NO339021B1 - (S)-(-)-1-(4-fluorisokinolin-5-yl)-sulfonyl-2-metyl-1,4-homopiperazinhydrokloriddihydrat samt fremgangsmåte for fremstilling av samme - Google Patents
(S)-(-)-1-(4-fluorisokinolin-5-yl)-sulfonyl-2-metyl-1,4-homopiperazinhydrokloriddihydrat samt fremgangsmåte for fremstilling av samme Download PDFInfo
- Publication number
- NO339021B1 NO339021B1 NO20072382A NO20072382A NO339021B1 NO 339021 B1 NO339021 B1 NO 339021B1 NO 20072382 A NO20072382 A NO 20072382A NO 20072382 A NO20072382 A NO 20072382A NO 339021 B1 NO339021 B1 NO 339021B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- sulfonyl
- methyl
- fluoroisoquinolin
- dihydrate
- homopiperazine hydrochloride
- Prior art date
Links
- NSNHWTBQMQIDCF-UHFFFAOYSA-N dihydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.Cl NSNHWTBQMQIDCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 32
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 5
- -1 4-Fluoroisoquinolin-5-yl Chemical group 0.000 title 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 9
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 claims description 7
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 abstract description 32
- 239000013078 crystal Substances 0.000 abstract description 31
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 5
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 3
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N (+)-borneol Chemical compound C1C[C@@]2(C)[C@@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N (-)-isopinocampheol Natural products C1C(O)C(C)C2C(C)(C)C1C2 REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- BKMMTJMQCTUHRP-VKHMYHEASA-N (S)-2-aminopropan-1-ol Chemical compound C[C@H](N)CO BKMMTJMQCTUHRP-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003339 best practice Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940116229 borneol Drugs 0.000 description 1
- CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N borneol Natural products C1CC2(C)C(C)CC1C2(C)C CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H calcium citrate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000001354 calcium citrate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N dl-isoborneol Natural products C1CC2(C)C(O)CC1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000001341 hydroxy propyl starch Substances 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000013828 hydroxypropyl starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920001289 polyvinyl ether Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 150000003458 sulfonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013337 tricalcium citrate Nutrition 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Teknisk område
[0001] Foreliggende oppfinnelse angår (S)-(-)-1-(4-fluorisokinolin-5-yl)sulfonyl-2-metyl-1,4-homopiperazinhydrokloriddihydrat, som har utmerket hygroskopisk stabilitet.
Kjent teknikk
[0002]
(S)-(-)-1 -(4-fluorisokinolin-5-yl)sulfonyl-2-metyl-1,4-homopiperazinhydroklorid er en forbindelse representert ved formel (1):
[0003]
[0004]
(se Patentdokument 1) og tar form av vannfrie krystaller som er vannoppløselige. Forbindelsen (1) er kjent for å være et nyttig medikament for forebygging og behandling av cerebrovaskulære lidelser så som cerebralt infarkt, hjerneblødning, subaraknoidal blødning og cerebral ødem, spesielt for inhibering av cerebrovasospasmebeslektede sykdommer så som cerebralt slag (se
Patentdokument 1).
[0005] Konvensjonelt er bare vannfrie (S)-(-)-1-(4-fluorisokinolin-5-yl)sulfonyl-2-metyl-1,4-homopiperazinhydroklorid krystaller (nedenfor refereres til enkelt som "vannfrie krystaller") kjente for å være krystallformen av forbindelse (1) (se Patentdokument 1). De vannfrie krystallene har et vanninnhold, som bestemt ved Karl Fischers metode, på 1 vektprosent (nedenfor enkelt vist til som "%") eller mindre.
[0006] Vanninnholdet i de vannfrie krystallene øker imidlertid med forløpt tid ved 25 °C og en relativ fuktighet (RH) på 92 %, og når til slutt ca 40 % (figur 5). Når de vannfrie krystallene ble lagret ved fuktige betingelser (relativ fuktighet høyere enn 50 %), forandrer den vannfrie krystallstrukturen seg grunnet et hygroskopisk fenomen, samtidig med en forandring i krystallvolumet. Med andre ord gjennomgår de vannfrie krystallene forandring i krystallstruktur via et hygroskopisk fenomen.
[0007] Det er generelt kjent at når en hovedmedikamentkomponent eller et tilsetningsmiddel har problematisk hygroskopisitet eller har andre problemer, forekommer en forandring i vekten og i krystallformen til forbindelsen, hvilket resulterer i forandring i volum, som igjen eventuelt forårsaker endringer i hardhet og gir sprekker i tabletter. Et slikt fenomen er ugunstig ved fremstilling av tabletter. Således, med hensyn til medikamentfremstilling og lagring av medikamenter, anvendes forbindelser som er frie fra problemer i hygroskopisitet og andre egenskaper. I tillegg kan forandring i krystallform forårsaket av vannabsorpsjon svekke stabiliteten og biotilgjengeligheten av forbindelsen. Ettersom det er en forbindelse som trenger å ha meget høy renhet for å kunne hensiktsmessig anvendes som et grunnmateriale i et medikament, må problemet ovenfor løses.
