CN107400118B - 埃索美拉唑中间体的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种埃索美拉唑中间体乌菲拉唑改进后的制备方法，该方法为2‑氯甲基‑3,5‑二甲基‑4‑甲氧基吡啶盐酸盐与5‑甲氧基‑2‑巯基‑1H‑苯并咪唑作为起始原料，在碱性条件下缩合，具体条件为EL2、EL3与氢氧化钠的当量比为1:1.05:2.05，以乙醇与丙酮质量比为3:1的混合溶剂为反应溶剂，反应温度为40～45℃。本发明制备方法工艺简单，操作简便，得到的乌菲拉唑收率高，纯度高。

Description

埃索美拉唑中间体的制备方法

技术领域

本发明属于医药领域，涉及埃索美拉唑，具体涉及埃索美拉唑中间体的制备方法。

背景技术

奥美拉唑是胃壁细胞质子泵抑制剂，能特异性地抑制胃酸分泌，是治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、胃食道反流病(GERD)等酸相关疾病的首选药物。奥美拉唑是亚砜类化合物，硫原子是其立体中心，奥美拉唑为其两个对映异构体的外消旋混合物。埃索美拉唑为奥美拉唑的S-旋光异构体，受肝代谢作用小，与奥美拉唑相比副作用更小，是全球首个光学纯质子泵抑制剂(PPI)，药用盐包括钠盐和镁盐。

埃索美拉唑化学名为5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基-1H-苯并咪唑，结构式为：

药用埃索美拉唑钠在水中有极好的溶解度，可作为注射制剂，尤其适用于无法通过口服给药的患者，埃索美拉唑钠盐于2003年在欧洲上市，FDA于2007年批准该药在美国上市，SFDA于2009年批准阿斯利康制药的埃索美拉唑钠在中国上市。

已有多篇文献报道中，得到埃索美拉唑的方式主要两种，不对称氧化和拆分，前者是采用不对称氧化的方法，选择性的生成单一构型的产物，后者是先合成奥美拉唑，再通过拆分的方法合成得到单一构型的埃索美拉唑。两者比较，拆分的收率只有不对称氧化的一半，且拆分得到另一构型的R-奥美拉唑无法利用，造成浪费，生产成本远高于不对称氧化合成。

现有技术中，主要公开了以下几条制备埃索美拉唑的路线：

这条路线中采用的胺是三乙胺，成盐是在丁酮和甲苯的混合溶剂中进行，还用到***。根据一系列胺的对照实验，三乙胺与效果更佳的二异丙基乙胺相比劣势很明显，丁酮气味较重，价格较高，***极度易燃易爆，从这些因素综合考虑，该路线不适合工业化生产。

另一条路线为：

这条路线选择先氧化成亚砜再将吡啶环对位的硝基替换成甲氧基，因为此不对称合成的成本主要在不对称氧化环节使用的一系列配体和氧化试剂，而一般希望高成本的反应步骤放在后面来做，这样更经济。另外，上述硝基被取代前后的两个化合物相似度很大，少量未能反应完全的硝基化合物难于去除干净，将是产品中一个潜在的主要的杂质。但总收率较低，所得产品纯度和ee值均较低。

第三条路线：

关于埃索美拉唑钠的前体乌菲拉唑的合成，乌菲拉唑的合成路线众多，相同点在于都经过巯基苯并咪唑与吡啶衍生物发生取代反应，不同点在于吡啶衍生物的离去基团不同以及吡啶环对位的基团发生反应的先后顺序不同等。主要的合成路线如下：

1.经由甲氧基巯基苯并咪唑与硝基吡啶氯代物一步合成得到，其实发生了两步反应，一步是巯基化物与氯代物取代，还有一步是甲氧基取代吡啶环对位的硝基。所生成的乌菲拉唑极容易残留少量吡啶环对位仍为硝基的中间体，且物性与乌菲拉唑很相似，不易纯化。

2.

乌菲拉唑合成所用吡啶衍生物是对甲氧基吡啶甲磺酸酯，羟基做成甲磺酸酯是很好的离去基团，与巯基甲氧基苯并咪唑在碱的作用下能顺利地发生取代反应。但在对甲氧基吡啶甲磺酸酯的合成中要使用剧毒腐蚀性的甲烷磺酰氯或甲烷磺酸酐，对环境不友好，也不适合工业化生产。

3.

以2-氯甲基-3,5-二甲基-4-氯吡啶与2-巯基-5-甲氧基-1-氢苯并咪唑缩合，后在甲醇钠作用下氯被甲氧基取代得到乌菲拉唑，该条合成路线在缩合反应时易发生副反应，且甲氧基取代氯时反应进行不完全。

4.

该路线方法中，乌菲拉唑的合成使用了2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐与5-甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑作为起始原料，在碱性条件下缩合，一步反应即可得到乌菲拉唑，合成步骤少，反应简单，原料易得，操作简便，适合工业化生产。在该路线合成过程中，为了中和一分子的盐酸，本发明人使用了2摩尔当量的氢氧化钠作为缚酸剂，加热回流3h，反应不完全，延长反应时间没有效果，后补加0.1eq的2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐，5-甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑反应完全，但TLC显示反应液中有未知杂质点生成。

通过上述的实验，本发明技术人员发现，等当量的物料配比条件下反应无法进行完全，补加0.1eq 2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐后，反应进行完全，但反应中有较多杂质生成，需通过两次结晶才能得到纯度较好的乌菲拉唑。针对这些存在的缺点，本发明技术人员在反应原料的配比、反应溶剂的选择与反应温度等环节进行了工艺优化。

发明内容

本发明的目的在于提供埃索美拉唑中间体乌菲拉唑(EL1)改进后的制备方法。该方法合成路线为：

EL2与EL3相比，极性大，溶解性差。少量剩余的EL3在结晶溶剂中更容易去除。在EL1的合成过程中，本发明技术人员使用了等当量的物料配比，但反应进行不完全，补加EL3至1:1.1eq时，反应进行完全，但反应中有较多杂质生成，且不易去除，因此，本发明技术人员对物料配比进行了进一步的摸索。实验结果如表1所示：

表1

TLC结果显示，当原料的配比为1:1.03时，EL2反应不完，增加EL3至1.05当量，EL2反应完全，有少量未知杂质生成，EL3的量增至1.07当量时，杂质明显增多，收率下降，本发明技术人员确定EL2:EL3:NaOH的当量比为1:1.05:2.05。

文献中所用到的反应溶剂为乙醇水溶液，对两原料的溶解性较好，但后处理较复杂，反应结束后，需将乙醇蒸除后，用乙酸乙酯萃取，乙醇与水混溶共沸，不容易蒸除干净，在乙酸乙酯萃取过程中，有部分产品会残留在水相，影响收率。考虑换用其他溶剂，可以在反应过后，直接过滤去除无机盐，在保证反应正常进行的前提下，简化后处理，提高反应收率。对反应溶剂进行了考察，结果如下表2所示：

表2

上述几个反应的后处理方式为：反应结束，降低反应液温度至室温后过滤，滤除反应生成的氯化钠，滤液减压浓缩蒸除溶剂，残留物用乙酸乙酯结晶。

只用乙醇做反应溶剂，反应可以进行完全，反应液降至室温后，过滤，可以将无机盐去除干净，不会残留在最终的产品中；使用乙醇和乙酸乙酯混合溶剂作为反应溶剂时，乙酸乙酯对无机盐的溶解性很差，反应中加入的氢氧化钠和反应过程中生成的氯化钠，在乙酸乙酯存在的条件下，很快结成大块，无法搅拌，使反应无法进行；使用乙醇和丙酮的混合溶剂作为反应溶剂时，质量比为1:1时，反应进行不完全，质量比为3:1和5:1时，反应可以进行完全，且乙醇与丙酮质量比为3:1时，收率较高，因此，最终决定使用乙醇与丙酮质量比为3:1的混合溶液作为反应溶剂。

本发明技术人员还考察了反应温度对反应的影响，结果如表3所示：

表3

本发明研发人员考察了不同反应温度对反应的影响，当反应温度高于45℃时，反应可以进行完全，但杂质相对较多，影响产品收率；当反应温度为40～45℃时，反应3h可以反应完全，且生成的杂质在TLC上显示不明显，收率较高；当反应温度低于40℃时，反应进行不完全，延长反应时间反应情况没有明显改善。

综合以上实验结果，最终确定EL2与EL3缩合生成乌菲拉唑(EL1)的反应条件：EL2、EL3与氢氧化钠的当量比为1:1.05:2.05，以乙醇与丙酮质量比为3:1的混合溶剂为反应溶剂，反应温度为40～45℃。

在对乌菲拉唑的合成工艺进行了优化后，本发明技术人员按照确定的工艺合成了一批EL1，收率约为94％，经过HPLC测定纯度为95％以上。本发明制备方法工艺简单，操作简便，得到的乌菲拉唑收率高，纯度高。

具体实施例

下面结合具体的实施例对发明内容作进一步的解释和说明，但是，它们并不构成对本发明范围的限制或限定。

实施例1

反应釜中加入无水乙醇12.0kg，搅拌，加入氢氧化钠1.09kg(27.25mol，2.05eq)，搅拌30min后，控制内温20～25℃，依次加入EL2 2.40kg(13.32mol，1.00eq)，EL3 3.10kg(13.96mol，1.05eq)，丙酮4.0kg，加热反应液至内温40～45℃，反应3h，TLC监控EL2点消失，反应完全。将反应液内温降至25～30℃，搅拌30min后，过滤去除不溶物，滤饼用丙酮1.5kg洗涤一次，滤液减压浓缩(浴温40～45℃)，残留物加入乙酸乙酯13.2kg，降温至0～5℃，搅拌3h，过滤。滤饼用0-10℃的乙酸乙酯1.5kg洗涤一次，40～45℃真空干燥8～10小时。得到中间体1(EL1)4.14kg，收率94％，HPLC测定纯度95.5％。

Claims (1)

1.一种埃索美拉唑中间体乌菲拉唑EL1的制备方法，其特征在于按照如下方法制备：

反应釜中加入无水乙醇，搅拌，加入氢氧化钠，搅拌30min后，控制内温20～25℃，依次加入EL2，EL3，丙酮，加热反应液至内温40～45℃，反应3h，反应完全，将反应液内温降至25～30℃，搅拌30min后，过滤去除不溶物，滤饼用丙酮洗涤一次，滤液减压浓缩，残留物加入乙酸乙酯，降温至0～5℃，搅拌3h，过滤，干燥；EL2与EL3缩合生成乌菲拉唑EL1，其中，EL2、EL3与氢氧化钠的当量比为1:1.05:2.05，以乙醇与丙酮质量比为3:1的混合溶剂为反应溶剂。