lignende; og disse kan anvendes i blanding.
Anvendt mengde løsningsmiddel er ikke spesielt begrenset, men er fortrinnsvis 1 til 50 ganger volum pr. vekt av forbindelsen med den generelle formel [9], eller salter derav, og er mer foretrukket 1 til 15 ganger (volum/vekt).
[0062] Syren som anvendes i denne reaksjonen, kan være uorganisk syre så som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, hydrogenklorid, hydrogenbromid og lignende; organisk karboksylsyre så som eddiksyre, trikloreddiksyre, trifluoreddiksyre og lignende;
og organisk sulfonsyre så som metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre og lignende.
Anvendt mengde syre kan være lik eller større enn 0,001 mol pr. mol av forbindelsen med den generelle formel [9], eller salter derav, og er fortrinnsvis 0,01 til 5 molekvivalenter.
Dessuten kan syren anvendes som løsningsmiddel.
Basen som blir anvendt i denne reaksjonen, kan være for eksempel metallalkoksid så som natriummetoksid, natriumetoksid, kalium-tert-butoksid og natrium-tert-butoksid og lignende;
uorganisk base så som natriumhydroksid, kaliumhydroksid, bariumhydroksid, natriumkarbonat, kaliumkarbonat og lignende;
og organisk base så som trietylamin, N,N-diisopropyletylamin, pyridin og lignende.
Anvendt mengde base er 2 til 10 mol pr. mol av forbindelsen med den generelle formel [9], eller salter derav, og er fortrinnsvis 2 til 5 molekvivalenter.
Anvendt mengde vann, om ønskelig, er i denne reaksjonen ikke spesielt begrenset, men er fortrinnsvis 0,5 til 5 ganger volum pr. vekt av forbindelsen med den generelle formel [9], eller salter derav, for at det skal fungere som løsningsmiddel.
Alkoholen som om ønskelig blir anvendt i denne reaksjonen, kan være for eksempel primære alkoholer så som metanol, etanol, propanol, butanol og lignende;
og glykoler så som etylenglykol, propylenglykol, dietylenglykol og lignende.
Anvendt mengde alkohol er ikke spesielt begrenset, men er fortrinnsvis 0,5 til 5 ganger volum pr. vekt av forbindelsen med den generelle formel [9] eller salter, for at den skal fungere som løsningsmiddel.
Denne reaksjonen kan utføres ved 0 til 200°C og fortrinnsvis ved 20 til 150°C, i 1 minutt til 24 timer.
[0063] Dekarboksyleringsreaksjonen som om nødvendig utføres, blir utført under oppvarming.
Syren som om ønskelig blir anvendt i denne reaksjonen, kan være for eksempel uorganisk syre så som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, hydrogenklorid, hydrogenbromid og lignende;
organisk karboksylsyre så som eddiksyre, trikloreddiksyre, trifluoreddiksyre og lignende;
og organisk sulfonsyre så som metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre og lignende.
Anvendt mengde syre kan være lik eller større enn 0,001 mol pr. mol av forbindelsen med den generelle formel [9], eller salter derav, og er fortrinnsvis 0,01 til 5 molekvivalenter.
Dessuten kan syren anvendes som løsningsmiddel.
[0064] Denne reaksjonen kan om nødvendig utføres i nærvær av ko-løsnings-middel.
Det anvendte løsningsmidlet er, såfremt det ikke har negativ innvirkning på reaksjonen, ikke spesielt begrenset, men kan være for eksempel alifatiske hydrokarboner så som heksan, cykloheksan og lignende;
halogener! hydrokarbon så som diklormetan, kloroform, dikloretan og lignende; etere så som tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan, bis(2-metoksyetyl)eter, dioksan og lignende;
aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen, xylen og lignende; amider så som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, 1-metyl-2-pyrrolidon og lignende;
sulfoksider så som dimetylsulfoksid og lignende;
estere så som etylacetat, butylacetat og lignende;
ketoner så som aceton, 2-butanon og lignende;
alkoholer så som metanol, etanol, propanol, butanol, 2-propanol, 2-metyl-2-propanol og lignende;
glykoler så som etylenglykol, propylenglykol, dietylenglykol og lignende;
nitriler så som acetonitril og lignende;
og vann og lignende; og disse kan anvendes i blanding.
Denne reaksjonen kan utføres ved 50 til 200°C og fortrinnsvis ved 50 til 150°C, i 1 minutt til 24 timer.
[0065]
hvor R<4>har de samme betydninger som ovenfor.
[0066]
2-(1-benzotiofen-5-yl)etanol, som er forbindelsen med formelen [15], kan fremstilles ved at forbindelsen med den generelle formel [11], eller salter derav, om nødvendig underkastes hydrolysereaksjon og omdannes til (1-benzotiofen-5-yl)eddiksyre, som er forbindelsen med formelen [14], eller salter derav, deretter underkastes (1-benzotiofen-5-yl)eddiksyre, eller salter derav, reduksjonsreaksjon ved tilsetning av aktivator i nærvær av alkalimetall-borhydrid.
Denne reaksjonen blir vanligvis utført i nærvær av løsningsmiddel, og det anvendte løsningsmidlet er, såfremt det ikke påvirker reaksjonen, ikke spesielt begrenset, men er for eksempel etere så som tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan, bis(2-metoksyetyl)eter, dioksan og lignende; og tetrahydrofuran er foretrukket.
Dessuten kan disse løsningsmidlene blandes med et løsningsmiddel som er halogenerte hydrokarboner så som diklormetan, kloroform og lignende; aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen, xylen og lignende;
og alifatiske hydrokarboner så som heksan, cykloheksan, oktan og lignende; og en blanding av løsningsmidler kan anvendes.
Anvendt mengde løsningsmiddel er ikke spesielt begrenset, men er fortrinnsvis 1 til 20 ganger volum pr. vekt av forbindelsen med formelen [14], eller salter derav, og er fortrinnsvis 2 til 10 ganger (volum/vekt).
[0067] Alkalimetall-borhydridet som blir anvendt i denne reaksjonen, kan være for eksempel natriumborhydrid, litiumborhydrid, kaliumborhydrid og lignende; og natriumborhydrid er foretrukket.
Anvendt mengde alkalimetall-borhydrid kan være lik eller større enn 1 mol pr. mol av forbindelsen med formelen [14], eller salter derav, er fortrinnsvis 1 til 10 molekvivalenter og er mer foretrukket 1 til 2 molekvivalenter.
[0068] Aktivatoren som blir anvendt i denne reaksjonen, kan være for eksempel protonsyre så som svovelsyre, hydrogenklorid, trifluoreddiksyre og lignende, og svovelsyre og hydrogenklorid er foretrukket.
Anvendt mengde aktivator avhenger av type aktivator, men når den er for eksempel svovelsyre er mengden fortrinnsvis 0,5 til 1 mol pr. mol av alkalimetall-borhydridet og mer foretrukket 0,5 til 0,6 molekvivalenter.
Dessuten avhenger tilsetningstiden for aktivatoren av type aktivator, men når den er svovelsyre, er tilsetningstiden fortrinnsvis 10 minutter til 6 timer og mer foretrukket 30 minutter til 2 timer.
Dessuten kan aktivatoren oppløses i egnet løsningsmiddel, og løsnings-middel med oppløst stoff kan tilsettes.
[0069] Reaksjonstemperaturen er ikke spesielt begrenset, men kan være -20 til 150°C og er fortrinnsvis 0 til 80°C.
Videre er fremgangsmåten hvor aktivatoren tilsettes ved 0 til 30°C og den påfølgende reaksjon skjer ved 40 til 80°C, mer foretrukket, fordi dannelse av biprodukter kan undertrykkes.
Dessuten er reaksjonstiden ikke spesielt begrenset, men er 10 minutter til 50 timer og er fortrinnsvis 1 til 20 timer.
[0070] Dessuten kan hydrolysereaksjonen av forbindelsen med den generelle formel [11], eller salter derav, som kan gjennomføres om nødvendig, utføres ved en reaksjon på en måte per se, forbindelsen med formelen [14], eller salter derav, kan for eksempel underkastes hydrolysereaksjon i nærvær av base.
Denne reaksjonen blir vanligvis utført i nærvær av løsningsmiddel, og det anvendte løsningsmidlet er, såfremt det ikke påvirker reaksjonen, ikke spesielt begrenset, men kan være for eksempel alifatiske hydrokarboner så som heksan, cykloheksan og lignende;
aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen, xylen og lignende;
halogenerte hydrokarboner så som diklormetan, kloroform og lignende;
etere så som tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan, bis(2-metoksyetyl)eter, dioksan og lignende;
sulfoksider så som dimetylsulfoksid og lignende;
alkoholer så som metanol, etanol, propanol, butanol, 2-propanol, tert-butanol og lignende;
og vann og lignende; og disse løsningsmidlene kan anvendes i blanding.
Et foretrukket løsningsmiddel kan være et blandet løsningsmiddel av aromatiske hydrokarboner, så som benzen, toluen og xylen og alkoholer, og et blandet løsningsmiddel av alkoholer og vann; og et blandet løsningsmiddel av toluen og metanol og et blandet løsningsmiddel av metanol og vann er foretrukket.
Anvendt mengde løsningsmiddel er ikke spesielt begrenset, men er fortrinnsvis 0,5 til 10 ganger volum pr. vekt av forbindelsen med den generelle formel [11], eller salter derav, og er mer foretrukket 0,5 til 5 ganger (volum/vekt).
Basen som blir anvendt i denne reaksjonen, kan være for eksempel metallalkoksid så som natriummetoksid, natriumetoksid, kalium-tert-butoksid, natrium-tert-butoksid og lignende;
og uorganisk base så som natriumhydroksid, kaliumhydroksid, bariumhydroksid, natriumkarbonat, kaliumkarbonat og lignende.
En foretrukket base kan være uorganisk base, og natriumhydroksid og kaliumhydroksid er foretrukket.
Anvendt mengde base kan være lik eller større enn 1 mol pr. mol av forbindelsen med den generelle formel [11], eller salter derav, og er fortrinnsvis 1 til 3 molekvivalenter.
Denne reaksjonen blir fortrinnsvis utført ved tilsetning av vann.
Mengden vann som blir tilsatt, kan være lik eller større enn 1 mol pr. mol av forbindelsen med den generelle formel [11], eller salter derav, fortrinnsvis 0,1 til 10 ganger (volum/vekt) og mer foretrukket 0,3 til 2 ganger (volum/vekt), for at det skal fungere som løsningsmiddel.
Reaksjonstemperaturen er ikke spesielt begrenset, men kan være fra 0°C og til og med løsningsmidlets kokepunkt, fortrinnsvis 10 til 40°C.
Reaksjonstiden er ikke spesielt begrenset, men kan være 10 minutter til 50 timer og er fortrinnsvis 1 til 24 timer.
[0071] Forbindelsen med formelen [14], eller salter derav, som blir oppnådd på denne måten, kan isoleres fra reaksjonsblandingen etter avslutning av reaksjonen på vanlig måte.
Etter avslutning av reaksjonen kan den for eksempel isoleres ved surgjøring med fortynnet saltsyre, ekstraksjon med organisk løsningsmiddel, så som toluen, og påfølgende fjerning av løsningsmiddel.
Dessuten kan den isoleres som et salt ved å tilsette base til ekstraktet.
Saltet av forbindelsen med formelen [14] er, såfremt det er allminnelig kjent som et salt med sur gruppe, så som karboksylgruppe, ikke spesielt begrenset, men kan være for eksempel salter med alkalimetall så som natrium, kalium, cesium og lignende;
salter med jordalkalimetall så som kalsium, magnesium og lignende; ammoniumsalter,
og salter med nitrogenholdig, organisk base så som trimetylamin, trietylamin, tributylamin, N,N-diisopropyletylamin, pyridin, N-metylpiperidin, N-metylmorfolin, dietylamin, dicykloheksylamin og lignende.
Et foretrukket salt kan være et salt med alkalimetall så som natrium og kalium, og et natriumsalt er foretrukket.
[0072]
hvor R<1>har de samme betydninger som ovenfor.
[0073]
3-(2-(1-benzotiofen-5-yl)etoksy)propionsyre av forbindelsen med formelen
[17], eller salter derav, kan fremstilles ved at forbindelsen med formelen [15] underkastes Michael-addisjonsreaksjon med akrylonitril i nærvær av base, for å oppnå forbindelsen med formelen [16], deretter underkastes forbindelsen med formelen [16] omsetning med alkoholen med den generelle formel [1] i nærvær av syre, deretter omdanning til forbindelsen med den generelle formel [2] og så underkastes forbindelsen med den generelle formel [2] hydrolysereaksjon i nærvær av base.
[0074]
Foreliggende fremgangsmåte for fremstilling er forklart nedenfor i detalj.
Michael-addisjonsreaksjon:
Forbindelsen med formelen [16] kan fremstilles ved at forbindelsen med formelen [15] underkastes Michael-addisjonsreaksjon med akrylonitril i nærvær av base.
Denne reaksjonen blir vanligvis utført i nærvær av løsningsmiddel, og det anvendte løsningsmidlet er, såfremt det ikke påvirker reaksjonen, ikke spesielt begrenset, men er for eksempel alifatiske hydrokarboner så som heksan, cykloheksan og lignende;
aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen, xylen og lignende; halogenerte hydrokarboner så som diklormetan, kloroform og lignende;
etere så som tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan, bis(2-metoksyetyl)eter, dioksan
og lignende;
sulfoksider så som dimetylsulfoksid og lignende;
og tertiære alkoholer så som tert-butanol, tert-amylalkohol og lignende; og disse kan anvendes i blanding.
Et foretrukket løsningsmiddel kan være ett løsningsmiddel som er aromatiske hydrokarboner, og et blandet løsningsmiddel av aromatiske hydrokarboner, etere og tertiære alkoholer, ett løsningsmiddel som er aromatiske hydrokarboner, et blandet løsningsmiddel av aromatiske hydrokarboner og etere og et blandet løsningsmiddel av aromatiske hydrokarboner og tertiære alkoholer er foretrukket, toluen, et blandet løsningsmiddel av toluen og tetrahydrofuran, et blandet løsningsmiddel av toluen og tert-butanol og et blandet løsningsmiddel av toluen og tert-amylalkohol er mer foretrukket.
Anvendt mengde løsningsmiddel er ikke spesielt begrenset, men er fortrinnsvis 0,5 til 10 ganger volum pr. vekt av forbindelsen med formelen [15] og er mer foretrukket 0,5 til 3 ganger (volum/vekt).
Som et additiv til disse løsningsmidlene kan det anvendes primære alkoholer, så som små mengder metanol og etanol og lignende;
sekundære alkoholer så som 2-propanol og lignende;
og vann og lignende; og disse kan blandes.
Anvendt mengde additiv er lik eller mindre enn 0,5 ganger volum pr. vekt av forbindelsen med formelen [15] og er fortrinnsvis lik eller mindre enn 0,1 ganger (volum/vekt).
[0075] Basen som blir anvendt i denne reaksjonen, kan være for eksempel organisk base så som 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en(DBU), tetrametyl-ammoniumhydroksid, benzyltrimetylammoniumhydroksid og lignende; metallalkoksid så som natriummetoksid, natriumetoksid, kalium-tert-butoksid, natrium-tert-butoksid og lignende;
uorganisk base så som natriumhydroksid, kaliumhydroksid, natriumhydrid og
lignende.
En foretrukket base er organisk base og metallalkoksid, og benzyltrimetylammoniumhydroksid og kalium-tert-butoksid er mer foretrukket.
Anvendt mengde base kan være lik eller større enn 0,0001 mol pr. mol av forbindelsen med formelen [15] og er fortrinnsvis 0,01 til 0,1 molekvivalenter.
[0076]
Dessuten kan denne reaksjonen utføres i nærvær av katalysator.
Katalysatoren som om ønskelig blir anvendt, kan være kvaternært ammoniumsalt som er allminnelig kjent, og tetrabutylammoniumbromid, benzyltrimetylammoniumklorid og benzyltrimetylammoniumbromid er foretrukket.
Anvendt mengde katalysator kan være lik eller større enn 0,0001 mol pr. mol av forbindelsen med formelen [15] og er fortrinnsvis 0,01 til 0,1 molekvivalenter.
Når uorganisk base så som natriumhydroksid og kaliumhydroksid og lignende blir anvendt, er det foretrukket å utføre denne reaksjonen i nærvær av katalysator.
Mengden av akrylonitril som blir anvendt i denne reaksjonen, kan være lik eller større enn 1 mol pr. mol av forbindelsen med formelen [15] og er fortrinnsvis 1 til 2 molekvivalenter.
Reaksjonstemperaturen er ikke spesielt begrenset, men kan være fra 0°C og til og med løsningsmidlets kokepunkt og er fortrinnsvis 0 til 35°C.
Reaksjonstiden er ikke spesielt begrenset, men kan være 1 minutt til 24 timer og er fortrinnsvis 30 minutter til 4 timer.
Forbindelsen med formelen [16] som blir oppnådd på denne måten, kan anvendes som den er i neste reaksjon uten isolering.
[0077]
Forestringsreaksjon:
Forbindelsen med den generelle formel [2] kan fremstilles ved at forbindelsen med formel [16] underkastes omsetning med alkoholen med den generelle formel [1] i nærvær syre.
Syren som anvendes i denne reaksjonen, kan være for eksempel uorganisk syre så som saltsyre, svovelsyre, hydrogenklorid, hydrogenbromid og lignende; og organisk sulfonsyre så som metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre og lignende.
En foretrukket syre kan være uorganisk syre, og svovelsyre og hydrogenklorid er mer foretrukket.
Anvendt mengde syre avhenger av mengde anvendt løsningsmiddel, men kan være lik eller større enn 1 mol pr. mol av forbindelsen med formelen [16] og er fortrinnsvis 2 til 10 molekvivalenter.
Alkoholen med den generelle formel [1] som blir anvendt i denne reaksjonen, kan være lineære alkylalkoholer så som metanol, etanol, propanol, butanol, pentanol og lignende;
forgrenede alkylalkoholer så som isobutanol og lignende;
substituerte alkylalkoholer så som metoksy etanol, kloretanol, cykloheksanetanol og lignende;
og aralkylalkoholer så som benzylalkohol, fenetylalkohol og lignende.
En foretrukket alkohol er lineære alkylalkoholer, og metanol, etanol, propanol og butanol er mer foretrukket.
Anvendt mengde alkohol kan være lik eller større enn 1 mol per mol av forbindelsen med formelen [16], foretrukket 0,5 til 10 ganger (volum/vekt) og mer foretrukket 0,5 til 5 ganger (volum/vekt), for at den skal fungere som løsningsmiddel.
[0078] Når uorganisk syre så som svovelsyre og hydrogenklorid og lignende; og organisk sulfonsyre så som metansulfonsyre og lignende; blir anvendt i denne reaksjonen, er det foretrukket å utføre reaksjonen ved tilsetning av vann.
Mengden tilsatt vann kan være lik eller større enn 1 mol pr. mol av forbindelsen med formelen [16], fortrinnsvis 1 til 10 molekvivalenter og mer
foretrukket 1 til 6 molekvivalenter.
Denne reaksjonen kan utføres i nærvær av løsningsmiddel.
Det anvendte løsningsmidlet er ikke spesielt begrenset, men kan være det samme som for Michael-addisjonsreaksjon.
Reaksjonstemperaturen er ikke spesielt begrenset, men kan være fra 0°C og til og med løsningsmidlets kokepunkt og er fortrinnsvis 20 til 150°C.
Reaksjonstiden er ikke spesielt begrenset, men kan være 10 minutter til 50 timer og er fortrinnsvis 1 til 24 timer.
Forbindelsen med den generelle formel [2] som blir oppnådd på denne måten, kan anvendes som den er i neste reaksjon uten isolering.
[0079]
Hydrolysereaksjon:
Forbindelsen med den generelle formel [17], eller salter derav, kan fremstilles ved hydrolysering av forbindelsen med formel [2] i nærvær av base.
Denne reaksjonen blir vanligvis utført i nærvær av løsningsmiddel, og det anvendte løsningsmidlet er, såfremt det ikke påvirker reaksjonen, ikke spesielt begrenset, men kan være for eksempel alifatiske hydrokarboner så som heksan, cykloheksan og lignende;
aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen, xylen og lignende; halogenerte hydrokarboner så som diklormetan, kloroform og lignende;
etere så som tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan, dioksan og lignende; sulfoksider så som dimetylsulfoksid og lignende;
alkoholer så som metanol, etanol, propanol, butanol, 2-propanol, tert-butanol og lignende;
og vann og lignende; og disse løsningsmidlene kan anvendes i blanding.
Et foretrukket løsningsmiddel kan være et blandet løsningsmiddel av løsningsmidlet som anvendes i forestringsreaksjonen, og alkoholer og et blandet løsningsmiddel av alkoholer og vann, og et blandet løsningsmiddel av toluen og metanol og et blandet løsningsmiddel av metanol og vann er mer foretrukket.
Anvendt mengde løsningsmiddel er ikke spesielt begrenset, men er fortrinnsvis 0,5 til 10 ganger volum pr. vekt av forbindelsen med den generelle formel [2] og er mer foretrukket 0,5 til 3 ganger (volum/vekt).
Basen som blir anvendt i denne reaksjonen, kan være for eksempel metallalkoksid så som natriummetoksid, natriumetoksid, kalium-tert-butoksid, natrium-tert-butoksid og lignende;
og uorganisk base så som natriumhydroksid, kaliumhydroksid, bariumhydroksid, natriumkarbonat, kaliumkarbonat og lignende.
En foretrukket base kan være uorganisk base, og natriumhydroksid og kaliumhydroksid er foretrukket.
Anvendt mengde base kan være lik eller større enn 1 mol pr. mol av forbindelsen med den generelle formel [2] og er fortrinnsvis 1 til 3 molekvivalenter.
Denne reaksjonen blir fortrinnsvis utført ved tilsetning av vann.
Mengden av tilsatt vann kan være lik eller større enn 1 mol pr. mol av forbindelsen med den generelle formel [2], fortrinnsvis 0,1 til 10 ganger (volum/vekt) og mer foretrukket 0,3 til 2 ganger (volum/vekt), for at det skal fungere som løsningsmiddel.
Reaksjonstemperaturen er ikke spesielt begrenset, men kan være fra 0°C og til og med løsningsmidlets kokepunkt og er fortrinnsvis 10 til 40°C.
Reaksjonstiden er ikke spesielt begrenset, men kan være 10 minutter til 50 timer og er fortrinnsvis 1 til 24 timer.
[0080] Forbindelsen med formelen [17], eller salter derav, som blir oppnådd på denne måten, kan isoleres fra reaksjonsblandingen etter avslutning av reaksjonen på vanlig måte.
Etter avslutning av reaksjonen kan den for eksempel isoleres ved surgjøring med fortynnet saltsyre, påfølgende ekstraksjon med organisk løsningsmiddel, så som toluen, og fjerning av løsningsmiddel.
Dessuten kan den isoleres som et salt ved å sette base til ekstraktet.
Saltet av forbindelsen med formelen [17] er, såfremt det er allminnelig kjent som et salt med sur gruppe, så som karboksylgruppe, er ikke spesielt begrenset, men kan være for eksempel salter med alkalimetall så som natrium, kalium, cesium og lignende;
salter med jordalkalimetall så som kalsium, magnesium og lignende; ammoniumsalt,
og salter med nitrogenholdig, organisk base så som trimetylamin, trietylamin, tributylamin, N,N-diisopropyletylamin, pyridin, N-metylpiperidin, N-metylmorfolin, dietylamin, dicykloheksylamin og lignende.
Et foretrukket salt kan være et salt med alkalimetall så som natrium og kalium og lignende, og et natriumsalt er mer foretrukket.
0081]
1 -(3-(2-(1 -benzotiofen-5-yl)etoksy)propionyl)azetidin-3-ol, som er forbindelsen med formelen [18], kan fremstilles ved at forbindelsen med formelen
[17] eller salter derav omdannes til et reaktivt derivat, deretter underkaste det reaktive derivatet amideringreaksjon med 3-azetidinol, eller salter derav, i nærvær av base.
[0082]
Foreliggende fremgangsmåte for fremstilling er forklart nedenfor i detalj.
[0083]
Omdanning til reaktivt derivat:
Forbindelsen med formel [17], eller salter derav, kan omdannes til et reaktivt derivat ved omsetning med en aktivator.
Det reaktive derivatet kan være for eksempel et syrehalogenid, et syreanhydrid, et aktivert amid og en aktivert ester og lignende; og et syrehalogenid er foretrukket.
Fremgangsmåten for omdanning til det reaktive derivatet, kan være for eksempel omdanning til syrehalogenidet ved anvendelse av et halogeneringsmiddel så som tionylklorid, oksalylklorid, fosfortriklorid, fosforpentaklorid og lignende;
omdanning til syreanhydridet ved kondensering med et syrehalogenid så som etylklorformiat, isobutylklorformiat, pivaloylklorid og lignende;
omdanning til det aktiverte amidet ved anvendelse av imidazol-kondensering og et aktivert amideringsmiddel så som karbonyldiimidazol og lignende;
og omdanning til den aktiverte esteren ved kondensering med p-nitrofenol, 2-merkaptobenzotiazol og lignende.
Ved omdanning til det reaktive derivatet er omdanning til syrehalogenidet ved anvendelse av et halogeneringsmiddel, foretrukket, og omdanning til syrekloridet ved anvendelse av tionylklorid, er mer foretrukket.
Mengden av aktivatoren som blir anvendt i denne omdanningen, avhenger av type aktivator, men når den er for eksempel tionylklorid, kan mengden være lik eller mer enn 0,5 mol pr. mol av forbindelsen med formelen [17], eller salter derav, og er fortrinnsvis 1 til 2 molekvivalenter.
Denne reaksjonen blir vanligvis utført i nærvær av løsningsmiddel, og det anvendte løsningsmidlet er, såfremt det ikke påvirker reaksjonen, ikke spesielt begrenset, men kan være for eksempel alifatiske hydrokarboner så som heksan, cykloheksan og lignende;
aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen, xylen og lignende; halogenerte hydrokarboner så som diklormetan, kloroform og lignende;
etere så som tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan, bis(2-metoksyetyl)eter, dioksan og lignende;
amider så som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, 1-metyl-2-pyrrolidon og lignende;
sulfoksider så som dimetylsulfoksid og lignende;
estere så som metylacetat, etylacetat og lignende;
ketoner så som aceton, 2-butanon og lignende;
og nitriler så som acetonitril og lignende; og disse kan anvendes i blanding.
Et foretrukket løsningsmiddel kan være aromatiske hydrokarboner, så som benzen, toluen og xylen og lignende, og etere, så som tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan, bis(2-metoksyetyl)eter, dioksan og lignende, og toluen og 1,2-dimetoksyetan er foretrukket.
Anvendt mengde løsningsmiddel er ikke spesielt begrenset, men er fortrinnsvis 1 til 20 ganger volum pr. vekt av forbindelsen med formelen [17], eller salter derav, og er mer foretrukket 1 til 10 ganger (volum/vekt).
Reaksjonstemperaturen er ikke spesielt begrenset, men er fortrinnsvis -60 til 150°C og mer foretrukket -30 til 120°C.
Reaksjonstiden er ikke spesielt begrenset, men er 10 minutter til 50 timer og er fortrinnsvis 30 minutter til 20 timer.
Det reaktive derivatet ifølge forbindelsen med formelen [17], eller salter derav som blir dannet på denne måten, kan isoleres og renses, men det er foretrukket å anvende det i neste reaksjon uten isolering.
