NO337685B1 - 2-fenylpropionsyrederivater og farmasøytiske preparater som inneholder dem - Google Patents
2-fenylpropionsyrederivater og farmasøytiske preparater som inneholder dem Download PDFInfo
- Publication number
- NO337685B1 NO337685B1 NO20064766A NO20064766A NO337685B1 NO 337685 B1 NO337685 B1 NO 337685B1 NO 20064766 A NO20064766 A NO 20064766A NO 20064766 A NO20064766 A NO 20064766A NO 337685 B1 NO337685 B1 NO 337685B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- phenyl
- trifluoromethanesulfonyloxy
- alkyl
- propionamide
- formula
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 8
- YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N hydratropic acid Chemical class OC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1 YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 62
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims abstract description 7
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 claims abstract description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 5
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims abstract description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 56
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 claims description 22
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 14
- -1 1-piperdyl Chemical group 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 10
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 10
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- VHWJSJBTUWUEAL-UHFFFAOYSA-N propanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC(N)=O VHWJSJBTUWUEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910003827 NRaRb Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- 125000006729 (C2-C5) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical group CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 4
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 4
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- YPGCWEMNNLXISK-SSDOTTSWSA-N (R)-hydratropic acid Chemical class OC(=O)[C@H](C)C1=CC=CC=C1 YPGCWEMNNLXISK-SSDOTTSWSA-N 0.000 claims description 3
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 abstract description 24
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 abstract description 24
- XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N interleukin-8 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N 0.000 abstract description 23
- 229940096397 interleukin-8 Drugs 0.000 abstract description 23
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 abstract description 15
- 230000004913 activation Effects 0.000 abstract description 11
- 108010018951 Interleukin-8B Receptors Proteins 0.000 abstract description 9
- 102100036166 C-X-C chemokine receptor type 1 Human genes 0.000 abstract description 6
- 101000947174 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 1 Proteins 0.000 abstract description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 abstract description 3
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 abstract description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 abstract description 3
- 229940111131 antiinflammatory and antirheumatic product propionic acid derivative Drugs 0.000 abstract description 2
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 abstract description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 abstract 2
- 102100028989 C-X-C chemokine receptor type 2 Human genes 0.000 abstract 1
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 abstract 1
- 208000000594 bullous pemphigoid Diseases 0.000 abstract 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 150000005599 propionic acid derivatives Chemical class 0.000 abstract 1
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 14
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 9
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 9
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000002791 Interleukin-8B Receptors Human genes 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 5
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 3
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101001055222 Homo sapiens Interleukin-8 Proteins 0.000 description 3
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100026236 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 3
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 3
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 3
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 3
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- OVMGTNMCYLZGLS-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NC(C(F)(F)F)=CS1 OVMGTNMCYLZGLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010008211 N-Formylmethionine Leucyl-Phenylalanine Proteins 0.000 description 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 2
- 230000003872 anastomosis Effects 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000005482 chemotactic factor Substances 0.000 description 2
- PRQROPMIIGLWRP-BZSNNMDCSA-N chemotactic peptide Chemical compound CSCC[C@H](NC=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PRQROPMIIGLWRP-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 108010073240 complement C5a-inhibitors Proteins 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 2
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 2
- 102000010681 interleukin-8 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010038415 interleukin-8 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000003622 mature neutrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIAFURWZWWWBQT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethoxy)ethanol Chemical compound NCCOCCO GIAFURWZWWWBQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 101001027327 Bos taurus Growth-regulated protein homolog alpha Proteins 0.000 description 1
- 229940124803 CXCR2 antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000016950 Chemokine CXCL1 Human genes 0.000 description 1
- 108010078546 Complement C5a Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 1
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010058490 Hyperoxia Diseases 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000004852 Lung Injury Diseases 0.000 description 1
- 102000043131 MHC class II family Human genes 0.000 description 1
- 108091054438 MHC class II family Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010069363 Traumatic lung injury Diseases 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000002975 chemoattractant Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000001339 epidermal cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- RGZRSLKIOCHTSI-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CNO RGZRSLKIOCHTSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYXUIKZQGOPKFR-UHFFFAOYSA-N hydron;n-propan-2-ylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CC(C)NO BYXUIKZQGOPKFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000222 hyperoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000815 hypotonic solution Substances 0.000 description 1
- 238000002991 immunohistochemical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000515 lung injury Toxicity 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 230000001185 psoriatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 210000002254 renal artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000002796 renal vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/63—Esters of sulfonic acids
- C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/255—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of sulfoxy acids or sulfur analogues thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Kort beskrivelse av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse gjelder nye 4-(trifluormetansulfonyloksyfenyl)-propionsyrederivater og farmasøytiske preparater som inneholder dem, som anvendes som inhibitorer av kjemotaksis av polymorfonukleære og mononukleære celler, fortrinnsvis ved behandling av sykdomstilstander som avhenger av nøytrofile celler.
Teknikkens stand
Visse blodceller (makrofager, granulocytter, nøytrofile celler, polymorfonukleære celler) responderer på et kjemisk stimulus (ved stimulering med forbindelser som kalles kjemokiner) ved å migrere langs konsentrasjonsgradienten av det stimulerende middel via en prosess som kalles kjemotaksis. De viktigste kjente stimulerende midlene eller kjemokinene er representert ved nedbrytningsproduktene av komplement C5a, noen N-formylpeptider som dannes ved lysering av bakterieoverflaten eller peptider av syntetisk opphav, f.eks. formylmetionyl-leucylfenylalanin (f-MPL), og hovedsakelig av en rekke forskjellige cytokiner, innbefattet interleukin-8 (IL-8, også betegnet CXCL8). Interleukin-8 er en endogen kjemotaktisk faktor som dannes av de fleste celler med kjerne, f.eks. fibroblaster og makrofager. I noen patologiske tilstander som særpreges ved skjerpet rekruttering av nøytrofile celler er mer alvorlig vevsskade i setet forbundet med infiltrering av nøytrofile celler. Nylig ble rollen til nøytrofil aktivering for bestemmelse av skadenivået forbundet med post-ischemisk reperfusjon og pulmonal hyperoksi bredt demonstrert.
Den biologiske aktiviteten til IL-8 formidles ved interaksjon mellom interleukinet og membranreseptorene CXCR1 og CXCR2, som tilhører familien av syvtrans-membranreseptorer og som uttrykkes på overflaten av humane nøytrofile celler og visse typer av T-celler. (L. Xu et al., J. Leukocyte Biol., 57, 335, 1995). Man kjenner selektive ligander som kan skille mellom CXCR1 og CXCR2, GRO-a er et eksempel på en CXCR2-selektiv kjemotaktisk faktor.
En mulig patogen rolle for IL-8 i lungesykdommer (lungeskade, akutt respiratorisk distressyndrom, astma, kronisk lungebetennelse og cystisk fibrose), og særlig i patogenesen av KOLS (kronisk obstruktiv lungesykdom), via CXCR2-reseptorveien har blitt beskrevet (D. WP Hay og H.M. Sarau., Current Opinion in Pharmacology 2001, 1:242-247).
En karakteristisk akkumulering av nøytrofiler opptrer i akutte og kroniske patologiske tilstander, f.eks. i de svært betente og terapeutisk gjenstridige områdene i psoriasislesjoner. Nøytrofile celler tiltrekkes kjemotaktisk og aktiveres ved den synergistiske virkningen av kjemokiner, IL-8 og GRO-a, som frigjøres av de stimulerte keratinocyttene, så vel som av C5a/C5a-desArg-fraksjonen som dannes ved aktivering av den alternative komplementvei (T. Teuri et al., Exp. Dermatol., 9, 1, 2000).
Vi har nylig beskrevet en ny klasse av "omega-aminoalkylamider av R-2-aryl-propionsyrer" som inhibitorer av kjemotaksis av polymorfonukleære og mononukleære celler" (WO 02/068377). Denne nye klassen omfatter forbindelser som varierer fra å være selektive C5a-inhibitorer til dobbelte C5a/IL-8-inhibitorer.
Videre har de nye klassene av R-2-arylpropionsyreamider og N-acylsulfonamider blitt beskrevet som effektive inhibitorer av IL-8-indusert kjemotaksis og degranulering av nøytrofile celler (WO 01/58852, WO 00/24710).
