NO330785B1

NO330785B1 - Fremgangsmate for fremstilling av en benzimidazolforbindelse.

Info

Publication number: NO330785B1
Application number: NO20052158A
Authority: NO
Inventors: Anders Gustavsson
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2002-10-18
Filing date: 2005-05-02
Publication date: 2011-07-18
Also published as: SA03240344B1; KR101065885B1; AU2003269773B2; PL376819A1; TW200500357A; CA2501542A1; ES2306883T3; BR0315254A; DK1556370T3; SI1556370T1; AR041639A1; WO2004035565A1; RU2005109270A; ATE398118T1; MY133573A; DE60321588D1; IL167795A; IS2590B; CY1108255T1; EP1556370B1

Abstract

En fremgangsmåte for fremstilling av omeprazol eller esomeprazol fra pyrmetylalkohol via pyrmetylklorid og pyrmetazol karakterisert ved at hele reaksjonssekvensen utføres uten noen isolering eller rensing av mellomprodukter. Videre utføres reaksjonen i et løsningsmiddel som er felles for hele reaksjonssekvensen og inert i forhold til reaktantene som dannes under fremgangsmåten og som benyttes ved fremgangsmåten og omfatter et vann-ikke blandbart organisk løsningsmiddel og en spesifikk mengde med vann.

Description

Den foreliggende oppfinnelsen vedrører en forbedret fremgangsmåte for fremstilling av 5-metoksy-2(((4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl)tio)-lH-benzimidazol (pyrmetazol) som anvendes ved fremstillingen av 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)-metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol og dets (5)-enantiomer, kjent henholdsvis under de generiske navnene omeprazol og esomeprazol.

En effektiv fremgangsmåte for syntese av omeprazol er beskrevet i WO 97/22603, som her er innarbeidet ved referanse. I den beskrevne fremgangsmåten er det intet behov for ytterligere rense- eller isolasjonstrinn mellom de forskjellige reaksjonstrinnene og en mer effektiv fremgangsmåte er derfor tilveiebrakt. Som ytterligere tillegg til forenk-lingen utføres reaksjonssekvensen i et vanlig løsningsmiddelsystem gjennom hele fremgangsmåten. Imidlertid er det fremdeles et behov for en ny, enda mer bekvem og mer effektiv fremgangsmåte for fremstilling av pyrmetazol i høyere utbytte og med høyere renhet, og der fremgangsmåten tilveiebringer økt utbytte av sluttproduktene omeprazol eller esomeprazol.

Formålet med den foreliggende oppfinnelsen er å tilveiebringe en fremgangsmåte for fremstilling av pyrmetazol i et høyt utbytte og med en høy renhet, som er spesielt viktig for den asymmetriske syntesen av esomeprazol. Fremgangsmåten, dvs. reaksjonssekvensen fra pyrmetylalkohol (Ia) til pyrmetazol (I) utføres uten noen isolasjon eller rensing av mellomprodukter, i et løsningsmiddelsystem felles for reaksjonssekvensen, for å oppnå et reproduserbart utbytte av sluttproduktene omeprazol eller esomeprazol. En slik fremgangsmåte eliminerer tidkrevende trinn for isolasjon og rensing av mellomprodukter og sparer tid på å unngå løsningsmiddelendringer i fremgangsmåten, for således å gjøre fremgangsmåten mer effektiv og med en høy produksjonskapasitet.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er definert i krav 1.

Foretrukne utførelsesformer ved fremgangsmåten er definert i de uselvstendige kravene 2-16.

Fremgangsmåten som omfatter de følgende reaksjonstrinnene:

Trinn 1: pyrmetylalkohol (Ia) + klordehydroksyleringsmiddel -> pyrmetylklorid

(Ib)

Trinn 2: pyrmetylklorid (Ib) + metmercazol (Ic) -> pymetazol (I)

utføres i et løsningsmiddelsystem som er felles for reaksjonssekvensen, omfattende et ikke-blandbart organisk løsningsmiddel og en spesifikk mengde av tilsatt vann. Denne fremgangsmåten anvendes for syntese av pyrmetazol, hvilket er et mellomprodukt i syntesen av omeprazol eller esomeprazol.