[0008] Siden de vannfrie krystallene av forbindelse (1) har en ulempe i problematisk hygroskopisitet, må anhydratet være lagret under streng fuktighetskontroll. Slik streng kontroll er imidlertid vanskelig å utføre i en faktisk situasjon. Således er det en etterspørsel etter en forbindelse som skal anvendes som grunnmateriale for en medisin som beskrevet ovenfor som har lav hygroskopisitet og høy lagringsstabilitet.
Patentdokument 1: Internasjonal publikasjon WO 99/20620
Beskrivelse av oppfinnelsen
Problemer som løses ved oppfinnelsen
[0009] Derfor er et formål med foreliggende oppfinnelse å forbedre kjemisk ustabilitet i vannfrie krystaller av (S)-(-)-1-(4-fluorisokinolin-5-yl)sulfonyl-2-metyl-1,4-homopiperazinhydroklorid, der den kjemiske ustabiliteten omfatter forandring i vekt og krystallformen av en forbindelse som er et grunnmateriale for en medisin, forårsaket av hygroskopisitet i de vannfrie krystallene så vel som samtidig forandring i volumet.
Måter å løse problemene
[0010]
Under slike omstendigheter har foreliggende oppfinnere utført omfattende undersøkelser og har funnet at (S)-(-)-1-(4-fluorisokinolin-5-yl)sulfonyl-2-metyl-1,4-homopiperazinhydrokloriddihydrat (som nedenfor vises til enkelt som "dihydrat" eller "dihydratkrystaller"), som er en ny forbindelse representert ved formel (2):
[0011]
[0012]
utviser utmerket hygroskopisk stabilitet; tar form av tilnærmet ikke-hygroskopiske krystaller, hvorved forandring i vekt og i krystallform fremkalt ved absorpsjon av fuktighet, så vel som det ledsagende forandring i volum, forhindres; samt utviser høy termisk stabilitet. Foreliggende oppfinnelse utføres basert på dette funnet.
Følgelig tilveiebringer foreliggende oppfinnelse (S)-(-)-1-(4-fluorisokinolin-5-yl)sulfonyl-2-metyl-1,4-homopiperazinhydrokloriddihydrat, som er en ny forbindelse.
[0013] Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en metode for å fremstille (S)-(-)-1-(4-fluorisokinolin-5-yl)sulfonyl-2-metyl-1,4-homopiperazinhydrokloriddihydrat, omfattende oppløsning av (S)-(-)-1-(4-fluorisokinolin-5-yl)sulfonyl-2-metyl-1,4-homopiperazinhydroklorid i vann ved 50 til 100°C, deretter, tilsetning av et hydrofilt organisk løsemiddel til løsningen og avkjøling blandingen til 0 til 30 °C.
[0014] Også beskrevet er et medikament omfattende (S)-(-)-1-(4-fluorisokinolin-5-yl)sulfonyl-2-metyl-1,4-homopiperazinhydrokloriddihydrat og en farmasøytisk akseptabel bærer.
[0015] Også beskrevet er en medisin omfattende (S)-(-)-1-(4-fluorisokinolin-5-yl)sulfonyl-2-metyl-1,4-homopiperazinhydrokloriddihydrat.
[0016] Også beskrevet er anvendelse av (S)-(-)-1-(4-fluorisokinolin-5-yl)sulfonyl-2-metyl-1,4-homopiperazinhydrokloriddihydrat for fremstilling av en medisin.
[0017] Også beskrevet er en fremgangsmåte for forhindring eller behandling av cerebrovaskulære lidelser omfattende administrering, til et individ med behov for dette, av en effektiv mengde (S)-(-)-1-(4-fluorisokinolin-5-yl)sulfonyl-2-metyl-1,4-homopiperazinhydrokloriddihydrat.
Effekter ifølge oppfinnelsen
[0018]
(S)-(-)-1 -(4-fluorisokinolin-5-yl)sulfonyl-2-metyl-1,4-homopiperazinhydrokloriddihydrat, som er en ny forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse, er ikke-hygroskopisk. Derfor kan problemer som stammer fra fuktighetsabsorpsjon unngås. I tillegg har dihydratet utmerket termisk stabilitet. Derfor er dihydratet ifølge foreliggende oppfinnelse en svært nyttig forbindelse som et grunnmateriale for en medisin med tanke på lagring og medikamentfremstilling.