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Vi har nå funnet en ny klasse av 2-(R)-fenylpropionsyrederivater som inhibitorer av kjemotaksis av polymorfonukleære og mononukleære celler. Nærmere bestemt er forbindelser ifølge oppfinnelsen kraftige inhibitorer av IL-8-indusert kjemotaksis av nøytrofile celler og C5a-indusert kjemotaksis av nøytrofile celler og monocytter, med forbedrede farmakokinetiske egenskaper og forbedret farmakologisk aktivitetsprofil.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således 2-(R)-fenylpropionsyrederivater med formel (I):
og farmasøytisk aksepterbare salter derav,
hvori
R' er utvalgt blant
- H, OH og
dersom R' er H, er R utvalgt blant
- H, Ci-Cs-alkyl, C3-C6-sykloalkyl, C2-C5-alkenyl, Ci-C5-alkoksy,
- en heteroarylgruppe utvalgt blant pyridinyl, pyrrolyl, tienyl, furanyl, indolyl, tiazolyl eventuelt substituert med trifluormetyl og oxazolyl, - en aminosyrerest som består av uforgrenet eller forgrent Ci-C6-alkyl, C3-C6-sykloalkyl, C2-C6-alkenyl eller Ci-C6-fenylalkyl, substituert med ytterligere én karboksygruppe (COOH), - en rest med formelen -CH2-CH2-Z-(CH2-CH20)nR' hvori R' er H eller Ci-C5-alkyl, n er et heltall fra 0-2 og Z er oksygen eller svovel, - en rest med formelen -(CH2)n-NRaRb hvori n er et heltall fra 0-5 og hver Ra og Rb, som kan være like eller forskjellige, er Ci-C6-alkyl eller C2-C6-alkenyl, eller hvori alternativt Ra og Rb sammen med nitrogenatomet de er bundet til danner en heterosyklisk gruppe med fra 3-7 medlemmer med formelen (II)
hvori W står for en enkeltbinding, O, S eller N-Rc, hvor Rc er H, Ci-C6-alkyl eller Ci-C6-alkylfenyl og n er et heltall fra 0-3,
- en rest med formelen SC^Rd hvori Rd er Ci-C2-alkyl, C2-C6-sykloalkyl, dersom R' er OH, R er utvalgt blant
H, Ci-Cs-alkyl, C3-C6-sykloalkyl og C2-C5-alkenyl.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre forbindelser med formel (I) for anvendelse som medikamenter. Nærmere bestemt er slike medikamenter inhibitorer av kjemotaksis av polymorfonukleære og mononukleære celler.
Forbindelser med formel (I) omfattes generisk av de generelle formlene for IL-8 og C5a-inhibitorer som tidligere er beskrevet i WO 01/58852, WO 00/24710 og WO 02/068377.
Forbindelser med formel (I) har blitt vist å besitte signifikante, fordelaktige egenskaper sammenlignet med de spesielt foretrukne forbindelsene ifølge de ovenfor angitte oppfinnelser.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen tilhører den kjemiske klassen aryltriflater. I medisinsk-kjemiske undersøkelser anses triflatgruppen som en vanlig, bioisosterisk erstatning av en fenolisk hydroksyl- eller metoksygruppe, trass i den svært lave aktivitet av de tilsvarende 4-hydroksyl- og 4-metoksyanalogene er overraskende nok forbindelser med formel (I) kraftige inhibitorer av IL-8-indusert kjemotaksis av humane PMN. I tillegg gir triflatgruppen på fenylringen spesifikt høy affinitet overfor IL-8-reseptorene CXCR1 og CXCR2. Sammenlignet med de kjente inhibitorene av IL-8- og/eller C5a-indusert PMN-kjemotaksis har forbindelser med formel (I) overraskende nok blitt funnet å være svært kraftige inhibitorer for inhibering av GRO-a-indusert PMN-kjemotaksis, noe som viser en spesifikk virkning på den CXCR2-formidlede reaksjonsvei.
I motsetning til alifatiske triflaters reaktive egenskaper er aromatiske triflater (aryltriflater) kjente for å være både kjemisk og biologisk stabile. Grunnet sine elektrontiltrekkende egenskaper og lipofilisiteten forhindrer triflatgruppen oksidasjon av den aromatiske ring via cytokrom P450-isoenzymsystemene. Triflatgruppen bidrar til å forhøye den metabolske stabilitet av forbindelsene med formel (I) og retardere den metabolisme (hydroksylering av den aromatiske ring/substituent og påfølgende konjugering) som generelt skjer dersom analoger med elektrondonerende grupper tilføres in vivo. I forbindelse med denne egenskapen viser den nye klassen høyere oral biotilgjengelighet, høyere tm og lavere proteinbinding enn klassene ifølge de ovenfor siterte oppfinnelsene.
Disse egenskapene gir en optimal farmakologisk totalprofil til disse medikamentene og tillater terapeutisk anvendelse av dem ved forskjellige kroniske eller akutte patologiske tilstander.
Dersom R' er H er foretrukne R-grupper
H, Ci-Cs-alkyl, C3-C6-sykloalkyl, Ci-C5-alkoksy eller Ci-C2-karboksyalkyl,
en heteroarylgruppe utvalgt blant pyridinyl, tiazolyl eventuelt substituert med trifluorometyl og oksazolyl,
en rest med formel -(CH2)n-NRaRb hvori n er heltallet 2 eller 3, mer foretrukket 3, og gruppen NRaRb er N,N-dimetylamin, N,N-dietylamin, 1-piperidyl, 1-pyrrolidinyl, 4-morfolyl, 1-pyrrolidyl, 1-piperazinyl eller 1-(4-metyl)piperazinyl,
en rest med formelen SC^Rd hvori Rd er Ci-C2-alkyl eller C3-C6-sykloalkyl.
Dersom R' er OH er foretrukne R-grupper
H, Ci-Cs-alkyl og C3-C6-sykloalkyl.
Spesielt foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er: 1- R(-)-2-[(4'-trifluormetansulfonyloksy)fenyl]-N-metansulfonylpropionamid;
la - R(-)-2-[(4'-trifluormetansulfonyloksy)fenyl]-N-metansulfonylpropionamid-natriumsalt;
2- R(-)-2-[(4'-trifluormetansulfonyloksy)fenyl]propionamid;
3- R(-)-2-[(4'-trifluormetansulfonyloksy)fenyl]-N-metylpropionamid;
3-R(-)-2-[(4'-trifluormetansulfonyloksy)fenyl]-N-isopropoksypropionamid;
5-R(-)-2-[(4'-trifluormetansulfonyloksy)fenyl]N-syklopentylpropionamid;
6- R(-)-2-[(4'-trifluormetansulfonyloksy)fenyl]-N-[3-(N'-piperidinyl)propyl]-propionamid;
6a-R(-)-2-[(4'-trilfuormetansulfonyloksy)fenyl]-N-[3-(N'-piperidinyl)propyl] propionamidhydroklorid;
7- R(-)-2-[(4'-trilfuormetansulfonyloksy)fenyl]-N-[2-(N'-pirrolidinyl)etyl] propionamid;
7a-R(-)-2-[(4'-trilfuormetansulfonyloksy)fenyl]-N-[2-(N'-pirrolidinyl)etyl] propionamidhydroklorid;
8- R(-)-2-[(4' -trifluormetansulfonyloksy)fenyl] -N-[3 -(N' -pirrolidinyl)propyl] - propionamid;
8a-R(-)-2-[(4'-trilfuormetansulfonyloksy)fenyl]-N-[3-(N'-pirrolidinyl)propyl]-propionamidhydroklorid;
9- R(+)-2-[(4'-trilfuormetansulfonyloksy)fenyl]-N-(2-hydroksyetoksyetyl)-propionamid;
10- R(-)-2-[(4'-trifluormetansulfonyloksy)fenyl]-N-[2-(4'-trilfuormetyl)tiazolyl]-propionamid;
11- R(-)-2-[(4'-trilfuormetansulfonyloksy)fenyl]-N-metyl-N-hydroksypropionamid.
Den mest foretrukne forbindelsen i listen er forbindelse 1 og det tilhørende natriumsalt la.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er kraftige inhibitorer av kjemotaksis av humane PMN indusert med IL-8. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen hvori R er en rest med formelen -(CH2)n-NRaRb er dobbeltinhibitorer av C5a-indusert og IL-8-indusert kjemotaksis av PMN.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel (I) isoleres generelt i form av addisjonssalter med både organiske og uorganiske, farmasøytisk aksepterbare syrer eller baser. Eksempler på slike syrer er saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, metansulfonsyre, fumarsyre og sitronsyre.
Eksempler på slike baser er natriumhydroksid, kaliumhydroksid, kalsiumhydroksid, (D,L)-lysin, L-lysin og trometamin.
Forbindelser med formel (I) erholdes med utgangspunkt i R(-)-2-(4'-trifluormetan-sulfonyloksyfenyl)propionsyre ifølge fremgangsmåtene som tidligere er beskrevet i WO 01/58852, WO 00/24710 og WO 02/068377.