[0084]
Amideringsreaksjon:
Forbindelsen med formelen [18] kan fremstilles ved å omsette løsningen av det reaktive derivatet ifølge forbindelsen med formelen [17], eller salter derav, som er beskrevet ovenfor, med 3-azetidinol, eller salter derav, i nærvær av base.
Basen som blir anvendt i denne reaksjonen, kan være for eksempel organisk base så som trietylamin, diisopropyletylamin, 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU), pyridin og lignende;
og uorganisk base så som natriumhydroksid, kaliumhydroksid, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat og lignende.
En foretrukket base kan være uorganisk base, og natriumhydroksid er mer foretrukket.
Anvendt mengde base kan være lik eller større enn 1 mol pr. mol av forbindelsen med formelen [17], eller salter derav, og er fortrinnsvis 1 til 10 molekvivalenter.
Mengden av 3-azetidinol, eller salter derav, kan være lik eller større enn 1 mol pr. mol av forbindelsen med formelen [17], eller salter derav, og er fortrinnsvis 1 til 2 molekvivalenter.
Dessuten er det foretrukket å anvende 3-azetidinol, eller salter derav, i vandig løsning.
Mengden av vann som 3-azetidinol, eller salter derav, er oppløst i, er ikke spesielt begrenset, men er fortrinnsvis 1 til 20 ganger volum pr. vekt av forbindelsen med formelen [17], eller salter derav, og er fortrinnsvis 1 til 10 ganger (volum/vekt).
Reaksjonstemperaturen er ikke spesielt begrenset, men er fortrinnsvis -60 til 100°C og er mer foretrukket -30 til 50°C.
Reaksjonstiden er ikke spesielt begrenset, men er 10 minutter til 50 timer og er fortrinnsvis 30 minutter til 20 timer.
Etter avsluttet reaksjon kan forbindelsen med formelen [18] som blir oppnådd på denne måten, isoleres og renses ved utkrystallisering fra reaksjonsblandingen, ved å utføre behandlinger så som nøytralisering av reaksjonsblandingen og fortynning med vann om nødvendig, og påfølgende oppvarming og avkjøling.
[0085] 1 -(3-(2-(1 -benzotiofen-5-yl)etoksy)propyl)azetidin-3-ol, som er forbindelsen med formelen [19], eller salter derav, kan fremstilles ved at forbindelsen med formelen [18] underkastes reduksjonsreaksjon ved tilsetning av aktivator så som en protonsyre, et metyleringsmiddel og et silyleringsmiddel og lignende, i nærvær av alkalimetall-borhydrid. Denne reaksjonen blir vanligvis utført i nærvær av løsningsmiddel, og det anvendte løsningsmidlet er, såfremt det ikke påvirker reaksjonen, ikke spesielt begrenset, men kan være for eksempel etere så som tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan, bis(2-metoksyetyl)eter, dioksan og lignende; og tetrahydrofuran er mer foretrukket. Dessuten kan disse løsningsmidlene anvendes som en blanding av halogenerte hydrokarboner så som diklormetan, kloroform og lignende; aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen, xylen og lignende;
og alifatiske hydrokarboner så som heksan, cykloheksan, oktan og lignende.
Anvendt mengde løsningsmiddel er fortrinnsvis 1 til 20 ganger volum pr. vekt av forbindelsen med formelen [18] og er mer foretrukket 3 til 10 ganger (volum/vekt).
[0086] Alkalimetall-borhydridet som blir anvendt i denne reaksjonen, kan være for eksempel natriumborhydrid, litiumborhydrid, kaliumborhydrid og lignende; og natriumborhydrid er foretrukket.
Mengden av alkalimetall-borhydridet er fortrinnsvis 1 til 10 mol pr. mol av forbindelsen med formelen [18] og er mer foretrukket 2 til 3 molekvivalenter.
[0087] Aktivatoren som blir anvendt i denne reaksjonen, kan være for eksempel protonsyre så som svovelsyre, hydrogenklorid, trifluoreddiksyre og lignende; metyleringsmiddel så som dimetylsulfat og lignende;
og silyleringsmiddel så som trimetylsilylklorid og lignende.
En foretrukket aktivator kan være protonsyre så som svovelsyre, hydrogenklorid og lignende; og svovelsyre er mer foretrukket.
Anvendt mengde aktivator avhenger av type aktivator, men når den er for eksempel svovelsyre, er mengden fortrinnsvis 0,5 til 1 mol pr. mol av alkalimetall-borhydrid og mer foretrukket 0,5 til 0,6 molekvivalenter.
Dessuten er tilsetningstiden for aktivatoren avhengig av type aktivator, men når den er svovelsyre, er tilsetningstiden fortrinnsvis 10 minutter til 6 timer og mer foretrukket 30 minutter til 4 timer.
Dessuten kan aktivatoren oppløses i egnet løsningsmiddel, og løsningsmidlet med oppløst stoff kan tilsettes.
[0088] Når mengden av alkalimetall-borhydridet er 2,0 til 2,2 mol pr. mol av forbindelsen med formelen [18] og mengden av svovelsyre er 0,5 til 0,6 mol pr. mol av alkalimetall-borhydridet og dryppetid for svovelsyren er 1 til 4 timer, så kan forbindelsen med formelen [19], eller salter derav, oppnås i høy renhet på grunn av ytterligere undertrykking av dannelsen av biprodukter.
[0089] Reaksjonstemperaturen er ikke spesielt begrenset, men kan være -20 til 150°C og er fortrinnsvis 0 til 70°C.
Etter tilsetning av aktivator ved 0 til 30°C er det foretrukket å la reaksjonen skje ved 30 til 70°C, og etter tilsetning av aktivator ved 0 til 30°C er det mer foretrukket å la reakjsonen skje ved 40 til 60°C.
Reaksjonstiden er ikke spesielt begrenset, men kan være 10 minutter til 50 timer og er fortrinnsvis 1 til 20 timer.
[0090] Som en foretrukket fremgangsmåte for fremstilling, er den følgende fremgangsmåten;
fremgangsmåten hvor forbindelsen med formelen [18] oppslemmes i eter (3-10 ganger (volum/vekt)), tilsetning av alkalimetall-borhydrid (2 til 3 molekvivalenter), tilsetning av aktivator ved 0 til 30°C og deretter omsetning ved 30 til 70°C i 1 til 20 timer, er foretrukket, fremgangsmåten hvor forbindelsen med formelen [18] oppslemmes i eter (3 til 10 ganger (volum/vekt)), tilsetning av natrium-borhydrid (2 til 3 molekvivalenter), tilsetning av protonsyre (0,5 til 1 mol pr. mol av natrium-borhydrid) ved 0 til 30°C og deretter omsetning ved 30 til 70°C i 1 til 20 timer, er mer foretrukket, og fremgangsmåten hvor forbindelsen med formel
[18] oppslemmes i tetrahydrofuran (3 til 10 ganger (volum/vekt)), tilsetning av natrium-borhydrid (2,0 til 2,2 molekvivalenter), tilsetning av svovelsyre (0,5 til 0,6 mol pr. mol av natrium-borhydrid), tilsetning av svovelsyre ved 0 til 30°C i 1 til 4 timer og deretter omsetning ved 40 til 60°C i 1 til 20 timer, er ytterligere foretrukket.
[0091] Etter avsluttet reaksjon kan forbindelsen med formelen [19], eller salter derav, som blir oppnådd på denne måten, isoleres på vanlig måte.
Etter avsluttet reaksjon kan den isoleres for eksempel ved tilsetning av 6,0 mol/L saltsyre for å dekomponere overskudd av reduksjonsmiddel, avkjøling til romtemperatur, deretter gjøres reaksjonsblandingen alkalisk med vandig natriumhydroksid, ekstraksjon med organisk løsningsmiddel, så som etylacetat, og deretter fjerning av løsningsmidlet fra ekstraktet.
Dessuten kan den isoleres som et salt ved å sette syre til ekstraktet.
[0092] Saltet av forbindelsen med formelen [19] er, såfremt det er allminnelig kjent som et salt med basisk gruppe, så som aminogruppe, ikke spesielt begrenset, men kan være for eksempel salter med mineralsyre så som saltsyre, bromhydrogensyre, salpetersyre, svovelsyre og lignende;
salter med organisk karboksylsyre så som maursyre, eddiksyre, sitronsyre, oksalsyre, fumarsyre, maleinsyre, ravsyre, eplesyre, vinsyre, asparaginsyre, trikloreddiksyre, trifluoreddiksyre og lignende;
og salter med sulfonsyre så som metansulfonsyre, benzensulfonsyre, toluensulfonsyre, mesitylensulfonsyre, naftalensulfonsyre og lignende.
Et foretrukket salt kan være et farmakologisk akseptabelt salt, og et salt med maleinsyre er mer foretrukket.
[0093] Dersom forbindelsen ifølge foreliggende beskrivelse er en isomer (for eksempel optisk isomer), kan hydrater, solvater og forskjellige typer krystallinske former eksistere, og foreliggende beskrivele omfatter alle disse.
Dersom forbindelsen som blir anvendt ved fremgangsmåten for fremstilling som er beskrevet ovenfor, er en isomer (for eksempel optisk isomer), kan hydrater, solvater og forskjellige typer krystallformer eksistere, og alle disse kan anvendes ved fremgangsmåten for fremstilling.
Eksempler
[0094] Nå vil foreliggende oppfinnelse beskrives i de følgende referanseeksempler og eksempler. Eksemplene 1 til 3, 5 og 6 er referanseeksempler.
Blandingsforholdet for elueringsmidlene er oppgitt i volum. Uten begrensning kan bæreren for silikagel-kolonnekromatografi i ett tilfelle være B.W. silikagel, BW-127ZH eller PSQ100B (produkt fra Fuji Silysia Chemical Ltd.).
Forkortelsene i eksemplene betyr følgende:
Me: metyl, Et: etyl, Pr: propyl, Bu: butyl, 'Bu: tert-butyl DMSO-d6: dimetylsulfoksid-de.
[0095] En oppslemming av 546 g tiofenol i vann (275 ml) ble dråpevis tilsatt en vannløsning (550 ml) av 585 g kaliumhydroksid ved maksimalt 20°C. Deretter ble dette tilsatt en vannløsning (825 ml) av 492 g kloreddiksyre, og dette ble deretter omrørt ved 80 til 90°C i 3 timer. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen ble pH regulert til 1,5 med saltsyre, og dette ble tilsatt 1650 ml diklormetan og 550 ml vann. Det organiske laget ble fraseparert, og vannfritt magnesiumsulfat ble tilsatt. Uoppløselig stoff ble frafiltrert, filtratet ble tilsatt 5,95 g jern(lll)klorid og 832 g brom ble tilsatt dråpevis ved 5 til 10°C, og dette ble ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Etter avkjøling av reaksjonsløsningen til 5°C ble den dråpevis tilsatt en vannløsning (825 ml) av 187 g natriumsulfitt, og pH ble regulert til 1,2 med saltsyre. Etter omrøring ved 5 til 10°C i 1 time ble utfellingen oppsamlet ved filtrering, hvilket ga et fast stoff. Dette faste stoffet ble tilsatt 2000 ml toluen, og vann ble fjernet ved oppvarming og azeotrop-destillering. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 5°C i løpet av 2 timer. Etter omrøring ved denne temperaturen i 1 time ble utfelte krystaller oppsamlet ved filtrering, hvilket ga 1108 g (4-bromfenyltio)eddiksyre som hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR(CDCI3) 5-verdi: 3,65(2H,s),7,25-7,35(2H,m),7,40-7,50(1 H,m)
[0096] En løsning av 88,9 g natriumhydroksid i vann (600 ml) ble tilsatt 200 g 4-bromtiofenol og ble dråpevis tilsatt en løsning av 105 g kloreddiksyre i vann (300 ml), og dette ble deretter omrørt ved 60 til 70°C i 1 time. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen til 40°C ble den tilsatt 140 ml saltsyre og 600 ml toluen, og dette ble deretter oppvarmet til 80°C. Det organiske laget ble fraseparert og langsomt avkjølt til 5°C. Etter omrøring ved samme temperatur i 1 time ble de utfelte krystaller oppsamlet ved filtrering, hvilket ga 243 g (4-bromfenyltio)eddiksyre som hvitt, fast stoff.
Verdier for kjemiske skift i<1>H-NMR-spektre i CDCI3samsvarte med verdiene for referanseeksempel 1.
[0097]
Eksempel 1-1
En suspensjon av 250 g (4-bromfenyltio)eddiksyre i diklormetan (750 ml) ble tilsatt 2,5 ml N, N-dimetylformamid og 132 g tionylklorid, og dette ble deretter tilbakeløpskokt i 1 time. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen til 20°C ble den dråpevis tilsatt en suspensjon av 148 g aluminiumklorid (1500 ml) i diklormetan ved 5 til 15°C, og dette ble deretter omrørt ved 15 til 25°C i 1,5 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen satt dråpevis til en blanding av 1310 ml vann og 188 ml saltsyre under avkjøling. Det organiske laget ble fraseparert, ble tilsatt 1250 ml vann og pH ble regulert til 3,0 med 5% vandig kaliumkarbonat-løsning. Det organiske laget ble fraseparert og avkjølt til 5°C. Det ble tilsatt 15,3 g natriumborhydrid og 500 ml metanol, og dette ble deretter omrørt ved 10 til 20°C i 2 timer. Reaksjonsløsningen ble tilsatt 750 ml vann, fulgt av justering til pH 7,0 ved anvendelse av eddiksyre, og blandingen ble hensatt ved romtemperatur natten over. Reaksjonsløsningen ble tilsatt 200 ml 5% vandig kaliumhydroksid-løsning, og det organiske laget ble fraseparert. Det organiske laget ble tilsatt 25,0 g aktivert karbon og ble deretter omrørt ved romtemperatur. Uoppløselig stoff ble frafiltrert, og løsningsmidlet i filtratet ble avdestillert. Det resulterende residuet ble tilsatt cykloheksan, og de utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering, hvilket ga 194 g 5-brom-2,3-dihydro-1-benzotiofen-3-ol som lyserødt, fast stoff. 1H-NMR (CDCb) 5-verdi: 2,18 (1H,d,J=8,3Hz),3,30 (1H,dd,J=12,0,4,4Hz),3,61 (1H,dd,J=12,0,6,3Hz),5,30-5,40 (1H,m),7,11 (1H,d,J=8,3Hz),
7,35 (1H,dd,J=8,3,2,0Hz),7,50 (1H,d,J=2,0Hz)
[0098]
Eksempel 1-2
En løsning av 300 g 5-brom-2,3-dihydro-1-benzotiofen-3-ol i aceton (600 ml) ble tilsatt 12,4 g p-toluensulfonsyre-monohydrat, og dette ble deretter tilbakeløpskokt i 2 timer. Reaksjonsløsningen ble tilsatt 15,0 g aktivert karbon, og dette ble deretter omrørt. Uoppløselig stoff ble frafiltrert og vasket med 300 ml aceton. Filtratet og vaskevolumene ble samlet og tilsatt 2700 ml vann dråpevis ved 5 til 15°C. Utfellingen ble oppsamlet ved filtrering, hvilket ga 268 g 5-brom-1-
benzotiofen som lyst purpurfarget, fast stoff.
