NO328450B1 - Stabilt farmasøytisk preparat inneholdende faktor VIII - Google Patents

Stabilt farmasøytisk preparat inneholdende faktor VIII Download PDF

Info

Publication number
NO328450B1
NO328450B1 NO20044305A NO20044305A NO328450B1 NO 328450 B1 NO328450 B1 NO 328450B1 NO 20044305 A NO20044305 A NO 20044305A NO 20044305 A NO20044305 A NO 20044305A NO 328450 B1 NO328450 B1 NO 328450B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
factor viii
pharmaceutical preparation
concentration
solid form
form according
Prior art date
Application number
NO20044305A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20044305L (no
Inventor
Mary White
Paul Webb
Original Assignee
Sod Conseils Rech Applic
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sod Conseils Rech Applic filed Critical Sod Conseils Rech Applic
Publication of NO20044305L publication Critical patent/NO20044305L/no
Publication of NO328450B1 publication Critical patent/NO328450B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/36—Blood coagulation or fibrinolysis factors
    • A61K38/37—Factors VIII
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører et, stabilt farmasøytisk preparat inneholdende faktor
VIII.
Faktor VIII er et velkjent plasmaprotein som er essensielt for blodlevrings-prosessen, og anvendes derfor ved behandling av hemofili.
Flere former av faktor VIII er blitt anvendt, eller er ment å bli anvendt, som aktive prinsipper for behandling av hemofili. Disse innbefatter human faktor VIII (lik de aktive prinsippene til Humate<®> P, Monoclate<®> P, Immunate<®> eller Hemofil<® >M), rekombinant human faktor VIII (lik r-VIII SQ, som er beskrevet i PCT-patentsøknad WO 91/09122 (det aktive prinsippet til ReFacto<®>), eller de aktive prinsippene til Kogenate<®> eller Recombinate<®>), porcin faktor VIII (som er det aktive prinsippet til produktet Hyate:C<®>, solgt av Ipsen, Inc., USA), eller rekombinant porcin faktor VIII (for eksempel en modifisert B-domenefri form av porcin faktor VIII, lik den beskrevet i patentsøknad WO 01/68109 og identifisert som "POL1212", eller proteinet med SEQ.ID.NO. 38 i samme patentsøknad).
Formuleringsstabilitet har alltid vært et problem for den farmasøytiske in-dustri som har å gjøre med farmasøytiske preparater med faktor VIII.
Albumin er ofte blitt anvendt til å stabilisere disse formuleringene. Imidler-tid, til tross for dets interessante stabiliserende effekt, presenterer albumin den ulempen at det er kostbart, og også risikoen for å bære med seg infeksiøse partik-ler, så som prioner. Av disse grunner har den farmasøytiske industrien de senere årene søkt å erstatte albumin med andre stabiliseringsmidler i farmasøytiske preparater med faktor VIII.
Flere stabile, albuminfrie, farmasøytiske preparater er allerede kjent for en person med kunnskap på fagområdet. For eksempel: Den vitenskaplige publikasjonen Pharmaceutical Research (New York), vol. 14, no. 7,1997, side 892-898, Osterberg, Thomas et al, " Development of a freeze-dried albumin- free formulation of recombinant factor VIII SO' angår ulike formuleringer av rekombinant factor VIII-SQ uten tilsats av albumin. De utførte biologiske testene sammenligner egenskapene til formuleringene med forskjellige aminosyrer som lyoprotektorer.
PCT-patentsøknad WO 0048635 beskriver formuleringer inneholdende faktor VIII, hydroksyetylstivelse, et stabiliseringsmiddel valgt fra gruppen beståen-de av sukrose, threalose, raffinose eller arginin, et krystalliserbart svellingsmiddel, kalsiumsalt, NaCI og til slutt en buffer - og inneholder ikke trinatriumsitrat. US-patent nr. 5.565.427 beskriver en stabilisert, albuminfri løsning med faktor VllhC-aktivitet inneholdende faktor VIII:C, en aminosyre eller én av dens salter eller homologer og et rensemiddel (som polysorbate 80 eller Tween<®> 80), eller en organisk polymer (så som polyetylenglykol).
US-patent nr. 5.605.884 vedrører et preparat med stabil faktor VIII som omfatter faktor VIII og et medium med høy ionestyrke, som fortrinnsvis består av en vandig løsning omfattende en blanding av natriumklorid, kalsiumklorid og histidin som bufferion.
US-patenter nr. 5.763.401 og 5.874.408 beskriver begge et stabilt, albuminfritt rekombinant faktor Vlll-preparat som omfatter rekombinant faktor VIII, glycin, histidin, sukrose, natriumklorid og kalsiumklorid.