F.eks. kan forbindelser med formel (I) hvori R er S02Rd og Rd er Ci-C2-alkyl eller C3-C6-sykloalkyl erholdes ved behandling av en ekvimolar mengde av R(-)-2-(4'-trifluormetansulfonyloksyfenyl)propionsyre med en ekvimolar mengde av et egnet sulfonamid RdSC^NH^, i et inert løsemiddel og i nærvær av en ekvimolar mengde eller et svakt overskudd av et kondensasjonsmiddel, f.eks. et karbodiimid (f.eks. disykloheksylkarbodiimid), et løselig karbodiimid (f.eks. N-(3-dimetylamino-propyl)-N'-etylkarbodiimidhydroklorid) eller l,l'-karbonyldiimidazol, og en motbase utvalgt fra gruppen som består av trietylamin, 4-(N,N-dimetylamino)-pyridin, l,8-diazabisyklo[5.4.0]undek-7-en, og l,5-diazabisyklo[4.3.0]non-5-en.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel (I) ble evaluert in vitro for evne til å inhibere kjemotaksis av polymorfonukleære leukocytter (i det påfølgende betegnet PMN) og monocytter indusert med fraksjoner av IL-8, GRO-a og C5a. For dette formål ble, for isolering av PMN fra heparinbehandlet humant blod erholdt fra friske, voksne frivillige, mononukleære celler fjernet ved hjelp av sedimentering på dekstran (ifølge fremgangsmåten som beskrives av W.J. Ming et al., J. Immunol., 138, 1469, 1987) og røde blodceller ble fjernet med en hypoton løsning. Cellenes levedyktighet ble beregnet ved eksklusjon med tryptanblått, mens andelen av polymorfonukleære celler i sirkulasjonen ble estimert i cellesentrifugatet etter farging med Diff Quick.
I analysen av IL-8-indusert kjemotaksis ble humant rekombinant IL-8 (Pepro Tech) anvendt som stimuleringsmiddel i kjemotaksiseksperimentene. Det frysetørkede protein ble løst i et volum av HBSS tilsatt 0,2 % bovint serumalbumin (BSA) for erholdelse av en lagerløsning med konsentrasjon 10"<5>M, som ble fortynnet i HBSS til en konsentrasjon på IO"<9>M for kjemotaksisanalysene.
Inhibering av GRO-a-indusert kjemotaksis ble evaluert i en tilsvarende analyse.
I analysen av C5a-indusert kjemotaksis ble fraksjonene hr-C5a og hrC5a-desArg (Sigma) anvendt som stimuleringsmidler i kjemotaksiseksperimenter og ga praktisk talt identiske resultater. Frysetørket C5a ble løst i et volum av HBSS tilsatt 0,2 % BSA for erholdelse av en lagerløsning med konsentrasjon 10"<5>M, som ble fortynnet i HBSS til en konsentrasjon på 10"<9>M for kjemotaksisanalysene.
I kjemotaksiseksperimentene ble PMN inkubert med forbindelser ifølge oppfinnelsen med formel (I) i 15 min. ved 37°C i en atmosfære som inneholdt 5 % C02.
Den kjemotaktiske aktivitet av C5a ble evaluert på humane sirkulerende polymorfonukleæare celler (PMN) resuspendert i HBSS til en konsentrasjon på l,5xl06 PMN pr. ml.
Under kjemotaksisanalysen (ifølge W. Falket et al., J. Immunol. Methods, 33, 239, 1980) ble PVP-frie filtre med en porestørrelse på 5 \ im og mikrokamre egnet for replikasjon anvendt.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel (I) ble evaluert ved en konsentrasjon i området fra IO"<6>til 10"10 M, for dette formål ble de tilsatt i samme konsentrasjon til både de nedre porer og de øvre porer i mikrokammeret. Evaluering av evnen til forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel (I) til å inhibere kjemotaksis av humane monocytter ble utført ifølge fremgangsmåten som beskrives av Van Damme J. et al. (Eur. J. Immunol., 19, 2367, 1989).
Proteinbinding ble bestemt som følger: rotteplasmaprøver i duplikat med hver forbindelse i en konsentrasjon på 50 ug/ml ble inkubert ved 37°C i 20 min. under forsiktig omrysting. Prøvene ble så ultrafiltrert gjennom Centrifree<®>mikrofordelingsinnretninger ved sentrifugering ved 1500 g i 15 min. Ultrafiltratet ble analysert ved kvantitativ HPLC-MS/MS-analyse (kolonne Luna Cl8, 150 x 2 mm ID, 5 (xm (Phenomenex), mobilfase: elueringsmiddel A) 0,02M HCOO"NH4<+>
(pH 4,3 med HCOOH), elueringsmiddel B) CH3OH).
Den farmakokinetiske profil (ti/2, oral biotilgjengelighet osv.) av forbindelsene ifølge kravene ble evaluert i hannmus etter intravenøs og oral tilførsel. Den farmakokinetiske analysen ble utført ved anvendelse av plasmakonsentrasjonen av forbindelsene på forskjellige tidspunkter. Verdiene ble evaluert med programvaren Kinetica 2000™, versjon 3.0 Software [InnaPhase Corporation, World headquarters, 1700 Race Street, Philadelphia, PA 19103 USA].
Forbindelsene med formel (I) ble ved evaluering ex vivo i totalblod ifølge fremgangsmåten som beskrives av Patrignani et al., i J. Pharmacol. Exper. Ther., 271, 1705, 1994, funnet å være fullstendig uten virkning som inhibitorer av syklooksygenase (COX)-enzymer.
I de fleste tilfeller interfererer forbindelsene med formel (I) ikke med dannelse av PGE2indusert i musemakrofager ved stimulering med lipopolysakkarider (LPS, 1Hg/ml) ved en konsentrasjon i området fra 10"<5>til IO"7 M. Den inhibering av dannelsen av PGE2som kan måles ligger stort sett på grensen for statistisk signifikans og er oftest under 15-20 % av den basale verdi. Den reduserte effektivitet når det gjelder inhibering av CO utgjør en fordel for terapeutisk anvendelse av forbindelser ifølge oppfinnelsen, siden inhibering av prostaglandinsyntesen utgjør et stimulus for makrofagceller for forsterket syntese av TNF-oc (indusert av LPS eller hydrogenperoksid), som er en viktig formidler av aktivering av nøytrofile celler og et stimulus for dannelse av cytokinet interleukin-8.
Inhibitorer av CXCR1- og CXCR2-aktivering har, som beskrevet i detalj ovenfor, vist seg nyttige, særlig ved behandling av kroniske betennelsestilstander (f.eks. psoriasis), hvori aktivering av begge IL-8-reseptorene antas å spille en avgjørende patofysiologisk rolle for utvikling av sykdommen.
Faktisk vites aktivering av CXCR1 å være avgjørende for IL-8-formidlet PMN-kjemotaksis (Hammond M et al., J Immunol, 155, 1428, 1995). Aktivering av CXCR2-aktivering antas derimot å være avgjørende for IL-8-formidlet proliferasjon av epidermceller og angiogenese hos psoriasispasienter (Kulke R et al., J Invest Dermatol, 110, 90, 1998).
I tillegg er CXCR2-antagonister spesielt anvendbare terapeutisk ved behandling av viktige lungesykdommer som kronisk obstruktiv lungesykdom, KOLS (D. WP Hay og H M. Sarau., Current Opinion in Pharmacology 2001, 1:242-247).
I lys av det eksperimentelle bevismaterialet som er diskutert ovenfor og den rolle som utføres av interleukin-8 (IL-8) og tilsvarende forbindelser i prosessene som omfatter aktivering og infiltrasjon av nøytrofile celler er forbindelsene ifølge oppfinnelsen spesielt nyttige ved behandling av sykdommer som psoriasis (R. J. Nicholoff et al., Am. J. Pathol., 138, 129, 1991), kroniske betennelsestilstander i tarmen, f.eks. ulcerøs kolitt (Y. R. Mahida et al., Clin. Sei. 82, 273, 1992). kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS), bulløs pemfigo, reumatoid artritt (M. Selz et al., J. Clin. Invest., 87, 463, 1981), idiopatisk fibrose (E. J. Miller, sitert tidligere, og P. C. Carré et al., J. Clin. Invest, 88, 1882, 1991). og glomerulonefritt (T. Wada et al., J. Exp. Med., 180, 1135, 1994).
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er også effektive for forebyggelse og behandling av skader som skyldes ischemi og reperfusjon, fortrinnsvis for beskyttelse mot funksjonelle skader ved organtransplantasjon, fortrinnsvis nyretransplantasj on.
I en eksperimentell modell for nyretransplantasjon i rotter har forbindelsene ifølge oppfinnelsen vist seg aktive for bevaring av nyrefunksjonen umiddelbart etter ischemi/reperfusjonsskade som følge av syngenisk nyretransplantasjon, ved at de forhindrer den leukocyttinfiltrasjon i transplantatet som opptrer etter post-ischemisk reperfusjon.
Eksperimentell modell for dyretransplantasjon i rotter
Undersøkelsen ble utført i en syngenisk nyretransplantasj onsmodell ved anvendelse av rotter som donorer og mottakere av transplantatet. En anastomose ble dannet mellom mottakerens og donorens nyrearterie og nyrevene med anastomose mellom endene. Karklypene ble løsnet etter 30 min. (varm ischemi). Den native høyre nyre ble så fjernet. Dyrene ble plassert enkeltvis i metabolske bur for måling av daglig urinutskilling som et mål på gjenvunnet nyrefunksjon. Etter 16 og 24 timer ble nyrefunksjonen vurdert ved å måle kreatininkonsentrasjonen i plasma. 24 timer etter nyretransplantasjonen ble dyrene avlivet. Nyretransplantatet ble fjernet, snittet og puttet i Dubosq-Brazil-løsning for konvensjonell histologisk analyse ved lysmikroskopi. Videre ble ytterligere nyrefragmenter nedfrosset i flytende nitrogen og anvendt for immunhistokjemisk analyse av infiltrering av betennelsesceller (polymorfonukleære celler, MHC klasse II-positive celler).
Alle forbindelser ifølge oppfinnelsen viste beskyttelse mot skader i transplanterte rotter behandlet intravenøst før nyretransplantasjonen og subkutant 2 timer etter transplantasjonen ved en konsentrasjon i området fra 5 mg/kg til 30 mg/kg.
Videre er forbindelsene ifølge oppfinnelsen spesielt anvendbare ved behandling av melanom og angiogenese.
In vitro-aktiviteten på melanomceller har blitt bestemt som følger:
Melanomcelleproliferasj on
Nittiseks-brønners plater med 2-6x10<3>melanomceller/brønn ble forbehandlet med utvalgte forbindelser ifølge oppfinnelsen, stimulert med interleukin-8 (CXCL8) og dyrket i 3-4 dager. 3-(4,5-dimetyltiazolyl-2)-2,5-difenyltetrazoliumbromid (MTT, 400 ug/ml) ble så tilsatt til hver brønn, og platene ble inkubert i 2 timer. Mediet ble fjernet og 100 jxl dimetylsulfoksid tilsatt for lysering av cellene. Absorbansverdien bestemt i en mikroplateleser målte endringer i celleproliferasjonen.
Invasjonsanalyse gjennom Matrigel
Melanomceller ble utsådd (5 x 10<3>celler i 6-brønners plater) og fikk feste seg i 24 timer. Etter 5 dagers behandling med utvalgte forbindelser ifølge oppfinnelsen ble cellene frigjort fra platene ved kort tids behandling med trypsin-etylendiamintetraeddiksyre, talt og sentrifugert. Biocoat Matrigel-invasjonskammeret ble forbehandlet ifølge produsentens retningslinjer. CXCL8 løst i serumfritt medium ble plassert i den nedre brønn for å virke som en kjemoattraktant, mens 3x10 celler i 500 (xl serumfritt medium ble plassert i Matrigel-platens øvre kammer og inkubert ved 37°C i 22 timer. Celler på filterets nedre overflate ble farget med Diff-Quick og kvantifisert med en bildeanalysator koblet til et mikroskop.
Det er derfor et videre formål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe anvendelse av forbindelser med formel (I) for fremstilling av et medikament for behandling av psoriasis, ulcerøs kolitt, melanom, angiogenese, kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS), bulløs pemfigo, reumatoid artritt, idiopatisk fibrose og glomerulonefritt og for forebyggelse og behandling av skader grunnet ischemi og reperfusjon. Farmasøytiske preparater som omfatter en forbindelse ifølge oppfinnelsen og et egnet bærestoff omfattes også av foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan sammen med en konvensjonelt benyttet adjuvans, et bærestoff, et fortynningsmiddel eller en eksipiens faktisk utformes til farmasøytiske preparater og enhetsdoser av slike, og i en slik form benyttes som faste stoffer, f.eks. tabletter eller fylte kapsler, eller væsker, f.eks. løsninger, suspensjoner, emulsjoner, eliksirer eller kapsler fylt med væsken, alle for oral anvendelse, eller i form av sterile, injiserbare løsninger for parenteral (innbefattet subkutan) anvendelse. Slike farmasøytiske preparater og enhetsdoseformer kan omfatte bestanddeler i konvensjonelle mengder, med eller uten ytterligere aktive forbindelser eller aktive prinsipper, og slike enhetsdoseformer kan inneholde hvilken som helst egnet effektiv mengde av den aktive bestanddel som er forenlig med det daglige doseringsområdet som tenkes benyttet.
Anvendt som farmasøytiske midler tilføres forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse typisk i form av et farmasøytisk preparat. Slike preparater kan fremstilles på en måte som er velkjent innen farmasien og omfatter minst en aktiv forbindelse. Generelt tilføres forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse i en farmasøytisk effektiv mengde. Mengden av forbindelsen som faktisk tilføres vil typisk bestemmes basert på relevante omstendigheter, innbefattet tilstanden som skal behandles, den valgte tilførselsvei, hvilken forbindelse som tilføres, den enkelte pasients alder, vekt og respons, omfanget av pasientens symptomer og lignende.
De farmasøytiske preparatene ifølge oppfinnelsen kan tilføres via en rekke forskjellige tilførselsveier, innbefattet oralt, rektalt, transdermalt/dermalt, subkutant, intravenøst, intramuskulært og intranasalt. Avhengig av den påtenkte tilførselsvei utformes forbindelsene fortrinnsvis som enten injiserbare eller orale preparater. Preparatene for oral tilførsel kan være utformet som større mengder med flytende løsninger eller suspensjoner eller større mengder med pulvere. Mer vanlig foreligger imidlertid preparatene i enhetsdoseformer for å lette nøyaktig dosering. Begrepet "enhetsdoseformer" viser til fysisk atskilte enheter som er egnet som enhetsdoser for mennesker og andre pattedyr, hvor hver enhet inneholder en på forhånd bestemt mengde aktivt materiale som er beregnet til å gi den ønskede terapeutiske virkning, i forbindelse med en egnet farmasøytisk eksipiens. Typiske enhetsdoseformer omfatter ferdigfylte, ferdig utmålte ampuller eller sprøyter med de flytende preparatene eller piller, tabletter, kapsler eller lignende når det gjelder faste preparater. I slike preparater er syreforbindelsen vanligvis en mindre bestanddel (fra tilnærmet 0,1 til tilnærmet 50 % (vekt/vekt), fortrinnsvis fra tilnærmet 1 til tilnærmet 40 % (vekt/vekt)), mens resten er forskjellige bærere eller bærestoffer og prosesseringsmidler som er nyttige for utforming av den ønskede doseringsform.
Flytende former som er egnet for oral tilførsel kan omfatte et egnet vandig eller ikke-vandig bærestoff med buffere, suspensjons- og dispersjonsmidler, fargestoffer, smaksstoffer og lignende. Flytende former, innbefattet de injiserbare preparatene som beskrives heri nedenfor, lagres alltid i fravær av lys, slik at eventuelle katalytiske virkninger av lys, f.eks. dannelse av hydroperoksid eller peroksid, unngås. Faste former kan f.eks. omfatte hvilke som helst av følgende bestanddeler eller forbindelser med tilsvarende egenskaper: et bindemiddel, f.eks. mikrokrystallinsk cellulose, tragakantgummi eller gelatin, en eksipiens, f.eks. stivelse eller laktose, et disintegrasjonsmiddel, f.eks. alginsyre, primogel eller maisstivelse, et smøremiddel, f.eks. magnesiumstearat, et glidemiddel, f.eks. kolloidalt silisiumdioksid, et søtningsmiddel, f.eks. sukrose eller sakkarin, eller et smaksmiddel, f.eks. peppermynte, metylsalisylat eller appelsinsmak.
Injiserbare preparater bygger typisk på injiserbare, sterile saltløsninger, fosfatbufrede saltløsninger eller andre injiserbare bærestoffer som er kjente innen faget. Som nevnt ovenfor er syrederivatet med formel (I) i slike preparater typisk en mindre bestanddel, ofte i området mellom 0,05 og 10 % (vekt/vekt), mens resten er det injiserbare bærestoff og lignende. Den gjennomsnittlige daglige dose vil avhenge av forskjellige faktorer, f.eks. omfanget av sykdommen og pasientens tilstand (alder, kjønn og vekt). Dosen vil generelt variere fra 1 mg eller noen få mg opptil 1500 mg av forbindelsene med formel (I) pr. dag, om ønskelig delt på flere gangers tilførsel. Høyere doser kan også tilføres, takket være den lave toksisitet av forbindelsene ifølge oppfinnelsen over lengre tidsrom.
De ovenfor beskrevne bestanddeler i oralt tilførte eller injiserbare preparater er kun representative. Ytterligere materialer så vel som prosesseringsteknikker og lignende er beskrevet i del 8 i "Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook", 18. utgave, 1990, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, som inkorporeres heri ved referanse.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også tilføres i former for vedvarende frigjøring eller fra medikamenttilførselssystemer for vedvarende frigjøring. En beskrivelse av representative materialer for vedvarende frigjøring kan også finnes i de inkorporerte materialer i Remington's Handbook, se ovenfor.
Foreliggende oppfinnelse skal nå illustreres ved hjelp av de påfølgende eksempler, som ikke skal oppfattes som begrensende for oppfinnelsens omfang.
EKSEMPLER
Eksempler på forkortelser er: THF for tetrahydrofuran, DBU for 1,8-diazabisyklo[5.4.0]undek-7-en.
Alle forbindelser som beskrives i eksemplene er erholdt med utgangspunkt i R(-)-2-(4'-trifluormetansulfonyloksyfenyl)propionsyre, fremstilt som beskrevet tidligere i WO 03/043625.