Kort Beskrivelse av tegningene
[0019] Figur 1 er et diagram som viser et infrarødt absorpsjonsspektrum av (S)-(-)-1-(4-fluorisokinolin-5-yl)sulfonyl-2-metyl-1,4-homopiperazinhydroklorid (vannfrie krystaller) (øverst) og det til (S)-(-)-1-(4-fluorisokinolin-5-yl)sulfonyl-2-metyl-1,4-homopiperazinhydrokloriddihydrat (nederst). Figur 2 er et diagram som viser et røntgenpulverdiffraksjonsmønster av (S)-(-)-1-(4-fluorisokinolin-5-yl)sulfonyl-2-metyl-1,4-homopiperazinhydrokloriddihydrat. Figur 3 er et diagram som viser et røntgenpulverdiffraksjonsmønster av (S)-(-)-1-(4-fluorisokinolin-5-yl)sulfonyl-2-metyl-1,4-homopiperazinhydroklorid (vannfrie krystaller). Figur 4 er en kurve som viser termiske analyser av (S)-(-)-1-(4-fluorisokinolin-5-yl)sulfonyl-2-metyl-1,4-homopiperazinhydrokloriddihydrat. Figur 5 er en kurve som viser termiske analyser av (S)-(-)-1-(4-fluorisokinolin-5-yl)sulfonyl-2-metyl-1,4-homopiperazin hydroklorid (vannfrie krystaller). Figur 6 er en kurve som viser hygroskopisk adferd (tidsavhengig forandring) av (S)-(-)-1-(4-fluorisokinolin-5-yl)sulfonyl-2-metyl-1,4-homopiperazinhydroklorid (vannfrie krystaller) ved 25 °C og en relativ fuktighet på 92 %. Figur 7 er en kurve som viser hygroskopisk adferd (tidsavhengig forandring) av (S)-(-)-1 -(4-fluorisokinolin-5-yl)sulfonyl-2-metyl-1,4-homopiperazinhydrokloriddihydrat. Figur 8 viser tidsavhengig forandring i røntgenpulverdiffraksjonsmønster av (S)-(-)-1-(4-fluorisokinolin-5-yl)sulfonyl-2-metyl-1,4-homopiperazinhydrokloriddihydrat ved temperaturøkning for endring av vanninnhold og en termisk analysekurve av hydratet.
Beste fremgangsmåter for å utføre oppfinnelsen
[0020]
(S)-(-)-1 -(4-fluorisokinolin-5-yl)sulfonyl-2-metyl-1,4-homopiperazinhydrokloriddihydrat (2) ifølge foreliggende oppfinnelse, som er en ny forbindelse, kan fremstilles ved følgende fremgangsmåte.
Først kan (S)-(-)-1 -(4-fluorisokinolin-5-yl)sulfonyl-2-metyl-1,4-homopiperazinhydroklorid (1) fremstilles ved en fremgangsmåte som er beskrevet i Patentdokument 1, der et reaksjonsskjema for denne er vist nedenfor.
[0021]
[0022] Mer spesifikt blir (S)-(+)-2-aminopropanol omsatt med et sulfonsyrederivat representert ved forbindelse (3) i metylenklorid i nærvær av trietylamin, for derved å syntetisere forbindelse (4) (først trinn). Deretter blir forbindelsen (4) omsatt med metansulfonylklorid i metylenklorid i nærvær av trietylamin, for å omdanne hydroksylgruppen til en mesylgruppe, etterfulgt av omsetning med 3-aminopropanol, for derved å syntetisere forbindelse (5) (andre trinn). Forbindelsen (5) gjennomgår ringlukning i tetrahydrofuran gjennom Mitsunobu-reaksjonen ved anvendelse av trifenylfosfin og diisopropylazodikarboksylat, for derved å syntetisere forbindelse (6) (tredje trinn). Forbindelsen som oppnås på denne måten (6) blir omdannet til det tilsvarende hydrokloridet i etanol ved anvendelse av en 1N-hydrogenklorideterløsning, for derved å fremstille (S)-(-)-1-(4-fluorisokinolin-5-yl)sulfonyl-2-metyl-1,4-homopiperazinhydroklorid (1).
[0023]
(S)-(-)-1 -(4-fluorisokinolin-5-yl)sulfonyl-2-metyl-1,4-homopiperazinhydroklorid (1) fremstilt ved prosedyren ovenfor blir oppløst i vann ved 50 til 100 °C, fortrinnsvis ved 80 °C. Mens løsningen blir holdt ved den temperaturen, blir et hydrofilt
organisk løsemiddel satt til løsningen. Den resulterende blandingen blir avkjølt til 0 til 30 °C, hvorved krystaller utfelles. Krystallene blir tørket ved 0 til 30 °C i 20 til 30 timer, for å gi (S)-(-)-1-(4-fluorisokinolin-5-yl)sulfonyl-2-metyl-1,4-homopiperazinhydrokloriddihydrat (2) ifølge foreliggende oppfinnelse i form av krystaller.
[0024] Fortrinnsvis anvendes vann i en mengde som er 1,0 til 2,0 ganger etter vekt, mer foretrukket 1,3 til 1,7 ganger, mengden av (S)-(-)-1-(4-fluorisokinolin-5-yl)sulfonyl-2-metyl-1,4-homopiperazinhydroklorid (1). Mengden av det hydrofile organiske løsemiddelet er 2 til 6 ganger mengden av tilsatt vann, fortrinnsvis 4 ganger.