1H-NMR (CDCb) 5-verdi:
7,27 (1H,d,J=5,4Hz),7,44 (1H,dd,J=8,5,1,9Hz),7,48 (1H,d,J=5,4Hz),7,74 (1 H,d,J=8,5Hz),7,97 (1 H,d,J=1,9Hz)
[0099]
Eksempel 2-1
(1) En suspensjon av 0,02 g tris-(dibenzylidenaceton)-dipalladium(0) i 1,2-dimetoksyetan (10 ml) ble tilsatt 0,11 g 10% (vekt/vekt) tri(tert-butyl)fosfin/heksan, 1,76 g cesiumkarbonat, 0,50 g 5-brombenzo-tiofen og 0,45 g dietylmalonat, og dette ble deretter tilbakeløpskokt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt vann og etylacetat, fulgt av justering til pH 2 ved anvendelse av saltsyre (2 mol/L). Det organiske laget ble fraseparert og tørket med vannfritt magnesiumsulfat, fulgt av avdestillering av løsningsmidlet under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved anvendelse av silikagel-kolonnekromatografi (elueringsmiddel; heksan:etylacetat = 10:1), hvilket ga 0,69 g dietyl-2- (1-benzotiofen-5-yl)-malonat som hvitt, fast stoff.
1H-NMR (CDCb) 5-verdi:
1,27 (6H,t,J=7,1Hz),4,1-4,3 (4H,m),4,73 (1H,s),7,33 (1H,d,J=5,4Hz),7,40
(1 H,dd,J=8,3,2,0Hz),7,45 (1 H,d,J=5,4Hz),7,87 (1 H,d,J=8,3Hz),7,87
(1H,d,J=2,0Hz)
(2) En suspensjon av 0,25 g dietyl-2-(1-benzotiofen-5-yl)malonat i etylenglykol (1,0 ml) ble tilsatt 1,0 ml 40% (vekt/vekt) vandig kalium-hydroksid-løsning og 0,3 ml vann, og dette ble deretter tilbakeløpskokt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt vann og toluen, og det vandige laget ble fraseparert. pH ble regulert til 2 med saltsyre (6 mol/L), og etylacetat ble tilsatt. Det organiske laget ble fraseparert og tørket med vannfritt magnesiumsulfat, fulgt av avdestillering av løsningsmidlet under redusert trykk. Det resulterende residuet ble oppslemmet i 5 ml xylen, og dette ble tilsatt 0,01 g p-toluensulfonsyre monohydrat og ble deretter tilbakeløpskokt i 30 minutter. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og det resulterende residuet ble tilsatt toluen og cykloheksan. Utfellingen ble oppsamlet ved filtrering, hvilket ga 0,02 g 2- (1-benzotiofen-5-yl)eddiksyre som lysegult, fast stoff.
1H-NMR (CDCb) 5-verdi:
3,76 (2H,s),7,2-7,3 (1H,m),7,29 (1H,d,J=5,4Hz),7,44 (1H,d,J=5,4Hz),7,73 (1H,s),7,83(1H,d,J=8,1Hz)
[0100]
Eksempel 2-2
(1) En løsning av 0,11 g 10% (vekt/vekt) tri(tert-butyl)fosfin/ heksan i 1,2-dimetoksyetan (10 ml) ble tilsatt 0,02 g tris(dibenzyliden-aceton)dipalladium(0), 1,76 g cesium karbonat, 0,50 g 5-brombenzotiofen og 0,61 g tert-butylmalonat, og dette ble deretter tilbakeløpskokt i 2 timer. Det ble tilsatt 0,02 g tris(dibenzyliden-aceton)dipalladium(O) og 0,11 g 10% (vekt/vekt) tri(tert-butyl)fosfin/heksan, og dette ble deretter tilbakeløpskokt i 1 time. Denne reaksjonsblandingen ble satt til en blanding av 30 ml vann og 20 ml etylacetat, og pH ble regulert til 3 med saltsyre (6 mol/L). Det organiske laget ble fraseparert og tørket med vannfritt magnesiumsulfat, fulgt av avdestillering av løsningsmidlet under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved anvendelse av silikagel-kolonne-kromatografi (elueringsmiddel; heksan: etylacetat = 20:1), hvilket ga 0,49 g di(tert-butyl)-2-(1-benzotiofen-5-yl)malonat som hvitt, fast stoff.
1H-NMR (CDCb) 5-verdi:
1,47 (18H,s),4,55 (1H,s),7,32 (1 H,d,J=5,4Hz),7,39 (1 H,dd,J=8,5,1,7Hz),7,43 (1H,d,J=5,4Hz),7,84 (1H,d,J=1,7Hz),7,86 (1H,d,J=8,5Hz) (2) En løsning av 0,25 g di(tert-butyl)-2-(1-benzotiofen-5-yl)-malonat i toluen (2,5 ml) ble tilsatt 0,01 g p-toluensulfonsyre-monohydrat, og dette ble deretter tilbakeløpskokt i 1 time. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen ble utfellingen oppsamlet ved filtrering, hvilket ga 0,14 g 2-(1-benzotiofen-5-yl)malonsyre som hvitt, fast stoff.
1H-NMR (CDCb) 5-verdi:
4,80 (1H,s),7,3-7,5 (1H,m),7,47 (1H,d,J=5,5Hz),7,77 (1H,d,J=5,5Hz),7,89 (1H,s),7,97(1H,d,J=8,3Hz) (3) En suspensjon av 0,10 g 2-(1-benzotiofen-5-yl)malonsyre i xylen (2 ml) ble tilsatt 4 mg p-toluensulfonsyre-monohydrat, og dette ble deretter tilbakeløpskokt i 1 time. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og det resulterende residuet ble tilsatt cykloheksan. Utfellingen ble oppsamlet ved filtrering, hvilket ga 0,08 g 2-(1-benzotiofen-5-yl)eddiksyre som hvitt, fast stoff.
Verdier for kjemiske skift i<1>H-NMR-spektre i CDCb samsvarte med verdiene for eksempel 2-1 (2).
[0101]
Eksempel 2-3
En løsning av 0,21 g etylcyanoacetat i toluen (3 ml) ble tilsatt 0,41 g kalium-tert-butoksid, 0,30 g 5-brombenzotiofen og 0,02 g tetrakis(trifenylfosfin)palladium-(0), og dette ble deretter tilbakeløpskokt i 7,5 timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt vann, og pH ble regulert til 2 med saltsyre. Det ble tilsatt etylacetat, og uoppløselig stoff ble frafiltrert. Det organiske laget ble fraseparert, vasket med vann og tørket med vannfritt magnesiumsulfat, fulgt av avdestillering av løsningsmidlet under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved anvendelse av silikagel-kolonnekromatografi (elueringsmiddel; heksan:etylacetat = 5:1), hvilket ga 0,16 g etyl-2-(1-benzotiofen-5-yl)-2-cyanoacetat som lysegult, fast stoff.
1H-NMR (CDCb) 5-verdi:
1,29 (3H,t,J=7,1Hz),4,25 (2H,m),4,84 (1H,s),7,37 (1 H,d,J=5,4Hz),7,41 (1H,dd,J=8,5,1,7Hz),7,54 (1H,d,J=5,4Hz),7,92 (1H,d,J=8,5Hz),7,94
(1H,d,J=1,7Hz)
[0102]
Eksempel 2-4
En suspensjon av 0,16 g diklorbis-(trifenylfosfin)palladium(ll) i toluen (25 ml) ble tilsatt 0,12 g trifenylfosfin, 0,01 g natriumborhydrid, 5,79 g kalium-tert-butoksid og 2,92 g etylcyanoacetat, og dette ble deretter omrørt ved romtemperatur i 10 minutter. Det ble tilsatt 5,00 g 5-brombenzotiofen og 25 ml toluen, og dette ble deretter tilbakeløpskokt i 4 timer. Det ble tilsatt 0,14 g tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0), og dette ble deretter tilbakeløpskokt i 2 timer. Deretter ble reaksjonsløsningen tilsatt 25 ml etanol, 2,82 g natriumhydroksid og 5 ml vann, og dette ble deretter tilbakeløpskokt i 6 timer. Det ble tilsatt 2,82 g natriumhydroksid, og dette ble deretter tilbakeløpskokt i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt 15 ml vann og 0,5 g aktivert karbon, og uoppløselig stoff ble frafiltrert. Det vandige laget ble fraseparert, og løsningen ble tilsatt 35 ml etanol. pH ble regulert til 2 med 15 ml saltsyre. Det ble tilsatt 15 ml vann, og dette ble deretter omrørt ved 40°C. Det ble tilsatt 30 ml vann og ble omrørt. Deretter ble blandingen avkjølt. Utfellingen ble oppsamlet ved filtrering, hvilket ga 3,38 g 2- (1-benzotiofen-5-yl)eddiksyre som lysegult, fast stoff.
Verdier for kjemiske skift for<1>H-NMR-spektre i CDCb samsvarte med verdiene for eksempel 2-1 (2).
[0103]
Eksempel 2-5
En suspensjon av 0,16 g diklorbis(trifenylfosfin)palladium(ll) i 1,2-dimetoksyetan (25 ml) ble tilsatt 0,12 g trifenylfosfin, 0,01 g natriumbor-hydrid, 5,53 g kalium-tert-butoksid og 3,48 g tert-butylcyanoacetat, og dette ble deretter omrørt ved romtemperatur i 10 minutter. Det ble tilsatt 5,00 g 5-brombenzotiofen, og dette ble deretter tilbakeløpskokt i 2 timer. Etter at reaksjonsblandingen var tilsatt 15 ml vann, ble pH regulert til 1 med 2 ml saltsyre. Utfellingen ble oppsamlet ved filtrering, hvilket ga 5,69 g tert-butyl-2-(1-benzotiofen-5-yl)-2-cyanoacetat som lysegult, fast stoff.
1H-NMR (CDCb) 5-verdi:
1,45 (9H,s),4,73 (1H,s),7,36 (1 H,d,J=5,6Hz),7,39 (1H,dd,J=8,5,2,0Hz),7,52
(1H,d,J=5,6Hz),7,91 (1H,d,J=8,5Hz),7,9-8,0 (1H,m)
[0104]
Eksempel 2-6
En løsning av 250 g 5-brombenzotiofen i 1,2-dimetoksyetan (1,00L) ble tilsatt 276 g kalium-tert-butoksid og 174 g tert-butylcyanoacetat. Det ble tilsatt 8,23 g diklorbis(trifenylfosfin)palladium(ll) og 6,15 g trifenylfosfin ved 80 til 85°C, og dette ble deretter tilbakeløpskokt i 2 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen tilsatt 500 ml etylenglykol, 250 ml vann og 263 g kaliumhydroksid, og dette ble deretter tilbakeløpskokt i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt 1,50L vann og 12,5 g kiselgur (Cellpure, produkt fra Advanced Minerals Company). Etter at uoppløselig stoff var frafiltrert, ble filtratet tilsatt 250 ml toluen, og det vandige laget ble fraseparert. Det vandige laget ble tilsatt 375 ml toluen og 375 ml etylacetat, pH ble regulert til 1 med 505 ml saltsyre og det organiske laget ble fraseparert. Det organiske laget ble behandlet med 12,5 g aktivert karbon. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og toluen ble tilsatt. Utfellingen ble oppsamlet ved filtrering, hvilket ga 176 g 2-(1-benzotiofen-5-yl)eddiksyre som hvitt, fast stoff.
Verdier for kjemiske skift for<1>H-NMR-spektre i CDCb samsvarte med verdiene for eksempel 2-1 (2).
[0105]
Eksempel 2-7
En løsning av 0,30 g 4-brombenzotiofen i 1,2-dimetoksyetan (3 ml) ble tilsatt 0,33 g kalium-tert-butoksid, 0,21 g tert-butylcyanoacetat, 0,01 g diklorbis(trifenylfosfin)palladium(ll) og 0,01 g trifenylfosfin, og dette ble deretter tilbakeløpskokt i 40 minutter. Det ble tilsatt 0,33 g kalium-tert-butoksid, 0,01 g diklorbis(trifenylfosfin)palladium(ll) og 0,01 g trifenylfosfin, og dette ble deretter tilbakeløpskokt i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble satt til en blanding av vann og etylacetat, og pH ble regulert til 1 med saltsyre (6 mol/L). Det organiske laget ble fraseparert og tørket med vannfritt magnesiumsulfat, fulgt av avdestillering av løsningsmidlet under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved anvendelse av silikagel-kolonnekromatografi (elueringsmiddel; heksan:etylacetat = 5:1), hvilket ga 0,26 g tert-butyl 2-(1-benzotiofen-4-yl)-2-cyanoacetat som lysebrunt, oljeaktig stoff.
1H-NMR (CDCb) 5-verdi:
1,42 (9H,s),5,03 (1H,s),7,39 (1H,t,J=7,8Hz),7,49 (1 H,d,J=7,8Hz),7,54 (1H,d,J=5,6Hz),7,59 (1H,d,J=5,6Hz),7,92 (1H,d,J=7,8Hz) (2) En løsning av 0,25 g tert-butyl-2-(1-benzotiofen-4-yl)-2-cyanoacetat i etylenglykol (1,0 ml) ble tilsatt 1,0 ml vandig løsning av 40% (vekt/vekt) kaliumhydroksid og 0,3 ml vann, og dette ble deretter omrørt ved 95 til 105°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble tilsatt vann og toluen, og det vandige laget ble fraseparert. pH ble regulert til 2 med saltsyre (6 mol/L), og det ble tilsatt etylacetat. Det organiske laget ble fraseparert og tørket med vannfritt magnesiumsulfat, fulgt av avdestillering av løsningsmidlet under redusert trykk. Det resulterende residuet ble tilsatt cykloheksan. Utfellingen ble oppsamlet ved filtrering, hvilket ga 0,15 g 2-(1-benzotiofen-4-yl)eddiksyre som hvitt, fast stoff.
1H-NMR (CDCb) 5-verdi:
3,95 (2H,s),7,2-7,4 (2H,m),7,41 (1H,d,J=5,5Hz),7,47 (1H,d,J=5,5Hz),7,82
(1H,d,J=7,8Hz)
[0106]
Eksempel 3-1
50,2 g natriumborhydrid ble oppslemmet i 340 ml tetrahydro-furan, og det ble dråpevis tilsatt en løsning av 170 g (1-benzo-tiofen-5-yl)eddiksyre i tetrahydrofuran (340 ml) og 65,1 g svovelsyre suksessivt, og dette ble deretter omrørt ved romtemperatur i 2,5 timer. Denne reaksjonsblandingen ble tilsatt 85 ml aceton dråpevis, og dette ble deretter omrørt i 30 minutter. Det ble tilsatt 510 ml vann og 680 ml toluen. Det organiske laget ble fraseparert, ble tilsatt 510 ml vann og pH ble regulert til 12 med 48 ml 20% (vekt/vekt) vandig natriumhydroksid-løsning. Det organiske laget ble fraseparert og vasket med vann, fulgt av avdestillering av løsningsmidlet. Det ble tilsatt cykloheksan og toluen. Utfellingen ble oppsamlet ved filtrering, hvilket ga 135 g 2-(1-benzotiofen-5-yl)etanol som hvitt, fast stoff.
1H-NMR (CDCb) 5-verdi:
1,41 (1H,t,J=6,0Hz),2,99 (2H,t,J=6,5Hz),3,8-4,0 (2H,m),
7,22 (1H,dd,J=8,3,1,7Hz),7,30 (1H,d,J=5,4Hz),7,44 (1H,d,J=5,4Hz),7,6-7,7 (1H,m),7,83(1H,d,J=8,3Hz)
[0107]
Eksempel 3-2
2,95 g natriumborhydrid ble oppslemmet i 5 ml 1,2-dimetoksyetan, og dette
ble dråpevis tilsatt en løsning av 10 g (1-benzo-tiofen-5-yl)eddiksyre i 1,2-dimetoksyetan (25 ml) og 11 ml 6,9 mol/L hydroklorid/1,2-dimetoksyetan-løsning, og dette ble deretter omrørt ved romtemperatur i 1 time. Denne reaksjonsblandingen ble tilsatt 5 ml aceton dråpevis, og dette ble deretter omrørt i 30 minutter. Det ble tilsatt 20 ml vann, 30 ml toluen og 2 ml saltsyre (2 mol/L). Deretter ble pH regulert til 9,5 med 20 ml 2 mol/L vandig natriumhydroksid-løsning, og det organiske laget ble fraseparert. Det organiske laget ble tørket med vannfritt magnesiumsulfat, fulgt av avdestillering av løsningsmidlet. Det ble tilsatt cykloheksan og toluen. Utfellingen ble oppsamlet ved filtrering, hvilket ga 7,84 g 2-(1-benzotiofen-5-yl)etanol som hvitt, fast stoff.
[0108]
Eksempel 3-3
4,72 g natriumborhydrid ble oppslemmet i 40 ml tetrahydro-furan, og denne løsningen ble dråpevis tilsatt en løsning av 20 g (1-benzotiofen-5-yl)eddiksyre i tetrahydrofuran (60 ml) og 6,12 g svovelsyre. Løsningen ble oppvarmet til 66°C, fulgt av avdestillering av ca. 40 ml av løsningsmidlet under normalt trykk, og dette ble deretter omrørt ved samme temperatur i 1 time. Etter avkjøling ble denne reaksjonsblandingen tilsatt 10 ml aceton dråpevis, og dette ble deretter omrørt i 30 minutter. Det ble tilsatt 90 ml vann og 80 ml toluen. Det organiske laget ble fraseparert, tilsatt 60 ml vann og pH ble regulert til 13,6 med 5 ml 5 mol/L vandig natriumhydroksid-løsning. Det organiske laget ble fraseparert, vasket med vann, fulgt av avdestillering av løsningsmidlet, og det ble tilsatt cykloheksan og toluen. Utfellingen ble oppsamlet ved filtrering, hvilket ga 16,5 g
2-(1-benzotiofen-5-yl)etanol som hvitt, fast stoff.
Verdier for kjemiske skift for<1>H-NMR-spektre i CDCb samsvarte med verdiene for eksempel 3-1.
[0109]
Eksempel 4-1
(1) En suspensjon av 0,23 g 40% (vekt/vekt) vandig benzyltrimetylammoniumhydroksid-løsning i toluen (5 ml) ble tilsatt 5,00 g 2-(1-benzotiofen-5-yl)etanol og ble dråpevis tilsatt 2,20 ml akrylonitril ved 0 til 5°C, og dette ble deretter omrørt ved 0 til 20°C i 1 time. Denne reaksjonsblandingen ble tilsatt 0,125 ml saltsyre. Det ble tilsatt 10 ml propanol, 1,0 ml vann og 3,1 ml svovelsyre, og dette ble deretter tilbakeløpskokt i 6,5 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen tilsatt 10 ml vann og 10 ml toluen. Det organiske laget ble fraseparert og tørket med vannfritt magnesiumsulfat. Etter at uoppløselig stoff var frafiltrert, ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved anvendelse av silikagel-kolonnekromatografi (elueringsmiddel; heksan: etylacetat = 15:1 til 7:1), hvilket ga 7,21 g propyl-3-(2-(1-benzotiofen-5-yl)etoksy)propionat som fargeløst, oljeaktig stoff. 1H-NMR (CDCb) 5-verdi: 0,91 (3H,t,J=7,4Hz),1,57-1,67 (2H,m),2,58 (2H,t,J=6,4Hz),2,99 (2H,t,J=7,1Hz),3,71 (2H,t,J=7,1Hz),3,74 (2H,t,J=6,4Hz),4,02 (2H,t,J=6,7Hz),7,20 (1H,dd,J=8,2,1,6Hz),7,28 (1H,d,J=5,6Hz),7,41 (1H,d,J=5,6Hz),7,60-7,70 (1H,m),7,78
(1H,d,J=8,2Hz)
(2) En løsning av 12,0 g propyl-3-(2-(1-benzotiofen-5-yl)etoksy)-propionat i metanol (12 ml) ble tilsatt en løsning av 2,76 g kaliumhydroksid i vann (12 ml), og dette ble deretter omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer. Denne reaksjonsblandingen ble avdestillert under redusert trykk, og det ble tilsatt 36 ml toluen og 36 ml vann. pH ble regulert til 1,9 med 8 ml saltsyre (6 mol/L). Det organiske laget ble fraseparert, fulgt av avdestillering av løsningsmidlet under redusert trykk.
Det ble tilsatt 12 ml toluen og 24 ml cykloheksan. Utfellingen ble oppsamlet ved filtrering, hvilket ga 8,91 g 3-(2-(1-benzotiofen-5-yl)etoksy)propionsyre som hvitt, fast stoff.
1H-NMR (CDCb) 5-verdi:
2,63 (2H,t,J=6,2Hz),3,00 (2H,t,J=7,1Hz),3,72 (2H,t,J=7,1 Hz),3,74 (2H,t,J=6,2Hz),7,20 (1 H,dd,J=8,4,1,6Hz),7,27 (1 H,dd,J=5,5,0,6Hz),7,40 (1H,d,J=5,5Hz),7,65-7,70 (1H,m),7,78 (1H,d,J=8,4Hz)
[0110]
Eksempel 4-2
(1) En suspensjon av 5,00 g 2-(1-benzotiofen-5-yl)etanol i toluen (5 ml) ble tilsatt 0,23 g 40% (vekt/vekt) vandig benzyltrimetyl-ammoniumhydroksid-løsning og 2,28 ml tetrahydrofuran og ble dråpevis tilsatt 2,20 ml akrylonitril ved 0 til 10°C, og dette ble deretter omrørt ved samme temperatur i 1,5 timer. Denne reaksjonsblandingen ble tilsatt 0,1 ml saltsyre, 10 ml butanol og 5 ml 50% (vekt/vekt) svovelsyre, og dette ble deretter tilbakeløpskokt i 15 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen tilsatt 15 ml vann. Det organiske laget ble fraseparert og tørket med vannfritt magnesiumsulfat. Etter at uoppløselig stoff var frafiltrert, ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved anvendelse av silikagel-kolonnekromatografi (elueringsmiddel; heksan:etylacetat = 10:1), hvilket ga 6,65 g butyl-3-(2-(1-benzotiofen-5-yl)etoksy)propionat som fargeløst, oljeaktig stoff. 1H-NMR (CDCb) 5-verdi: 0,92 (3H,t,J=7,4Hz),1,30-1,45 (2H,m),1,50-1,65 (2H,m),2,57 (2H,t,J=6,3Hz),2,99 (2H,t,J=7,1Hz),3,71 (2H,t,J=7,1Hz),3,74 (2H,t,J=6,3Hz),4,06 (2H,t,J=6,7Hz),7,21
(1 H,dd,J=8,3,1,7Hz),7,28 (1 H,dd,J=5,4,0,7Hz),7,41 (1 H,d,J=5,4Hz),7,65-7,70 (1H,m),7,78(1H,d,J=8,3Hz) (2) En løsning av 5,00 g butyl-3-(2-(1-benzotiofen-5-yl)etoksy)propionat i metanol (5 ml) ble tilsatt en vannløsning (5 ml) av 1,10 g kaliumhydroksid, og dette ble deretter omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Denne reaksjonsblandingen ble avdestillert under redusert trykk, og det ble tilsatt 30 ml toluen og 30 ml vann. pH ble regulert til 1,6 med 3,5 ml saltsyre (6 mol/L). Det organiske laget ble fraseparert, fulgt av avdestillering av løsningsmidlet under redusert trykk. Det ble tilsatt 15 ml toluen og 30 ml cykloheksan. Utfellingen ble oppsamlet ved filtrering, hvilket ga 3,60 g 3-(2-(1-benzotiofen-5-yl)etoksy)propionsyre som hvitt, fast stoff.
Verdier for kjemiske skift for<1>H-NMR-spektre i CDCb samsvarte med verdiene for eksempel 4-1 (2).
[0111]
Eksempel 4-3
(1) En suspensjon av 5,00 g 2-(1-benzotiofen-5-yl)etanol i toluen (5 ml) ble tilsatt 0,23 g 40% (vekt/vekt) vandig benzyltrimetyl-ammoniumhydroksid-løsning og 2,28 ml tetrahydrofuran og ble dråpevis tilsatt 2,22 ml akrylonitril ved 5°C, og dette ble deretter omrørt ved 0 til 15°C i 1,5 timer. Denne reaksjonsblandingen ble tilsatt 0,13 ml saltsyre, 10 ml metanol og 1,52 g vann. Det ble innført 9,47 g hydrogenklorid, og dette ble deretter tilbakeløpskokt i 4 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen tilsatt 15 ml vann og 10 ml toluen. Det organiske laget ble fraseparert og tørket med vannfritt magnesiumsulfat. Etter at uoppløselig stoff var frafiltrert, ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved anvendelse av silikagel-kolonne-kromatografi (elueringsmiddel; heksan:etylacetat = 5:1), hvilket ga 7,36 g metyl 3-(2-(1-benzotiofen-5-yl)etoksy)propionat som fargeløst, oljeaktig stoff. 1H-NMR (CDCb) 5-verdi: 2,58 (2H,t,J=6,4Hz),2,99 (2H,t,J=7,1Hz),3,65 (3H,s),3,71 (2H,t,J=7,1 Hz),3,74 (2H,t,J=6,4Hz),7,20 (1H,dd,J=8,3,1,7Hz),7,28 (1H,d,J=5,4Hz),7,41 (1H,d,J=5,4Hz),7,65-7,70 (1H,m), 7,78 (1H,d,J=8,3Hz) (2) En løsning av 5,00 g metyl 3-(2-(1-benzotiofen-5-yl)etoksy)propionat i metanol (5 ml) ble tilsatt en løsning av 1,27 g kaliumhydroksid i vann (5 ml), og dette ble deretter omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Denne reaksjonsblandingen ble avdestillert under redusert trykk, og det ble tilsatt 30 ml toluen og 30 ml vann. pH ble regulert til 1,0 med 5 ml saltsyre (6 mol/L). Det organiske laget ble fraseparert, fulgt av avdestillering av løsningsmidlet under redusert trykk. Det ble tilsatt 11 ml toluen og 30 ml cykloheksan. Utfellingen ble oppsamlet ved filtrering, hvilket ga 4,51 g 3-(2-(1-benzotiofen-5-yl)etoksy)propionsyre som hvitt, fast stoff.
Verdier for kjemiske skift for<1>H-NMR-spektre i CDCb samsvarte med verdiene for eksempel 4-1 (2).
[0112]
Eksempel 4-4
En suspensjon av 50,0 g 2-(1-benzotiofen-5-yl)etanol i toluen (50 ml) ble tilsatt 2,35 g 40% (vekt/vekt) vandig benzyltrimetyl-ammoniumhydroksid-løsning og ble tilsatt 17,9 g akrylonitril dråpevis ved 8 til 15°C, og dette ble deretter omrørt ved 10 til 20°C i 1,5 timer. Denne reaksjonsblandingen ble tilsatt 1,25 ml saltsyre, 100 ml propanol og 5,05 g vann. Det ble tilsatt 55,0 g svovelsyre dråpevis, og dette ble deretter tilbakeløpskokt i 6 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen tilsatt 100 ml vann. Det organiske laget ble fraseparert. Det ble tilsatt 50 ml metanol og ble dråpevis tilsatt en løsning av 31,5 g kaliumhydroksid i vann (50 ml), og dette ble deretter omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer. Denne reaksjonsblandingen ble tilsatt 75 ml toluen og 75 ml vann. Det vandige laget ble fraseparert, ble tilsatt 100 ml toluen, pH ble regulert til 0,9 med saltsyre (6 mol/L) og det organiske laget ble fraseparert. Etter at løsningsmidlet var avdestillert under redusert trykk, ble det tilsatt 50 ml toluen og 125 ml cykloheksan. Utfellingen ble oppsamlet ved filtrering, hvilket ga 59,6 g 3-(2-(1-benzotiofen-5-yl)etoksy)propionsyre som hvitt, fast stoff.
Verdier for kjemiske skift for<1>H-NMR-spektre i CDCb samsvarte med verdiene for eksempel 4-1 (2).
[0113]
Eksempel 4-5
En suspensjon av 260 g 2-(1-benzotiofen-5-yl)etanol i toluen (260 ml) ble tilsatt 43,8 g 2-propanol og 1,64 g kalium-tert-butoksid, og dette ble deretter omrørt i 0,5 time. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen til 15°C ble det tilsatt 116 g akrylonitril dråpevis, og dette ble deretter omrørt ved 15 til 25°C i 1 time. Denne reaksjonsblandingen ble tilsatt 6,5 ml saltsyre, 520 ml metanol og 78,9 g vann. Det ble innført 310 g hydrogen-klorid ved 10 til 25°C, og blandingen ble deretter tilbakeløpskokt i 3 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen tilsatt 780 ml vann og 520 ml toluen, og det organiske laget ble fraseparert. Det organiske laget ble dråpevis tilsatt 260 ml metanol og en løsning av 164 g kaliumhydroksid i vann (260 ml), og dette ble deretter omrørt ved 30 til 35°C i 2 timer. Denne reaksjonsblandingen ble tilsatt 260 ml vann, og det vandige laget ble fraseparert. Det vandige laget ble tilsatt 520 ml toluen og 260 ml vann og ble tilsatt 234 ml saltsyre dråpevis, og det organiske laget ble fraseparert. Etter at 390 ml løsningsmiddel var avdestillert fra det organiske laget under redusert trykk, ble det tilsatt 1040 ml cykloheksan. Utfellingen ble oppsamlet ved filtrering, hvilket ga 326 g 3-(2-(1-benzotiofen-5-yl)etoksy)-propionsyre som hvitt, fast stoff.
Verdier for kjemiske skift for<1>H-NMR-spektre i CDCb samsvarte med verdiene for eksempel 4-1 (2).
[0114]
Eksempel 4-6
En suspensjon av 180 g 2-(1-benzotiofen-5-yl)etanol i toluen (360 ml) ble tilsatt 4,22 g vandig løsning av 40% (vekt/vekt) benzyltrimetyl-ammoniumhydroksid og ble tilsatt 8,04 g akrylonitril dråpevis ved 30°C. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen til 20°C ble den tilsatt 53,6 g akrylonitril dråpevis, og dette ble deretter omrørt ved 15 til 25°C i 2 timer. Denne reaksjonsblandingen ble tilsatt 27 ml saltsyre og 180 ml metanol. Det ble innført 97 g hydrogenklorid ved 10 til 25°C, og dette ble deretter omrørt ved 30 til 40°C i 30 minutter og ble tilbakeløpskokt i 3 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen tilsatt 360 ml vann, og det organiske laget ble fraseparert. Det organiske laget ble dråpevis tilsatt 180 ml metanol og en løsning av 113 g kaliumhydroksid i vann (180 ml), og dette ble deretter omrørt ved 30 til 35°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt 360 ml vann, og det vandige laget ble fraseparert. Dette vandige laget ble tilsatt 360 ml toluen og ble tilsatt 151 ml saltsyre dråpevis, og det organiske laget ble fraseparert. Etter at 126 ml løsningsmiddel var avdestillert fra det organiske laget under normalt trykk, ble det tilsatt 1080 ml cykloheksan. Utfellingen ble oppsamlet ved filtrering, hvilket ga 222 g 3-(2-(1-benzo-tiofen-5-yl)etoksy)propionsyre som hvitt, fast stoff.
Verdier for kjemiske skift for 1H-NMR-spektre i CDCI3samsvarte med verdiene for eksempel 4-1 (2).
[0115]
Eksempel 5-1
10,0 g 3-(2-(1-benzotiofen-5-yl)etoksy)propionsyre ble oppløst i 15 ml 1,2-dimetoksyetan. Det ble tilsatt 0,1 ml N,N-dimetylformamid og 5,23 g tionylklorid, og dette ble deretter omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer. Denne reaksjonsløsningen ble satt dråpevis til en blanding av 50 ml vann, 7,19 g natriumhydroksid og 7,69 g 3-azetidinol 1/4 tartrat ved 5 til 15°C, og dette ble deretter omrørt ved samme temperatur i 2 timer. Det ble tilsatt 90 ml vann. Utfellingen ble oppsamlet ved filtrering, hvilket ga 11,0 g 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-yl)etoksy)propionyl)azetidin-3-ol som hvitt, fast stoff.
1H-NMR (CDCb) 5-verdi:
2,25-2,35 (2H,m),2,96 (2H,t,J=7,0Hz),3,65-3,80 (5H,m),3,85-3,95 (1H,m),4,05-4,15 (1H,m),4,15-4,25 (1 H,m),4,40-4,50 (1H,m),7,19 (1H,dd,J=8,3,1,5Hz),
7,27 (1H,d,J=5,4Hz),7,40 (1H,d,J=5,4Hz),7,62-7,66 (1H,m),
7,78 (1H,d,J=8,3Hz)
[0116]
Eksempel 5-2
29,0 g 3-(2-(1-benzotiofen-5-yl)etoksy)propionsyre ble oppslemmet i 116 ml toluen. Det ble tilsatt 0,6 ml N,N-dimetylformamid og 14,5 g tionylklorid, og dette ble deretter omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Deretter ble 62 ml løsningsmiddel
avdestillert under redusert trykk. Denne reaksjonsløsningen ble satt dråpevis til en blanding av 87 ml vann, 13,9 g natriumhydroksid og 25,7 g 3-azetidinol 1/£ tartrat ved 10 til 20°C, og dette ble deretter omrørt ved 20 til 25°C i 1 time og hensatt natten over. Etter avkjøling av reaksjonsløsningen ble pH regulert til 6 med 7 ml eddiksyre. Etter omrøring ved 10 til 15°C i 1 time ble utfellingen oppsamlet ved filtrering, hvilket ga 31,9 g 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-yl)etoksy)propionyl)-azetidin-3-ol som hvitt, fast stoff.
Verdier for kjemiske skift for<1>H-NMR-spektre i CDCb samsvarte med verdiene for eksempel 5-1.
[0117]
Eksempel 5-3
50,0 g 3-(2-(1-benzotiofen-5-yl)etoksy)propionsyre ble oppløst i 75 ml 1,2-dimetoksyetan. Det ble tilsatt 26,1 g tionylklorid, og dette ble deretter tilbakeløpskokt i 2 timer. Etter avkjøling ble denne reaksjons-løsningen satt dråpevis til en blanding av 125 ml vann, 20,0 g natrium-hydroksid og 25,2 g 3-azetidinol-hydroklorid ved -5 til 10°C, og dette ble deretter omrørt ved 0 til 15°C i 30 minutter. Det ble tilsatt 75 ml vann, og blandingen ble deretter oppvarmet til 40°C for oppløsning. Etter avkjøling ble utfellingen oppsamlet ved filtrering, hvilket ga 56,5 g 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-yl)etoksy)propionyl)azetidin-3-ol som hvitt, fast stoff.
Verdier for kjemiske skift for<1>H-NMR-spektre i CDCI3samsvarte med verdiene for eksempel 5-1.
[0118]
Eksempel 6-1
En suspensjon av 1,00 g 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-yl)etoksy)-propionyl)azetidin-3-ol i bis(2-metoksyetyl)eter (5 ml) ble tilsatt 0,37 g natriumborhydrid, og dette ble deretter avkjølt til 10°C. Det ble tilsatt 2,49 ml klortrimetylsilan dråpevis ved 5 til 10°C i 20 minutter, og dette ble deretter omrørt ved romtemperatur i 2,5 timer og ved 40°C i 4 timer. Etter avkjøling ble det tilsatt 3,27 ml saltsyre (6,0 mol/L) dråpevis, og dette ble deretter omrørt ved 70 til 75°C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble tilsatt vann og etylacetat, og pH ble regulert til 10,0 med 2,0 mol/L vandig natriumhydroksid-løsning. Det organiske laget ble fraseparert og vasket sekvensielt med vann og mettet, vandig natriumklorid-løsning. Det ble tilsatt vannfritt magnesiumsulfat og aktivert karbon. Etter at uoppløselig stoff var frafiltrert, ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk. Det resulterende residuet ble tilsatt 0,36 g maleinsyre og ble utkrystallisert fra et blandet løsningsmiddel (5 ml) av etylacetat:2-propanol (4:1), hvilket ga 0,72 g 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-yl)etoksy)propyl)azetidin-3-ol-maleat som fargeløse krystaller.<1>H-NMR (DMSO-de) 5-verdi: 1,65-1,75 (2H,m),2,93 (2H,t,J=6,9Hz),3,14 (2H,t,J=7,4Hz),3,44 (2H,t,J=6,0Hz),3,63 (2H,t,J=6,9Hz),3,75-3,85 (2H,m),4,15-4,25 (2H,m),4,40-4,50 (1H,m),6,06 (2H,s),7,26 (1H,dd,J=8,3,1,5Hz),7,41 (1H,d,J=5,4Hz),7,73 (1H,d,J=5,4Hz),7,70-7,75 (1H,m),7,91 (1H,d,J=8,3Hz)
[0119]
Eksempel 6-2
En suspensjon av 1,00 g 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5- yl)etoksy)propionyl)azetidin-3-ol i 1,2-dimetoksyetan (5 ml) ble tilsatt 0,37 g natriumborhydrid, og dette ble deretter avkjølt til 10°C. Dette ble dråpevis tilsatt 2,49 ml klortrimetylsilan ved 5 til 10°C, og dette ble deretter omrørt ved romtemperatur i 2,5 timer og ved 40°C i 4 timer. Etter avkjøling ble det tilsatt 3,27 ml 6,0 mol/L saltsyre dråpevis, og dette ble deretter omrørt ved 70 til 75°C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble tilsatt vann og etylacetat, og pH ble regulert til 10,0 med 2,0 mol/L vandig natriumhydroksid-løsning. Det organiske laget ble fraseparert, vasket sekvensielt med vann og mettet, vandig natriumklorid-løsning. Det ble tilsatt vannfritt magnesiumsulfat og aktivert karbon. Etter at uoppløselig stoff var frafiltrert, ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk. Det resulterende residuet ble tilsatt 0,36 g maleinsyre og ble utkrystallisert fra et blandet løsningsmiddel (5 ml) av etylacetat:2-propanol (4:1), hvilket ga 0,71 g 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-yl)etoksy)propyl)azetidin-3-ol-maleat som fargeløse krystaller.
Verdier for kjemiske skift for1 H-N MR-spektre i DMSO-d6samsvarte med verdiene for eksempel 6-1.
[0120]
Eksempel 6-3
En suspensjon av 1,00 g 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-yl)etoksy)propionyl)azetidin-3-ol i tetrahydrofuran (5 ml) ble tilsatt 0,37 g natriumborhydrid og ble tilsatt en løsning av 0,75 ml trifluoreddiksyre i tetrahydrofuran (1 ml) dråpevis i løpet av 30 minutter, og dette ble deretter tilbakeløpskokt i 2 timer. Etter avkjøling ble det tilsatt 3,27 ml 6,0 mol/L saltsyre dråpevis, og dette ble deretter tilbakeløpskokt i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt vann og etylacetat, og det vandige laget ble fraseparert. Det vandige laget ble tilsatt etylacetat, og pH ble regulert til 10,0 med 20% (vekt/vekt) vandig natriumhydroksid-løsning. Det organiske laget ble fraseparert, vasket sekvensielt med vann og mettet, vandig natriumklorid-løsning og ble tørket med vannfritt magnesiumsulfat. Etter at uoppløselig stoff var frafiltrert, ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk. Det resulterende residuet ble tilsatt 0,36 g maleinsyre og ble utkrystallisert fra et blandet løsningsmiddel (5 ml) av etylacetat:2-propanol (4:1), hvilket ga 0,62 g 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-yl)etoksy)propyl)azetidin-3-ol-maleat som fargeløse krystaller.
Verdier for kjemiske skift for1 H-N MR-spektre i DMSO-d6samsvarte med verdiene for eksempel 6-1.