US-patent nr. 5.962.650 lærer et stabilt, albuminfritt, rekombinant faktor Vlll-preparat som består av en vandig løsning med en redusert konsentrasjon av oksygen, omfattende rekombinant faktor VIII, et kalsiumsalt, så som kalsiumklorid, og fortrinnsvis en antioksydant, et ikke-ionisk, overflateaktivt middel, natrium- eller kaliumklorid, og aminosyre og et mono- eller disakkarid.
US-patent nr. 5.972.885 vedrører en farmasøytisk formulering for subkutan, intramuskulær eller intradermal administrering som omfatter høyt konsentrert (minst 1.000 IU/ml) rekombinant faktor VIII og, fortrinnsvis, ett eller flere elementer valgt fra gruppen som utgjøres (særlig) av natrium- eller kaliumklorid, kalsiumklorid, et ikke-ionisk, overflateaktivt middel (for eksempel en poloksamer), et mono-eller disakkarid (fortrinnsvis sukrose) og antioksydanter (for eksempel sitronsyre). PCT-patentsøknad WO 89/09784 beskriver en fremgangsmåte for fremstil-ling av et varmestabilt faktor Vlll-konsentrat, som omfatter gelfiltrering av en buf-ferløsning inneholdende den nevnte faktor VIII og tris(hydroksymetyl)metylamin), trinatriumsitrat, natriumklorid, sukrose og kalsiumklorid, fulgt av frysetørking av konsentratet oppnådd. Faktor VIII, fremstilt på denne måten, er i stand til å mot-stå temperaturer på opptil 80°C i opptil 72 timer.
PCT-patentsøknad WO 94/07510 beskriver et faktor Vlll-preparat som blir stabilisert ved hjelp av et ikke-ionisk, overflateaktivt middel (for eksempel en poloksamer, så som polysorbate 80). Et slikt preparat kan også omfatte ett eller flere elementer valgt fra gruppen som utgjøres (særlig) av natrium- eller kaliumklorid, kalsiumklorid, en aminosyre, et mono- eller disakkarid, så som sukrose,
Søkeren har nå overraskende funnet at et farmasøytisk preparat i fast form som kan oppnås ved lyofilisering av en løsning som er fri for aminosyrer, omfattende følgende bestanddeler: (a) faktor VIII; (b) et overflateaktivt middel; (c) kalsiumklorid; (d) sukrose; (e) natriumklorid;
(f) trinatriumsitrat; og
(g) en buffer fri for aminosyrer;
idet det nevnte farmasøytiske preparatet har en pH på fra 6 til 8 før lyofilisering, og etter rekonstituering i vann for injeksjon også viser stabilitet over tid.
Med faktor VIII menes i den foreliggende søknad human faktor VIII, rekombinant human faktor VIII, porcin faktor VIII, rekombinant porcin faktor VIII, eller mer generelt en hvilken som helst annen rekombinant faktor VIII som kan anvendes til å erstatte dem.
Fortrinnsvis vil faktor VIII i preparater i henhold til oppfinnelsen bli valgt blant porcin faktor VIII eller rekombinant porcin faktor VIII. Enda mer foretrukket vil faktor VIII i preparatene i henhold til oppfinnelsen, være rekombinant porcin faktor VIII, spesielt en modifisert, B-domenefri form av porcin faktor VIII, så som den omtalt i patentsøknad WO 01/68109, dvs. den modifiserte porcin faktor VIII som har aminosyresekvensen SEQ.ID.NO. 1 nedenfor:
Fotrinnsvis vil det overflateaktive midlet være et ikke-ionisk, overflateaktivt middel. Ikke-ioniske, overflateaktive midler innbefatter særlig polysorbater og
blokk-kopolymerer, så som poloksamerer (dvs. kopolymerer av polyetylen og pro-pylenglykol). I henhold til en foretrukket variant av oppfinnelsen vil det overflateaktive midlet være et polysorbat. Mer foretrukket vil et polysorbat innbefattet i et
preparat i henhold til foreliggende oppfinnelse ha en gjennomsnittlig polymerise-ringsgrad på fra 20 til 100 monomer-enheter (fortrinnsvis omtrent 80), og kan for eksempel være polysorbate 80. Fortrinnsvis bør polysorbatet også være grønn-sak-avledet.
Fortrinnsvis vil bufferen som er fri for aminosyrer være tris(hydroksymetyl)-metylamin (heretter forkortet "tris").
Det er også foretrukket at pH i det farmasøytiske preparatet før lyofilisering og etter rekonstituering i vann for injeksjon er fra 6,5 til 7,5, og mer foretrukket omtrent 7,0.
Fortrinnsvis vil et faststoff-preparat i henhold til oppfinnelsen være slik at det kan oppnås ved lyofilisering av en løsning som er fri for aminosyrer, som omfatter: (a) en konsentrasjon av faktor VIII i området fra 50 til 10.000 internasjonale enheter/ml for human eller rekombinant human faktor VIII, eller fra 50 til 10.000 porcin-enheter/ml for porcin eller rekombinant porcin faktor VIII; (b) en konsentrasjon av overflateaktivt middel i området fra over kritisk micel-lær konsentrasjon til 1 volum%; (c) en konsentrasjon av kalsiumklorid i området fra 0,5 til 10 mM; (d) en konsentrasjon av sukrose i området fra 5 til 50 mM; (e) en konsentrasjon av natriumklorid i området fra 0,15 til 0,5 M; (f) en konsentrasjon av trinatriumsitrat i området fra 1 til 50 mM; og (g) en konsentrasjon av buffer som er fri for aminosyrer i området fra 1 til 50
mM.
For vurdering av aktiviteten uttrykt som internasjonale faktor Vlll-enheter, blir produktet som skal testes målt mot en Concentrate Standard, så som United Kingdom-standard NIBSC 95/608 (NIBSC står for National Institute of Biological Standards and Control).
Med porcin-enhet av faktor VIII menes United Kingdom nasjonal standard-enhet satt av United KingdonrTs NIBSC. For vurdering av aktiviteten uttrykt som porcin faktor Vlll-enheter, blir produktet som skal testes målt mot UK nasjonal porcin-standard NIBSC 86/514. Når det gjelder rekombinant porcin faktor VIII, skal det forstås at 1 enhet aktivitet for rekombinant porcin faktor VIII er ekvivalent med 1 enhet aktivitet for porcin faktor VIII.
Mer foretrukket vil et faststoff-preparat i henhold til oppfinnelsen være slik at det kan oppnås ved lyofilisering av en løsning fri for aminosyrer, som omfatter minst ett av de følgende kjennetegn: en konsentrasjon av faktor VIII i området fra 100 til 5.000 internasjonale enheter/ml for human eller rekombinant human faktor VIII, eller fra 100 til
5.000 porcin-enheter/ml for porcin eller rekombinant porcin faktor VIII;
en konsentrasjon av overflateaktivt middel i området fra 0,002% til 0,04%, i
volum;
en konsentrasjon av kalsiumklorid i området fra 1 til 5 mM;
en konsentrasjon av sukrose i området fra 5 til 25 mM;
en konsentrasjon av natriumklorid i området fra 0,2 til 0,4 M;
en konsentrasjon av trinatriumsitrat i området fra 1 til 20 mM; eller en konsentrasjon av buffer som er fri for aminosyrer i området fra 1 til 20
mM.
Enda mer foretrukket vil et faststoff-preparat i henhold til oppfinnelsen være slik at det kan oppnås ved lyofilisering av en løsning som er fri for aminosyrer, som omfatter minst ett av de følgende kjennetegn: en konsentrasjon av faktor VIII i området fra 200 til 2.000 internasjonale enheter/ml (og særlig omtrent 1.000 internasjonale enheter/ml) for human eller rekombinant human faktor VIII, eller fra 200 til 2.000 porcin-enheter/ml (og særlig omtrent 1.000 porcin-enheter/ml) for porcin eller rekombinant
porcin faktor VIII;
en konsentrasjon av overflateaktivt middel i området fra omtrent 0,002% til
0,02%, i volum (og særlig omtrent 0,01 volum%);
en konsentrasjon av kalsiumklorid i området fra 1 til 3 mM (og særlig omtrent 2 mM);
en konsentrasjon av sukrose i området fra 5 til 15 mM (og særlig omtrent
11,7mM);
en konsentrasjon av natriumklorid i området fra 0,25 til 00,35 M (og særlig
omtrent 0,3 M);
en konsentrasjon av trinatriumsitrat i området fra 1 til 20 mM (og særlig omtrent 10 mM); eller
en konsentrasjon av buffer som er fri for aminosyrer i området fra 5 til 15
mM (og særlig omtrent 10 mM).
Faststoff-preparatene med faktor VIII i henhold til oppfinnelsen kan fremstil-les ved lyofilisering av en løsning omfattende de passende mengdene av be-standdelene identifisert ovenfor som (a), (b), (c), (d), (e), (f) og (g) i henhold til standard fremstillingsprosedyrer (sterile betingelser etc).
Stabiliteten til preparatet over en viss periode kan bestemmes for eksempel ved metoden beskrevet nedenfor, i delen titulert "analytiske metoder", eller med en hvilken som helst annen metode funnet passende av en person med kunnskap på fagområdet.
Et preparat i henhold til oppfinnelsen anses stabilt over en viss tidsperiode hvis 70% til 130% (og fortrinnsvis 80% til 120%) av den innledende faktor VIII-aktiviteten, vurdert ved anvendelse av metoden beskrevet i delen titulert "analytiske metoder" nedenfor, beholdes over den nevnte tidsperioden.
Fortrinnsvis vil faststoff-preparatene ifølge denne oppfinnelsen være stabile i minst 6 eller 12 måneder når de holdes ved en temperatur på 2 til 8°C. Mer foretrukket vil de være stabile i minst 6 eller 12 måneder når de holdes ved en temperatur på 30 til 32°C.
Faststoff-preparatene med faktor VIII i henhold til oppfinnelsen kan fortyn-nes med sterilt vann som eventuelt inneholder natriumklorid, og det resulterende, flytende farmasøytiske preparatet kan deretter bli injisert direkte inn i en pasient som har behov for det. Det resulterende, flytende farmasøytiske preparatet, såvel som flytende farmasøytiske preparater som kan oppnås ved fortynning av faststoff-preparater med faktor VIII i henhold til oppfinnelsen, med sterilt vann som eventuelt inneholder natriumklorid, er også en del av denne oppfinnelsen.
Administreringsmåten som tenkes for flytende preparater i henhold til foreliggende oppfinnelse, vil fortrinnsvis være intravenøs administrering. Dosen av preparat i henhold til foreliggende oppfinnelse som skal administreres, vil bli bestemt av behandlende lege eller veterinær, idet alvorlighetsgraden av sykdommen for hver pasient tas i betraktning.
Uttrykket "omtrent" refererer til et intervall rundt verdien som betraktes. Slik det benyttes i foreliggende patentsøknad, betyr "omtrent X" et intervall fra X minus 10% av X til X pluss 10% av X, og fortrinnsvis et intervall fra X minus 5% av X til X pluss 5% av X.
Med mindre de er definert annerledes, har alle de tekniske og vitenskapeli-ge betegnelser her samme betydning som dem som vanligvis forstås av en ordi-nær spesialist på området som denne oppfinnelsen tilhører..
Følgende eksempler er gitt for å illustrere ovenstående.
EKSEMPLER
Eksempel 1:
En løsning i 0,5 ml sterilt vann inneholdende følgende bestanddeler, blir fremstilt:
Blandingen blir lyofilisert i en sterilisert glassampulle, som deretter blir forseglet. Faststoff-preparatet oppnådd er blitt testet og vist å være stabil ved en temperatur på 2 til 8°C i minst 18 måneder, og ved 30 til 32°C i minst seks måneder når testet med faktor Vlll-aktivitet. Det var ingen indikasjon på dannelse av bestanddel med høy molekylvekt, fastslått ved hjelp av Size Exclusion HPLC (SEC HPLC) eller fragmenter, fastslått ved hjelp av SDS PAGE.
Den lyofiliserte blandingen oppnådd ville typisk bli rekonstituert med 1,0 ml sterilt vann før injisering i en pasient.
Eksempel 2:
En løsning i 1,0 ml sterilt vann inneholdende følgende bestanddeler blir fremstilt:
Blandingen blir lyofilisert i en sterilisert ampulle, som deretter blir forseglet.
Den lyofiliserte blandingen oppnådd ville typisk bli rekonstituert med 2,0 ml sterilt vann før injisering i en pasient.
Eksempel 3:
En løsning i 0,5 ml sterilt vann inneholdende følgende bestanddeler blir fremstilt:
Blandingen blir lyofilisert i en sterilisert ampulle, som deretter blir forseglet.
Den lyofiliserte blandingen oppnådd ville typisk bli rekonstituert med 1,0 ml sterilt vann før injisering i en pasient.
ANALYTISKE METODER.
Kromogen- assav.
Faktor VI11-aktivitet blir bestemt ved hjelp av et modif isert kromogen-assay (Technochrom FVIII:C Reagent Kit, Technoclone). Frembringelsen av aktivert faktor X ved hjelp av faktor IX blir stimulert ved hjelp av faktor VIII, som tjener som en kofaktor i reaksjonen. Frigjøringen av p-nitroanilin fra det kromogene substra-tet blir katalysert ved hjelp av aktivert faktor X. Mengden av p-nitroanilin som blir frigjort blir målt fotometrisk ved 405 nm og målingen gir en lineær korrelasjon mel-lom mengden av p-nitroanilin frembragt og FVIII-innholdet.
SEC- HPLC.
Løselige bestanddeler og fragmenter med høy molekylvekt ble bestemt ved hjelp av gelfiltrering utført med et HPLC-instrument ved anvendelse av en Toso-Haas TSK G3000 SWXL, 0,78 x 30 cm forhåndspakket kolonne med en fluore-scens-detektor (Waters LC Module 1 plus). Eksiterings-bølgelengde 280 nm og emisjons-bølgelengde 340 nm. Vurdering av resultatende ble utført ved integre-ring av topp-områdene.
SDS PAGE- assav.
SDS-PAGE (polyacylamidgel-elektroforese ved anvendelse av et flatsjikts-("flat bed") elektroforesesystem (Multiphor II LKB) og forhåndsstøpte ("pre east") 7,5% geler (EXCELGEL SDS, Pharmacia) ble anvendt for å bestemme eventuelle nedbrytningsprodukter av FVIII-molekylet. Proteinbånd ble visualisert ved hjelp av Coomassie-blåfarging.
Stabilitets- assav.
Stabiliteten kan måles ved å utføre de ovenfor beskrevne assays til forskjellige tidspunkter på en prøve av det samme preparatet holdt ved temperaturen valgt (som kan være rundt + 4°C eller + 31 °C). Så snart dets faktor Vlll-aktivitet vil ha falt mer enn 30%, vil preparatet bli betraktet som å ha tapt sin stabilitet.

Claims (10)

1. Farmasøytisk preparat i fast form som kan oppnås ved lyofilisering av en løsning som er fri for aminosyrer, som omfatter: (a) faktor VIII; (b) et overflateaktivt middel; (c) kalsiumklorid; (d) sukrose; (e) natriumklorid; (f) trinatriumsitrat; og (g) en buffer fri for aminosyrer; karakterisert ved at nevnte farmasøytiske preparat har en pH på fra 6 til 8 før lyofilisering og etter rekonstituering i vann for injeksjon.
2. Farmasøytisk preparat i fast form i henhold til krav 1, karakterisert ved at faktor VIII er valgt blant porcin faktor VIII eller rekombinant porcin faktor VIII.
3. Farmasøytisk preparat i fast form i henhold til krav 2, karakterisert ved at faktor VIII er rekombinant porcin faktor VIII.
4. Farmasøytisk preparat i fast form i henhold til krav 2, karakterisert ved at den rekombinante porcin faktor VIII har aminosyresekvensen SEQ.ID.NO. 1.
5. Farmasøytisk preparat i fast form i henhold til et av kravene 1 til 4, karakterisert ved at det overflateaktive midlet er et polysorbate.
6. Farmasøytisk preparat i fast form i henhold til krav 5, karakterisert ved at det overflateaktive midlet er et polysorbate 80.
7. Farmasøytisk preparat i fast form i henhold til et av kravene 1 til 6, karakterisert ved at bufferen som er fri for aminosyrer er tris(hydroksy-metyl)metylamin.
8. Farmasøytisk preparat i fast form i henhold til et av kravene 1 til 7, som før lyofilisering og etter rekonstituering i vann for injeksjon, har en pH fra 6,5 til 7,5.
9. Farmasøytisk preparat i fast form i henhold til et av kravene 1 til 8, som kan oppnås ved lyofilisering av en løsning som er fri for aminosyrer, som omfatter: (a) en konsentrasjon av faktor VIII i området fra 50 til 10.000 internasjonale enheter/ml for human eller rekombinant human faktor VIII, eller fra 50 til 10.000 porcin-enheter/ml for porcin eller rekombinant faktor VIII; (b) en konsentrasjon av overflateaktivt middel i området fra over kritisk micel-lær konsentrasjon til 1 volum%; (c) en konsentrasjon av kalsiumklorid i området fra 0,5 til 10 mM; (d) en konsentrasjon av sukrose i området fra 5 til 50 mM; (e) en konsentrasjon av natriumklorid i området fra 0,15 til 0,5 M; (f) en konsentrasjon av trinatriumsitrat i området fra 1 til 50 mM; og (g) en konsentrasjon av buffer som er fri for aminosyrer i området fra 1 til 50 mM.
10. Flytende farmasøytisk preparat karakterisert ved at det oppnås etter fortynning av et farmasøytisk preparat i fast form i henhold til et av kravene 1 til 9, med sterilt vann som eventuelt inneholder natriumklorid.
NO20044305A 2002-03-26 2004-10-11 Stabilt farmasøytisk preparat inneholdende faktor VIII NO328450B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0207092.8A GB0207092D0 (en) 2002-03-26 2002-03-26 Stable pharmaceutical composition containing factor VIII
PCT/GB2003/001297 WO2003080108A1 (en) 2002-03-26 2003-03-26 Stable pharmaceutical composition containing factor viii

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20044305L NO20044305L (no) 2004-10-11
NO328450B1 true NO328450B1 (no) 2010-02-22

Family

ID=9933726

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20044305A NO328450B1 (no) 2002-03-26 2004-10-11 Stabilt farmasøytisk preparat inneholdende faktor VIII

Country Status (27)

Country Link
US (1) US7790680B2 (no)
EP (2) EP1490095B1 (no)
JP (4) JP2005530714A (no)
KR (1) KR20040093482A (no)
CN (2) CN1642570B (no)
AR (1) AR039123A1 (no)
AT (1) ATE477814T1 (no)
AU (1) AU2003217030B2 (no)
BR (1) BR0308442A (no)
CA (1) CA2480226C (no)
DE (1) DE60333825D1 (no)
DK (1) DK1490095T3 (no)
ES (1) ES2350337T3 (no)
GB (1) GB0207092D0 (no)
HK (2) HK1080713A1 (no)
HR (1) HRP20040882B1 (no)
IL (2) IL163849A0 (no)
IS (1) IS7458A (no)
MX (1) MXPA04009275A (no)
MY (1) MY149831A (no)
NO (1) NO328450B1 (no)
NZ (1) NZ535032A (no)
PL (1) PL208009B1 (no)
PT (1) PT1490095E (no)
RU (1) RU2314825C2 (no)
TW (1) TWI285106B (no)
WO (1) WO2003080108A1 (no)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7560107B2 (en) 1996-06-26 2009-07-14 Emory University Modified factor VIII
AU2003285075B2 (en) * 2002-10-29 2009-10-29 Durect Corporation Stabilized, solid-state polypeptide particles
US7485291B2 (en) 2003-06-03 2009-02-03 Cell Genesys, Inc. Compositions and methods for generating multiple polypeptides from a single vector using a virus derived peptide cleavage site, and uses thereof
JP4644663B2 (ja) 2003-06-03 2011-03-02 セル ジェネシス インコーポレイテッド ペプチド開裂部位を用いた単一ベクターからの組換えポリペプチドの高められた発現のための構成と方法
JP2007534633A (ja) * 2003-11-10 2007-11-29 アライバ−プロメティック インコーポレイティド ヒト・アルファ１−抗トリプシン製剤
EP1750733B1 (en) 2004-05-03 2013-12-11 Emory University METHOD OF ADMINISTERING PORCINE B-DOMAINLESS fVIII
AU2009240026B2 (en) 2008-04-21 2014-05-29 Novo Nordisk Health Care Ag Dry transglutaminase composition
EP2113564A1 (en) 2008-05-01 2009-11-04 Arecor Limited Protein formulation
AU2009284113B2 (en) 2008-08-21 2015-05-14 Octapharma Ag Recombinantly produced human factor VIII and IX
WO2010026186A1 (en) * 2008-09-03 2010-03-11 Octapharma Ag New protecting compositions for recombinantly produced factor viii
BRPI0921429B1 (pt) 2008-11-07 2022-07-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Formulação farmacêutica liofilizada estável, e, método para preparar um fator liofilizado estável
GB0915480D0 (en) * 2009-09-04 2009-10-07 Arecor Ltd Stable formulation of factor viii
DK2635297T3 (da) 2010-11-05 2019-05-06 Baxalta GmbH En ny variant af antihæmofil faktor viii, der har en øget specifik aktivitet
JP2016518321A (ja) * 2013-03-15 2016-06-23 バイエル・ヘルスケア・エルエルシーＢａｙｅｒ ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ ＬＬＣ 組み換え因子ｖｉｉｉ配合物
JP6330026B2 (ja) 2013-03-15 2018-05-23 バイオベラティブ セラピューティクス インコーポレイテッド 第ｖｉｉｉ因子ポリペプチド製剤
PL3177317T3 (pl) 2014-08-04 2020-07-27 Csl Limited Formulacja czynnika viii
EP3207936B1 (en) * 2014-11-18 2021-04-21 Shionogi & Co., Ltd. Stable peptide composition
CN114072420B (zh) 2019-07-04 2024-06-11 康诺贝林伦瑙有限公司 用于增加凝血因子viii的体外稳定性的截短的血管性血友病因子(vwf)
US20220380439A1 (en) 2020-11-09 2022-12-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Purification of fviii from plasma using silicon oxide adsorption

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1989009784A1 (en) * 1988-04-08 1989-10-19 Commonwealth Serum Laboratories Commission Production of heat-stable factor viii concentrate
WO2000048635A1 (en) * 1999-02-22 2000-08-24 Baxter International Inc. Novel albumin-free factor viii formulations

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6281327A (ja) * 1985-10-04 1987-04-14 Green Cross Corp:The 人トロンビン製剤の加熱処理方法
JPS6485927A (en) 1987-09-29 1989-03-30 Green Cross Corp Hepatitis b vaccine
US5605884A (en) 1987-10-29 1997-02-25 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Factor VIII formulations in high ionic strength media
SE465222C5 (sv) 1989-12-15 1998-02-10 Pharmacia & Upjohn Ab Ett rekombinant, humant faktor VIII-derivat och förfarande för dess framställning
IE64738B1 (en) * 1990-03-20 1995-09-06 Akzo Nv Stabilized gonadotropin containing preparations
DE4111393A1 (de) * 1991-04-09 1992-10-15 Behringwerke Ag Stabilisierte faktor viii-praeparationen
KR100303872B1 (ko) 1992-10-02 2001-11-22 크리스터 발스트룀, 프레드릭 베르그, 하랄트 알름 응고인자ⅷ제형을포함하는조성물,이것의제조방법및안정화제로서의계면활성제의사용방법
SE9301581D0 (sv) 1993-05-07 1993-05-07 Kabi Pharmacia Ab Protein formulation
SE504074C2 (sv) 1993-07-05 1996-11-04 Pharmacia Ab Proteinberedning för subkutan, intramuskulär eller intradermal administrering
ZA955642B (en) * 1994-07-07 1997-05-06 Ortho Pharma Corp Lyophilized imaging agent formulation
JPH0899999A (ja) 1994-09-30 1996-04-16 Chemo Sero Therapeut Res Inst α１プロテアーゼインヒビターの製造方法
US6458563B1 (en) * 1996-06-26 2002-10-01 Emory University Modified factor VIII
US5763401A (en) 1996-07-12 1998-06-09 Bayer Corporation Stabilized albumin-free recombinant factor VIII preparation having a low sugar content
EP1194161B1 (en) * 1999-07-13 2005-11-23 Biovitrum Ab Stable factor viii compositions
US6586574B1 (en) * 1999-08-17 2003-07-01 Nn A/S Stabilization of freeze-dried cake
JP2003507388A (ja) * 1999-08-17 2003-02-25 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 凍結乾燥したケーキの安定化
US7576182B1 (en) * 1999-08-31 2009-08-18 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of immune related diseases

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1989009784A1 (en) * 1988-04-08 1989-10-19 Commonwealth Serum Laboratories Commission Production of heat-stable factor viii concentrate
WO2000048635A1 (en) * 1999-02-22 2000-08-24 Baxter International Inc. Novel albumin-free factor viii formulations

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
THOMAS ÖSTERBARG ET AL, "Development of a freeze-dried albumin-free formulation of recombinant factor VIII SQ", Pharmaceutical Research, vol 14, nr, 7, 1997, s. 892-898, Dated: 01.01.0001 *

Also Published As

Publication number Publication date
NO20044305L (no) 2004-10-11
MXPA04009275A (es) 2005-01-25
HK1183446A1 (en) 2013-12-27
TW200304827A (en) 2003-10-16
CN1642570A (zh) 2005-07-20
PL372414A1 (en) 2005-07-25
JP2011079862A (ja) 2011-04-21
EP2292216A2 (en) 2011-03-09
JP5770775B2 (ja) 2015-08-26
DK1490095T3 (da) 2010-11-08
CN103006540A (zh) 2013-04-03
US20050256038A1 (en) 2005-11-17
ES2350337T3 (es) 2011-01-21
EP2292216A3 (en) 2011-05-11
AR039123A1 (es) 2005-02-09
NZ535032A (en) 2006-03-31
EP1490095B1 (en) 2010-08-18
MY149831A (en) 2013-10-31
PT1490095E (pt) 2010-10-21
GB0207092D0 (en) 2002-05-08
KR20040093482A (ko) 2004-11-05
EP1490095A1 (en) 2004-12-29
JP2013147508A (ja) 2013-08-01
JP2015143245A (ja) 2015-08-06
DE60333825D1 (de) 2010-09-30
WO2003080108A1 (en) 2003-10-02
HK1080713A1 (en) 2006-05-04
CA2480226A1 (en) 2003-10-02
PL208009B1 (pl) 2011-03-31
AU2003217030B2 (en) 2008-12-04
TWI285106B (en) 2007-08-11
BR0308442A (pt) 2005-01-18
CN1642570B (zh) 2013-01-09
RU2004131556A (ru) 2005-08-20
RU2314825C2 (ru) 2008-01-20
ATE477814T1 (de) 2010-09-15
IL163849A (en) 2010-12-30
CA2480226C (en) 2012-09-18
IS7458A (is) 2004-09-17
HRP20040882B1 (hr) 2013-02-28
IL163849A0 (en) 2005-12-18
CN103006540B (zh) 2015-09-16
AU2003217030A1 (en) 2003-10-08
US7790680B2 (en) 2010-09-07
HRP20040882A2 (en) 2004-12-31
JP2005530714A (ja) 2005-10-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO328450B1 (no) Stabilt farmasøytisk preparat inneholdende faktor VIII
JP4879104B2 (ja) 高度に濃縮された、凍結乾燥された、および液体の、因子ｉｘ処方
EP1308170B1 (en) Dried blood factor composition comprising trehalose
RU2201252C2 (ru) Устойчивая, свободная от альбумина лиофилизованная композиция рекомбинантного фактора viii
JP4789698B2 (ja) 因子ｉｘ用処方
US7501493B2 (en) Dried blood factor composition comprising trehalose
US20010031721A1 (en) Highly concentrated, lyophilized, and liquid factor IX formulations
NO168988B (no) Anvendelse av en argininiumholdig buffer til formulering av stabile farmasoeytiske preparater inneholdende humanvevplasminogenaktivator
US20040132656A1 (en) Dried blood factor composition comprising trehalose
NO175622B (no)

Legal Events

Date Code Title Description
CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: BAXALTA INCORPORATED, CH

CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: TAKEDA PHARMACEUTICAL COMPANY LIMITED, JP

CREP Change of representative

Representative=s name: BRYN AARFLOT AS, STORTINGSGATA 8, 0161 OSLO, NORGE

MK1K Patent expired