[0025] Eksempler på det hydrofile organiske løsningsmiddelet omfatter alkoholer så som metanol, etanol, n-propanol, isopropanol og n-butanol; aceton; N,N-dimetylformamid; dimetylsulfoksid; og dietylenglykoldimetyleter. Blant disse er etanol, isopropanol og aceton spesielt foretrukket. Avkjølingstemperaturen og tørketemperaturen er 0 til 30 °C, fortrinnsvis ca romtemperatur. Tørketiden er 20 til 30 timer, fortrinnsvis ca 24 timer.
[0026] Dihydratet som er fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse har et vanninnhold på 8,80 til 9,40 % som bestemt ved Karl Fischers metode, fortrinnsvis 8,87 til 9,13 % som bestemt ved Karl Fischers metode (tabeller 6 og 7). Som vist i figur 7, er vanninnholdet til dihydratet ifølge foreliggende oppfinnelse funnet å være konstant ved 25 °C og en relativ fuktighet på 92 % RH i 14 dager. Videre nedbrytes ikke dihydratet ifølge foreliggende oppfinnelse eller gjennomgår uønsket reaksjon selv når dihydratet blir lagret under strenge betingelser (dvs. ved 80 °C i to uker). Således er dihydratet funnet å ha høy termisk stabilitet (tabell 5). I motsetning øker vanninnholdet av (S)-(-)-1-(4-fluorisokinolin-5-yl)sulfonyl-2-metyl-1,4-homopiperazinhydrokloridanhydrat med forløpt tid under samme betingelser. Syv dager etter hadde vanninnholdet økt til 40 % (figur 6).
[0027] Dihydratet ifølge foreliggende oppfinnelse er en nyttig aktiv bestanddel til stede i et medikament for forhindring eller behandling av sykdommer som stammer fra en cerebrovaskulær lidelse så som cerebralt infarkt, hjerneblødning, subaraknoidalblødning og cerebral ødem. Ingen spesiell begrensning er pålagt administreringsbanen til dihydratet ifølge foreliggende oppfinnelse og enten oral administrering eller parenteral administrering (f.eks. intramuskulær, subkutan, intravenøs, stikkpiller, øyedråper) kan anvendes.
[0028] I tilfellet hvor en peroral formulering blir fremstilt kan et tilsetningsmiddel og, etter behov, en farmasøytisk akseptabel bærer så som et bindemiddel, et desintegreringsmiddel, et glattemiddel, et fargestoff eller et søtnings/smaksstoff satt til dihydratet. Blandingen kan formes til tabletter, belagte tabletter, granuler, kapsler, en løsning, sirup, eliksir eller olje- eller vannoppløselig suspensjon ved en vanlig metode. Eksempler på tilsetningsmiddelet omfatter laktose, maisstivelse, hvitt sukker, glukose, sorbitol og krystallinsk cellulose. Eksempler på bindemiddelet omfatter polyvinylalkohol, polyvinyleter, etylcellulose, metylcellulose, gummi arabicum, tragant gummi, gelatin, skjellakk, hydroksypropyl cellulose,
hydroksypropylstivelse og polyvinylpyrrolidon.
[0029] Eksempler på desintegreringsmiddelet omfatter stivelse, agar, gelatinpulver, krystallinsk cellulose, kalsiumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, kalsiumcitrat, dekstran og pektin. Eksempler på glattemiddelet omfatter natriumstearat, talk, polyetylenglykol, silika og herdet vegetabilsk olje. Fargestoff som er godkjent for bruke i medikamenter kan anvendes som fargestoffet. Eksempler på søtnings/smaksstoff som kan anvendes omfatter kakaopulver, mentol, aromatisk syre, peppermynteolje, borneol og kanelpulver. Disse tablettene og granulene kan hensiktsmessig være belagt med sukker, gelatin eller andre materialer, etter behov.
[0030] Når injeksjoner og øyedråper fremstilles, blir et additiv så som en pH-regulator, en buffer, en stabilisator eller et konserveringsmiddel satt til dihydratet etter behov. Blandingen fremstilles i subkutane injeksjoner, intramuskulære injeksjoner eller intravenøse injeksjoner ved en vanlig metode. I en alternativ utførelsesform lades en medikamentløsning, så som et injeksjons- eller øyedråpepreparat inn i en beholder og, ved lyofilisering eller en lignende teknikk, lages som et fast preparat, som rekonstitueres ved anvendelse. Én dose kan være plassert i en enkel beholder. Alternativt kan en rekke doser være plassert i en enkel beholder.
[0031] Dihydratet ifølge foreliggende oppfinnelse administreres vanligvis til et voksent menneske i en daglig dose på 0,01 til 1000 mg, fortrinnsvis 0,1 til 100 mg. Den daglige dosen kan administreres én gang per dag eller 2 til 4 delte ganger per dag.
Eksempler
[0032] Foreliggende oppfinnelse vil heretter beskrives mer detaljert ved eksempler og testeksempler, som ikke bør anses å begrense oppfinnelsen dertil.