I trinn I reageres omdannelsen av pyrmetylalkohol til pyrmetylklorid, heretter henvist til som klordehydroksylering, pyrmetylalkoholen (Ia) med et overskudd av et klorde-hydroksylerende middel som gir et alkylklorid, dvs. pyrmetylklorid (Ib). Klorhydroksyl-eringsmidlet kan velges fra tionylklorid, cyanurklorid, fosfortriklorid, fosforpentaklorid og fosforoksyklorid. Reaksjonen utføres ved en temperatur på -5°C til +45°C, fortrinnsvis mellom -5°C og +35°C, mest foretrukket mellom +10°C og +35°C, eller mellom

+25°C og +35°C. Ved det tilfelle der vann ikke er tilstede fra begynnelsen, vil omdannelsen av reaktantene til produktet, pyrmetylklorid (Ib) ikke gå til fullførelse. Reaksjonen kan imidlertid restartes ved tilsetning av en spesifikk mengde vann og reaksjonen kan deretter fullføres. Dersom reaksjonen opphører er det således mulig å restarte den med tilsetning av en spesifikk mengde vann.

Ifølge trinn 2 over reageres pyrmetylklorid (Ib), fremstilt fra trinn I, med metmercazol (Ic) under alkaliske betingelser, for eksempel fremstilles en alkalisk vandig løsning av metmercazol (Ic) og blandes med pyrmetylkloridet (Ib). Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved en temperatur på +30°C til +60°C i løpet av en forlenget tidsperiode. Metmerkazol (Ic) fylles i en tilnærmet støkiometrisk mengde i pyrmetylkloridet (Ib). Oppfinnelsen kan også anvendes i kombinasjon med en faseoverføringskatalysator, for eksempel et kvaternært amin, slik som tetrabutylammoniumbromid. De to fasene som dannes separeres, den vandige fasen kan ekstraheres med et ikke-blandbart organisk løsnings-middel slik som toluen, og den organiske fasen kan ekstraheres med vann.

Etter som pyrmetylalkohol (Ia) har en ufordelaktig effekt på de påfølgende reaksjonstrinnene, er det viktig å minimalisere innholdet av pyrmetylalkoholen (Ia) som er tilstede.

Reaksjonssekvensen i henhold til trinn 1 og trinn 2 som er beskrevet over utføres i et løsningsmiddelsystem. Løsningsmiddelsystemet som benyttes ved den foreliggende reaksjonssekvensen omfatter et ikke-blandbart organisk løsningsmiddel, slik som halogenerte, alifatiske eller aromatiske hydrokarboner eller estere, for eksempel toluen, etylacetat og metylenklorid, og en spesifikk mengde vann tilsatt. Fortrinnsvis kan toluen anvendes som det ikke-blandbare organiske løsningsmidlet.

Vanninnholdet i løsningsmiddelsystemet kan fortrinnsvis være nært eller over metningspunktet for det organiske løsningsmidlet som benyttes. Ved dette tillates en høyere mengde pyrmetylalkhol (Ia) å reagere og å danne pyrmetylkloridet (Ib). Vannmengden kan tilsettes før, under eller etter fyllingen av klordehydroksyleringsmidlet, slik som tionylklorid. Et optimalt vannområde som er tilstede under trinn 1 er mellom 0,3 og 5,5 mg vann/ml vann ikke-blandbart organisk løsningsmiddel, fortrinnsvis mellom 0,3 og 5,0 mg vann/ml, eller mellom 0,4 og 2,4 mg/ml, og mest foretrukket mellom 1,0 og 2,4 mg/ml. Dersom vanninnholdet er lavere enn metningspunktet for det organiske løsningsmidlet som benyttes, dvs. for toluen, mindre enn 0,3 mg/ml, er reaksjonen langsom og den har en tendens til å stanse før fullført omdannelse er oppnådd. I gjennomsnitt oppnås en omdannelse på 25 - 50 % når toluen, som har et vanninnhold på mindre enn 0,1 mg/ml, benyttes som løsningsmiddelsystemet. En slik reaksjon fører til et høyere innhold av pyrmetylalkohol (Ia) i reaksjonsblandingen etter trinn 1. Det er ubekvemt å ha et høyt innhold av pyrmetylalkohol tilstede i råproduktet av pyrmetazol (I) etter trinn 2. Vi har funnet at dersom omtrent 1 %, eller mer, av pyrmetylalkohol (Ia) er igjen i reaksjonsblandingen, har denne komponenten en ugunstig effekt på både om-setningen og enantioselektiviteten som oppnås i den asymmetriske oksidasjonen av pyrmetazol til esomeprazol.

Den foreliggende oppfinnelsen er en forbedring av de første to trinnene i fremgangsmåten som er beskrevet i WO 97/22603. Reaksjonssekvensen fra pyrmetylalkohol (Ia) via pyrmetylklorid (Ib) til pyrmetazol (I) utføres i et felles løsningsmiddelsystem, som omfatter et ikke-blandbart organisk løsningsmiddel og en spesifikk mengde vann, som anvendes gjennom hele reaksjonssekvensen. Den nye forbedrede fremgangsmåten for fremsti 11 ing av 5-metoksy-2(((4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)-metyl)-tio)-1H-benzimidazol (pyrmetazol) kan mer detaljert beskrives ved trinn 1 og trinn 2 nedenfor, som begge utføres i et ikke-blandbart organisk løsningsmiddel og med en spesifikk mengde av vann tilsatt:

Trinn 1: Klordehydroksylering:

Å reagere (4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metylalkohol (pyrmetylalkohol) med formelen Ia med et klordehydroksyleringsmiddel, slik som tionylklorid, for å frembringe (4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metylklorid (pyrmetylklorid) med formelen Ib

Trinn 2: Koblingsreaksjon:

Å reagere (4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metylklorid med formelen Ib, fremstilt i trinn 1 over, med 2-merkapto-5-metoksybenzimidazol (metmercazol) med formelen Ic i nærvær av en base slik som natriumhydroksid eller kaliumhydroksid, for å frembringe 5-metoksy-2(((4-metoksy 3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl)tio)-lH-benzimidazol (pyrmetazol) med formelen I

Pyrmetazolet bearbeides så videre til sluttproduktene omeprazol eller esomeprazol.

Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer en forbedring forbundet med trinn 1 ved fremstillingen av pyrmetazol, ved en mer fullstendig omdannelse og reproduserbart

utbytte av henholdsvis pyrmetylalkohol (Ia) og pyrmetylklorid (Ib). Den fordelaktige effekten av vann tilstede under klordehydroksyleringsreaksjonen, trinn 1, er overraskende ettersom denne type av klordehydroksyleringsmidler anses som uforenelige med vann, dvs. tionylklorid reagerer voldsomt med vann og overskudd av tionylklorid hydrolyseres vanligvis etter en reaksjon ved en tilsetning av vann.

Mer spesifikt har formålet med den foreliggende oppfinnelsen vært å forbedre trinn 1, klordehydroksyleringstrinnet, i fremgangsmåten for fremstilling av pyrmetazol (I) som anvendes i syntesen av omeprazol eller esomeprazol, dvs. for å oppnå en mer effektiv omdannelse av pyrmetylalkoholen (Ia), et reaksjonstrinn som er felles både ved syntesen av esomeprazol og omeprazol. Det er overraskende blitt vist at nærvær av en spesifikk vannmengde reduserer mengden av gjenværende pyrmetylalkohol (Ia), dvs. omdannelsen av pyrmetylalkohol (Ia) i henhold til trinn 1 er mer fullstendig. En liten mengde vann tilstede i reaksjonsblandingen fører til en bedre omdannelse, og en mer effektiv bruk av pyrmetylalkohol (Ia) og et produkt med høyt utbytte og høy renhet.

Ifølge fremgangsmåten som er beskrevet i WO 97/22603 bearbeides råproduktet,

pyrmetazol (I), fra trinn 2 videre til omeprazol i en logisk reaksjonssekvens. Det utføres ingen isolasjon eller rensing under reaksjonssekvensen, som er fordelaktig med hensyn på prosessenkelhet og økonomi. Rester av pyrmetylalkohol (Ia) fra trinn 1 har imidlertid blitt funnet i produktblandingen av pyrmetazol (I) i trinn 2.

Det er blitt funnet at spor av pyrmetylalkohol (Ia) har ufordelaktige effekter ved oksidasjonen av pyrmetazol (I) til omeprazol og spesielt videre i den asymmetriske oksidasjonen av pyrmetazol (I) til esomeprazol. Slike spor av pyrmetylalkohol (Ia) resulterer i redusert omsetning og enantioselektivitet ved den asymetriske oksidasjonen og gir et produkt med dårligere renhet og i lavere utbytte. Det oppnådde enantiomere over-skuddet av esomeprazol er således avhengig av en høy renhet på mellomproduktet pyrmetazol (I). Innvirkningen av nivåer fra omtrent 1 % eller mer av pyrmetylalkohol har blitt undersøkt.

Nærværet av vann i klordehydroksyleringsreaksjonen, trinn 1, er av ytterste viktighet for å oppnå pyrmetylklorid (Ib) og derved pyrmetazol (I) i et høyt utbytte og med et høyt utbytte uten noen behov for isolering eller rensing. Den nødvendige vannmengden kan påfylles fra begynnelsen, eller tilsettes under eller etter tilsetningen av et egnet klordehydroksyleringsmiddel, slik som tionylklorid. Fortrinnsvis fylles en liten spesifikk vannmengde på ved begynnelsen av reakjonen. Reaksjonen av vann under fremgangsmåten kan også benyttes som en måte for å restarte en ufullstendig reaksjon for å forbedre utbyttet og produktrenheten. Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer en mer effektiv anvendelse av klordehydroksyleringsmidlet.

Videre tilveiebringer nærværet av vann i trinn 1 en sikrere og mer robust fremgangsmåte, da den også reduserer forskjellige risiki forbundet med denne typen reaksjoner, dvs. slik som akkumulering av tionylklorid eller reaktive reaksjonsmellomprodukter. Unngåelse av risiko for en sen hurtig eksoterm reaksjon oppstår således. Det foreligger imidlertid andre alternativer for å få fullstendig og/eller høy omdannelse av pyrmetyl-alklohol (Ia) i trinn 1, og å unngå eller minimalisere, spor av pyrmetylalkohol (Ia) i trinn 2. Disse alternativene kan f.eks være en utvidet reaksjonstid, høyere reaksjonstempera-tur eller økt overskudd av tionylklorid. Disse alternativene er imidlertid ikke gunstige i lys av en effektiv fremstilling av sluttproduktene omeprazol og esomeprazol.

Eksemplene som følger vil ytterligere illustrere den forbedrede fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. Disse eksemplene er ikke ment som å begrense omfanget av oppfinnelsen som er definert over eller i kravene nedenfor.

EKSEMPLER

Eksempel 1

Pyrmetylalkohol, 8,82 g (52,7 mmol) ble oppløst i toluen, mettet med vann, 74 ml (vanninnhold 0,4 mg/ml i henhold til Karl Fisher titrering). Til den rørte løsningen ble tionylklorid 8,15 g (68,5 mmol) tilsatt langsomt ved 10°C i løpet av 60 minutter (strømningshastighet 0,083 ml/min). Et hvitt bunnfall ble dannet. Omdannelsen av pyrmetylalkohol til pyrmetylklorid ble etterfulgt av HPLC, (kolonne: Nova-Pak C 18,4 um, 3,9<*>150 mm). En hurtig reaksjon ble registrert, som nådde 99 % omdannelse etter fullført tilsetning av tionylklorid.

Eksempel 2

Pyrmetylalkohol 8,81 g (52,6 mmol) ble oppløst i en blanding av toluen, 75 ml (vanninnhold 0,04 mg/ml i henhold til Karl Fisher titrering) og vann, 180 ul (10 mmol, ekvivalent med omtrent 2,4 mg/ml vann i toluen). Til den rørte løsningen ble tionylklorid 8,15 g (68,5 mmol) tilsatt langsomt ved 10°C i løpet av 60 minutter (strømnings-hastighet 0,083 ml/min). Et hvitt bunnfall ble dannet. Omdannelsen av pyrmetylalkohol til pyrmetylklorid ble etterfulgt av HPLC som i eksempel 1. En hurtig reaksjon ble registrert, som nådde 99 % omdannelse etter fullført tilsetning av tionylklorid. Reak-sjonstemperaturen ble regulert til 20°C og metanol, 40 ml, ble tilsatt for å stanse reaksjonen. En løsning av råproduktet, pyrmetylklorid, ble oppnådd, med en renhet på 99,6 % (HPLC), og med en pyrmetylalkoholrest på 0,3 %.

Eksempel 3

Pyrmetylalkohol, 8,82 g (52,7 mmol) ble oppløst i toluen, 75 ml (vanninnhold 0,04 mg/ml ifølge Karl Fisher titrering). Til den rørte løsningen ble tionylklorid 8,15 g (68,5 mmol) tilsatt langsomt ved 10°C i løpet av 60 minutter (strømningshastighet 0,083 ml/min). Et hvitt bunnfall ble dannet umiddelbart. Den oppnådde reaksjonsblandingen ble rørt og reaksjonen ble etterfulgt av HPLC, som i eksempel 1, i ytterligere 3,5 timer (omdannelsen avtok og stanset ved omtrent 30 %). Vann, 180 ul (10 mmol) ble tilsatt for å restarte reaksjonen, hvilket ga en høy omdannelse (>90 %) i løpet av 30 minutter etter tilsetningen.

Eksempel 4

Pyrmetylalkohol (8,8 g, 52,6 mmol) ble oppløst i toluen (75 ml, vanninnhold 0,12 mg/ml) fuktet med vann (180 ul, 10 mmol) ved romtemperatur. Til den rørte løsningen ble tionylklorid (8,15 g, 68,5 mmol) tilsatt langsomt ved 25 - 30°C i løpet av 60 minutter (strømningshastighet 0,083 ml/min). Omdannelse av reaksjonen ble analysert med HPLC som i eksempel 1. Omdannelse på over 99,5 %. Vann (2,3 ml) ble tilatt for å quenche ethvert overskudd av tionylklorid.

