CN1304417C - 用于lhrh拮抗剂合成的中间体,它们的生产方法和lhrh拮抗剂的生产方法 - Google Patents

用于lhrh拮抗剂合成的中间体,它们的生产方法和lhrh拮抗剂的生产方法 Download PDF

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Abstract

新颖的三肽Ac-D-2Nal-D-4ClPhe-3Pal-OH和Boc-D-2Nal-D-4ClPhe-3Pal-OH是在合成LHRH中有用的中间体，通过与适当的七肽偶合，特别是与七肽P1-Ser(P2)-NMeTyr(P3)-D-Lys(Nic)-Leu-Lys(iPr，P4)-Pro-D-AlaNH2和P1-Ser(P2)-NMeTyr(P3)-D-Asn-Leu-Lys(iPr，P4)-Pro-D-AlaNH2偶合。

Description

用于LHRH拮抗剂合成的中间体，它们的生产方法 和LHRH拮抗剂的生产方法
发明领域
本发明涉及用于LHRH拮抗剂合成的中间体，涉及生产这些中间体的方法，涉及生产LHRH拮抗剂的方法。
发明背景
促黄体激素释放激素，LHRH，控制促卵泡激素(FSH)和促黄体生成激素(LH)的分泌。LHRH拮抗剂是能够阻滞FSH和LH分泌的化合物。它们一般是九肽和十肽(但也可以是较短的或较长的)，包含LHRH的部分或全部结构，其中一个或几个氨基酸已经换成其它天然的氨基酸和/或自然界中不存在的氨基酸。
合成的LHRH拮抗剂可用来避孕并可用于***的良性增生、乳腺和卵巢的激素依赖性的肿瘤、痛经、子宫内膜异位、和其它病况的治疗。这些合成的LHRH拮抗剂具有以下通式：
Ac-D-2Nal-D-4ClPhe-D-3Pal-Ser-X-NH2，
其中，X是5-6个天然的和/或合成的氨基酸残基。更具体地，它们具有上述的通式，其中X是AA1-AA2-Leu-AA3-Pro-D-Ala，特别是其中AA1是天然的或合成的氨基酸，AA2是天然的或合成的氨基酸或是零，AA3是天然的或合成的氨基酸。
虽然在本领域中已知有许多制备LHRH类似物的合成方法，但还是需要改进，因为从已知方法得到的LHRH类似物的总产率不高，此外，产物还需要深度的纯化。而且，本领域已知的合成LHRH类似物的方法是很费钱的。
美国专利5710246公开的用于合成十肽或九肽LHRH拮抗剂的合成策略包含中间体三肽(代表氨基酸残基1-3，从肽的氨端开始计算)与七肽或六肽(分别代表氨基酸残基4-10和4-9)偶合。在美国专利5710246A中公开的中间体三肽是个酯，Boc-D-2Nal-D-4ClPhe-D-2Pal-O-Me，或相应的苄基或烯丙基酯。
本发明目的
本发明目的是提供用于LHRH类似物的3+7和3+6合成的三肽中间体，其中产物的产率和/或纯度得到改善。
本发明的另一个目的是提供用于生产该三肽中间体的的方法。
本发明的又一个目的是提供用来生产LHRH类似物方法，其中将三肽与七肽或六肽偶合。
本发明的其它目的将从以下的本发明概要、优选实施方案、和所附的专利权利要求书的叙述而变得明显。
定义与缩写
在本申请中使用的定义与缩写是在本发明领域中一般接受的，可参考美国专利5710246A。
本发明的概要
本发明提供代表LHRH拮抗剂氨基酸1-3的三肽，其末端氨基是Boc-或Ac-保护的，其末端羧基(即第三号氨基酸的末端)是未保护的。
本发明公开三肽(I)
Ac-D-2Nal-D-4ClPhe-D-3Pal-OH (I)
它在合成通式(II)的LHRH拮抗剂的方法中是有用的中间体
Ac-D-2Nal-D-4ClPhe-D-3Pal-Ser-X-NH2 (II)
其中，X是5-7个天然的和/或合成的氨基酸残基，更优选AA1-AA2-Leu-AA3-Pro-D-Ala，特别是其中AA1是天然的或合成的氨基酸，AA2是天然的或合成的氨基酸或是零，AA3是天然的或合成的氨基酸。
更为优选的是三肽(I)在通式(IIa)的肽的合成中的用途
Ac-D-2Nal-D-4ClPhe-D-3Pal-Ser-AA1-AA2-Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala-NH2 (IIa)，
其中，AA1和AA2如上定义，特别是式(III)的LHRH拮抗剂
Ac-D-2Nal-D-4ClPhe-D-3Pal-Ser-MeTyr-D-Lys(Nic)-Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala-NH2 (III)
或者，还要优选的是，式(IIIa)的LHRH拮抗剂
Ac-D-2Nal-D-4ClPhe-D-3Pal-Ser-MeTyr-D-Asn-Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala-NH2 (IIIa)。
本发明还公开具有相同用途的三肽(IX)
Boc-D-2Nal-D-4ClPhe-D-3Pal-OH(IX)
而且，本发明公开制备式(I)三肽
Ac-D-2Nal-D-4ClPhe-D-3Pal-OH (I)
或(IX)的方法
Boc-D-2Nal-D-4ClPhe-D-3Pal-OH (IX)，
为了制备(I)，该方法包含以下的连续步骤：
(a)使Boc-D-4ClPhe-OH与HONSu反应，形成Boc-D-4ClPhe-Osu(VII)；
(b)使Boc-D-4ClPhe-Osu(VII)与H-D-3Pal-OH反应，形成Boc-D-4ClPhe-D-3-Pal-OH(VIII)；
(c)使Boc-D-4ClPhe-D-3-Pal-OH(VIII)与由Boc-D-2Nal-OH与HONSu反应制备的Boc-D-2Nal-Osu反应，形成Boc-D-2Nal-D-4ClPhe-D-3Pal-OH(IX)；
(d)使Boc-D-2Nal-D-4ClPhe-D-3Pal-OH(IX)与乙酸反应，形成Ac-D-2Nal-4ClPhe-D-3Pal-OH(I)；
或者为了制备(IX)，包含(a)-(c)的连续步骤。
本发明制备LHRH拮抗剂的方法包含将三肽(I)与通式(IV)的七肽偶合的步骤P1-Ser(P2)-AA1-AA2-Leu-Lys(iPr，P4)-Pro-D-AlaNH2 (IV)，
其中P4是氢或氨基保护基如Boc，其中AA1和AA2的定义如上述，为了制备LHRH拮抗剂Ac-D-2Nal-D-4ClPhe-D-3Pal-Ser-MeTyr-D-Lys(Nic)-Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala-NH2(III)，特别是与通式为P1-Ser(P2)-NMeTyr(P3)-D-Lys(Nic)-Leu-Lys(iPr，P4)-Pro-D-AlaNH2(V)的七肽(V)偶合，其中，P1选自氢或氨基保护基，P2和P3独立选自H和-OH保护基团，P4的意义如上，为了制备LHRH拮抗剂MeTyr-D-Asn-Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala-NH2(III)，更特别地与通式为P1-Ser(P2)-NMeTyr(P3)-D-Asn-Leu-Lys(iPr，P4)-Pro-D-AlaNH2(Va)的七肽(Va)偶合，其中，P1选自氢或氨基保护基，P2和P3独立选自H和-OH保护基团，P4的意义同上。
七肽(V)在美国专利5710246A中叙述。通式(IV)的七肽包括七肽(Va)，可通过(V)的合成的常规改良来合成，或通过在肽合成仪(Beckman Model 990)上偶合相应的Boc-氨基酸来合成，如在WO 94/40757中叙述的，该专利也公开了LHRH拮抗剂(III)。
或者，本发明制备LHRH拮抗剂的方法包含以下步骤：
使三肽(IX)
Boc-D-2Nal-D-4ClPhe-D-3Pal-OH (IX)
与通式(IV)的七肽
P1-Ser(P2)-AA1-AA2-Leu-Lys(iPr，P4)-Pro-D-AlaNH2 (IV)，
偶合，其中，P1，P2，P4，AA1和AA2的意义如上，特别与通式(V)的七肽偶合
P1-Ser(P2)-NMeTyr(P3)-D-Lys(Nic)-Leu-Lys(iPr，P4)-Pro-D-AlaNH2(V)
或者，还要优选的，与通式(Va)的七肽偶合
P1-Ser(P2)-NMeTyr(P3)-D-Asn-Leu-Lys(iPr，P4)-Pro-D-AlaNH2 (Va)，
其中，P1选自氢或氨基保护基，P2和P3独立选自H和-OH保护基团，P4的意义同上，接着用酰基特别是乙酰基取代N-末端Boc基团。
更具体地，通式(V)的七肽是七肽(VI)
H-Ser(tBu)-NMeTyr-D-Lys(Nic)-Leu-Lys(iPr，Boc)-Pro-D-AlaNH2(VI)，
或者，还要优选的，是七肽(VIa)
H-Ser(tBu)-NMeTyr-D-Asn-Leu-Lys(iPr，Boc)-Pro-D-AlaNH2(VIa)。
本发明方法的特殊的优点是起始材料H-D-Pal-OH.2HCl比较便宜，可用来代替酯H-Pal-OR.2HCl；起始材料的保护基可不必脱除。因此，本发明的合成要短一步，并可避免在附加的一步中材料的损失。另一个优点是避免了在皂化步骤中杂质的形成。这种杂质的形成是公知的。例如，在酯水解步骤中的碱性条件会造成D-Pal的部分消旋化。另一种现有技术的脱除酯基的替代方法是催化氢化(在烯丙基或苄基酯的情况下)，但要冒从4ClPhe失去Cl产生Phe的风险。虽然烯丙基基团还可以用其它试剂脱除，但完全的脱除是难以控制的。
现在本发明要通过参考优选的实施方案更详细地进行解释。
本发明优选的实施方案的叙述
Ac-D-2Nal-4ClPhe-D-3Pal-OH(I)的合成
实施例1：Boc-D-4ClPhe-Osu
Boc-D-4ClPhe-OH(299.75g；1.0eq.)和HONSu(184.1g；1.6eq)溶解在2-丙醇(4.5L)中。混合物冷却到0℃，加入DIC(164.1g；1.3eq.)。混合物搅拌16小时，同时温热到室温。过滤出产物，用2-丙醇(1.5L)洗涤，干燥。产率：85％。HPLC纯度：98.8％。
实施例2：Boc-D-4ClPhe-D-3Pal-OH
H-D-3Pal-OH，2HCl(251.1g；1.05eq.)和Boc-D-4ClPhe-Osu(396.8g；1.0eq.)溶解在DMSO(3.33L)中，加入NMM(318.8g；3.15eq.)。混合物在室温搅拌16小时。加入水(17L)，pH调节到4-4.5，使产物沉淀。过滤混合物，产物用水(3×5L)洗涤，以除去痕量的DMSO、H-D-3Pal-OH和Boc-D-4ClPhe-OH。干燥产物。产率：80％。HPLC纯度：97.8％。
实施例3：Boc-D-2Nal-Osu
Boc-D-2Nal-OH(315.4g；1.0eq.)在-10℃溶解于2-丙醇(6.8L)中，加入IBC(157g；1.15eq.)和NMM(116g；1.15eq.)。搅拌5-10分钟后，加入HONSu(230.1g；2.0eq.)在2-丙醇(1，4L)中的混合物。加入另外的NMM(10.1g；0.1eq.)。半小时后，将水(0.82L)加入，以溶解沉淀的NMM.HCl。过滤分离产物，用2-丙醇(1L)洗涤，干燥。产率：90％。HPLC纯度：98.3％。
实施例4：Boc-D-Nal-D-4ClPhe-D-3Pal-OH
(a)脱保护。在0℃，将Boc-D-4ClPhe-D-3Pal-OH(447.93g；1.0eq.)溶解在乙酸乙酯(3.4L)、乙酸(675mL)和MSA(454mL；7.0eq.)的混合物中，并在此温度保持2小时。加入TEA(1669mL；12eq.)。
(b)缩合。Boc-D-Nal-OSu(412.4g；1.0eq.)在室温中和的脱保护混合物中。反应混合物在此温度保持2-4小时。加入25％氨水(154mL；2.0eq.)以淬灭残存的羟基琥珀酰亚胺酯。加入1-丁醇(4.5L)以防止下一步萃取中产生沉淀。
(c)纯化与分离。反应混合物在pH6萃取2次(2×4.5L水)以除去TEA，在pH9(4.5L水)萃取以除去MSA，最后在pH7(4.5L水)萃取。萃取在40-45℃进行，以防止出现沉淀。在有机相中加入乙酸(4.5L；1vol.)，混合物真空浓缩，并与乙酸(4.5L)共浓缩，得到固体。
实施例5：Ac-D-2Nal-D-4ClPhe-D-3Pal-ONa
(d)脱保护。向固体的Boc-D-2Nal-D-4ClPhe-D-3Pal-OH加入水(90mL)、乙酸(1.8L)和MSA(454mL；7.0eq.)，混合物在室温搅拌1-2小时。将混合物冷却到0℃，用TEA(1071mL；7.7eq.)中和。溶液真空浓缩，与甲苯(2×2.5L)共浓缩2次得到油状产物。
(e)乙酰化。从脱保护步骤得到的油溶解在甲苯(2.0L)中，加入乙酰咪唑(132.14g)。混合物室温搅拌1小时，然后加入水(100mL)以淬灭残留的乙酰咪唑。
(f)纯化。乙酰化的混合物加热到30-35℃加入1-丁醇(4.5L)以阻止沉淀。混合物在pH5萃取2次(2×2.6L水)，用NaOH调节pH到11，在pH11萃取2次(2×2.6L水)。将甲醇(2.25L)加入最后的两次萃取中以阻止沉淀。将NaCl(130g)加入第一和最后的萃取中使得产物在水相中的损失降低到最低。
(g)分离。向剧烈搅拌的从萃取步骤得到的有机相加入庚烷(15L)，得到的悬浮液在室温搅拌至少1小时。过滤混合物，产物用庚烷(2×3.5L)洗涤2次，干燥。产率：75％(从Boc-D-4ClPhe-D-3Pal-OH计算)。HPLC纯度：92％。氨基酸分析：
2Nal：1.1；4ClPhe：1.0；3Pal：0.9.MS：MW 586.Na：4.6％
实施例6：Ac-D-2Nal-D-4ClPhe-D-3Pal-OH.DCHA
(a)脱保护。向固体的Boc-D-2Nal-D-4ClPhe-D-3Pal-OH加入水(90mL)、乙酸(1.8L)和MSA(454mL；7.0eq.)，混合物在室温搅拌1-2小时。将混合物冷却到0℃，用TEA(1071mL；7.7eq.)中和。溶液真空浓缩，与甲苯(2×2.5L)共浓缩2次得到油状产物。
(b)乙酰化。从脱保护步骤得到的油溶解在甲苯(2.0L)中，加入乙酰咪唑(132.14g)。混合物室温搅拌1小时，然后加入水(100mL)以淬灭残留的乙酰咪唑。
(c)纯化。乙酰化的混合物加热到30-35℃加入1-丁醇(4.5L)以阻止沉淀。混合物在pH7萃取2次(2×2.6L水)，在pH9-9.5萃取1次(2.6L水)，在pH7萃取1次(2.6L水)。加入DCHA(二环己基胺)，混合物真空浓缩。在50℃将产物悬浮在1-丁醇(4.5L)中，缓慢加到剧烈搅拌的庚烷(27L)中。混合物在0℃搅拌过夜，过滤，产物用1-丁醇/庚烷(1∶3；2×4.8L)洗涤2次，用庚烷(2×4.5L)洗涤2次。
产率：65％(从Boc-D-4ClPhe-D-3Pal-OH计算)。HPLC纯度：94.2％。氨基酸分析：2Nal：1.1；4ClPhe：1.0；3Pal：0.9.MS：MW 586(游离肽)。
实施例7：Ac-D-2Nal-D-4ClPhe-D-3Pal-OH
(a)脱保护。向固体的Boc-D-2Nal-D-4ClPhe-D-3Pal-OH加入水(90mL)、乙酸(1.8L)和MSA(454mL；7.0eq.)，混合物在室温搅拌1-2小时。将混合物冷却到0℃，用TEA(1071mL；7.7eq.)中和。溶液真空浓缩，与甲苯(2×2.5L)共浓缩2次得到油状产物。
(b)乙酰化。从脱保护步骤得到的油溶解在甲苯(2.0L)中，加入乙酰咪唑(132.14g)。混合物室温搅拌1小时，然后加入水(100mL)以淬灭残留的乙酰咪唑。
(c)纯化。乙酰化的混合物加热到30-35℃加入1-丁醇(4.5L)以阻止沉淀。混合物在pH7萃取2次(2×2.6L水)，在pH9-9.5萃取1次(2.6L水)，在pH7萃取1次(2.6L水)。混合物真空浓缩，得到油，将它溶解于乙酸(750mL)，浓缩，再溶解于乙酸(750mL)，缓慢加到剧烈搅拌的庚烷/乙酸乙酯(3∶1；3.6L)中。混合物在0℃搅拌过夜，过滤，产物用乙酸乙酯/庚烷(1∶3；2×3.6L)洗涤2次，用庚烷(2×3.6L)洗涤2次。
产率：70％(从Boc-D-4ClPhe-D-3Pal-OH计算)。HPLC纯度：93.9％。氨基酸分析：2Nal：1.1；4ClPhe：1.0；3Pal：0.9.MS：MW 586(游离肽)。

Claims (9)

1.制备式(IX)三肽，包括其盐，
Boc-D-2Nal-D-4ClPhe-D-3Pal-OH(IX)，
的方法，其特征在于，为了制备(IX)，该方法包含如下的连续步骤：
(a)使Boc-D-4ClPhe-OH与HONSu反应，形成Boc-D-4ClPhe-OSu(VII)；
(b)使Boc-D-4ClPhe-OSu(VII)与H-D-3Pal-OH反应，形成Boc-D-4ClPhe-D-3Pal-OH(VIII)；
(c)使Boc-D-4ClPhe-D-3Pal-OH(VIII)与通过Boc-D-2Nal-OH与HOSu反应制备得到的Boc-D-2Nal-OSu反应，形成Boc-D-2Nal-D-4ClPhe-D-3Pal-OH(IX)。
2.三肽Boc-D-2Nal-D-4ClPhe-D-3Pal-OH(IX)或其盐。
3.制备LHRH拮抗剂或其药学上可接受的盐的方法，其特征在于，包含将三肽Boc-D-2Nal-D-4ClPhe-D-3Pal-OH(IX)与以下通式的七肽(IV)偶合，
P1-Ser(P2)-AA1-AA2-Leu-Lys(iPr，P4)-Pro-D-AlaNH2(IV)，
其中，P1选自H或氨基保护基团，P2是H或-OH保护基团，P4是H或氨基保护基团，AA1是天然的或合成的氨基酸，AA2是天然的或合成的氨基酸或者是零。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述氨基保护基团是Boc。
5.如权利要求3所述的方法，其特征在于，通式(IV)的七肽是以下通式(V)的七肽
P1-Ser(P2)-NMeTyr(P3)-D-Lys(Nic)-Leu-Lys(iPr，P4)-Pro-D-AlaNH2(V)
其中P3是H或-OH保护基团。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，通式(V)的七肽是下式(VI)的七肽
H-Ser(tBu)-NMeTyr-D-Lys(Nic)-Leu-Lys(iPr，Boc)-Pro-D-AlaNH2
(VI)。
7.如权利要求3所述的方法，其特征在于，通式(IV)的七肽是以下通式(Va)的七肽
P1-Ser(P2)-NMeTyr(P3)-D-Asn-Leu-Lys(iPr，P4)-Pro-D-AlaNH2(Va)，
接着用酰基，取代Boc基团。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，通式(IV)的七肽是下式(VIa)的七肽
H-Ser(tBu)-NMeTyr-D-Asn-Leu-Lys(iPr，Boc)-Pro-D-AlaNH2(VIa)，
接着用酰基，取代N-末端Boc基团。
9.如权利要求7或8所述的方法，其特征在于，所述酰基是乙酰基。
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4407322B2 (ja) * 2004-03-09 2010-02-03 味の素株式会社 ペプチドの製造方法
CN101037472B (zh) * 2006-03-14 2013-03-27 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 具有低组胺释放作用的促***释放激素拮抗剂
TWI442932B (zh) 2008-02-11 2014-07-01 Ferring Int Ct Sa 以ＧｎＲＨ拮抗劑治療攝護腺癌的方法
PL2632934T3 (pl) * 2010-10-27 2017-06-30 Ferring B.V. Sposób wytwarzania degareliksu i jego związków pośrednich
EP2447276A1 (en) 2010-10-27 2012-05-02 Ferring B.V. Process for the manufacture of Degarelix and its intermediates
AR092840A1 (es) 2012-06-01 2015-05-06 Ferring Bv Elaboracion de degarelix

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2039395A1 (en) * 1990-03-30 1991-10-01 Arthur R. Doumaux, Jr. Selective production of linear pentaethylenehexamine and hydroxyethyldiethylenetriamine
US5710246A (en) * 1996-03-19 1998-01-20 Abbott Laboratories Process for intermediates for the synthesis of LHRH antagonists

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4098777A (en) * 1977-03-14 1978-07-04 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of pyroglutamyl-Ala-Lys-Ser-Gln-Gly-Gly-Ser-Asn
JPH05508859A (ja) * 1990-07-24 1993-12-09 イーストマン コダック カンパニー ペプチド合成方法
US6235734B1 (en) * 1996-10-30 2001-05-22 Pfizer Inc Pyridone-fused azabicyclic- or cytisine derivatives, their preparation and their use in addiction therapy
US5968895A (en) * 1996-12-11 1999-10-19 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery
DE19941248A1 (de) 1998-09-01 2000-03-02 Asta Medica Ag Peptide mit N-substituierten Glycingruppen sowie diese enthaltende Arzneimittel zur Behandlung hormonabhängiger Tumore

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2039395A1 (en) * 1990-03-30 1991-10-01 Arthur R. Doumaux, Jr. Selective production of linear pentaethylenehexamine and hydroxyethyldiethylenetriamine
US5710246A (en) * 1996-03-19 1998-01-20 Abbott Laboratories Process for intermediates for the synthesis of LHRH antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
EP1465917A1 (en) 2004-10-13
WO2003055902A1 (en) 2003-07-10
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