[0033]
Eksempel 1
(S)-(-)-1 -(4-fluorisokinolin-5-yl)sulfonyl-2-metyl-1,4-homopiperazinhydroklorid (1)
(2,0 g), fremstilt ved metoden beskrevet i skrivet til internasjonal publikasjon WO 99/20620, ble oppløst i vann (3 ml) under oppvarmning ved 80 °C. Deretter ble isopropanol (12 ml) satt til løsningen under oppvarmning. Etter bekreftelse på at blandingen var homogen, fikk blandingen stå natten over ved romtemperatur for krystallisering. De således utfelte krystallene ble oppsamlet ved filtrering, etterfulgt av tørking ved romtemperatur i 24 timer, for derved å gi 1,76 g (S)-(-)-1-(4-fluorisokinolin-5-yl)sulfonyl-2-metyl-1,4-homopiperazinhydrokloriddihydrat
(80,0 %).
[0034]
Elementanalyse: som C15H18N3O2FS HCI 2H2O
Beregnet: C 45,51 %; H 5,86 %; N 10,61 %; Cl 8,96 %
Funnet: C 45,50 %; H 5,84 %; N 10,57 %; Cl 8,93 %
[0035] Det infrarøde absorpsjonsspektrumet til dihydratet målt ved hjelp av et infrarødt spektrofotometer (AVATAR370, produkt av Thermo Nicolet; ATR-metode) viser absorpsjonstopper som kan tilskrives dihydrat omtrent ved 854, 974, 1146, 1323 og 3418 cm"<1>(figur 1, nederst). Spesifikk data for bølgetall og intensiteten til toppene er vist i tabell 1. Absorpsjonsspektrumet til de tilsvarende vannfrie krystallene er vist i figur 1 (øverst) og absorpsjonstoppene er vist i tabell 2.
[0036]
[0037]
[0038]
Figur 2 viser et røntgenpulverdiffraksjonsmønster for dihydratet oppnådd ved hjelp av et diffraktometer (Miniflex, produkt av Rigaku Denki Kogyo). Apparatet ble anvendt i den følgende prosedyren. Som vist i tabell 3 ble røntgen diffraksjonstopper som kan tilskrives dihydrat observert ved diffraksjonsvinkler (20) på 8,660, 15,240, 17,180, 25,100, 25,780, 26,780, 28,100, 30,060 og 33,200°. Bredde ved halvhøyde (ved 1/2 intensitet), krystallinsk planavstand (d-verdi), røntgendiffraksjonsintensitet (intensitet) og relativ
røntgendiffraksjonsintensitet (relativ intensitet) til toppene er også vist i tabell 3.
Røntgen pulverdiffraksjonsmønsteret til det tilsvarende anhydratet er vist i figur 3 og diffraksjonsvinkel, bredde ved halvhøyde, d-verdi, intensitet og relativ intensitet i diffraksjonstoppene er vist i tabell 4.
[0039]
[0040]
[0041] Figurene 4 og 5 viser resultatene av termisk analyse utført ved hjelp av en analysator (XRD-DSC, produkt av Rigaku Denki Kogyo).
[0042]
Eksempel 2
Fremgangsmåte ifølge eksempel 1 ble gjentatt, bortsett fra at etanol ble anvendt istedenfor isopropanol, for derved å gi (S)-(-)-1-(4-fluorisokinolin-5-yl)sulfonyl-2-metyl-1,4-homopiperazinhydrokloriddihydrat (2).
[0043]
Eksempel 3
(S)-(-)-1 -(4-fluorisokinolin-5-yl)sulfonyl-2-metyl-1,4-homopiperazinhydroklorid (1)
(50,0 g) ble oppløst i vann (75 ml) under oppvarmning ved 80 °C. Deretter ble aceton (300 ml) satt til løsningen under oppvarmning. Etter bekreftelse på at blandingen var homogen, fikk blandingen stå natten over ved romtemperatur for krystallisering. De således utfelte krystallene ble oppsamlet ved filtrering, etterfulgt av tørking ved romtemperatur i 24 timer, for derved å gi 45,4 g (S)-(-)-1-(4-fluorisokinolin-5-yl)sulfonyl-2-metyl-1,4-homopiperazinhydrokloriddihydrat (2)
(82,5 %).
[0044]
Sm.p. 258 °C
Elementanalyse: som C15H18N3O2FS HCI 2H2O
Beregnet: C 45,51 %; H 5,86 %; N 10,61 %; Cl 8,96 %
Funnet: C 45,49 %; H 5,82 %; N 10,56 %; Cl 8,95 %
[0045]
Testeksempel 1 (termisk stabilitet)
Dihydratet ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilt i eksempel 1 ble plassert i forseglbare beholdere slik at hver beholder inneholdt 1 g dihydrat. Etter lukking ble disse beholdere holdt ved termostater på 40, 60 og 80 °C i 7 og 14 dager, for å bedømme termisk stabilitet. Tabell 5 viser resultatene.
[0046]
[0047] Det er tydelig fra tabell 5, at dihydratet ifølge foreliggende oppfinnelse viser høy termisk stabilitet selv etter lagring ved 40 °C, 60 °C eller 80 °C i to uker.
[0048]
Test Eksempel 2 (hygroskopisitet)
Hvert av dihydratet ifølge foreliggende oppfinnelse, fremstilt i eksempel 1, og (S)-(-)-1 -(4-fluorisokinolin-5-yl)sulfonyl-2-metyl-1,4-homopiperazinhydrokloridanhydratet (hver 100 mg), ble plassert i en veieflaske. Flasken fikk stå i en beholder holdt ved 25 °C og en RH på 33 % eller 92 %, med beholderen åpen. Veieflasken ble veiet tidsavhengig, for derved å bestemme økningen i vekt for evaluering av hygroskopisitet. Figurene 6 og 7 viser resultatene.
[0049] Det er tydelig fra figurer 6 og 7, at vanninnholdet til anhydratet økte fra 0 til 40 % med forløpt tid, hvilket indikerer dårlig hygroskopisk stabilitet. I motsetning viste dihydratet ifølge foreliggende oppfinnelse ingen forandring i dens vanninnhold, hvilket indikerer utmerket hygroskopisk stabilitet. Dihydratet ifølge foreliggende oppfinnelse var fortsatt stabil selv etter lagring i to uker under samme betingelser.
[0050] Resultatene av elementanalyse, vanninnhold, røntgenpulverdiffraksjon og infrarød absorpsjonsspektrum til dihydratet ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilt eksempler 1 til 3, er vist kollektivt i tabell 6.
[0051]
[0052] Det er tydelig fra tabell 6 at når etanol eller aceton ble anvendt som et organisk løsemiddel istedenfor isopropanol, ble samme elementanalyseresultater, vanninnhold, røntgenpulverdiffraksjonsresultater og infrarød absorpsjonsspektrum som de til dihydratet oppnådd.
[0053]
Eksempel 4 (reproduserbarhet i stor skala)
På en måte som ligner den til eksempel 3, ble ytterligere to partier av dihydratet ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilt. Reproduserbarheten i fysiske egenskaper ble bekreftet. Tabell 7 viser resultatene.
[0054]
Merk: Partinr. 1 angir dihydratet oppnådd i eksempel 3
[0055] Det er tydelig fra tabell 7 at alle partiene viste de fysiske egenskapene omfattende elementanalyse, vanninnhold, røntgenpulverdiffraksjon og infrarød absorpsjonsspektrum, som er karakteristiske for dihydratet. Resultatene indikerer at dihydratet ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles med høy reproduserbarhet i storskalaproduksjon.
Claims (7)
1. (S)-(-)-1 -(4-fluorisokinolin-5-yl)sulfonyl-2-metyl-1,4-homopiperazinhydrokloriddihydrat.
2. (S)-(-)-1 -(4-fluorisokinolin-5-yl)sulfonyl-2-metyl-1,4-homopiperazinhydrokloriddihydrat som beskrevet ifølge krav 1, som har et vanninnhold på 8,80 til 9,40 %, som bestemt ved Karl Fischers metode.
3. (S)-(-)-1 -(4-fluorisokinolin-5-yl)sulfonyl-2-metyl-1,4-homopiperazinhydrokloriddihydrat som beskrevet ifølge krav 1 eller 2, som viser karakteristiske topper, i et røntgenpulverdiffraksjonsmønster, ved en diffraksjonsvinkel (29) på 8,660, 15,240, 17,180, 25,100, 25,780, 26,780, 28,100, 30,060 og 33,200°.
4. (S)-(-)-1 -(4-fluorisokinolin-5-yl)sulfonyl-2-metyl-1,4-homopiperazinhydrokloriddihydrat som beskrevet i hvilket som helst av kravene 1 til 3, som viser karakteristiske absorpsjonstopper, i et infrarødt absorpsjonsspektrum, ved ca 854, 974, 1146, 1323 og 3418 cm-<1>.
5. Fremgangsmåte for fremstilling av (S)-(-)-1 -(4-fluorisokinolin-5-yl)sulfonyl-2-metyl-1,4-homopiperazinhydrokloriddihydrat som angitt i hvilket som helst av kravene 1 til 4, omfattende oppløsning av (S)-(-)-1-(4-fluorisokinolin-5-yl)sulfonyl-2-metyl-1,4-homopiperazinhydroklorid i vann ved 50 til 100 °C, og, deretter, tilsetning av et hydrofilt organisk løsningsmiddel til løsningen og avkjøling av blandingen til 0 til 30 °C.
6. Fremgangsmåte for fremstilling av (S)-(-)-1 -(4-fluorisokinolin-5-yl)sulfonyl-2-metyl-1,4-homopiperazinhydrokloriddihydrat ifølge krav 5, hvor vann anvendes i en mengde, i forhold til (S)-(-)-1-(4-fluorisokinolin-5-yl)sulfonyl-2-metyl-1,4-homopiperazinhydroklorid, som er en faktor på 1,0 til 2,0 ganger basert på vekt.
