NO330785B1 - Fremgangsmate for fremstilling av en benzimidazolforbindelse. - Google Patents
Fremgangsmate for fremstilling av en benzimidazolforbindelse. Download PDFInfo
- Publication number
- NO330785B1 NO330785B1 NO20052158A NO20052158A NO330785B1 NO 330785 B1 NO330785 B1 NO 330785B1 NO 20052158 A NO20052158 A NO 20052158A NO 20052158 A NO20052158 A NO 20052158A NO 330785 B1 NO330785 B1 NO 330785B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- water
- reaction
- methoxy
- organic solvent
- immiscible organic
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 44
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 5
- -1 benzimidazole compound Chemical class 0.000 title claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 72
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 53
- PSEPRWKZZJWRCB-UHFFFAOYSA-N (4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methanol Chemical compound COC1=C(C)C=NC(CO)=C1C PSEPRWKZZJWRCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 46
- XURCIPRUUASYLR-UHFFFAOYSA-N Omeprazole sulfide Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1SCC1=NC=C(C)C(OC)=C1C XURCIPRUUASYLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 20
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 12
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims abstract description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical group ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methyl alcohol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SRKVJDYNPSMHJM-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-4-methoxy-3,5-dimethylpyridine Chemical compound COC1=C(C)C=NC(CCl)=C1C SRKVJDYNPSMHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KOFBRZWVWJCLGM-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound COC1=CC=C2NC(S)=NC2=C1 KOFBRZWVWJCLGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 13
- SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N esomeprazole Chemical compound C([S@](=O)C1=NC2=CC=C(C=C2N1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N 0.000 abstract description 13
- 229960004770 esomeprazole Drugs 0.000 abstract description 13
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 abstract description 12
- 238000000746 purification Methods 0.000 abstract description 6
- 239000000376 reactant Substances 0.000 abstract description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000007806 chemical reaction intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N cyanuric chloride Chemical compound ClC1=NC(Cl)=NC(Cl)=N1 MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000012776 robust process Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
En fremgangsmåte for fremstilling av omeprazol eller esomeprazol fra pyrmetylalkohol via pyrmetylklorid og pyrmetazol karakterisert ved at hele reaksjonssekvensen utføres uten noen isolering eller rensing av mellomprodukter. Videre utføres reaksjonen i et løsningsmiddel som er felles for hele reaksjonssekvensen og inert i forhold til reaktantene som dannes under fremgangsmåten og som benyttes ved fremgangsmåten og omfatter et vann-ikke blandbart organisk løsningsmiddel og en spesifikk mengde med vann.
Description
Den foreliggende oppfinnelsen vedrører en forbedret fremgangsmåte for fremstilling av 5-metoksy-2(((4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl)tio)-lH-benzimidazol (pyrmetazol) som anvendes ved fremstillingen av 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)-metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol og dets (5)-enantiomer, kjent henholdsvis under de generiske navnene omeprazol og esomeprazol.
En effektiv fremgangsmåte for syntese av omeprazol er beskrevet i WO 97/22603, som her er innarbeidet ved referanse. I den beskrevne fremgangsmåten er det intet behov for ytterligere rense- eller isolasjonstrinn mellom de forskjellige reaksjonstrinnene og en mer effektiv fremgangsmåte er derfor tilveiebrakt. Som ytterligere tillegg til forenk-lingen utføres reaksjonssekvensen i et vanlig løsningsmiddelsystem gjennom hele fremgangsmåten. Imidlertid er det fremdeles et behov for en ny, enda mer bekvem og mer effektiv fremgangsmåte for fremstilling av pyrmetazol i høyere utbytte og med høyere renhet, og der fremgangsmåten tilveiebringer økt utbytte av sluttproduktene omeprazol eller esomeprazol.
Formålet med den foreliggende oppfinnelsen er å tilveiebringe en fremgangsmåte for fremstilling av pyrmetazol i et høyt utbytte og med en høy renhet, som er spesielt viktig for den asymmetriske syntesen av esomeprazol. Fremgangsmåten, dvs. reaksjonssekvensen fra pyrmetylalkohol (Ia) til pyrmetazol (I) utføres uten noen isolasjon eller rensing av mellomprodukter, i et løsningsmiddelsystem felles for reaksjonssekvensen, for å oppnå et reproduserbart utbytte av sluttproduktene omeprazol eller esomeprazol. En slik fremgangsmåte eliminerer tidkrevende trinn for isolasjon og rensing av mellomprodukter og sparer tid på å unngå løsningsmiddelendringer i fremgangsmåten, for således å gjøre fremgangsmåten mer effektiv og med en høy produksjonskapasitet.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er definert i krav 1.