Eksempel 1
R(-)-2-[(4'-trifluormetansulfonyloksy)fenyl]-N-metansulfonylpropionamid l,l'-karbonyldiimidazol (7,21 g, 44,5 mmol) tilsettes ved romtemperatur til en løsning av R(-)-2-(4'-trifluormetansulfonyloksyfenyl)propionsyre (13,28 g, 44,5 mmol) i vannfri CH2CI2(130 ml). Den resulterende løsning inkuberes under omrøring i 1 time og 30 min. Så tilsettes metansulfonamid (4,23 g, 44,5 mmol) og, etter 1 time ved romtemperatur, DBU (6,65 ml, 44,5 mmol). Den resulterende blanding inkuberes over natten ved romtemperatur under omrøring. Den organiske fase vaskes med 0,5 M HC1 (2 x 50 ml), 5 % NaH2P04-løsning (3 x 50 ml) og vann til nøytralitet. Etter tørking over Na2S04og avdamping av løsemidlet behandles det erholdte restmaterialet med isopropyleter. Den dannede utfelling frafiltreres og moderluten inndampes under redusert trykk for erholdelse av et urent fast stoff, som etter utrøring i n-heksan (50 ml) ved romtemperatur i 2 timer gir rent R(-)-2-[(4'-trifluormetansulfonyloksy)fenyl]-N-metansulfonylpropionamid (13,2 g, 35,15 mmol) som et hvitt pulver (utbytte 79 %).
S.m.p. 98-100°C. [oc]D= -49,4 (c=0,5, CH3OH). 'H-NMR (CDC13): 5 7,40 (d, 2H, J=7 Hz), 7,23 (d, 2H, J = 7 Hz), 3,68 (q, 1H, J = 7 Hz), 3.15 (s, 3H), 1,42 (d, 3H, J = 7 Hz).
Eksempel la
R(-)-2-[(4'-trifluormetansulfonyloksy)fenyl]-N-metansulfonylpropionamidnatriumsalt
R(-)-2-[(4'-trifluormetansulfonyloksy)fenyl-N-metansulfonylpropionamid (6,89 g, 18,35 mmol) løses i etanol (35 ml), og IM NaOH (volumetrisk standard) (18,35 ml) tilsettes dråpevis. Løsningen omrøres i 30 min. ved romtemperatur. Alkoholen avdampes under redusert trykk, og den vandige løsning nedfryses og frysetørkes over natten. Det rene natriumsalt erholdes som et hvitt pulver (7,29 g, 18,35 mmol).
[cc]D= -27,2 (c=0,5, CH3OH)
Eksempel 2
R(-)-2-[(4'-trifluormetansulfonyloksy)fenyl]propionamid
Tionylklorid (4,8 ml, 67 mmol) tilsettes ved romtemperatur til en løsning av R(-)-2-(4'-trifluormetansulfonyloksyfefenyl)propionsyre (10 g, 33,5 mmol) i vannfri toluen (10 ml). Løsningen reflukseres under omrøring i 2 timer. Etter avkjøling til romtemperatur avdampes toluen under redusert trykk, og det urene, oljeaktige restmaterialet oppløses i CH2CI2(25 ml) og gjennombobles med ammoniakk i 1 time. Den organiske løsningen vaskes med vann (3x15 ml), tørkes over Na2SC>4og inndampes under redusert trykk for erholdelse av et lysebrunt, urent fast stoff, som renses ved utrøring i n-heksan (100 ml) i 2 timer. Det rene R(-)-2-[(4'-trifluormetansulfonyloksy)fenyl]propionamid (8,1 g, 27,2 mmol) isoleres ved filtrering under vakuum som et hvitt pulver (utbytte 81 %).
Sm.p. 67-69°C. [oc]D= -12 (c=l, CH3OH). 'H-NMR (CDC13): 6 7,69 (d, 2H, J=7 Hz), 7,22 (d, 2H, J = 7 Hz), 5,37 (bs, 2H, CONH2), 3,63 (q, 1H, J=7 Hz), 1,53 (d, 3H, J = 7 Hz).
Eksempel 3
R(-)-2-[(4'-trifluormetansulfonyloksy)fenyl]-N-metylpropionamid
Tionylklorid (4 ml) tilsettes ved romtemperatur til en løsning av R(-)-2-(4'-trifluormetansulfonyloksyfenyl)propionsyre (1 g, 3,35 mmol) i vannfri toluen (2,5 ml). Løsningen reflukseres under omrøring i 2 timer. Etter avkjøling til romtemperatur avdampes toluen under redusert trykk, og det urene, oljeaktige restmaterialet oppløses i CH2CI2(10 ml). Den organiske løsningen tilsettes dråpevis til en løsning av metylamin (0,414 ml, 10,08 mmol) i CH2CI2(5 ml). Blandingen omrøres ved romtemperatur i 3 timer. Løsemidlet avdampes under redusert trykk for avdestillasjon av overskudd av aminet, og råproduktet fortynnes igjen med CH2CI2(10 ml), vaskes med en mettet løsning av NaHCC>3 (2x5 ml) og med vann (3x15 ml), tørkes over Na2SC>4og inndampes under redusert trykk for erholdelse av et råprodukt som en orange olje. Råproduktet renses ved "flash"-kromatografi (elueringsmiddel: CH2C12/CH30H 98:2) for erholdelse av rent R(-)-2-[(4'-trifluormetansulfonyloksy)fenyl]-N-metylpropionamid som en gjennomsiktig olje (0,78 g, 2,51 mmol) (utbytte 75 %).
[oc]D= -19 (c=0,5, CH3OH). 'H-NMR (CDCI3): 5 7,48 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,24 (d, 2H, J = 7 Hz), 5,35 (bs, 1H, CONH), 3,55 (q, 1H, J = 7 Hz), 2,72 (d, 3H, J = 3 Hz), 1,55 (d, 3H, J = 7Hz).
Eksempel 4
R(-)-2-[(4'-trifluormetansulfonyloksy)fenyl]-N-isopropoksypropionamid En suspensjon av N-isopropylhydroksylaminhydroklorid (0,14 g, 1,67 mmol) og NaHC03(0,19 g, 3,34 mmol) i vannfri THF (5 ml), tilsettes R(-)-2-(4'-trifluor-metansulfonyloksyfenyl)propionylklorid, fremstilt med utgangspunkt i den tilsvarende syre (0,5 g, 1,67 mmol) som beskrevet i eksempel 3, og løsningen omrøres ved romtemperatur i 3 timer. Etter avdamping av løsemiddel fortynnes råproduktet med CH2CI2(10 ml), vaskes med vann (2x10 ml), tørkes over Na2SC>4og inndampes under redusert trykk for erholdelse av et oljeaktig restmateriale. Råproduktet renses ved behandling med n-heksan, og den dannede utforming gir etter filtrering rent R(-)-2-[(4'-trifluormetansulfonyloksy)fenyl]-N-isopropoksy-propionamid som et hvitt pulver (0,45 g, 1,28 mmol) (utbytte 77 %).
[oc]D= -24 (c=0,5, CH3OH). 'H-NMR (CDC13): 6 8,15 (bs, 1H, CONH), 7,45 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,20 (d, 2H, J = 7 Hz), 3,65 (m, 1H), 3,50 (q, 1H, J = 7 Hz), 1,55 (d, 3H, J = 7 Hz), 1,2 (d, 6H, J = 3 Hz).
Ifølge den samme fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 3 har følgende amider blitt syntetisert med utgangspunkt i kommersielle aminer eller aminer fremstilt ifølge fremgangsmåten som er beskrevet i WO 01/58852, WO 00/24710 og WO 02/068377: Eksempel 5
R(-)-2-[(4'-trifluormetansulfonyloksy)fenyl]-N-syklopentylpropionamid
[oc]D= -35 (c=l, CH3OH). 'H-NMR (CDCI3): 6 7,52 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,28 (d, 2H, J = 7 Hz), 5,55 (bs, 1H, CONH), 3,58 (q, 1H, J = 7 Hz), 3,48 (m, 1H), 2,85 (m, 4H), 2,36 (m, 4H), 1,58 (d, 3H, J = 7 Hz).
Eksempel 6
R(-)-2-[(4'-trifluormetansulfonyloksy)fenyl]-N-[3-(N'-piperidinyl)propyl]propionamid
[oc]D= -26 (c=2, CH3OH). 'H-NMR (CDC13): 6 8,11 (bs, 1H, CONH), 7,72 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,25 (d, 2H, J = 7 Hz), 3,88 (q, 1H, J = 7 Hz), 3,55 (m, 2H), 3,30-2,95 (m, 3H), 2,70 (m, 2H), 2,48 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 2,00-1,74 (m, 2H), 1,54 (d, 3H, J = 7Hz).
Eksempel 6a
R(-)-2-[(4'-trifluormetansulfonyloksy)fenyl]-N-[3-(N'-piperidinyl)propyl]propionamidhydroklorid
R(-)-2- [(4' -trifluormetansulfonyloksy)fenyl] -N- [3 -(N' -piperidinyl)propyl] - propionamid (0,15 g, 0,35 mmol) oppløses i CH2CI2(3 ml). 3N HC1 (0,5 ml) tilsettes, og etter omrøring ved romtemperatur i 1 time avdampes løsemidlene under redusert trykk, og restmaterialet fortynnes med vannfri etyleter (5 ml). Den dannede utfelling isoleres ved filtrering under vakuum for erholdelse av rent R(-)-2-[(4'-trifluormetansulfonyloksy)fenyl]-N-[3-(N'-piperidinyl)propyl]propionamidhydroklorid som et hvitt pulver (0,128 g, 0,28 mmol).
[<x]d= -12 (c=2, CH3OH).
Eksempel 7
R(-) -2-[(4'-trifluormetansulfonyloksy)fenyl]-N-[2-(N'-pirrolidinyl)etyl]propionamid
[oc]D = -34 (c=l, CH3OH). 'H-NMR (CDCI3): 8 8,65 (bs, 1H, CONH), 7,75 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,22 (d, 2H, J = 7 Hz), 4,02 (m, 2H), 3,85-3,74 (m, 3H), 3,31 (m, 2H), 3,0-2,80 (m, 2H), 2,41-2,12 (m, 4H), 1,65 (d, 3H, J = 7 Hz).
Eksempel 7a
R(-)-2-[(4'-trifluormetansulfonyloksy)fenyl]-N-[2-(N'-pirrolidinyl)etyl]propionamidhydroklorid
Forbindelsen har blitt fremstilt ifølge fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 6a.
[oc]D = -22 (c=1, CH3OH).
Eksempel 8
R(-)-2- [(4' -trifluormetansulfonyloksy)fenyl] -N- [3 -(N' -pirrolidinyl)propyl]propionamid
[oc]D= -41 (c=l, CH3OH). 'H-NMR (CDCI3): 6 8,01 (bs, 1H, CONH), 7,62 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,15 (d, 2H, J = 7 Hz), 3,80 (q, 1H, J = 7 Hz), 3,52 (m, 2H), 3,31 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,15-1,90 (m, 6H), 1,55 (d, 3H, J = 7 Hz).
Eksempel 8a
R(-)-2-[(4'-trifluormetansulfonyloksy)fenyl]-N-[3-(N'-pirrolidinyl)propyl]propionamidhydroklorid
Forbindelsen har blitt fremstilt ifølge fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 6a.
[a]D= -17(c=l,CH3OH).
Eksempel 9
R(+)-2-[(4'-trifluormetansulfonyloksy)fenyl]-N-(2-hydroksyetoksyetyl)propionamid En løsning av R(-)-2-(4'-trifluormetansulfonyloksyfenyl)propionsyre (0,53 g, 1,79 mmol) i tionylklorid (1 ml) reflukseres under omrøring i 2 timer. Etter avkjøling ved romtemperatur og inndamping under redusert trykk oppløses det urene, oljeaktige restmaterialet i CH2CI2(2 ml) og tilsettes dråpevis til en løsning av 2-hydroksyetoksyetylamin (0,36 ml, 3,58 mmol) i CH2CI2(4 ml). Blandingen omrøres ved romtemperatur over natten. Løsningen vaskes med vann (3x10 ml), tørkes over Na2S04og inndampes under redusert trykk for erholdelse av et urent, oljeaktig restmateriale. Råproduktet renses ved behandling i isopropyleter (over natten ved romtemperatur) for erholdelse etter filtrering av R(+)-2-[(4'-trifluormetansulfonyl-oksy)fenyl]-N-(2-hydroksyetoksyetyl)propionamid som et voksaktig, fast stoff (0,48 g, 1,25 mmol) (utbytte 70 %).
[oc]D= +6 (c=l, CH3OH). 'H-NMR (CDCI3): 6 7,78 (d, 2H, J = 7 Hz), 6,95 (d, 2H, J = 7 Hz), 5,92 (bs, 1H, CONH), 3,68 (m, 2H), 3,55-3,44 (m, 7H), 1,52 (d, 3H, J = 7 Hz).
Eksempel 10
R(-)-2- [(4' -trifluormetansulfonyloksy)fenyl] -N- [2-(4' -trifluormetyl)tiazolyl] - propionamid
En løsning av R(-)-2-(4'-trifluormetansulfonyloksyfenyl)propionsyre (1,012 g, 3,39 mmol) i tionylklorid (2 ml) reflukseres under omrøring i 2 timer. Etter avkjøling til romtemperatur og inndamping under redusert trykk oppløses det urene, oljeaktige restmaterialet i CH2CI2(2 ml) og tilsettes dråpevis til en løsning av 2-amino-4-trifluormetyltiazol (1,14 g, 6,78 mmol) i CH2CI2(4 ml). 2-amino-4-trifluormetyl-tiazol ble fremstilt som bekrevet i Moazzam M. et al., Indian J. Chem., 27B(11), s. 1051-1053 (1988). Den resulterende blanding omrøres ved romtemperatur over natten. Løsningen vaskes med en mettet løsning av NaHC03(2x5 ml), vann (3 x 10 ml), tørkes over Na2S04og inndampes under redusert trykk for erholdelse av et urent, oljeaktig restmateriale. Etter behandling av råproduktet med isopropyleter over natten ved romtemperatur og frafiltrering av den dannede utfelling isoleres R(-)-2-[(4'-trifluormetansulfonyloksy)fenyl]-N-[2-(4'-trifluormetyl)tiazol]propionamid som et lysebrunt fast stoff (0,94 g, 2,10 mmol) (utbytte 62 %).
Sm.p. 138-141°C. [cc]D= -50 (c=0,5, CH3OH). 'H-NMR (CDCI3): 6 10,68 (bs, 1H, CONH), 7,45 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,28 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,06 (s, 1H), 3,88 (q, 1H, J = 7 Hz), 1,67 (d, 3H, J = 7 Hz).
Eksempel 11
R(-)-2- [(4' -trifluormetansulfonyloksy)fenyl] -N-hydroksypropionamid En løsning av N,N-dimetylformamid (0,42 ml, 5,42 mmol) i CH2CI2(4 ml) avkjøles til -20°C, og en løsning av oksalylklorid (0,16 ml, 1,83 mmol) i CH2C12(5 ml) tilsettes dråpevis. Etter fullført tilsetning heves temperaturen til 0°C, og etter omrøring i 30 min. tilsettes R(-)-2-(4'-trifluormetansulfonyloksyfenyl)propionsyre (0,5 g, 1,67 mmol) og 4-metylmorfolin (0,185 ml, 1,67 mmol). Etter omrøring ved 0°C i 30 min. tilsettes N-metylhydroksylaminhydroklorid (0,27 g, 3,3 mmol) og 4-metylmorfilin (0,73 ml, 6,6 mmol). Temperaturen heves til romtemperatur og blandingen omrøres over natten. Den dannede utfelling filtreres fra og moderluten inndampes under redusert trykk. Det urene, oljeaktige restmaterialet oppløses i CH2CI2(5 ml), vaskes med IN HC1 (2x5 ml), vann (2x10 ml) og en mettet løsning av NaHC03(2x10 ml), tørket over Na2S04og inndampes under redusert trykk for erholdelse av et urent, oljeaktig restmateriale. Rensing av råproduktet ved "flash"-kromatografi (CH2C12/CH30H 99:1) gir rent R(-)-2-[(4'-trifluormetan-sulfonyloksy)fenyl]-N-metyl-N-hydroksypropionamid som en lysegul olje (0,355 g, 1,08 mmol) (utbytte 65 %).
[oc]D= -23 (c=l,5 CH3OH). 1 H-NMR (CDCI3): 6 10,05 (bs, 1H, OH), 7,48 (s, 4H), 4,40 (q, 1H, J = 7 Hz), 3,10 (s, 3H), 1,40 (d, 3H, J = 7 Hz).
Tabell III gir kjemisk navn og strukturformel for forbindelsene fra eksemplene 1-11.
Claims (8)
1. 2-(R)-fenylpropionsyrederivat,karakterisert vedat det har formelen (I):
og farmasøytisk aksepterbare salter derav,
hvori R' er utvalgt blant - H, OH og
dersom R' er H, er R utvalgt blant - H, Ci-Cs-alkyl, C3-C6-sykloalkyl, C2-C5-alkenyl, Ci-C5-alkoksy, - en heteroarylgruppe utvalgt blant pyridinyl, pyrrolyl, tienyl, furanyl, indolyl, tiazolyl eventuelt substituert med trifluormetyl og oxazolyl, - en aminosyrerest som består av uforgrenet eller forgrent Ci-C6-alkyl, C3-C6-sykloalkyl, C2-C6-alkenyl eller Ci-C6-fenylalkyl, substituert med ytterligere én karboksygruppe (COOH), - en rest med formelen -CH2-CH2-Z-(CH2-CH20)nR' hvori R' er H eller Ci-Cs-alkyl, n er et heltall fra 0-2 og Z er oksygen eller svovel, - en rest med formelen -(CH2)n-NRaRb hvori n er et heltall fra 0-5 og hver Ra og Rb, som kan være like eller forskjellige, er Ci-C6-alkyl eller C2-C6-alkenyl, eller hvori alternativt Ra og Rb sammen med nitrogenatomet de er bundet til danner
en heterosyklisk gruppe med fra 3-7 medlemmer med formelen (II)
hvori W står for en enkeltbinding, O, S eller N-Rc, hvor Rc er H, Ci-C6-alkyl eller Ci-C6-alkylfenyl og n er et heltall fra 0-3, - en rest med formelen S02Rd hvori Rd er Ci-C2-alkyl, C3-C6-sykloalkyl, dersom R' er OH, R er utvalgt blant
H, Ci-Cs-alkyl, C3-C6-sykloalkyl og C2-C5-alkenyl.
2. Forbindelse ifølge krav 1,
karakterisert vedat
dersom R' er H, R er utvalgt blant
H, Ci-Cs-alkyl, C3-C6-sykloalkyl, Ci-C5-alkoksy, Ci-C2-karboksyalkyl,
en heteroarylgruppe utvalgt blant pyridinyl og tiazolyl eventuelt substituert med trifluorometyl og oksazolyl,
en rest med formelen -(CH2)n-NRaRb hvori n er heltallet 2 eller 3, mer foretrukke 3, og gruppen NRaRb er N,N-dimetylamin, N,N-dietylamin, 1-piperdyl, 1-pirrolidinyl, 4-morfolyl, 1-pyrrolidyl, 1-piperazinyl, l-(4-metyl)-piperazinyl,
en rest med formelen S02Rd hvori Rd er Ci-C2-alkyl eller C3-C6-sykloalkyl, og dersom R' er OH, R er
H, Ci-Cs-alkyl eller C3-C6-sykloalkyl.
3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2,
karakterisert vedat den er utvalgt blant: R(-)-2-[(4'-trifluormetansulfonyloksy)fenyl]-N-metansulfonylpropionamid; R(-)-2-[(4'-trifluormetansulfonyloksy)fenyl]-N-metansulfonylpropionamid-natriumsalt; R(-)-2-[(4'-trifluormetansulfonyloksy)fenyl]propionamid; R(-)-2-[(4'-trifluormetansulfonyloksy)fenyl]-N-metylpropionamid; R(-)-2-[(4'-trifluormetansulfonyloksy)fenyl]-N-isopropoksypropionamid; R(-)-2-[(4'-trifluormetansulfonyloksy)fenyl]N-syklopentylpropionamid;
R(-)-2- [(4' -trifluormetansulfonyloksy)fenyl] -N- [3 -(N' -piperidinyl)propyl] - propionamid;
R(-)-2- [(4' -trifluormetansulfonyloksy)fenyl] -N- [3 -(N' -piperidinyl)propyl] - propionamidhydroklorid;
R(-)-2-[(4'-trifluormetansulfonyloksy)fenyl]-N-[2-(N'-pirrolidinyl)etyl] propionamid;
R(-)-2-[(4'-trifluormetansulfonyloksy)fenyl]-N-[2-(N'-pirrolidinyl)etyl] propionamidhydroklorid;
R(-)-2- [(4' -trifluormetansulfonyloksy)fenyl] -N-[3 -(N' -pirrolidinyl)propyl] - propionamid;
R(-)-2-[(4'-trifluormetansulfonyloksy)fenyl]-N-[3-(N'-pirrolidinyl)propyl]propionamidhydroklorid;
R(+)-2-[(4'-trifluormetansulfonyloksy)fenyl]-N-(2-hydroksyetoksyetyl)-propionamid;
R(-)-2- [(4' -trifluormetansulfonyloksy)fenyl] -N- [2-(4' -trifluormetyl)tiazolyl] - propionamid;
R(-)-2-[(4'-trifluormetansulfonyloksy)fenyl]-N-metyl-N-hydroksypropionamid.
4. Forbindelse ifølge ethvert av kravene 1-3,
karakterisert vedat den er: R(-)-2-[(4'-trifluormetansulfonyloksy)fenyl]-N-metansulfonylpropionamid eller natriumsaltet derav.
5. Forbindelse ifølge ethvert av kravene 1-4 for bruk som et medikament.
6. Anvendelse av forbindelsene ifølge ethvert av kravene 1-4, for fremstilling av medikamenter for behandling av psoriasis, ulcerøs kolitt, melanom, angiogenese, kronisk obstruktiv lungesydkom (KOLS), bulløs pemfigo, reumatoid artritt, idiofatisk fibrose eller glomerulonefritt og for forebyggelse og behandling av skader grunnet ischemi og reperfusjon.
7. Farmasøytisk preparat,
karakterisert vedat det omfatter en forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 -4, sammenblandet med et egnet bærestoff.
8. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, hvori R' er H og R er S02Rd, hvori Rd er Ci-C2-alkyl eller C3-C6-sykloalkyl,karakterisert vedat den omfatter behandling av R(-)-2-(4'-trifluormetansulfonyloksyfenyl)propionsyre med et egnet sulfonamid RdS02NH2, hvori Rd er Ci-C2-alkyl eller C3-C6-sykloalkyl, i nærvær av et kondensasjonsmiddel.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP04101202 | 2004-03-23 | ||
| PCT/EP2005/051302 WO2005090295A2 (en) | 2004-03-23 | 2005-03-21 | 2-phenylpropionic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20064766L NO20064766L (no) | 2006-10-20 |
| NO337685B1 true NO337685B1 (no) | 2016-06-06 |
Family
ID=34970877
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20064766A NO337685B1 (no) | 2004-03-23 | 2006-10-20 | 2-fenylpropionsyrederivater og farmasøytiske preparater som inneholder dem |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US8039656B2 (no) |
| EP (1) | EP1776336B1 (no) |
| JP (1) | JP4871257B2 (no) |
| CN (2) | CN1934077B (no) |
| AT (1) | ATE444286T1 (no) |
| AU (1) | AU2005223402B2 (no) |
| CA (1) | CA2553705C (no) |
| CY (1) | CY1109687T1 (no) |
| DE (1) | DE602005016937D1 (no) |
| DK (1) | DK1776336T3 (no) |
| ES (1) | ES2333445T3 (no) |
| HK (2) | HK1101392A1 (no) |
| HR (1) | HRP20090681T1 (no) |
| ME (1) | ME01763B (no) |
| NO (1) | NO337685B1 (no) |
| PL (1) | PL1776336T3 (no) |
| PT (1) | PT1776336E (no) |
| RS (1) | RS51109B (no) |
| RU (1) | RU2375347C2 (no) |
| SI (1) | SI1776336T1 (no) |
| WO (1) | WO2005090295A2 (no) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK1951663T3 (en) * | 2005-11-24 | 2016-10-10 | Dompé Farm S P A | (r)-arylkylaminoderivater og farmaceutiske sammensætninger indeholdende dem |
| CN101448784B (zh) * | 2006-05-18 | 2012-07-04 | 冬姆佩股份公司 | (2r)-2-[(4-磺酰基)氨基苯基]丙酰胺及含有它们的药物组合物 |
| WO2008075184A2 (en) * | 2006-12-19 | 2008-06-26 | Dompe' Pha.R.Ma S.P.A. | 2-aryl-2-fluoropropanoic acids and derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| EP2166006A1 (en) * | 2008-09-18 | 2010-03-24 | Dompe' S.P.A. | 2-aryl-propionic acids and derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| EP2308484A1 (en) | 2009-10-06 | 2011-04-13 | Dompé S.p.a. | Inhibitors of cxcr1/2 as adjuvants in the transplant of pancreatic islets |
| EP2308485A1 (en) | 2009-10-06 | 2011-04-13 | Dompé S.p.a. | Sulfonamides for the prevention of diabetes |
| EP2316820A1 (en) * | 2009-10-28 | 2011-05-04 | Dompe S.p.A. | 2-aryl-propionamide derivatives useful as bradykinin receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them |
| MD480Z5 (ro) * | 2011-07-07 | 2012-09-30 | Эльвира АНДОН | Metodă de tratament al colitei ulceroase nespecifice acute |
| CN103159649B (zh) * | 2011-12-19 | 2016-03-09 | 天津市国际生物医药联合研究院 | 磺酰胺类化合物的制备及其应用 |
| CN103159650B (zh) * | 2011-12-19 | 2016-04-20 | 天津市国际生物医药联合研究院 | 芳香杂环磺酰胺类化合物的制备及其应用 |
| US10561676B2 (en) * | 2013-08-02 | 2020-02-18 | Syntrix Biosystems Inc. | Method for treating cancer using dual antagonists of CXCR1 and CXCR2 |
| US10046002B2 (en) | 2013-08-02 | 2018-08-14 | Syntrix Biosystems Inc. | Method for treating cancer using chemokine antagonists |
| EP3117835A1 (en) * | 2015-07-14 | 2017-01-18 | Dompé farmaceutici s.p.a. | Il-8 inhibitors for use in the treatment of certain urological disorders |
| HUE056606T2 (hu) * | 2016-01-15 | 2022-02-28 | Dompe Farm Spa | IL-8 inhibitorok kemoterápia által indukált perifériás neuropathia kezelésében történõ alkalmazásra |
| EP3192504A1 (en) | 2016-01-15 | 2017-07-19 | Dompé farmaceutici S.p.A. | Il-8 inhibitors for use in the treatment of chemotherapy-induced peripheral neuropathy |
| WO2018067548A1 (en) | 2016-10-03 | 2018-04-12 | The Children's Medicial Center Corporation | Prevention and treatment of diabetic nephropathy |
| EP3342407A1 (en) * | 2017-01-03 | 2018-07-04 | Dompé farmaceutici S.p.A. | Il-8 inihibitors for use in the treatment of some urological disorders |
| EP3409277A1 (en) | 2017-05-30 | 2018-12-05 | Dompé farmaceutici s.p.a. | Il-8 inhibitors for use in the treatment and/or prevention of bacterial secondary infections |
| EP3476390A1 (en) | 2017-10-24 | 2019-05-01 | Dompé farmaceutici S.p.A. | Il-8 inhibitors for use in the treatment of sarcomas |
| EP3498269A1 (en) * | 2017-12-12 | 2019-06-19 | Dompé farmaceutici S.p.A. | C5ar inhibitors for use in the treatment of chemotherapy-induced iatrogenic pain |
| EP3868369A1 (en) | 2020-02-21 | 2021-08-25 | Dompe' Farmaceutici S.P.A. | Cxcl8 inhibitor and pharmaceutical composition thereof for use in the treatment of cancer-related fatigue |
| EP3868368A1 (en) | 2020-02-21 | 2021-08-25 | Dompe' Farmaceutici S.P.A. | Cxcl8 (interleukin-8) activity inhibitor and corticosteroid combination and pharmaceutical composition and use thereof |
| EP4008325A1 (en) | 2020-12-02 | 2022-06-08 | Dompe' Farmaceutici S.P.A. | Cxcl8 inhibitors for use in the treatment of covid-19 |
| IL296751A (en) | 2020-03-26 | 2022-11-01 | Dompe Farm Spa | cxcl8 inhibitors for use in the treatment of covid-19 |
| EP3884932A1 (en) | 2020-03-26 | 2021-09-29 | Dompe' Farmaceutici S.P.A. | Cxcl8 inhibitors for use in the treatment of covid-19 |
| EP4052702A1 (en) | 2021-03-04 | 2022-09-07 | Dompé farmaceutici S.p.a. | Cxcl8 inhibitor and pharmaceutical composition thereof for use in the treatment of seizures |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000024710A1 (en) * | 1998-10-23 | 2000-05-04 | Dompe' S.P.A. | N-(2-aryl-propionyl)-sulfonamides and pharmaceutical preparations containing them |
| WO2001058852A2 (en) * | 2000-02-11 | 2001-08-16 | Dompé S.p.A. | (r)-2-aryl-propionamides, useful in the inhibition of il-8-induced chemiotaxis of neutrophils |
| WO2002068377A1 (en) * | 2001-02-27 | 2002-09-06 | Dompé S.p.A. | Omega-aminoalkylamides of r-2-aryl-propionic acids as inhibitors of the chemotaxis of polymorphonucleate and mononucleate cells |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE242208T1 (de) * | 1997-01-29 | 2003-06-15 | Pfizer | Sulfonylharnstoff-derivate und ihre verwendung in der kontrolle der interleukin-1-aktivität |
| ITMI20012025A1 (it) * | 2001-09-28 | 2003-03-28 | Dompe Spa | Sali di ammonio quaternari di omega-amminoalchilammidi di acidi r 2-aril-propionici e composizioni farmaceutiche che li contengono |
| ITMI20012434A1 (it) * | 2001-11-20 | 2003-05-20 | Dompe Spa | Acidi 2-aril-propionici e composizioni farmaceutiche che li contengono |
| CA2511582C (en) * | 2003-02-06 | 2012-01-24 | Dompe S.P.A. | 2-aryl-acetic acids, their derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| ATE521589T1 (de) * | 2003-09-25 | 2011-09-15 | Dompe Spa | Amidine und derivate davon und pharmazeutische zusammensetzungen, die diese enthalten |
-
2005
- 2005-03-21 EP EP05729779A patent/EP1776336B1/en active Active
- 2005-03-21 CN CN200580008890XA patent/CN1934077B/zh active Active
- 2005-03-21 JP JP2007504413A patent/JP4871257B2/ja active Active
- 2005-03-21 CA CA2553705A patent/CA2553705C/en active Active
- 2005-03-21 RS RSP-2009/0568A patent/RS51109B/sr unknown
- 2005-03-21 AT AT05729779T patent/ATE444286T1/de active
- 2005-03-21 US US10/592,572 patent/US8039656B2/en active Active
- 2005-03-21 DE DE602005016937T patent/DE602005016937D1/de active Active
- 2005-03-21 PL PL05729779T patent/PL1776336T3/pl unknown
- 2005-03-21 ES ES05729779T patent/ES2333445T3/es active Active
- 2005-03-21 DK DK05729779.8T patent/DK1776336T3/da active
- 2005-03-21 RU RU2006137272/04A patent/RU2375347C2/ru active
- 2005-03-21 PT PT05729779T patent/PT1776336E/pt unknown
- 2005-03-21 ME MEP-2009-568A patent/ME01763B/me unknown
- 2005-03-21 AU AU2005223402A patent/AU2005223402B2/en active Active
- 2005-03-21 WO PCT/EP2005/051302 patent/WO2005090295A2/en active Application Filing
- 2005-03-21 SI SI200530869T patent/SI1776336T1/sl unknown
- 2005-03-21 CN CN2010102609529A patent/CN101912382B/zh active Active
-
2006
- 2006-10-20 NO NO20064766A patent/NO337685B1/no unknown
-
2007
- 2007-08-31 HK HK07109494.5A patent/HK1101392A1/xx unknown
-
2009
- 2009-12-18 CY CY20091101318T patent/CY1109687T1/el unknown
- 2009-12-22 HR HR20090681T patent/HRP20090681T1/hr unknown
-
2011
- 2011-03-10 HK HK11102410.5A patent/HK1148219A1/xx unknown
- 2011-09-15 US US13/234,125 patent/US8293788B2/en active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000024710A1 (en) * | 1998-10-23 | 2000-05-04 | Dompe' S.P.A. | N-(2-aryl-propionyl)-sulfonamides and pharmaceutical preparations containing them |
| WO2001058852A2 (en) * | 2000-02-11 | 2001-08-16 | Dompé S.p.A. | (r)-2-aryl-propionamides, useful in the inhibition of il-8-induced chemiotaxis of neutrophils |
| WO2002068377A1 (en) * | 2001-02-27 | 2002-09-06 | Dompé S.p.A. | Omega-aminoalkylamides of r-2-aryl-propionic acids as inhibitors of the chemotaxis of polymorphonucleate and mononucleate cells |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO337685B1 (no) | 2-fenylpropionsyrederivater og farmasøytiske preparater som inneholder dem | |
| NO327537B1 (no) | N-(2-aryl-propionyl)-sulfonamider, fremgangsmate for fremstilling derav og farmasoytiske prepareringer som inneholder dem | |
| NO331460B1 (no) | (R)-enantiomerer av 2-arylpropylamider, fremgangsmate for fremstilling av samme, anvendelse av samme, anvendelse av dem i fremstilling av medikamenter, farmasoytisk preparat inneholdende de samme og (R)-enantiomerer av 2-arylpropionsyrer | |
| JP2005504121A (ja) | Ｒ−２−アリール−プロピオン酸のオメガ−アミノアルキルアミドの４級アンモニウム塩及びそれらを含有する医薬組成物 | |
| NO332782B1 (no) | Sulfonsyrer og derivater derav, samt fremstilling og anvendelse derav og farmasoytiske preparater omfattende nevnte sulfonsyrer | |
| BRPI0207664B1 (pt) | Omega-aminoalkylamides of (R) -2-aryl-propionic acids as inhibitors of polymorphonuclear and mononuclear cell chemotaxis, their preparation process, and pharmaceutical composition | |
| US20090093530A1 (en) | (2R)-2-[4-Sulfonyl) Aminophenyl] Propanamides and Pharmaceutical Compositions Containing Them | |
| US9975873B2 (en) | Isoindoline derivatives | |
| US5206428A (en) | Tetrahydronaphthalene derivatives and preparation thereof | |
| KR20080023758A (ko) | 비만 및 관련 질환의 치료를 위한 신규한 아미노산 유도체 | |
| NO336732B1 (no) | Amider og fremstilling derav, samt farmasøytiske sammensetninger omfattende nevnte amider og anvendelse derav for fremstilling av legemiddel | |
| EP1844001B1 (en) | Metabolites of 2-arylpropionic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4628057A (en) | Tetrahydro-β-carboline derivatives and treatment of liver diseases | |
| JP2010111628A (ja) | アクチノニン類縁体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: DOMPE FARMACEUTICI S.P.A., IT |