7. Fremgangsmåte for fremstilling av (S)-(-)-1 -(4-fluorisokinolin-5-yl)sulfonyl-2-metyl-1,4-homopiperazinhydrokloriddihydrat ifølge krav 5 eller 6, hvor vektforholdet mellom vann og det hydrofile organiske løsningsmiddelet er 1:2 til 1:6.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2004344271 | 2004-11-29 | ||
| PCT/JP2005/021844 WO2006057397A1 (ja) | 2004-11-29 | 2005-11-29 | （ｓ）－（－）－１－（４－フルオロイソキノリン－５－イル）スルホニル－２－メチル－１，４－ホモピペラジン塩酸塩・二水和物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20072382L NO20072382L (no) | 2007-08-23 |
| NO339021B1 true NO339021B1 (no) | 2016-11-07 |
Family
ID=36498130
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20072382A NO339021B1 (no) | 2004-11-29 | 2007-05-09 | (S)-(-)-1-(4-fluorisokinolin-5-yl)-sulfonyl-2-metyl-1,4-homopiperazinhydrokloriddihydrat samt fremgangsmåte for fremstilling av samme |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7858615B2 (no) |
| EP (1) | EP1818329B1 (no) |
| JP (1) | JP4016060B2 (no) |
| KR (1) | KR101253369B1 (no) |
| CN (1) | CN101068806B (no) |
| AT (1) | ATE465159T1 (no) |
| AU (1) | AU2005308060B2 (no) |
| BR (1) | BRPI0517909B8 (no) |
| CA (1) | CA2589237C (no) |
| CY (1) | CY1112406T1 (no) |
| DE (1) | DE602005020835D1 (no) |
| DK (1) | DK1818329T3 (no) |
| EA (1) | EA011283B1 (no) |
| ES (1) | ES2345562T3 (no) |
| HK (1) | HK1112898A1 (no) |
| MX (1) | MX2007006322A (no) |
| MY (1) | MY139797A (no) |
| NO (1) | NO339021B1 (no) |
| NZ (1) | NZ555560A (no) |
| PL (1) | PL1818329T3 (no) |
| PT (1) | PT1818329E (no) |
| TW (1) | TWI354670B (no) |
| WO (1) | WO2006057397A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200704201B (no) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006290827A (ja) * | 2005-04-13 | 2006-10-26 | Kowa Co | 緑内障予防又は治療剤 |
| WO2007026664A1 (ja) | 2005-08-30 | 2007-03-08 | Asahi Kasei Pharma Corporation | スルホンアミド化合物 |
| WO2008105058A1 (ja) | 2007-02-27 | 2008-09-04 | Asahi Kasei Pharma Corporation | スルホンアミド化合物 |
| US7964613B2 (en) | 2007-02-28 | 2011-06-21 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Sulfonamide compound |
| US8232292B2 (en) * | 2007-07-02 | 2012-07-31 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Sulfonamide compound and crystal thereof |
| UA102128C2 (en) * | 2008-12-05 | 2013-06-10 | Х. Луннбек А/С | Nalmefene hydrochloride dihydrate |
| EP2818463A1 (en) | 2010-08-26 | 2014-12-31 | Kowa Co., Ltd. | Production method of 1,4-diazepane derivatives |
| CN105050600B (zh) * | 2013-04-24 | 2018-09-28 | 国立大学法人九州大学 | 眼底疾病治疗剂 |
| JP6244038B2 (ja) * | 2014-09-25 | 2017-12-06 | 興和株式会社 | 医薬製剤 |
| WO2016111688A1 (en) * | 2015-01-08 | 2016-07-14 | Hewlett-Packard Development Company, L.P. | Mobile printers |
| CN107216311B (zh) * | 2016-03-21 | 2019-09-03 | 山东诚创医药技术开发有限公司 | (s)-4-[(4-氟代异喹啉-5-基)磺酰基]-3-甲基-1,4-二氮杂环庚烷盐酸盐的精制方法 |
| CN106496189A (zh) * | 2016-10-10 | 2017-03-15 | 江苏礼华生物技术有限公司 | 盐酸Ripasudil晶型 |
| CN107164328A (zh) * | 2017-06-30 | 2017-09-15 | 太仓卡斯特姆新材料有限公司 | 一种高稳定性mcf‑7乳腺癌细胞的复苏方法 |
| CA3120751A1 (en) | 2018-12-17 | 2020-06-25 | D. Western Therapeutics Institute, Inc. | New form of isoquinoline sulfonamide |
| JP7398137B2 (ja) * | 2019-06-21 | 2023-12-14 | コアンチョウ オキュサン オフサルミック バイオテクノロジー カンパニー リミテッド | Ｒｏｃｋプロテインキナーゼ阻害薬としてのイソキノリンの誘導体及びその使用 |
| CN114644618A (zh) | 2020-12-21 | 2022-06-21 | 广州润尔眼科生物科技有限公司 | 一种作为rock蛋白激酶抑制剂的异喹啉酮型化合物的盐型及其制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0912573A (ja) * | 1995-06-29 | 1997-01-14 | Asahi Chem Ind Co Ltd | １−（５−イソキノリンスルホニル）ホモピペラジン塩酸塩３水和物 |
| WO1997002260A1 (fr) * | 1995-07-03 | 1997-01-23 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Hydrochlorates de 1-(5-isoquinoleine sulfonyl)homopiperazine |