En alkalisk (13,5 g, 168,3 mmol 50 % vekt/vekt natriumhydroksid) vandig (80 ml) løsning av metmercazol (9,8 g, 54,2 mmol) ble tilsatt etterfulgt av ytterligere natriumhydroksid (8,8 g, 110,5 mmol, 50 % vekt/vekt natriumhydroksid) for å nå pH > 12,5. Temperaturen fikk øke til 45°C under tilsetningene. Reaksjonsblandingen ble hensatt med kraftig røring i tilnærmet 2 timer ved 45°C. Røringen ble avbrutt og fasene ble hensatt til separering. Den vandige fasen ble kastet. Den organiske fasen som innbefatter pyrmetazol, ble vasket med vann og ble analysert med hensyn på rester av pyrmetylalkohol (mindre enn 0,1 % mol).

Eksempel 5

Pyrmetylalkohol (8,8 g, 52,6 mmol) ble oppløst i toluen (75 ml, vanninnhold 0,12 mg/ml) fuktet med vann (375 ul, 20,8 mmol) ved romtemperatur. Til den rørte løsningen ble tionylklorid (9,33 g, 78,4 mmol) tilsatt langsomt ved 25 - 35°C i løpet av 60 minutter (strømningshastighet på 0,095 ml/min). Omdannelse av reaksjonen ble analysert med HPLC som i eksempel 1. Omdannelse på over 99,5 %. Syntesen fortsatte på samme måte som beskrevet i eksempel 4. Produktfasen, som omfattet pyrmetazol, ble analysert med hensyn på rester av pyrmetylalkohol (mindre enn 0,1 % mol).

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)-metyl]-tio]-lH-benzimidazol med formel I

fra (4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)-metylalkohol som omfatter de følgende reaksjonstrinnene utført i en påfølgende rekkefølge i et hovedløsningsmiddelsystem uten isolering av mellomproduktene som dannes under fremgangsmåten Trinn 1: reaksjon av (4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metylalkohol (pyrmetylalkohol) med formelen Ia med klordehydroksyleringsmiddel, for å frembringe (4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metylklorid (pyrmetylklorid) med formelen Ib Trinn 2: reaksjon av (4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metylklorid med formelen Ib, fremstilt ved trinn 1 over, med 2-merkapto-5-metoksybenzimidazol (metmercazol) med formelen Ic

i nærvær av en base, for å frembringe 5-metoksy-2[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]tio]-lH-benzimidazol (pyrmetazol) med formelen Ikarakterisert vedat løsningsmiddelsystemet som er felles for hele reaksjonssekvensen, omfatter ikke-blandbart organisk løsningsmiddel med en spesifikk mengde på mellom 0,3 og 5,5 mg vann/ml vann ikke-blandbart organisk løsingsmiddel som er tilsatt.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, der det ikke-blandbare organiske løsningsmidlet er toluen.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, der det ikke-blandbare organiske løsningsmidlet er etyl acetat.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat den spesifikke vannmengden er tilstede fra starten av reaksjonen ifølge trinn 1.

5. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4,karakterisert vedat den spesifikke vannmengden tilsettes under fylling av klordehydroksyleringsmidlet i reaksjonen ifølge trinn 1.

6. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 5,karakterisert vedat den spesifikke vannmengden tilsettes etter fylling av klordehydroksyleringsmidlet i reaksjonen ifølge trinn 1.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat den spesifikke vannmengden er 0,3 - 5,0 mg/ml vann ikke-blandbart organisk løsnings-middel.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat den spesifikke vannmengden er 0,4 - 2,4 mg/ml vann ikke-blandbart organisk løsnings-middel.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat den spesifikke vannmengden er 1,0 - 2,4 mg/ml vann ikke-blandbart organisk løsnings-middel.

10. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 9,karakterisert vedat reaksjonen ifølge trinn 1 utføres ved en temperatur på mellom -5°C og +45°C.

11. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 9,karakterisert vedat temperaturen er mellom-5°C og+35°C.

12. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 9,karakterisert vedat temperaturen er mellom +10°C og +35°C.

13. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 9,karakterisert vedat temperaturen er mellom+25°C og+3 5°C.

14. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 13,karakterisert vedat klordehydroksyleringsmidlet er tionylklorid.

15. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat en ytterligere mengde av vann tilsettes til det vann-ikke-blandbare organiske løsnings-middelet under trinn 1 etter at reaksjonen har startet.

16. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat reaksjonen i trinn 2 utføres ved en temperatur som er i området +30 °C og +60 °C.