[0121]
Eksempel 6-4
En suspensjon av 0,50 g 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-yl)etoksy)propionyl)azetidin-3-ol i tetrahydrofuran (3 ml) ble tilsatt 0,19 g natriumborhydrid, og dette ble deretter oppvarmet til 50°C. Det ble dråpevis tilsatt en løsning av 0,46 ml dimetylsulfat i tetrahydrofuran (1 ml) ved 50 til 55°C i 10 minutter, og dette ble deretter omrørt ved samme temperatur i 2,5 timer. Etter avkjøling ble det tilsatt 1,64 ml saltsyre (6,0 mol/L) dråpevis, og dette ble deretter tilbakeløpskokt i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt etylacetat, og pH ble regulert til 10,0 med 20% (vekt/vekt) vandig natriumhydroksid-løsning. Det organiske laget ble fraseparert, vasket sekvensielt med vann og mettet, vandig natriumklorid-løsning og ble tørket med vannfritt magnesiumsulfat. Etter at uoppløselig stoff var frafiltrert, ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk. Det resulterende residuet ble tilsatt 0,18 g maleinsyre og ble utkrystallisert fra et blandet løsningsmiddel (3,75 ml) av etylacetat:2-propanol (4:1), hvilket ga 0,49 g 1 -(3-(2-(1 -benzotiofen-5-yl)etoksy)propyl)azetidin-3-ol-maleat som fargeløse krystaller.
Verdier for kjemiske skift for1 H-N MR-spektre i DMSO-d6samsvarte med verdiene for eksempel 6-1.
[0122]
Eksempel 6-5
En suspensjon av 1,00 g 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-yl)-etoksy)propionyl)azetidin-3-ol i bis(2-metoksyetyl)eter (5 ml) ble tilsatt 0,37 g natriumborhydrid, og dette ble deretter avkjølt til 10°C. Det ble dråpevis tilsatt 2,46 ml 4,0 mol/L hydrogenklorid/dioksan ved 5 til 15°C i 12 minutter, og dette ble deretter omrørt ved samme temperatur i 30 minutter, ved romtemperatur i 3 timer og ved 35 til 40°C i 6 timer. Etter avkjøling ble det tilsatt 3,27 ml saltsyre (6,0 mol/L) dråpevis, og dette ble deretter omrørt ved 65 til 70°C i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt vann og etylacetat, og pH ble regulert til 10,0 med 2,0 mol/L vandig natriumhydroksid-løsning. Det organiske laget ble fraseparert og vasket sekvensielt med vann og mettet, vandig natriumklorid-løsning. Det ble tilsatt vannfritt magnesium-sulfat og aktivert karbon. Etter at uoppløselig stoff var frafiltrert, ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk. Det resulterende residuet ble tilsatt 0,36 g maleinsyre og ble utkrystallisert fra et blandet løsningsmiddel (5 ml) av etylacetat:2-propanol (4:1), hvilket ga 0,86 g 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-yl)etoksy)propyl)azetidin-3-ol-maleat som fargeløse krystaller.
<1>H-NMR i DMSO-d6samsvarte med verdiene for eksempel 6-1.
[0123]
Eksempel 6-6
En suspensjon av 1,00 g 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-yl)etoksy)propionyl)azetidin-3-ol i 1,2-dimetoksyetan (5 ml) ble tilsatt 0,37 g natriumborhydrid, og dette ble deretter avkjølt til 10°C. Det ble dråpevis tilsatt 2,46 ml 4,0 mol/L hydrogenklorid/dioksan ved 5 til 15°C i 10 minutter, og dette ble deretter omrørt ved samme temperatur i 1 time, ved romtemperatur i 3,5 timer og ved 35 til 40°C i 6 timer. Etter avkjøling ble det tilsatt 3,27 ml saltsyre (6,0 mol/L) dråpevis, og dette ble deretter omrørt ved 65 til 70°C i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt vann og etylacetat, og pH ble regulert til 10,0 med 2,0 mol/L vandig natriumhydroksid-løsning. Det organiske laget ble fraseparert, vasket sekvensielt med vann og mettet, vandig natriumklorid-løsning. Det ble tilsatt vannfritt magnesiumsulfat og aktivert karbon. Etter at uoppløselig stoff var frafiltrert, ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk. Det resulterende residuet ble tilsatt 0,36 g maleinsyre og ble utkrystallisert fra et blandet løsningsmiddel (5 ml) av etylacetat:2-propanol (4:1), hvilket ga 0,93 g 1-(3-(2-(1- benzotiofen-5-yl)etoksy)propyl)azetidin-3-ol-maleat som fargeløse krystaller.<1>H-NMR i DMSO-d6samsvarte med verdiene for eksempel 6-1.
[0124]
Eksempel 6-7
En suspensjon av 20,0 g 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-yl)etoksy)propionyl)-azetidin-3-ol i 1,2-dimetoksyetan (70 ml) ble tilsatt 5,46 g natriumborhydrid, og dette ble deretter avkjølt til 15°C. Det ble dråpevis tilsatt 20,6 ml 7,0 mol/L hydrogenklorid/1,2-dimetoksyetan ved 15 til 20°C i 40 minutter, og dette ble deretter omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer og ved 53 til 57°C i 4 timer. Etter avkjøling ble det tilsatt 65,5 ml saltsyre (6,0 mol/L) dråpevis, og dette ble deretter omrørt ved 65 til 70°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, det ble tilsatt 100 ml vann og 100 ml etylacetat og pH ble regulert til 10,0 med 5,0 mol/L vandig natriumhydroksid-løsning. Etter at det organiske laget var fraseparert, ble det vasket med 50 ml vann og pH ble regulert til 1,0 med saltsyre (6,0 mol/L). Det vandige laget ble fraseparert og tilsatt 50 ml etylacetat. pH ble regulert til 10,0 med 5,0 mol/L vandig natriumhydroksid-løsning. Det organiske laget ble fraseparert og tilsatt vannfritt magnesiumsulfat. Etter at uoppløselig stoff ble frafiltrert, ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk. Det resulterende residuet ble tilsatt 7,22 g maleinsyre og ble utkrystallisert fra et blandet løsningsmiddel (100 ml) av etylacetat:2-propanol (4:1), hvilket ga 19,2 g 1-(3-(2-(1 -benzotiofen-5-yl)etoksy)propyl)azetidin-3-ol-maleat som fargeløse krystaller.
[0125]
Eksempel 6-8
En suspensjon av 5,00 g 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-yl)etoksy)propionyl)-azetidin-3-ol i tetrahydrofuran (35,0 ml) ble tilsatt 1,61 g natriumborhydrid og ble dråpevis tilsatt en løsning av 2,09 g svovelsyre i tetrahydrofuran (15 ml) ved romtemperatur i 30 minutter, og dette ble deretter omrørt ved 48 til 52°C i 7,5 timer. Etter avkjøling ble det tilsatt 16,4 ml saltsyre (6,0 mol/L) dråpevis, og dette ble deretter tilbakeløpskokt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, det ble tilsatt vann og etylacetat og pH ble regulert til 9,5 med 5,0 mol/L vandig natriumhydroksid-løsning. Det organiske laget ble fraseparert og vasket med mettet, vandig natriumklorid-løsning. Det ble tilsatt vannfritt magnesiumsulfat og aktivert karbon. Etter at uoppløselig stoff var frafiltrert, ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk. Det resulterende residuet ble tilsatt 1,81 g maleinsyre og ble utkrystallisert fra et blandet løsningsmiddel (25 ml) av etylacetat:2-propanol (4:1), hvilket ga 4,82 g 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-yl)etoksy)propyl)azetidin-3-ol-maleat som fargeløse krystaller.
<1>H-NMR i DMSO-d6samsvarte med verdiene for eksempel 6-1.
[0126]
Eksempel 6-9
En suspensjon av 340 g 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-yl)etoksy)propionyl)-azetidin-3-ol i tetrahydrofuran (2,38L) ble tilsatt 110 g natriumborhydrid og ble dråpevis tilsatt en løsning av 142 g svovelsyre i tetrahydrofuran (1,02L) ved romtemperatur i 1 time, og dette ble deretter omrørt ved 45 til 55°C i 5 timer. Etter avkjøling ble det tilsatt 170 ml aceton og tilsatt 204 ml 36% saltsyre dråpevis, og dette ble deretter omrørt ved romtemperatur i 3 timer og hensatt natten over. Reaksjonsblandingen ble tilsatt 1,02L vann, og 3,34L av løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Etter avkjøling ble det tilsatt 0,68L etylacetat og dråpevis tilsatt en løsning av 147 g natriumhydroksid i vann (0,68L) ved 14 til 22°C, og dette ble deretter omrørt ved 7 til 15°C i 30 minutter. Uoppløselig stoff ble frafiltrert og det ble vasket med 0,34L av etylacetat. Filtratet og vaskevolumene ble samlet, og det organiske laget ble fraseparert og vasket med
0,68L vann. Etter at det organiske laget var tilsatt 2,04L 2-propanol, ble 3,01 L av løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk. Det ble tilsatt 1,02L etylacetat og 34 g aktivert karbon, og blandingen ble omrørt i 20 minutter. Uoppløselig stoff ble frafiltrert og vasket med 0,34L etylacetat. Filtratet og vaskevolumene ble samlet, og det ble tilsatt 116 g maleinsyre. Etter at denne reaksjonsblandingen var
oppvarmet for oppløsning, ble den langsomt avkjølt. Utfellingen ble oppsamlet ved filtrering, hvilket ga 376 g 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-yl)etoksy)propyl)azetidin-3-ol-maleat som fargeløse krystaller.
<1>H-NMR i DMSO-d6samsvarte med verdiene for eksempel 6-1.
[0127]
Eksempel 6-10
En suspensjon av 50,0 g 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-yl)etoksy)propionyl)-azetidin-3-ol i tetrahydrofuran (250 ml) ble tilsatt 13,6 g natriumborhydrid og ble dråpevis tilsatt 18,5 g svovelsyre ved romtemperatur i 3 timer, og dette ble deretter omrørt ved 45 til 55°C i 4,5 timer. Etter avkjøling ble det tilsatt 15 ml aceton og tilsatt 120 ml saltsyre (6,0 mol/L) dråpevis, og dette ble deretter tilbakeløpskokt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble tilsatt 150 ml vann, og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Det ble tilsatt 200 ml etylacetat og dråpevis tilsatt en løsning av 43,9 g natriumhydroksid i vann (100 ml) ved 10 til 21°C. Det organiske laget ble fraseparert og vasket med 20% vandig natriumklorid-løsning. Det ble tilsatt 50,0 g zeolitt og 5,0 g aktivert karbon, og dette ble deretter omrørt i 20 minutter. Uoppløselig stoff ble frafiltrert og vasket med 100 ml etylacetat. Filtratet og vaskevolumene ble samlet, og det ble tilsatt 63 ml etylacetat, 75 ml 2-propanol og 17,1 g maleinsyre. Etter at denne reaksjonsblandingen var oppvarmet for oppløsning, ble den langsomt avkjølt. Utfellingen ble oppsamlet ved filtrering, hvilket ga 56,7 g 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-yl)etoksy)propyl)azetidin-3-ol-maleat som fargeløse krystaller.
<1>H-NMR i DMSO-d6samsvarte med verdiene for eksempel 6-1.
INDUSTRIELL ANVENDELIGHET
[0128] Fremgangsmåten for fremstilling av 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-yl)etoksy)propyl)azetidin-3-ol og salter derav, har de følgende karakteristika, (1) sikker for menneskekroppen, (2) lav belastning på miljøet og (3) mulighet for storskala-produksjon, og så videre, derfor er prosessen til 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-yl)etoksy)propyl)azetidin-3-ol og salter derav anvendelig som industriell fremstillingsprosess.
Claims (1)
1. Propionsyreester-derivat representert ved den generelle formel:
hvor R<1>representerer et hydrogenatom eller en usubstituert eller substituert alkyl-, cykloalkyl- fenyl- eller naftylgruppe, hvor substituentene kan være minst én gruppe valgt fra et halogenatom, en hydroksylgruppe, en nitrogruppe, en alkylgruppe, en cykloalkylgruppe, en alkoksygruppe, en alkenylgruppe en fenylgruppe eller en naftylgruppe.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2005090831 | 2005-03-28 | ||
JP2005174738 | 2005-06-15 | ||
JP2005206808 | 2005-07-15 | ||
JP2005230666 | 2005-08-09 | ||
PCT/JP2006/306127 WO2006104088A1 (ja) | 2005-03-28 | 2006-03-27 | 1-(3-(2-(1-ベンゾチオフェン-5-イル)エトキシ)プロピル)アゼチジン-3-オールまたはその塩の製造法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20074618L NO20074618L (no) | 2007-10-25 |
NO340071B1 true NO340071B1 (no) | 2017-03-06 |
Family
ID=37053344
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20074618A NO340071B1 (no) | 2005-03-28 | 2007-09-12 | Propionsyreester-derivat |
NO20161418A NO340366B1 (no) | 2005-03-28 | 2016-09-07 | Metode for fremstilling av 3-(2-(1-benzotiofen-5-yl)etoksy)propionsyre eller salter derav |
NO20161419A NO340420B1 (no) | 2005-03-28 | 2016-09-07 | Metode for fremstilling av 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-yl)-etoksy)propyl)azetidin-3-ol eller salter derav |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20161418A NO340366B1 (no) | 2005-03-28 | 2016-09-07 | Metode for fremstilling av 3-(2-(1-benzotiofen-5-yl)etoksy)propionsyre eller salter derav |
NO20161419A NO340420B1 (no) | 2005-03-28 | 2016-09-07 | Metode for fremstilling av 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-yl)-etoksy)propyl)azetidin-3-ol eller salter derav |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7951963B2 (no) |
EP (4) | EP2210884B1 (no) |
JP (1) | JP5031554B2 (no) |
KR (2) | KR101337382B1 (no) |
CN (1) | CN101151257B (no) |
AT (2) | ATE557020T1 (no) |
AU (1) | AU2006229271B2 (no) |
BR (1) | BRPI0609496C8 (no) |
CA (2) | CA2799659C (no) |
CY (3) | CY1112956T1 (no) |
DK (2) | DK2248809T3 (no) |
ES (3) | ES2384312T3 (no) |
IL (2) | IL186044A (no) |
MX (1) | MX2007011938A (no) |
NO (3) | NO340071B1 (no) |
NZ (2) | NZ561672A (no) |
PL (3) | PL2248809T3 (no) |
PT (3) | PT2210884E (no) |
SG (1) | SG155251A1 (no) |
SI (3) | SI2348022T1 (no) |
WO (1) | WO2006104088A1 (no) |
ZA (1) | ZA200708262B (no) |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PL215264B1 (pl) | 2001-10-19 | 2013-11-29 | Toyama Chemical Co Ltd | Pochodne eteru alkilowego lub ich sole, sposób ich wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna |
SI2348022T1 (sl) * | 2005-03-28 | 2013-05-31 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Postopek proizvodnje 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-il)etoksi)propil)azetidin-3-ola ali soli le-tega |
JP4902247B2 (ja) * | 2005-04-08 | 2012-03-21 | 富山化学工業株式会社 | 2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エタノールの新規製造法およびその中間体 |
EP2007756B1 (en) | 2006-04-07 | 2015-08-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of atp-binding cassette transporters |
US10022352B2 (en) | 2006-04-07 | 2018-07-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of ATP-binding cassette transporters |
US7645789B2 (en) | 2006-04-07 | 2010-01-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Indole derivatives as CFTR modulators |
JP5255441B2 (ja) * | 2006-08-04 | 2013-08-07 | 富山化学工業株式会社 | アルキルエーテル誘導体またはその塩を含有するプロテインキナーゼc活性促進剤 |
US8563573B2 (en) | 2007-11-02 | 2013-10-22 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Azaindole derivatives as CFTR modulators |
JP5763313B2 (ja) * | 2009-09-03 | 2015-08-12 | 富山化学工業株式会社 | 2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エタノールの製造法 |
JP5592205B2 (ja) * | 2009-09-03 | 2014-09-17 | 富山化学工業株式会社 | (1−ベンゾチオフェン−5−イル)酢酸またはその塩の製造法 |
US8802868B2 (en) | 2010-03-25 | 2014-08-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide |
MX342288B (es) * | 2010-04-22 | 2016-09-23 | Vertex Pharma | Proceso para producir compuestos de cicloalquilcarboxamido-indol. |
JP6004307B2 (ja) * | 2010-07-26 | 2016-10-05 | 富山化学工業株式会社 | 3−(2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ)プロピオン酸の塩またはその水和物およびその製造法 |
KR101927556B1 (ko) | 2011-03-02 | 2018-12-10 | 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 | 아릴- 및 헤테로아릴아세트산 유도체의 제조 방법 |
EP2762225B1 (en) | 2011-09-30 | 2018-09-12 | Mitsubishi Chemical Corporation | Polymerizable inorganic particle-dispersing agent, inorganic/organic composite particles containing said polymerizable inorganic particle-dispersing agent, and inorganic/organic resin composite |
PL2818165T3 (pl) | 2012-02-22 | 2019-09-30 | Fujifilm Toyama Chemical Co., Ltd. | Stała kompozycja farmaceutyczna zawierająca 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy)propylo)-azetydyn-3-ol albo jego sól |
US9012496B2 (en) | 2012-07-16 | 2015-04-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical compositions of (R)-1-(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl)cyclopropanecarboxamide and administration thereof |
SG10201907035TA (en) | 2014-01-31 | 2019-09-27 | Fujifilm Toyama Chemical Co Ltd | Post nerve injury rehabilitation effect-enhancing agent comprising alkyl ether derivative or salt thereof |
ES2957761T3 (es) | 2014-04-15 | 2024-01-25 | Vertex Pharma | Composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades mediadas por el regulador de la conductancia transmembrana de fibrosis quística |
AU2017239816B9 (en) | 2016-03-31 | 2020-09-24 | Fujifilm Corporation | Method for producing 5-(bromomethyl)-1-benzothiophene |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1437353A1 (en) * | 2001-10-19 | 2004-07-14 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Alkyl ether derivatives or salts thereof |
WO2004091605A1 (ja) * | 2003-04-17 | 2004-10-28 | Toyama Chemical Co., Ltd. | アルキルエーテル誘導体またはその塩を含有する網膜神経疾患の予防・治療剤 |
Family Cites Families (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ208444A (en) | 1983-06-20 | 1987-08-31 | Merck & Co Inc | 2-thiophene derivatives and pharmaceutical compositions |
ZA844616B (en) * | 1983-06-20 | 1986-02-26 | Merck & Co Inc | 2-sulfamoylbenzo(b)thiophene derivatives for the treatment of elevated intraocular pressure |
US4668697A (en) * | 1983-10-31 | 1987-05-26 | Merck & Co., Inc. | Elevated intraocular pressure lowering benzo-[b]-thiophene-2-sulfonamide derivatives, compositions, and method of use therefor |
CH673100A5 (no) | 1987-08-10 | 1990-02-15 | Josef Paul Huser | |
JPH04182463A (ja) | 1990-11-17 | 1992-06-30 | Sumitomo Seika Chem Co Ltd | ハロゲノチオフェノール類およびその誘導体の製造方法 |
JPH05140086A (ja) | 1991-09-26 | 1993-06-08 | Sumitomo Seika Chem Co Ltd | ハロゲノチオフエノールの製造方法および精製方法 |
JPH05178816A (ja) | 1991-12-28 | 1993-07-20 | Sumitomo Seika Chem Co Ltd | ハロゲノチオフェノールの製造方法 |
JP2641363B2 (ja) * | 1992-04-22 | 1997-08-13 | 三共株式会社 | 新規なフェネチルアルコール及びその製法 |
GB9404775D0 (en) | 1994-03-11 | 1994-04-27 | Payne P P Ltd | Improvements in or relating to article tagging |
JPH08143533A (ja) | 1994-11-24 | 1996-06-04 | Sumitomo Seika Chem Co Ltd | ハロチオフェノール類の製造方法 |
JPH1043967A (ja) | 1996-08-06 | 1998-02-17 | Calsonic Corp | カシメ装置 |
AU6519798A (en) | 1997-03-31 | 1998-10-22 | Toyama Chemical Co. Ltd. | Process for producing 2-(benzo{b}thiophen-5-yl)-2-hydroxyacetic acid derivatives, optically active compounds thereof, or salts of both |
GB9706574D0 (en) | 1997-04-01 | 1997-05-21 | Zeneca Ltd | Cyano substituted cycloalkanes |
JPH1112238A (ja) * | 1997-06-23 | 1999-01-19 | Kao Corp | 1−(β−ヒドロキシエチル)−2,5−ジアミノベンゼン又はその塩の製造法 |
JPH1143455A (ja) * | 1997-07-25 | 1999-02-16 | Mitsubishi Chem Corp | ハロゲン化アルコールの製造方法 |
AU1506499A (en) * | 1997-12-12 | 1999-07-05 | Toyama Chemical Co. Ltd. | Alkyl ether derivatives or salts thereof and calcium antagonists containing the same |
DE69810625T2 (de) | 1998-10-07 | 2003-11-27 | St Microelectronics Srl | Leistungsübertragungssteueurung in Sperrwandler durch lastabhängige Austastmodulation |
JP4182463B2 (ja) | 2000-07-19 | 2008-11-19 | 富士電機デバイステクノロジー株式会社 | 磁気ディスク評価装置およびその方法 |
WO2002100850A1 (fr) | 2001-06-08 | 2002-12-19 | Kuraray Co., Ltd. | Procedes de preparation de composes heterocycliques |
JP2005012291A (ja) | 2003-06-17 | 2005-01-13 | National Institute Of Information & Communication Technology | Tv会議用モバイル動画通信端末 |
US20050032873A1 (en) | 2003-07-30 | 2005-02-10 | Wyeth | 3-Amino chroman and 2-amino tetralin derivatives |
WO2005019200A2 (en) | 2003-08-14 | 2005-03-03 | Icos Corporation | Aryl piperidine derivatives as vla-1 integrin antagonists and uses thereof |
SI2348022T1 (sl) | 2005-03-28 | 2013-05-31 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Postopek proizvodnje 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-il)etoksi)propil)azetidin-3-ola ali soli le-tega |
WO2007125913A1 (ja) | 2006-04-26 | 2007-11-08 | Toyama Chemical Co., Ltd. | アルキルエーテル誘導体またはその塩を含有する神経細胞新生誘導剤および精神障害治療剤 |
-
2006
- 2006-03-27 SI SI200631556T patent/SI2348022T1/sl unknown
- 2006-03-27 MX MX2007011938A patent/MX2007011938A/es active IP Right Grant
- 2006-03-27 SI SI200631324T patent/SI2210884T1/sl unknown
- 2006-03-27 WO PCT/JP2006/306127 patent/WO2006104088A1/ja active Application Filing
- 2006-03-27 ZA ZA200708262A patent/ZA200708262B/xx unknown
- 2006-03-27 ES ES10007872T patent/ES2384312T3/es active Active
- 2006-03-27 PT PT10002020T patent/PT2210884E/pt unknown
- 2006-03-27 CN CN2006800102653A patent/CN101151257B/zh active Active
- 2006-03-27 BR BRPI0609496A patent/BRPI0609496C8/pt active IP Right Grant
- 2006-03-27 CA CA2799659A patent/CA2799659C/en active Active
- 2006-03-27 AT AT10007872T patent/ATE557020T1/de active
- 2006-03-27 SI SI200631383T patent/SI2248809T1/sl unknown
- 2006-03-27 PL PL10007872T patent/PL2248809T3/pl unknown
- 2006-03-27 EP EP10002020A patent/EP2210884B1/en active Active
- 2006-03-27 PL PL11002265T patent/PL2348022T3/pl unknown
- 2006-03-27 KR KR1020127032936A patent/KR101337382B1/ko active IP Right Grant
- 2006-03-27 KR KR1020077024039A patent/KR101283930B1/ko active IP Right Grant
- 2006-03-27 EP EP10007872A patent/EP2248809B1/en active Active
- 2006-03-27 EP EP06730075A patent/EP1864978A4/en not_active Withdrawn
- 2006-03-27 EP EP11002265A patent/EP2348022B1/en active Active
- 2006-03-27 SG SG200905724-1A patent/SG155251A1/en unknown
- 2006-03-27 AU AU2006229271A patent/AU2006229271B2/en active Active
- 2006-03-27 NZ NZ561672A patent/NZ561672A/en unknown
- 2006-03-27 AT AT10002020T patent/ATE546443T1/de active
- 2006-03-27 JP JP2007510482A patent/JP5031554B2/ja active Active
- 2006-03-27 CA CA2600381A patent/CA2600381C/en active Active
- 2006-03-27 PT PT110022654T patent/PT2348022E/pt unknown
- 2006-03-27 PT PT10007872T patent/PT2248809E/pt unknown
- 2006-03-27 PL PL10002020T patent/PL2210884T3/pl unknown
- 2006-03-27 US US11/909,809 patent/US7951963B2/en active Active
- 2006-03-27 DK DK10007872.4T patent/DK2248809T3/da active
- 2006-03-27 ES ES10002020T patent/ES2380443T3/es active Active
- 2006-03-27 DK DK10002020.5T patent/DK2210884T3/da active
- 2006-03-27 ES ES11002265T patent/ES2398934T3/es active Active
- 2006-03-27 NZ NZ583580A patent/NZ583580A/en unknown
-
2007
- 2007-09-12 NO NO20074618A patent/NO340071B1/no unknown
- 2007-09-18 IL IL186044A patent/IL186044A/en active IP Right Grant
-
2011
- 2011-01-06 US US12/985,616 patent/US8273902B2/en active Active
- 2011-07-21 IL IL214245A patent/IL214245A/en active IP Right Grant
-
2012
- 2012-05-08 CY CY20121100434T patent/CY1112956T1/el unknown
- 2012-06-27 CY CY20121100566T patent/CY1112885T1/el unknown
-
2013
- 2013-01-25 CY CY20131100075T patent/CY1113571T1/el unknown
-
2016
- 2016-09-07 NO NO20161418A patent/NO340366B1/no unknown
- 2016-09-07 NO NO20161419A patent/NO340420B1/no unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1437353A1 (en) * | 2001-10-19 | 2004-07-14 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Alkyl ether derivatives or salts thereof |
WO2004091605A1 (ja) * | 2003-04-17 | 2004-10-28 | Toyama Chemical Co., Ltd. | アルキルエーテル誘導体またはその塩を含有する網膜神経疾患の予防・治療剤 |
EP1614419A1 (en) * | 2003-04-17 | 2006-01-11 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Preventive/remedy for retinal nerve diseases containing alkyl ether derivatives or salts thereof |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO340366B1 (no) | Metode for fremstilling av 3-(2-(1-benzotiofen-5-yl)etoksy)propionsyre eller salter derav | |
EA008801B1 (ru) | Получение арилалкилкарбаматных производных и их применение в терапии | |
CN100457750C (zh) | 苯并[b]噻吩衍生物及其制备方法 | |
RU2397169C2 (ru) | Способ получения 1-(3-(2-(1-бензотиофен-5-ил)этокси) пропил)азетидин-3-ола или его солей | |
NZ533287A (en) | The synthesis of the antihistamine, loratadine, from 2-(4,4-dimethyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl)-3-methylpyridine | |
AU2011204959B2 (en) | Process for production of 1-(3-(2-(1-benzothiophen-5-YL)- ethoxy)propyl)azetidin-3-ol or salts thereof | |
JP5763313B2 (ja) | 2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エタノールの製造法 | |
JP4194984B2 (ja) | フェニルナフチルイミダゾール化合物 | |
JP2004010572A (ja) | 4−トリフルオロメチルニコチン酸又はその塩の製造方法 |