Foretrukne utførelsesformer ved fremgangsmåten er definert i de uselvstendige kravene 2-16.
Fremgangsmåten som omfatter de følgende reaksjonstrinnene:
Trinn 1: pyrmetylalkohol (Ia) + klordehydroksyleringsmiddel -> pyrmetylklorid
(Ib)
Trinn 2: pyrmetylklorid (Ib) + metmercazol (Ic) -> pymetazol (I)
utføres i et løsningsmiddelsystem som er felles for reaksjonssekvensen, omfattende et ikke-blandbart organisk løsningsmiddel og en spesifikk mengde av tilsatt vann. Denne fremgangsmåten anvendes for syntese av pyrmetazol, hvilket er et mellomprodukt i syntesen av omeprazol eller esomeprazol.
I trinn I reageres omdannelsen av pyrmetylalkohol til pyrmetylklorid, heretter henvist til som klordehydroksylering, pyrmetylalkoholen (Ia) med et overskudd av et klorde-hydroksylerende middel som gir et alkylklorid, dvs. pyrmetylklorid (Ib). Klorhydroksyl-eringsmidlet kan velges fra tionylklorid, cyanurklorid, fosfortriklorid, fosforpentaklorid og fosforoksyklorid. Reaksjonen utføres ved en temperatur på -5°C til +45°C, fortrinnsvis mellom -5°C og +35°C, mest foretrukket mellom +10°C og +35°C, eller mellom
+25°C og +35°C. Ved det tilfelle der vann ikke er tilstede fra begynnelsen, vil omdannelsen av reaktantene til produktet, pyrmetylklorid (Ib) ikke gå til fullførelse. Reaksjonen kan imidlertid restartes ved tilsetning av en spesifikk mengde vann og reaksjonen kan deretter fullføres. Dersom reaksjonen opphører er det således mulig å restarte den med tilsetning av en spesifikk mengde vann.
Ifølge trinn 2 over reageres pyrmetylklorid (Ib), fremstilt fra trinn I, med metmercazol (Ic) under alkaliske betingelser, for eksempel fremstilles en alkalisk vandig løsning av metmercazol (Ic) og blandes med pyrmetylkloridet (Ib). Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved en temperatur på +30°C til +60°C i løpet av en forlenget tidsperiode. Metmerkazol (Ic) fylles i en tilnærmet støkiometrisk mengde i pyrmetylkloridet (Ib). Oppfinnelsen kan også anvendes i kombinasjon med en faseoverføringskatalysator, for eksempel et kvaternært amin, slik som tetrabutylammoniumbromid. De to fasene som dannes separeres, den vandige fasen kan ekstraheres med et ikke-blandbart organisk løsnings-middel slik som toluen, og den organiske fasen kan ekstraheres med vann.
Etter som pyrmetylalkohol (Ia) har en ufordelaktig effekt på de påfølgende reaksjonstrinnene, er det viktig å minimalisere innholdet av pyrmetylalkoholen (Ia) som er tilstede.
Reaksjonssekvensen i henhold til trinn 1 og trinn 2 som er beskrevet over utføres i et løsningsmiddelsystem. Løsningsmiddelsystemet som benyttes ved den foreliggende reaksjonssekvensen omfatter et ikke-blandbart organisk løsningsmiddel, slik som halogenerte, alifatiske eller aromatiske hydrokarboner eller estere, for eksempel toluen, etylacetat og metylenklorid, og en spesifikk mengde vann tilsatt. Fortrinnsvis kan toluen anvendes som det ikke-blandbare organiske løsningsmidlet.
Vanninnholdet i løsningsmiddelsystemet kan fortrinnsvis være nært eller over metningspunktet for det organiske løsningsmidlet som benyttes. Ved dette tillates en høyere mengde pyrmetylalkhol (Ia) å reagere og å danne pyrmetylkloridet (Ib). Vannmengden kan tilsettes før, under eller etter fyllingen av klordehydroksyleringsmidlet, slik som tionylklorid. Et optimalt vannområde som er tilstede under trinn 1 er mellom 0,3 og 5,5 mg vann/ml vann ikke-blandbart organisk løsningsmiddel, fortrinnsvis mellom 0,3 og 5,0 mg vann/ml, eller mellom 0,4 og 2,4 mg/ml, og mest foretrukket mellom 1,0 og 2,4 mg/ml. Dersom vanninnholdet er lavere enn metningspunktet for det organiske løsningsmidlet som benyttes, dvs. for toluen, mindre enn 0,3 mg/ml, er reaksjonen langsom og den har en tendens til å stanse før fullført omdannelse er oppnådd. I gjennomsnitt oppnås en omdannelse på 25 - 50 % når toluen, som har et vanninnhold på mindre enn 0,1 mg/ml, benyttes som løsningsmiddelsystemet. En slik reaksjon fører til et høyere innhold av pyrmetylalkohol (Ia) i reaksjonsblandingen etter trinn 1. Det er ubekvemt å ha et høyt innhold av pyrmetylalkohol tilstede i råproduktet av pyrmetazol (I) etter trinn 2. Vi har funnet at dersom omtrent 1 %, eller mer, av pyrmetylalkohol (Ia) er igjen i reaksjonsblandingen, har denne komponenten en ugunstig effekt på både om-setningen og enantioselektiviteten som oppnås i den asymmetriske oksidasjonen av pyrmetazol til esomeprazol.
Den foreliggende oppfinnelsen er en forbedring av de første to trinnene i fremgangsmåten som er beskrevet i WO 97/22603. Reaksjonssekvensen fra pyrmetylalkohol (Ia) via pyrmetylklorid (Ib) til pyrmetazol (I) utføres i et felles løsningsmiddelsystem, som omfatter et ikke-blandbart organisk løsningsmiddel og en spesifikk mengde vann, som anvendes gjennom hele reaksjonssekvensen. Den nye forbedrede fremgangsmåten for fremsti 11 ing av 5-metoksy-2(((4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)-metyl)-tio)-1H-benzimidazol (pyrmetazol) kan mer detaljert beskrives ved trinn 1 og trinn 2 nedenfor, som begge utføres i et ikke-blandbart organisk løsningsmiddel og med en spesifikk mengde av vann tilsatt:
Trinn 1: Klordehydroksylering:
Å reagere (4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metylalkohol (pyrmetylalkohol) med formelen Ia med et klordehydroksyleringsmiddel, slik som tionylklorid, for å frembringe (4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metylklorid (pyrmetylklorid) med formelen Ib
Trinn 2: Koblingsreaksjon:
Å reagere (4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metylklorid med formelen Ib, fremstilt i trinn 1 over, med 2-merkapto-5-metoksybenzimidazol (metmercazol) med formelen Ic i nærvær av en base slik som natriumhydroksid eller kaliumhydroksid, for å frembringe 5-metoksy-2(((4-metoksy 3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl)tio)-lH-benzimidazol (pyrmetazol) med formelen I
Pyrmetazolet bearbeides så videre til sluttproduktene omeprazol eller esomeprazol.
Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer en forbedring forbundet med trinn 1 ved fremstillingen av pyrmetazol, ved en mer fullstendig omdannelse og reproduserbart
utbytte av henholdsvis pyrmetylalkohol (Ia) og pyrmetylklorid (Ib). Den fordelaktige effekten av vann tilstede under klordehydroksyleringsreaksjonen, trinn 1, er overraskende ettersom denne type av klordehydroksyleringsmidler anses som uforenelige med vann, dvs. tionylklorid reagerer voldsomt med vann og overskudd av tionylklorid hydrolyseres vanligvis etter en reaksjon ved en tilsetning av vann.
Mer spesifikt har formålet med den foreliggende oppfinnelsen vært å forbedre trinn 1, klordehydroksyleringstrinnet, i fremgangsmåten for fremstilling av pyrmetazol (I) som anvendes i syntesen av omeprazol eller esomeprazol, dvs. for å oppnå en mer effektiv omdannelse av pyrmetylalkoholen (Ia), et reaksjonstrinn som er felles både ved syntesen av esomeprazol og omeprazol. Det er overraskende blitt vist at nærvær av en spesifikk vannmengde reduserer mengden av gjenværende pyrmetylalkohol (Ia), dvs. omdannelsen av pyrmetylalkohol (Ia) i henhold til trinn 1 er mer fullstendig. En liten mengde vann tilstede i reaksjonsblandingen fører til en bedre omdannelse, og en mer effektiv bruk av pyrmetylalkohol (Ia) og et produkt med høyt utbytte og høy renhet.
Ifølge fremgangsmåten som er beskrevet i WO 97/22603 bearbeides råproduktet,
pyrmetazol (I), fra trinn 2 videre til omeprazol i en logisk reaksjonssekvens. Det utføres ingen isolasjon eller rensing under reaksjonssekvensen, som er fordelaktig med hensyn på prosessenkelhet og økonomi. Rester av pyrmetylalkohol (Ia) fra trinn 1 har imidlertid blitt funnet i produktblandingen av pyrmetazol (I) i trinn 2.
Det er blitt funnet at spor av pyrmetylalkohol (Ia) har ufordelaktige effekter ved oksidasjonen av pyrmetazol (I) til omeprazol og spesielt videre i den asymmetriske oksidasjonen av pyrmetazol (I) til esomeprazol. Slike spor av pyrmetylalkohol (Ia) resulterer i redusert omsetning og enantioselektivitet ved den asymetriske oksidasjonen og gir et produkt med dårligere renhet og i lavere utbytte. Det oppnådde enantiomere over-skuddet av esomeprazol er således avhengig av en høy renhet på mellomproduktet pyrmetazol (I). Innvirkningen av nivåer fra omtrent 1 % eller mer av pyrmetylalkohol har blitt undersøkt.
Nærværet av vann i klordehydroksyleringsreaksjonen, trinn 1, er av ytterste viktighet for å oppnå pyrmetylklorid (Ib) og derved pyrmetazol (I) i et høyt utbytte og med et høyt utbytte uten noen behov for isolering eller rensing. Den nødvendige vannmengden kan påfylles fra begynnelsen, eller tilsettes under eller etter tilsetningen av et egnet klordehydroksyleringsmiddel, slik som tionylklorid. Fortrinnsvis fylles en liten spesifikk vannmengde på ved begynnelsen av reakjonen. Reaksjonen av vann under fremgangsmåten kan også benyttes som en måte for å restarte en ufullstendig reaksjon for å forbedre utbyttet og produktrenheten. Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer en mer effektiv anvendelse av klordehydroksyleringsmidlet.
Videre tilveiebringer nærværet av vann i trinn 1 en sikrere og mer robust fremgangsmåte, da den også reduserer forskjellige risiki forbundet med denne typen reaksjoner, dvs. slik som akkumulering av tionylklorid eller reaktive reaksjonsmellomprodukter. Unngåelse av risiko for en sen hurtig eksoterm reaksjon oppstår således. Det foreligger imidlertid andre alternativer for å få fullstendig og/eller høy omdannelse av pyrmetyl-alklohol (Ia) i trinn 1, og å unngå eller minimalisere, spor av pyrmetylalkohol (Ia) i trinn 2. Disse alternativene kan f.eks være en utvidet reaksjonstid, høyere reaksjonstempera-tur eller økt overskudd av tionylklorid. Disse alternativene er imidlertid ikke gunstige i lys av en effektiv fremstilling av sluttproduktene omeprazol og esomeprazol.
Eksemplene som følger vil ytterligere illustrere den forbedrede fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. Disse eksemplene er ikke ment som å begrense omfanget av oppfinnelsen som er definert over eller i kravene nedenfor.
EKSEMPLER
Eksempel 1
Pyrmetylalkohol, 8,82 g (52,7 mmol) ble oppløst i toluen, mettet med vann, 74 ml (vanninnhold 0,4 mg/ml i henhold til Karl Fisher titrering). Til den rørte løsningen ble tionylklorid 8,15 g (68,5 mmol) tilsatt langsomt ved 10°C i løpet av 60 minutter (strømningshastighet 0,083 ml/min). Et hvitt bunnfall ble dannet. Omdannelsen av pyrmetylalkohol til pyrmetylklorid ble etterfulgt av HPLC, (kolonne: Nova-Pak C 18,4 um, 3,9<*>150 mm). En hurtig reaksjon ble registrert, som nådde 99 % omdannelse etter fullført tilsetning av tionylklorid.
Eksempel 2
Pyrmetylalkohol 8,81 g (52,6 mmol) ble oppløst i en blanding av toluen, 75 ml (vanninnhold 0,04 mg/ml i henhold til Karl Fisher titrering) og vann, 180 ul (10 mmol, ekvivalent med omtrent 2,4 mg/ml vann i toluen). Til den rørte løsningen ble tionylklorid 8,15 g (68,5 mmol) tilsatt langsomt ved 10°C i løpet av 60 minutter (strømnings-hastighet 0,083 ml/min). Et hvitt bunnfall ble dannet. Omdannelsen av pyrmetylalkohol til pyrmetylklorid ble etterfulgt av HPLC som i eksempel 1. En hurtig reaksjon ble registrert, som nådde 99 % omdannelse etter fullført tilsetning av tionylklorid. Reak-sjonstemperaturen ble regulert til 20°C og metanol, 40 ml, ble tilsatt for å stanse reaksjonen. En løsning av råproduktet, pyrmetylklorid, ble oppnådd, med en renhet på 99,6 % (HPLC), og med en pyrmetylalkoholrest på 0,3 %.
Eksempel 3
Pyrmetylalkohol, 8,82 g (52,7 mmol) ble oppløst i toluen, 75 ml (vanninnhold 0,04 mg/ml ifølge Karl Fisher titrering). Til den rørte løsningen ble tionylklorid 8,15 g (68,5 mmol) tilsatt langsomt ved 10°C i løpet av 60 minutter (strømningshastighet 0,083 ml/min). Et hvitt bunnfall ble dannet umiddelbart. Den oppnådde reaksjonsblandingen ble rørt og reaksjonen ble etterfulgt av HPLC, som i eksempel 1, i ytterligere 3,5 timer (omdannelsen avtok og stanset ved omtrent 30 %). Vann, 180 ul (10 mmol) ble tilsatt for å restarte reaksjonen, hvilket ga en høy omdannelse (>90 %) i løpet av 30 minutter etter tilsetningen.
Eksempel 4
Pyrmetylalkohol (8,8 g, 52,6 mmol) ble oppløst i toluen (75 ml, vanninnhold 0,12 mg/ml) fuktet med vann (180 ul, 10 mmol) ved romtemperatur. Til den rørte løsningen ble tionylklorid (8,15 g, 68,5 mmol) tilsatt langsomt ved 25 - 30°C i løpet av 60 minutter (strømningshastighet 0,083 ml/min). Omdannelse av reaksjonen ble analysert med HPLC som i eksempel 1. Omdannelse på over 99,5 %. Vann (2,3 ml) ble tilatt for å quenche ethvert overskudd av tionylklorid.
En alkalisk (13,5 g, 168,3 mmol 50 % vekt/vekt natriumhydroksid) vandig (80 ml) løsning av metmercazol (9,8 g, 54,2 mmol) ble tilsatt etterfulgt av ytterligere natriumhydroksid (8,8 g, 110,5 mmol, 50 % vekt/vekt natriumhydroksid) for å nå pH > 12,5. Temperaturen fikk øke til 45°C under tilsetningene. Reaksjonsblandingen ble hensatt med kraftig røring i tilnærmet 2 timer ved 45°C. Røringen ble avbrutt og fasene ble hensatt til separering. Den vandige fasen ble kastet. Den organiske fasen som innbefatter pyrmetazol, ble vasket med vann og ble analysert med hensyn på rester av pyrmetylalkohol (mindre enn 0,1 % mol).
Eksempel 5
Pyrmetylalkohol (8,8 g, 52,6 mmol) ble oppløst i toluen (75 ml, vanninnhold 0,12 mg/ml) fuktet med vann (375 ul, 20,8 mmol) ved romtemperatur. Til den rørte løsningen ble tionylklorid (9,33 g, 78,4 mmol) tilsatt langsomt ved 25 - 35°C i løpet av 60 minutter (strømningshastighet på 0,095 ml/min). Omdannelse av reaksjonen ble analysert med HPLC som i eksempel 1. Omdannelse på over 99,5 %. Syntesen fortsatte på samme måte som beskrevet i eksempel 4. Produktfasen, som omfattet pyrmetazol, ble analysert med hensyn på rester av pyrmetylalkohol (mindre enn 0,1 % mol).
Claims (16)
1.
Fremgangsmåte for fremstilling av 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)-metyl]-tio]-lH-benzimidazol med formel I
fra (4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)-metylalkohol som omfatter de følgende reaksjonstrinnene utført i en påfølgende rekkefølge i et hovedløsningsmiddelsystem uten isolering av mellomproduktene som dannes under fremgangsmåten
Trinn 1: reaksjon av (4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metylalkohol (pyrmetylalkohol) med formelen Ia med klordehydroksyleringsmiddel, for å frembringe (4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metylklorid (pyrmetylklorid) med formelen Ib Trinn 2:
reaksjon av (4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metylklorid med formelen Ib, fremstilt ved trinn 1 over, med 2-merkapto-5-metoksybenzimidazol (metmercazol) med formelen Ic
i nærvær av en base, for å frembringe 5-metoksy-2[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]tio]-lH-benzimidazol (pyrmetazol) med formelen Ikarakterisert vedat løsningsmiddelsystemet som er felles for hele reaksjonssekvensen, omfatter ikke-blandbart organisk løsningsmiddel med en spesifikk mengde på mellom 0,3 og 5,5 mg vann/ml vann ikke-blandbart organisk løsingsmiddel som er tilsatt.
2.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, der det ikke-blandbare organiske løsningsmidlet er toluen.
3.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, der det ikke-blandbare organiske løsningsmidlet er etyl acetat.
4.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat den spesifikke vannmengden er tilstede fra starten av reaksjonen ifølge trinn 1.
5.
Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4,karakterisert vedat den spesifikke vannmengden tilsettes under fylling av klordehydroksyleringsmidlet i reaksjonen ifølge trinn 1.
6.
Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 5,karakterisert vedat den spesifikke vannmengden tilsettes etter fylling av klordehydroksyleringsmidlet i reaksjonen ifølge trinn 1.
7.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat den spesifikke vannmengden er 0,3 - 5,0 mg/ml vann ikke-blandbart organisk løsnings-middel.
8.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat den spesifikke vannmengden er 0,4 - 2,4 mg/ml vann ikke-blandbart organisk løsnings-middel.
9.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat den spesifikke vannmengden er 1,0 - 2,4 mg/ml vann ikke-blandbart organisk løsnings-middel.
10.
Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 9,karakterisert vedat reaksjonen ifølge trinn 1 utføres ved en temperatur på mellom -5°C og +45°C.
11.
Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 9,karakterisert vedat temperaturen er mellom-5°C og+35°C.
12.
Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 9,karakterisert vedat temperaturen er mellom +10°C og +35°C.
13.
Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 9,karakterisert vedat temperaturen er mellom+25°C og+3 5°C.
14.
Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 13,karakterisert vedat klordehydroksyleringsmidlet er tionylklorid.
15.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat en ytterligere mengde av vann tilsettes til det vann-ikke-blandbare organiske løsnings-middelet under trinn 1 etter at reaksjonen har startet.
16.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat reaksjonen i trinn 2 utføres ved en temperatur som er i området +30 °C og +60 °C.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE0203092A SE0203092D0 (en) | 2002-10-18 | 2002-10-18 | Method for the synthesis of a benzimidazole compound |
PCT/SE2003/001602 WO2004035565A1 (en) | 2002-10-18 | 2003-10-15 | Method for the synthesis of a benzimidazole compound |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20052158L NO20052158L (no) | 2005-05-02 |
NO330785B1 true NO330785B1 (no) | 2011-07-18 |
Family
ID=20289310
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20052158A NO330785B1 (no) | 2002-10-18 | 2005-05-02 | Fremgangsmate for fremstilling av en benzimidazolforbindelse. |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7227024B2 (no) |
EP (1) | EP1556370B1 (no) |
JP (1) | JP4551221B2 (no) |
KR (1) | KR101065885B1 (no) |
CN (2) | CN100374436C (no) |
AR (1) | AR041639A1 (no) |
AT (1) | ATE398118T1 (no) |
AU (1) | AU2003269773B2 (no) |
BR (1) | BR0315254A (no) |
CA (1) | CA2501542C (no) |
CY (1) | CY1108255T1 (no) |
DE (1) | DE60321588D1 (no) |
DK (1) | DK1556370T3 (no) |
ES (1) | ES2306883T3 (no) |
HK (1) | HK1078852A1 (no) |
IL (1) | IL167795A (no) |
IS (1) | IS2590B (no) |
MX (1) | MXPA05003994A (no) |
MY (1) | MY133573A (no) |
NO (1) | NO330785B1 (no) |
NZ (1) | NZ539370A (no) |
PL (1) | PL376819A1 (no) |
PT (1) | PT1556370E (no) |
RU (1) | RU2324691C2 (no) |
SA (1) | SA03240344B1 (no) |
SE (1) | SE0203092D0 (no) |
SI (1) | SI1556370T1 (no) |
TW (1) | TWI310382B (no) |
UA (1) | UA79147C2 (no) |
UY (1) | UY28025A1 (no) |
WO (1) | WO2004035565A1 (no) |
ZA (1) | ZA200502577B (no) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE0203092D0 (en) * | 2002-10-18 | 2002-10-18 | Astrazeneca Ab | Method for the synthesis of a benzimidazole compound |
AU2005315390B2 (en) * | 2004-12-16 | 2011-10-27 | Cipla Limited | Process for the preparation of pantoprazole sodium |
WO2010134099A1 (en) | 2009-05-21 | 2010-11-25 | Cadila Healthcare Limited | One pot process for preparing omeprazole and related compounds |
CN102884178B (zh) | 2009-12-08 | 2014-12-03 | 科德克希思公司 | 拉唑化合物的合成 |
HUE037616T2 (hu) | 2010-12-08 | 2018-09-28 | Codexis Inc | Biokatalizátorok és eljárások armodafinil szintéziséhez |
CN103570681A (zh) * | 2012-07-24 | 2014-02-12 | 江苏柯菲平医药有限公司 | 一种埃索美拉唑关键中间体的制备方法 |
CN103232389A (zh) * | 2013-05-08 | 2013-08-07 | 浙江新三和医药化工股份有限公司 | 2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶盐酸盐的制备方法 |
CN103524494A (zh) * | 2013-11-07 | 2014-01-22 | 安徽国星生物化学有限公司 | 含甲基吡啶基团的巯基咪唑类衍生物及合成方法 |
CN108251466B (zh) * | 2016-12-28 | 2021-07-02 | 浙江京新药业股份有限公司 | 一种酶法合成埃索美拉唑的方法 |
CN107400118B (zh) * | 2017-08-29 | 2020-07-28 | 信泰制药(苏州)有限公司 | 埃索美拉唑中间体的制备方法 |
CN111943883A (zh) * | 2020-08-21 | 2020-11-17 | 抚州三和医药化工有限公司 | 一种奥美氯化物的生产工艺 |
KR20220084718A (ko) | 2020-12-14 | 2022-06-21 | 메디케어제약 주식회사 | 기능성 소화 불량을 동반한 위식도 역류 질환을 치료하는 약제학적 복합제제 |
KR20230090184A (ko) | 2021-12-14 | 2023-06-21 | 메디케어제약 주식회사 | 에스오메프라졸 및 레바미피드를 포함하는 약제학적 복합제제 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE7804231L (sv) | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
US4619997A (en) | 1984-09-06 | 1986-10-28 | The Upjohn Company | Substituted 2-pyridylmethylthio and sulfinyl-benzimidazoles as gastric antisecretory agents |
SE9002043D0 (sv) | 1990-06-07 | 1990-06-07 | Astra Ab | Improved method for synthesis |
NZ244301A (en) | 1991-09-20 | 1994-08-26 | Merck & Co Inc | Preparation of 2-pyridylmethylsulphinylbenzimidazole and pyridoimidazole derivatives from the corresponding sulphenyl compounds |
ES2142065T3 (es) * | 1995-07-03 | 2000-04-01 | Asahi Chemical Ind | Clorhidratos de 1-(5-isoquinoleinsulfonil)homopiperazina hidratado. |
SE521100C2 (sv) | 1995-12-15 | 2003-09-30 | Astra Ab | Förfarande för framställning av en bensimidazolförening |
SE9704183D0 (sv) * | 1997-11-14 | 1997-11-14 | Astra Ab | New process |