| WO1999020620A1 (fr) * | 1997-10-22 | 1999-04-29 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Derive d'isoquinoleine et medicament |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK0885888T3 (da) * | 1996-02-02 | 2003-11-24 | Western Therapeutics Inst D | Isoquinolinderivater og lægemidler |
-
2005
- 2005-11-28 MY MYPI20055550A patent/MY139797A/en unknown
- 2005-11-29 US US11/720,288 patent/US7858615B2/en active Active
- 2005-11-29 PT PT05811715T patent/PT1818329E/pt unknown
- 2005-11-29 TW TW094141939A patent/TWI354670B/zh active
- 2005-11-29 JP JP2006547928A patent/JP4016060B2/ja active Active
- 2005-11-29 PL PL05811715T patent/PL1818329T3/pl unknown
- 2005-11-29 EA EA200701156A patent/EA011283B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-11-29 MX MX2007006322A patent/MX2007006322A/es active IP Right Grant
- 2005-11-29 ZA ZA200704201A patent/ZA200704201B/xx unknown
- 2005-11-29 WO PCT/JP2005/021844 patent/WO2006057397A1/ja active Application Filing
- 2005-11-29 DE DE602005020835T patent/DE602005020835D1/de active Active
- 2005-11-29 AT AT05811715T patent/ATE465159T1/de active
- 2005-11-29 CA CA2589237A patent/CA2589237C/en active Active
- 2005-11-29 ES ES05811715T patent/ES2345562T3/es active Active
- 2005-11-29 EP EP05811715A patent/EP1818329B1/en not_active Not-in-force
- 2005-11-29 AU AU2005308060A patent/AU2005308060B2/en not_active Ceased
- 2005-11-29 DK DK05811715.1T patent/DK1818329T3/da active
- 2005-11-29 CN CN2005800409718A patent/CN101068806B/zh active Active
- 2005-11-29 NZ NZ555560A patent/NZ555560A/en unknown
- 2005-11-29 KR KR1020077010553A patent/KR101253369B1/ko active Protection Beyond IP Right Term
- 2005-11-29 BR BRPI0517909A patent/BRPI0517909B8/pt not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-05-09 NO NO20072382A patent/NO339021B1/no not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-02-22 HK HK08101944.7A patent/HK1112898A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-07-16 CY CY20101100669T patent/CY1112406T1/el unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0912573A (ja) * | 1995-06-29 | 1997-01-14 | Asahi Chem Ind Co Ltd | １−（５−イソキノリンスルホニル）ホモピペラジン塩酸塩３水和物 |
| WO1997002260A1 (fr) * | 1995-07-03 | 1997-01-23 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Hydrochlorates de 1-(5-isoquinoleine sulfonyl)homopiperazine |
| WO1999020620A1 (fr) * | 1997-10-22 | 1999-04-29 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Derive d'isoquinoleine et medicament |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO339021B1 (no) | (S)-(-)-1-(4-fluorisokinolin-5-yl)-sulfonyl-2-metyl-1,4-homopiperazinhydrokloriddihydrat samt fremgangsmåte for fremstilling av samme | |
| RU2686722C1 (ru) | Новые кристаллы урацильного соединения | |
| AU2008215384B2 (en) | Crystalline forms of thiazolidinedione compound and its manufacturing method | |
| CN101687849B (zh) | 艾普拉唑溶剂化物的晶形 | |
| US11267806B2 (en) | Indazole compound for use in inhibiting kinase activity, composition and application thereof | |
| EP3613733B1 (en) | Novel crystalline solid compound of 3-phenyl-4-propyl-1-(pyridin-2-yl)-1h-pyrazol-5-ol hydrochloride | |
| US11028069B2 (en) | Salt of substituted piperidine compound | |
| TWI702210B (zh) | 環狀胺衍生物之結晶及其醫藥用途 | |
| NZ538966A (en) | Pharmaceutical composition comprising crystalline sibutramine methanesulfonate hemihydrate | |
| US20170281638A1 (en) | A salt of cephalosporin derivative, its crystalline solid and a method of manufacturing thereof | |
| TWI664172B (zh) | 來那度胺的晶型及其製備方法和用途 | |
| TW202124373A (zh) | 1，3，5-三衍生物或其溶劑合物之結晶及其製造方法 | |
| EP1163241A1 (en) | Zolpidem salts | |
| JP7425482B2 (ja) | イソキノリンスルホンアミドの新規な形態 | |
| WO2008021518A2 (en) | Crystalline forms of tiagabine hydrochloride and processes for the preparation of amorphous tiagabine hydrochloride | |
| BRPI0719624B1 (pt) | Formas de estado sólido do ilaprazol racêmico |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |