NO328450B1 - Stabilt farmasøytisk preparat inneholdende faktor VIII - Google Patents
Stabilt farmasøytisk preparat inneholdende faktor VIII Download PDFInfo
- Publication number
- NO328450B1 NO328450B1 NO20044305A NO20044305A NO328450B1 NO 328450 B1 NO328450 B1 NO 328450B1 NO 20044305 A NO20044305 A NO 20044305A NO 20044305 A NO20044305 A NO 20044305A NO 328450 B1 NO328450 B1 NO 328450B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- factor viii
- pharmaceutical preparation
- concentration
- solid form
- form according
- Prior art date
Links
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 title claims description 61
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 title claims description 61
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 title claims description 60
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 23
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 29
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 19
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 19
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 16
- 101000911390 Homo sapiens Coagulation factor VIII Proteins 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 claims description 12
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 12
- 102000057593 human F8 Human genes 0.000 claims description 12
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 11
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 11
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 11
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 11
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 10
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 claims description 9
- 229960000900 human factor viii Drugs 0.000 claims description 8
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims description 8
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 8
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 claims description 8
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 5
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 4
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 claims description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 4
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 4
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims description 4
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000007865 diluting Methods 0.000 claims description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 4
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 4
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 4
- -1 threalose Chemical compound 0.000 description 4
- TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 4-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100026735 Coagulation factor VIII Human genes 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 3
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 3
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 3
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 108010025139 recombinant factor VIII SQ Proteins 0.000 description 3
- 238000003998 size exclusion chromatography high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 3
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031220 Hemophilia Diseases 0.000 description 2
- 208000009292 Hemophilia A Diseases 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100022641 Coagulation factor IX Human genes 0.000 description 1
- 238000011537 Coomassie blue staining Methods 0.000 description 1
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical compound [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010076282 Factor IX Proteins 0.000 description 1
- 108010023321 Factor VII Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920001612 Hydroxyethyl starch Polymers 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- 102000029797 Prion Human genes 0.000 description 1
- 108091000054 Prion Proteins 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000003593 chromogenic compound Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 229960004222 factor ix Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940027029 hemofil Drugs 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940050526 hydroxyethylstarch Drugs 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229940047434 kogenate Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940005755 monoclate Drugs 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 1
- 229940047431 recombinate Drugs 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/36—Blood coagulation or fibrinolysis factors
- A61K38/37—Factors VIII
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hematology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører et, stabilt farmasøytisk preparat inneholdende faktor
VIII.
Faktor VIII er et velkjent plasmaprotein som er essensielt for blodlevrings-prosessen, og anvendes derfor ved behandling av hemofili.
Flere former av faktor VIII er blitt anvendt, eller er ment å bli anvendt, som aktive prinsipper for behandling av hemofili. Disse innbefatter human faktor VIII (lik de aktive prinsippene til Humate<®> P, Monoclate<®> P, Immunate<®> eller Hemofil<® >M), rekombinant human faktor VIII (lik r-VIII SQ, som er beskrevet i PCT-patentsøknad WO 91/09122 (det aktive prinsippet til ReFacto<®>), eller de aktive prinsippene til Kogenate<®> eller Recombinate<®>), porcin faktor VIII (som er det aktive prinsippet til produktet Hyate:C<®>, solgt av Ipsen, Inc., USA), eller rekombinant porcin faktor VIII (for eksempel en modifisert B-domenefri form av porcin faktor VIII, lik den beskrevet i patentsøknad WO 01/68109 og identifisert som "POL1212", eller proteinet med SEQ.ID.NO. 38 i samme patentsøknad).
Formuleringsstabilitet har alltid vært et problem for den farmasøytiske in-dustri som har å gjøre med farmasøytiske preparater med faktor VIII.
Albumin er ofte blitt anvendt til å stabilisere disse formuleringene. Imidler-tid, til tross for dets interessante stabiliserende effekt, presenterer albumin den ulempen at det er kostbart, og også risikoen for å bære med seg infeksiøse partik-ler, så som prioner. Av disse grunner har den farmasøytiske industrien de senere årene søkt å erstatte albumin med andre stabiliseringsmidler i farmasøytiske preparater med faktor VIII.
Flere stabile, albuminfrie, farmasøytiske preparater er allerede kjent for en person med kunnskap på fagområdet. For eksempel: Den vitenskaplige publikasjonen Pharmaceutical Research (New York), vol. 14, no. 7,1997, side 892-898, Osterberg, Thomas et al, " Development of a freeze-dried albumin- free formulation of recombinant factor VIII SO' angår ulike formuleringer av rekombinant factor VIII-SQ uten tilsats av albumin. De utførte biologiske testene sammenligner egenskapene til formuleringene med forskjellige aminosyrer som lyoprotektorer.
PCT-patentsøknad WO 0048635 beskriver formuleringer inneholdende faktor VIII, hydroksyetylstivelse, et stabiliseringsmiddel valgt fra gruppen beståen-de av sukrose, threalose, raffinose eller arginin, et krystalliserbart svellingsmiddel, kalsiumsalt, NaCI og til slutt en buffer - og inneholder ikke trinatriumsitrat. US-patent nr. 5.565.427 beskriver en stabilisert, albuminfri løsning med faktor VllhC-aktivitet inneholdende faktor VIII:C, en aminosyre eller én av dens salter eller homologer og et rensemiddel (som polysorbate 80 eller Tween<®> 80), eller en organisk polymer (så som polyetylenglykol).
US-patent nr. 5.605.884 vedrører et preparat med stabil faktor VIII som omfatter faktor VIII og et medium med høy ionestyrke, som fortrinnsvis består av en vandig løsning omfattende en blanding av natriumklorid, kalsiumklorid og histidin som bufferion.
US-patenter nr. 5.763.401 og 5.874.408 beskriver begge et stabilt, albuminfritt rekombinant faktor Vlll-preparat som omfatter rekombinant faktor VIII, glycin, histidin, sukrose, natriumklorid og kalsiumklorid.
US-patent nr. 5.962.650 lærer et stabilt, albuminfritt, rekombinant faktor Vlll-preparat som består av en vandig løsning med en redusert konsentrasjon av oksygen, omfattende rekombinant faktor VIII, et kalsiumsalt, så som kalsiumklorid, og fortrinnsvis en antioksydant, et ikke-ionisk, overflateaktivt middel, natrium- eller kaliumklorid, og aminosyre og et mono- eller disakkarid.
US-patent nr. 5.972.885 vedrører en farmasøytisk formulering for subkutan, intramuskulær eller intradermal administrering som omfatter høyt konsentrert (minst 1.000 IU/ml) rekombinant faktor VIII og, fortrinnsvis, ett eller flere elementer valgt fra gruppen som utgjøres (særlig) av natrium- eller kaliumklorid, kalsiumklorid, et ikke-ionisk, overflateaktivt middel (for eksempel en poloksamer), et mono-eller disakkarid (fortrinnsvis sukrose) og antioksydanter (for eksempel sitronsyre). PCT-patentsøknad WO 89/09784 beskriver en fremgangsmåte for fremstil-ling av et varmestabilt faktor Vlll-konsentrat, som omfatter gelfiltrering av en buf-ferløsning inneholdende den nevnte faktor VIII og tris(hydroksymetyl)metylamin), trinatriumsitrat, natriumklorid, sukrose og kalsiumklorid, fulgt av frysetørking av konsentratet oppnådd. Faktor VIII, fremstilt på denne måten, er i stand til å mot-stå temperaturer på opptil 80°C i opptil 72 timer.
PCT-patentsøknad WO 94/07510 beskriver et faktor Vlll-preparat som blir stabilisert ved hjelp av et ikke-ionisk, overflateaktivt middel (for eksempel en poloksamer, så som polysorbate 80). Et slikt preparat kan også omfatte ett eller flere elementer valgt fra gruppen som utgjøres (særlig) av natrium- eller kaliumklorid, kalsiumklorid, en aminosyre, et mono- eller disakkarid, så som sukrose,
Søkeren har nå overraskende funnet at et farmasøytisk preparat i fast form som kan oppnås ved lyofilisering av en løsning som er fri for aminosyrer, omfattende følgende bestanddeler: (a) faktor VIII; (b) et overflateaktivt middel; (c) kalsiumklorid; (d) sukrose; (e) natriumklorid;
(f) trinatriumsitrat; og
(g) en buffer fri for aminosyrer;
idet det nevnte farmasøytiske preparatet har en pH på fra 6 til 8 før lyofilisering, og etter rekonstituering i vann for injeksjon også viser stabilitet over tid.
Med faktor VIII menes i den foreliggende søknad human faktor VIII, rekombinant human faktor VIII, porcin faktor VIII, rekombinant porcin faktor VIII, eller mer generelt en hvilken som helst annen rekombinant faktor VIII som kan anvendes til å erstatte dem.
Fortrinnsvis vil faktor VIII i preparater i henhold til oppfinnelsen bli valgt blant porcin faktor VIII eller rekombinant porcin faktor VIII. Enda mer foretrukket vil faktor VIII i preparatene i henhold til oppfinnelsen, være rekombinant porcin faktor VIII, spesielt en modifisert, B-domenefri form av porcin faktor VIII, så som den omtalt i patentsøknad WO 01/68109, dvs. den modifiserte porcin faktor VIII som har aminosyresekvensen SEQ.ID.NO. 1 nedenfor:
Fotrinnsvis vil det overflateaktive midlet være et ikke-ionisk, overflateaktivt middel. Ikke-ioniske, overflateaktive midler innbefatter særlig polysorbater og
blokk-kopolymerer, så som poloksamerer (dvs. kopolymerer av polyetylen og pro-pylenglykol). I henhold til en foretrukket variant av oppfinnelsen vil det overflateaktive midlet være et polysorbat. Mer foretrukket vil et polysorbat innbefattet i et
preparat i henhold til foreliggende oppfinnelse ha en gjennomsnittlig polymerise-ringsgrad på fra 20 til 100 monomer-enheter (fortrinnsvis omtrent 80), og kan for eksempel være polysorbate 80. Fortrinnsvis bør polysorbatet også være grønn-sak-avledet.
Fortrinnsvis vil bufferen som er fri for aminosyrer være tris(hydroksymetyl)-metylamin (heretter forkortet "tris").
Det er også foretrukket at pH i det farmasøytiske preparatet før lyofilisering og etter rekonstituering i vann for injeksjon er fra 6,5 til 7,5, og mer foretrukket omtrent 7,0.
Fortrinnsvis vil et faststoff-preparat i henhold til oppfinnelsen være slik at det kan oppnås ved lyofilisering av en løsning som er fri for aminosyrer, som omfatter: (a) en konsentrasjon av faktor VIII i området fra 50 til 10.000 internasjonale enheter/ml for human eller rekombinant human faktor VIII, eller fra 50 til 10.000 porcin-enheter/ml for porcin eller rekombinant porcin faktor VIII; (b) en konsentrasjon av overflateaktivt middel i området fra over kritisk micel-lær konsentrasjon til 1 volum%; (c) en konsentrasjon av kalsiumklorid i området fra 0,5 til 10 mM; (d) en konsentrasjon av sukrose i området fra 5 til 50 mM; (e) en konsentrasjon av natriumklorid i området fra 0,15 til 0,5 M; (f) en konsentrasjon av trinatriumsitrat i området fra 1 til 50 mM; og (g) en konsentrasjon av buffer som er fri for aminosyrer i området fra 1 til 50
mM.
For vurdering av aktiviteten uttrykt som internasjonale faktor Vlll-enheter, blir produktet som skal testes målt mot en Concentrate Standard, så som United Kingdom-standard NIBSC 95/608 (NIBSC står for National Institute of Biological Standards and Control).
Med porcin-enhet av faktor VIII menes United Kingdom nasjonal standard-enhet satt av United KingdonrTs NIBSC. For vurdering av aktiviteten uttrykt som porcin faktor Vlll-enheter, blir produktet som skal testes målt mot UK nasjonal porcin-standard NIBSC 86/514. Når det gjelder rekombinant porcin faktor VIII, skal det forstås at 1 enhet aktivitet for rekombinant porcin faktor VIII er ekvivalent med 1 enhet aktivitet for porcin faktor VIII.
Mer foretrukket vil et faststoff-preparat i henhold til oppfinnelsen være slik at det kan oppnås ved lyofilisering av en løsning fri for aminosyrer, som omfatter minst ett av de følgende kjennetegn: en konsentrasjon av faktor VIII i området fra 100 til 5.000 internasjonale
enheter/ml for human eller rekombinant human faktor VIII, eller fra 100 til
5.000 porcin-enheter/ml for porcin eller rekombinant porcin faktor VIII;
en konsentrasjon av overflateaktivt middel i området fra 0,002% til 0,04%, i
volum;
en konsentrasjon av kalsiumklorid i området fra 1 til 5 mM;
en konsentrasjon av sukrose i området fra 5 til 25 mM;
en konsentrasjon av natriumklorid i området fra 0,2 til 0,4 M;
en konsentrasjon av trinatriumsitrat i området fra 1 til 20 mM; eller en konsentrasjon av buffer som er fri for aminosyrer i området fra 1 til 20
mM.
Enda mer foretrukket vil et faststoff-preparat i henhold til oppfinnelsen være slik at det kan oppnås ved lyofilisering av en løsning som er fri for aminosyrer, som omfatter minst ett av de følgende kjennetegn: en konsentrasjon av faktor VIII i området fra 200 til 2.000 internasjonale
enheter/ml (og særlig omtrent 1.000 internasjonale enheter/ml) for human eller rekombinant human faktor VIII, eller fra 200 til 2.000 porcin-enheter/ml (og særlig omtrent 1.000 porcin-enheter/ml) for porcin eller rekombinant
porcin faktor VIII;
en konsentrasjon av overflateaktivt middel i området fra omtrent 0,002% til
0,02%, i volum (og særlig omtrent 0,01 volum%);
en konsentrasjon av kalsiumklorid i området fra 1 til 3 mM (og særlig omtrent 2 mM);
en konsentrasjon av sukrose i området fra 5 til 15 mM (og særlig omtrent
11,7mM);
en konsentrasjon av natriumklorid i området fra 0,25 til 00,35 M (og særlig
omtrent 0,3 M);
en konsentrasjon av trinatriumsitrat i området fra 1 til 20 mM (og særlig omtrent 10 mM); eller
en konsentrasjon av buffer som er fri for aminosyrer i området fra 5 til 15
mM (og særlig omtrent 10 mM).
Faststoff-preparatene med faktor VIII i henhold til oppfinnelsen kan fremstil-les ved lyofilisering av en løsning omfattende de passende mengdene av be-standdelene identifisert ovenfor som (a), (b), (c), (d), (e), (f) og (g) i henhold til standard fremstillingsprosedyrer (sterile betingelser etc).
Stabiliteten til preparatet over en viss periode kan bestemmes for eksempel ved metoden beskrevet nedenfor, i delen titulert "analytiske metoder", eller med en hvilken som helst annen metode funnet passende av en person med kunnskap på fagområdet.
Et preparat i henhold til oppfinnelsen anses stabilt over en viss tidsperiode hvis 70% til 130% (og fortrinnsvis 80% til 120%) av den innledende faktor VIII-aktiviteten, vurdert ved anvendelse av metoden beskrevet i delen titulert "analytiske metoder" nedenfor, beholdes over den nevnte tidsperioden.
Fortrinnsvis vil faststoff-preparatene ifølge denne oppfinnelsen være stabile i minst 6 eller 12 måneder når de holdes ved en temperatur på 2 til 8°C. Mer foretrukket vil de være stabile i minst 6 eller 12 måneder når de holdes ved en temperatur på 30 til 32°C.
Faststoff-preparatene med faktor VIII i henhold til oppfinnelsen kan fortyn-nes med sterilt vann som eventuelt inneholder natriumklorid, og det resulterende, flytende farmasøytiske preparatet kan deretter bli injisert direkte inn i en pasient som har behov for det. Det resulterende, flytende farmasøytiske preparatet, såvel som flytende farmasøytiske preparater som kan oppnås ved fortynning av faststoff-preparater med faktor VIII i henhold til oppfinnelsen, med sterilt vann som eventuelt inneholder natriumklorid, er også en del av denne oppfinnelsen.
Administreringsmåten som tenkes for flytende preparater i henhold til foreliggende oppfinnelse, vil fortrinnsvis være intravenøs administrering. Dosen av preparat i henhold til foreliggende oppfinnelse som skal administreres, vil bli bestemt av behandlende lege eller veterinær, idet alvorlighetsgraden av sykdommen for hver pasient tas i betraktning.
Uttrykket "omtrent" refererer til et intervall rundt verdien som betraktes. Slik det benyttes i foreliggende patentsøknad, betyr "omtrent X" et intervall fra X minus 10% av X til X pluss 10% av X, og fortrinnsvis et intervall fra X minus 5% av X til X pluss 5% av X.
Med mindre de er definert annerledes, har alle de tekniske og vitenskapeli-ge betegnelser her samme betydning som dem som vanligvis forstås av en ordi-nær spesialist på området som denne oppfinnelsen tilhører..
Følgende eksempler er gitt for å illustrere ovenstående.
EKSEMPLER
Eksempel 1:
En løsning i 0,5 ml sterilt vann inneholdende følgende bestanddeler, blir fremstilt:
Blandingen blir lyofilisert i en sterilisert glassampulle, som deretter blir forseglet. Faststoff-preparatet oppnådd er blitt testet og vist å være stabil ved en temperatur på 2 til 8°C i minst 18 måneder, og ved 30 til 32°C i minst seks måneder når testet med faktor Vlll-aktivitet. Det var ingen indikasjon på dannelse av bestanddel med høy molekylvekt, fastslått ved hjelp av Size Exclusion HPLC (SEC HPLC) eller fragmenter, fastslått ved hjelp av SDS PAGE.
Den lyofiliserte blandingen oppnådd ville typisk bli rekonstituert med 1,0 ml sterilt vann før injisering i en pasient.
Eksempel 2:
En løsning i 1,0 ml sterilt vann inneholdende følgende bestanddeler blir fremstilt:
Blandingen blir lyofilisert i en sterilisert ampulle, som deretter blir forseglet.
Den lyofiliserte blandingen oppnådd ville typisk bli rekonstituert med 2,0 ml sterilt vann før injisering i en pasient.
Eksempel 3:
En løsning i 0,5 ml sterilt vann inneholdende følgende bestanddeler blir fremstilt:
Blandingen blir lyofilisert i en sterilisert ampulle, som deretter blir forseglet.
Den lyofiliserte blandingen oppnådd ville typisk bli rekonstituert med 1,0 ml sterilt vann før injisering i en pasient.
ANALYTISKE METODER.
Kromogen- assav.
Faktor VI11-aktivitet blir bestemt ved hjelp av et modif isert kromogen-assay (Technochrom FVIII:C Reagent Kit, Technoclone). Frembringelsen av aktivert faktor X ved hjelp av faktor IX blir stimulert ved hjelp av faktor VIII, som tjener som en kofaktor i reaksjonen. Frigjøringen av p-nitroanilin fra det kromogene substra-tet blir katalysert ved hjelp av aktivert faktor X. Mengden av p-nitroanilin som blir frigjort blir målt fotometrisk ved 405 nm og målingen gir en lineær korrelasjon mel-lom mengden av p-nitroanilin frembragt og FVIII-innholdet.
SEC- HPLC.
Løselige bestanddeler og fragmenter med høy molekylvekt ble bestemt ved hjelp av gelfiltrering utført med et HPLC-instrument ved anvendelse av en Toso-Haas TSK G3000 SWXL, 0,78 x 30 cm forhåndspakket kolonne med en fluore-scens-detektor (Waters LC Module 1 plus). Eksiterings-bølgelengde 280 nm og emisjons-bølgelengde 340 nm. Vurdering av resultatende ble utført ved integre-ring av topp-områdene.
SDS PAGE- assav.
SDS-PAGE (polyacylamidgel-elektroforese ved anvendelse av et flatsjikts-("flat bed") elektroforesesystem (Multiphor II LKB) og forhåndsstøpte ("pre east") 7,5% geler (EXCELGEL SDS, Pharmacia) ble anvendt for å bestemme eventuelle nedbrytningsprodukter av FVIII-molekylet. Proteinbånd ble visualisert ved hjelp av Coomassie-blåfarging.
Stabilitets- assav.
Stabiliteten kan måles ved å utføre de ovenfor beskrevne assays til forskjellige tidspunkter på en prøve av det samme preparatet holdt ved temperaturen valgt (som kan være rundt + 4°C eller + 31 °C). Så snart dets faktor Vlll-aktivitet vil ha falt mer enn 30%, vil preparatet bli betraktet som å ha tapt sin stabilitet.
Claims (10)
1. Farmasøytisk preparat i fast form som kan oppnås ved lyofilisering av en løsning som er fri for aminosyrer, som omfatter: (a) faktor VIII; (b) et overflateaktivt middel; (c) kalsiumklorid; (d) sukrose; (e) natriumklorid; (f) trinatriumsitrat; og (g) en buffer fri for aminosyrer;
karakterisert ved at nevnte farmasøytiske preparat har en pH på fra 6 til 8 før lyofilisering og etter rekonstituering i vann for injeksjon.
2. Farmasøytisk preparat i fast form i henhold til krav 1,
karakterisert ved at faktor VIII er valgt blant porcin faktor VIII eller rekombinant porcin faktor VIII.
3. Farmasøytisk preparat i fast form i henhold til krav 2,
karakterisert ved at faktor VIII er rekombinant porcin faktor VIII.
4. Farmasøytisk preparat i fast form i henhold til krav 2,
karakterisert ved at den rekombinante porcin faktor VIII har aminosyresekvensen SEQ.ID.NO. 1.
5. Farmasøytisk preparat i fast form i henhold til et av kravene 1 til 4, karakterisert ved at det overflateaktive midlet er et polysorbate.
6. Farmasøytisk preparat i fast form i henhold til krav 5,
karakterisert ved at det overflateaktive midlet er et polysorbate 80.
7. Farmasøytisk preparat i fast form i henhold til et av kravene 1 til 6, karakterisert ved at bufferen som er fri for aminosyrer er tris(hydroksy-metyl)metylamin.
8. Farmasøytisk preparat i fast form i henhold til et av kravene 1 til 7, som før lyofilisering og etter rekonstituering i vann for injeksjon, har en pH fra 6,5 til 7,5.
9. Farmasøytisk preparat i fast form i henhold til et av kravene 1 til 8, som kan oppnås ved lyofilisering av en løsning som er fri for aminosyrer, som omfatter: (a) en konsentrasjon av faktor VIII i området fra 50 til 10.000 internasjonale enheter/ml for human eller rekombinant human faktor VIII, eller fra 50 til 10.000 porcin-enheter/ml for porcin eller rekombinant faktor VIII; (b) en konsentrasjon av overflateaktivt middel i området fra over kritisk micel-lær konsentrasjon til 1 volum%; (c) en konsentrasjon av kalsiumklorid i området fra 0,5 til 10 mM; (d) en konsentrasjon av sukrose i området fra 5 til 50 mM; (e) en konsentrasjon av natriumklorid i området fra 0,15 til 0,5 M; (f) en konsentrasjon av trinatriumsitrat i området fra 1 til 50 mM; og (g) en konsentrasjon av buffer som er fri for aminosyrer i området fra 1 til 50 mM.
10. Flytende farmasøytisk preparat karakterisert ved at det oppnås etter fortynning av et farmasøytisk preparat i fast form i henhold til et av kravene 1 til 9, med sterilt vann som eventuelt inneholder natriumklorid.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0207092.8A GB0207092D0 (en) | 2002-03-26 | 2002-03-26 | Stable pharmaceutical composition containing factor VIII |
PCT/GB2003/001297 WO2003080108A1 (en) | 2002-03-26 | 2003-03-26 | Stable pharmaceutical composition containing factor viii |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20044305L NO20044305L (no) | 2004-10-11 |
NO328450B1 true NO328450B1 (no) | 2010-02-22 |
Family
ID=9933726
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20044305A NO328450B1 (no) | 2002-03-26 | 2004-10-11 | Stabilt farmasøytisk preparat inneholdende faktor VIII |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7790680B2 (no) |
EP (2) | EP1490095B1 (no) |
JP (4) | JP2005530714A (no) |
KR (1) | KR20040093482A (no) |
CN (2) | CN1642570B (no) |
AR (1) | AR039123A1 (no) |
AT (1) | ATE477814T1 (no) |
AU (1) | AU2003217030B2 (no) |
BR (1) | BR0308442A (no) |
CA (1) | CA2480226C (no) |
DE (1) | DE60333825D1 (no) |
DK (1) | DK1490095T3 (no) |
ES (1) | ES2350337T3 (no) |
GB (1) | GB0207092D0 (no) |
HK (2) | HK1080713A1 (no) |
HR (1) | HRP20040882B1 (no) |
IL (2) | IL163849A0 (no) |
IS (1) | IS7458A (no) |
MX (1) | MXPA04009275A (no) |
MY (1) | MY149831A (no) |
NO (1) | NO328450B1 (no) |
NZ (1) | NZ535032A (no) |
PL (1) | PL208009B1 (no) |
PT (1) | PT1490095E (no) |
RU (1) | RU2314825C2 (no) |
TW (1) | TWI285106B (no) |
WO (1) | WO2003080108A1 (no) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7560107B2 (en) | 1996-06-26 | 2009-07-14 | Emory University | Modified factor VIII |
AU2003285075B2 (en) * | 2002-10-29 | 2009-10-29 | Durect Corporation | Stabilized, solid-state polypeptide particles |
US7485291B2 (en) | 2003-06-03 | 2009-02-03 | Cell Genesys, Inc. | Compositions and methods for generating multiple polypeptides from a single vector using a virus derived peptide cleavage site, and uses thereof |
JP4644663B2 (ja) | 2003-06-03 | 2011-03-02 | セル ジェネシス インコーポレイテッド | ペプチド開裂部位を用いた単一ベクターからの組換えポリペプチドの高められた発現のための構成と方法 |
JP2007534633A (ja) * | 2003-11-10 | 2007-11-29 | アライバ−プロメティック インコーポレイティド | ヒト・アルファ1−抗トリプシン製剤 |
EP1750733B1 (en) | 2004-05-03 | 2013-12-11 | Emory University | METHOD OF ADMINISTERING PORCINE B-DOMAINLESS fVIII |
AU2009240026B2 (en) | 2008-04-21 | 2014-05-29 | Novo Nordisk Health Care Ag | Dry transglutaminase composition |
EP2113564A1 (en) | 2008-05-01 | 2009-11-04 | Arecor Limited | Protein formulation |
AU2009284113B2 (en) | 2008-08-21 | 2015-05-14 | Octapharma Ag | Recombinantly produced human factor VIII and IX |
WO2010026186A1 (en) * | 2008-09-03 | 2010-03-11 | Octapharma Ag | New protecting compositions for recombinantly produced factor viii |
BRPI0921429B1 (pt) | 2008-11-07 | 2022-07-12 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Formulação farmacêutica liofilizada estável, e, método para preparar um fator liofilizado estável |
GB0915480D0 (en) * | 2009-09-04 | 2009-10-07 | Arecor Ltd | Stable formulation of factor viii |
DK2635297T3 (da) | 2010-11-05 | 2019-05-06 | Baxalta GmbH | En ny variant af antihæmofil faktor viii, der har en øget specifik aktivitet |
JP2016518321A (ja) * | 2013-03-15 | 2016-06-23 | バイエル・ヘルスケア・エルエルシーBayer HealthCare LLC | 組み換え因子viii配合物 |
JP6330026B2 (ja) | 2013-03-15 | 2018-05-23 | バイオベラティブ セラピューティクス インコーポレイテッド | 第viii因子ポリペプチド製剤 |
PL3177317T3 (pl) | 2014-08-04 | 2020-07-27 | Csl Limited | Formulacja czynnika viii |
EP3207936B1 (en) * | 2014-11-18 | 2021-04-21 | Shionogi & Co., Ltd. | Stable peptide composition |
CN114072420B (zh) | 2019-07-04 | 2024-06-11 | 康诺贝林伦瑙有限公司 | 用于增加凝血因子viii的体外稳定性的截短的血管性血友病因子(vwf) |
US20220380439A1 (en) | 2020-11-09 | 2022-12-01 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Purification of fviii from plasma using silicon oxide adsorption |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1989009784A1 (en) * | 1988-04-08 | 1989-10-19 | Commonwealth Serum Laboratories Commission | Production of heat-stable factor viii concentrate |
WO2000048635A1 (en) * | 1999-02-22 | 2000-08-24 | Baxter International Inc. | Novel albumin-free factor viii formulations |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6281327A (ja) * | 1985-10-04 | 1987-04-14 | Green Cross Corp:The | 人トロンビン製剤の加熱処理方法 |
JPS6485927A (en) | 1987-09-29 | 1989-03-30 | Green Cross Corp | Hepatitis b vaccine |
US5605884A (en) | 1987-10-29 | 1997-02-25 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Factor VIII formulations in high ionic strength media |
SE465222C5 (sv) | 1989-12-15 | 1998-02-10 | Pharmacia & Upjohn Ab | Ett rekombinant, humant faktor VIII-derivat och förfarande för dess framställning |
IE64738B1 (en) * | 1990-03-20 | 1995-09-06 | Akzo Nv | Stabilized gonadotropin containing preparations |
DE4111393A1 (de) * | 1991-04-09 | 1992-10-15 | Behringwerke Ag | Stabilisierte faktor viii-praeparationen |
KR100303872B1 (ko) | 1992-10-02 | 2001-11-22 | 크리스터 발스트룀, 프레드릭 베르그, 하랄트 알름 | 응고인자ⅷ제형을포함하는조성물,이것의제조방법및안정화제로서의계면활성제의사용방법 |
SE9301581D0 (sv) | 1993-05-07 | 1993-05-07 | Kabi Pharmacia Ab | Protein formulation |
SE504074C2 (sv) | 1993-07-05 | 1996-11-04 | Pharmacia Ab | Proteinberedning för subkutan, intramuskulär eller intradermal administrering |
ZA955642B (en) * | 1994-07-07 | 1997-05-06 | Ortho Pharma Corp | Lyophilized imaging agent formulation |
JPH0899999A (ja) | 1994-09-30 | 1996-04-16 | Chemo Sero Therapeut Res Inst | α1プロテアーゼインヒビターの製造方法 |
US6458563B1 (en) * | 1996-06-26 | 2002-10-01 | Emory University | Modified factor VIII |
US5763401A (en) | 1996-07-12 | 1998-06-09 | Bayer Corporation | Stabilized albumin-free recombinant factor VIII preparation having a low sugar content |
EP1194161B1 (en) * | 1999-07-13 | 2005-11-23 | Biovitrum Ab | Stable factor viii compositions |
US6586574B1 (en) * | 1999-08-17 | 2003-07-01 | Nn A/S | Stabilization of freeze-dried cake |
JP2003507388A (ja) * | 1999-08-17 | 2003-02-25 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 凍結乾燥したケーキの安定化 |
US7576182B1 (en) * | 1999-08-31 | 2009-08-18 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the treatment of immune related diseases |
-
2002
- 2002-03-26 GB GBGB0207092.8A patent/GB0207092D0/en not_active Ceased
-
2003
- 2003-03-14 TW TW092105665A patent/TWI285106B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-03-19 MY MYPI20030960A patent/MY149831A/en unknown
- 2003-03-25 AR ARP030101024A patent/AR039123A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-03-26 WO PCT/GB2003/001297 patent/WO2003080108A1/en active Application Filing
- 2003-03-26 AT AT03712418T patent/ATE477814T1/de active
- 2003-03-26 CA CA2480226A patent/CA2480226C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-26 CN CN038069911A patent/CN1642570B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-26 KR KR10-2004-7015295A patent/KR20040093482A/ko active Search and Examination
- 2003-03-26 NZ NZ535032A patent/NZ535032A/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-03-26 EP EP03712418A patent/EP1490095B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-26 ES ES03712418T patent/ES2350337T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-26 US US10/507,956 patent/US7790680B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-26 BR BR0308442-6A patent/BR0308442A/pt not_active Application Discontinuation
- 2003-03-26 MX MXPA04009275A patent/MXPA04009275A/es active IP Right Grant
- 2003-03-26 CN CN201210563117.1A patent/CN103006540B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-26 IL IL16384903A patent/IL163849A0/xx unknown
- 2003-03-26 DK DK03712418.7T patent/DK1490095T3/da active
- 2003-03-26 PL PL372414A patent/PL208009B1/pl unknown
- 2003-03-26 JP JP2003577934A patent/JP2005530714A/ja active Pending
- 2003-03-26 DE DE60333825T patent/DE60333825D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-26 AU AU2003217030A patent/AU2003217030B2/en not_active Expired
- 2003-03-26 PT PT03712418T patent/PT1490095E/pt unknown
- 2003-03-26 RU RU2004131556/15A patent/RU2314825C2/ru active
- 2003-03-26 EP EP10172869A patent/EP2292216A3/en not_active Withdrawn
-
2004
- 2004-08-31 IL IL163849A patent/IL163849A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-09-17 IS IS7458A patent/IS7458A/is unknown
- 2004-09-24 HR HRP20040882AA patent/HRP20040882B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2004-10-11 NO NO20044305A patent/NO328450B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-01-13 HK HK06100540.9A patent/HK1080713A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-01-07 JP JP2011002185A patent/JP2011079862A/ja active Pending
-
2013
- 2013-04-16 JP JP2013085801A patent/JP5770775B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2013-09-24 HK HK13110894.1A patent/HK1183446A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2015
- 2015-03-18 JP JP2015055071A patent/JP2015143245A/ja active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1989009784A1 (en) * | 1988-04-08 | 1989-10-19 | Commonwealth Serum Laboratories Commission | Production of heat-stable factor viii concentrate |
WO2000048635A1 (en) * | 1999-02-22 | 2000-08-24 | Baxter International Inc. | Novel albumin-free factor viii formulations |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
THOMAS ÖSTERBARG ET AL, "Development of a freeze-dried albumin-free formulation of recombinant factor VIII SQ", Pharmaceutical Research, vol 14, nr, 7, 1997, s. 892-898, Dated: 01.01.0001 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO328450B1 (no) | Stabilt farmasøytisk preparat inneholdende faktor VIII | |
JP4879104B2 (ja) | 高度に濃縮された、凍結乾燥された、および液体の、因子ix処方 | |
EP1308170B1 (en) | Dried blood factor composition comprising trehalose | |
RU2201252C2 (ru) | Устойчивая, свободная от альбумина лиофилизованная композиция рекомбинантного фактора viii | |
JP4789698B2 (ja) | 因子ix用処方 | |
US7501493B2 (en) | Dried blood factor composition comprising trehalose | |
US20010031721A1 (en) | Highly concentrated, lyophilized, and liquid factor IX formulations | |
NO168988B (no) | Anvendelse av en argininiumholdig buffer til formulering av stabile farmasoeytiske preparater inneholdende humanvevplasminogenaktivator | |
US20040132656A1 (en) | Dried blood factor composition comprising trehalose | |
NO175622B (no) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: BAXALTA INCORPORATED, CH |
|
CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: TAKEDA PHARMACEUTICAL COMPANY LIMITED, JP |
|
CREP | Change of representative |
Representative=s name: BRYN AARFLOT AS, STORTINGSGATA 8, 0161 OSLO, NORGE |
|
MK1K | Patent expired |