SI20019A (sl) * | 1998-07-13 | 2000-02-29 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Izboljšan postopek sinteze 5-metoksi -2-/(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridil)metil/ sulfinil-1H-benzimidazola |
SE0203092D0 (en) * | 2002-10-18 | 2002-10-18 | Astrazeneca Ab | Method for the synthesis of a benzimidazole compound |
-
2002
- 2002-10-18 SE SE0203092A patent/SE0203092D0/xx unknown
-
2003
- 2003-10-09 TW TW092128112A patent/TWI310382B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-10-14 SA SA03240344A patent/SA03240344B1/ar unknown
- 2003-10-15 SI SI200331301T patent/SI1556370T1/sl unknown
- 2003-10-15 RU RU2005109270/04A patent/RU2324691C2/ru active
- 2003-10-15 UA UAA200502927A patent/UA79147C2/uk unknown
- 2003-10-15 AU AU2003269773A patent/AU2003269773B2/en not_active Expired
- 2003-10-15 KR KR1020057006554A patent/KR101065885B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-10-15 DE DE60321588T patent/DE60321588D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-15 BR BR0315254-5A patent/BR0315254A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-10-15 EP EP03751703A patent/EP1556370B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-15 PT PT03751703T patent/PT1556370E/pt unknown
- 2003-10-15 DK DK03751703T patent/DK1556370T3/da active
- 2003-10-15 US US10/531,412 patent/US7227024B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-15 CA CA2501542A patent/CA2501542C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-10-15 PL PL376819A patent/PL376819A1/pl unknown
- 2003-10-15 CN CNB2003801014302A patent/CN100374436C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-15 NZ NZ539370A patent/NZ539370A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-10-15 AT AT03751703T patent/ATE398118T1/de active
- 2003-10-15 MX MXPA05003994A patent/MXPA05003994A/es active IP Right Grant
- 2003-10-15 CN CN2008100040145A patent/CN101230057B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-15 ES ES03751703T patent/ES2306883T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-15 WO PCT/SE2003/001602 patent/WO2004035565A1/en active IP Right Grant
- 2003-10-15 JP JP2004545137A patent/JP4551221B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-10-16 AR ARP030103769A patent/AR041639A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-10-16 UY UY28025A patent/UY28025A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-10-16 MY MYPI20033949A patent/MY133573A/en unknown
-
2005
- 2005-03-30 ZA ZA200502577A patent/ZA200502577B/en unknown
- 2005-03-31 IL IL167795A patent/IL167795A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-05-02 NO NO20052158A patent/NO330785B1/no not_active IP Right Cessation
- 2005-05-03 IS IS7834A patent/IS2590B/is unknown
- 2005-11-24 HK HK05110641.7A patent/HK1078852A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-05-16 US US11/749,282 patent/US7683178B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2008
- 2008-08-12 CY CY20081100852T patent/CY1108255T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO330785B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av en benzimidazolforbindelse. | |
AU2008212908B2 (en) | Process for the preparation of a benzimidazole derivative | |
EP1578742B1 (en) | Process for preparing optically pure active compounds | |
EP1587805B1 (en) | Pharmaceutical process and compounds prepared thereby | |
JP2015500325A (ja) | (5−フルオロ−2−メチル−3−キノリン−2−イルメチル−インドール−1−イル)−酢酸エステルの製造のための方法 | |
KR101370844B1 (ko) | 판토프라졸 소듐의 제조방법 | |
US7301030B2 (en) | Process for preparing (S)-pantoprazole | |
KR20230026411A (ko) | 방향족 에터 화합물의 제조 방법 | |
CN111072633A (zh) | 一种埃索美拉唑镁三水合物的制备方法 | |
US20070225500A1 (en) | Process for the Preparation of Pyridin-2-Ylmethylsulphinyl-1H-Benzimidazol Compounds | |
JPWO2020129877A1 (ja) | イソキノリンスルホニルクロリド酸付加塩及びその製造方法 | |
MX2011005981A (es) | Nuevo proceso para preparar 4-[4-metil-5-(alquiltio c1-10/aril c5-10-alquilto c1-6)-4h-1,2,4-triazol-3-il]piridinas. | |
JPWO2010041538A1 (ja) | カルボニルオキシ化合物の製造方法 | |
KR20010071472A (ko) | 포르밀 이미다졸의 제조 방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |