NO328030B1 - Sammensetninger og anvendelse derav for fremstilling av medikamenter for stimulering av neurittvekst. - Google Patents
Sammensetninger og anvendelse derav for fremstilling av medikamenter for stimulering av neurittvekst. Download PDFInfo
- Publication number
- NO328030B1 NO328030B1 NO19992138A NO992138A NO328030B1 NO 328030 B1 NO328030 B1 NO 328030B1 NO 19992138 A NO19992138 A NO 19992138A NO 992138 A NO992138 A NO 992138A NO 328030 B1 NO328030 B1 NO 328030B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- straight
- compound
- branched alkyl
- methyl
- pyridin
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 54
- 230000014511 neuron projection development Effects 0.000 title claims description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 8
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 title claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 60
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 54
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 claims description 53
- -1 2-pyrazolinyl Chemical group 0.000 claims description 36
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 claims description 28
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 claims description 26
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 claims description 25
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 claims description 25
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 claims description 12
- 102000034615 Glial cell line-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 claims description 10
- 108091010837 Glial cell line-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 claims description 10
- 108090000099 Neurotrophin-4 Proteins 0.000 claims description 9
- 102000004219 Brain-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 claims description 8
- 108090000715 Brain-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 claims description 8
- 108090000386 Fibroblast Growth Factor 1 Proteins 0.000 claims description 8
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 claims description 8
- 102000004230 Neurotrophin 3 Human genes 0.000 claims description 8
- 108090000742 Neurotrophin 3 Proteins 0.000 claims description 8
- 229940077737 brain-derived neurotrophic factor Drugs 0.000 claims description 8
- 229940032018 neurotrophin 3 Drugs 0.000 claims description 8
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 102000003971 Fibroblast Growth Factor 1 Human genes 0.000 claims description 7
- 102000003974 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 claims description 7
- 102100033857 Neurotrophin-4 Human genes 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims description 7
- 230000000508 neurotrophic effect Effects 0.000 claims description 7
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 claims description 7
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 claims description 7
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 6
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims description 6
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004605 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 5
- 125000004607 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 5
- 102000003683 Neurotrophin-4 Human genes 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- 125000006705 (C5-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 4
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 claims description 4
- 229940097998 neurotrophin 4 Drugs 0.000 claims description 4
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006709 (C5-C7) cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000001886 ciliary effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 3
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 claims description 3
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003363 1,3,5-triazinyl group Chemical group N1=C(N=CN=C1)* 0.000 claims description 2
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- 125000002471 4H-quinolizinyl group Chemical group C=1(C=CCN2C=CC=CC12)* 0.000 claims description 2
- 206010029174 Nerve compression Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 claims description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003828 azulenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims description 2
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 2
- 210000000256 facial nerve Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 claims description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 claims description 2
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 claims description 2
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005412 pyrazyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 2
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 claims 6
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 claims 6
- OTEHMFZJFVKLKK-OYMBKPALSA-N (2s)-n-(2,6-dipyridin-3-ylheptan-4-yl)-n-methyl-2-[methyl-[2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetyl]amino]-3-phenylpropanamide Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C(=O)C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N(C)C(CC(C)C=2C=NC=CC=2)CC(C)C=2C=NC=CC=2)=C1 OTEHMFZJFVKLKK-OYMBKPALSA-N 0.000 claims 4
- LJEGSAXZAIXDKX-HKBQPEDESA-N (2s)-n-(1,5-dipyridin-4-ylpentan-3-yl)-n-methyl-2-[methyl-[2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetyl]amino]-3-phenylpropanamide Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C(=O)C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N(C)C(CCC=2C=CN=CC=2)CCC=2C=CN=CC=2)=C1 LJEGSAXZAIXDKX-HKBQPEDESA-N 0.000 claims 3
- RMJHGBVTTXAJGA-HKBQPEDESA-N (2s)-3-(4-chlorophenyl)-n-(1,5-dipyridin-4-ylpentan-3-yl)-n-methyl-2-[methyl-[2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetyl]amino]propanamide Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C(=O)C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(Cl)=CC=2)C(=O)N(C)C(CCC=2C=CN=CC=2)CCC=2C=CN=CC=2)=C1 RMJHGBVTTXAJGA-HKBQPEDESA-N 0.000 claims 2
- VVWORZXGVOWEEH-JNOHPBPGSA-N (2s)-3-(4-chlorophenyl)-n-(2,6-dipyridin-3-ylheptan-4-yl)-n-methyl-2-[methyl-[2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetyl]amino]propanamide Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C(=O)C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(Cl)=CC=2)C(=O)N(C)C(CC(C)C=2C=NC=CC=2)CC(C)C=2C=NC=CC=2)=C1 VVWORZXGVOWEEH-JNOHPBPGSA-N 0.000 claims 2
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims 1
- 108010005939 Ciliary Neurotrophic Factor Proteins 0.000 claims 1
- 102100031614 Ciliary neurotrophic factor Human genes 0.000 claims 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 claims 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 claims 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 claims 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 17
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 11
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IIFVWLUQBAIPMJ-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(F)C=C1 IIFVWLUQBAIPMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 6
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 4
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 4
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 4
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 3
- VXPNEEROAANSOA-QNGWXLTQSA-N (2s)-n-(1,5-dipyridin-4-ylpentan-3-yl)-n-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-[methyl-[2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetyl]amino]-3-phenylpropanamide Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C(=O)C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N(CC=2C=CC(F)=CC=2)C(CCC=2C=CN=CC=2)CCC=2C=CN=CC=2)=C1 VXPNEEROAANSOA-QNGWXLTQSA-N 0.000 description 3
- AKZYTSMLPIDOGR-QNGWXLTQSA-N (2s)-n-[(4-chlorophenyl)methyl]-n-(1,5-dipyridin-4-ylpentan-3-yl)-2-[methyl-[2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetyl]amino]-3-phenylpropanamide Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C(=O)C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)C(CCC=2C=CN=CC=2)CCC=2C=CN=CC=2)=C1 AKZYTSMLPIDOGR-QNGWXLTQSA-N 0.000 description 3
- MQSMWZHHUGSULF-QNGWXLTQSA-N (2s)-n-benzyl-3-(4-chlorophenyl)-n-(1,5-dipyridin-4-ylpentan-3-yl)-2-[methyl-[2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetyl]amino]propanamide Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C(=O)C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(Cl)=CC=2)C(=O)N(CC=2C=CC=CC=2)C(CCC=2C=CN=CC=2)CCC=2C=CN=CC=2)=C1 MQSMWZHHUGSULF-QNGWXLTQSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O Chemical compound Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 3
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 3
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 3
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 3
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 210000002241 neurite Anatomy 0.000 description 3
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- YMVFJGSXZNNUDW-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(Cl)C=C1 YMVFJGSXZNNUDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJODGRWDFZVTKW-UHFFFAOYSA-N -N-Methylleucine Natural products CNC(C(O)=O)CC(C)C XJODGRWDFZVTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 2
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 2
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 2
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 2
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 2
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 2
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 2
- 230000007514 neuronal growth Effects 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 2
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=NC=C1 BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUDORVCRHCUBAT-HKBQPEDESA-N (2s)-2-[methyl-[2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetyl]amino]-3-phenyl-n-(4-phenylbutyl)-n-(pyridin-4-ylmethyl)propanamide Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C(=O)C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N(CCCCC=2C=CC=CC=2)CC=2C=CN=CC=2)=C1 KUDORVCRHCUBAT-HKBQPEDESA-N 0.000 description 1
- VGOQRYAJLYZCEC-QNGWXLTQSA-N (2s)-3-(4-chlorophenyl)-n-(1,5-dipyridin-4-ylpentan-3-yl)-n-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-[methyl-[2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetyl]amino]propanamide Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C(=O)C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(Cl)=CC=2)C(=O)N(CC=2C=CC(F)=CC=2)C(CCC=2C=CN=CC=2)CCC=2C=CN=CC=2)=C1 VGOQRYAJLYZCEC-QNGWXLTQSA-N 0.000 description 1
- YXJFAOXATCRIKU-VIFPVBQESA-N (2s)-4-methyl-2-[methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]pentanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)N(C)C(=O)OC(C)(C)C YXJFAOXATCRIKU-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- VWZRSBUQZHZVKX-HKBQPEDESA-N (2s)-n-(1,5-dipyridin-4-ylpentan-3-yl)-n-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-(methylamino)-3-phenylpropanamide Chemical compound C([C@H](NC)C(=O)N(CC=1C=CC(F)=CC=1)C(CCC=1C=CN=CC=1)CCC=1C=CN=CC=1)C1=CC=CC=C1 VWZRSBUQZHZVKX-HKBQPEDESA-N 0.000 description 1
- FGPHRKSRGAFJDE-UMSFTDKQSA-N (2s)-n-[(4-chlorophenyl)methyl]-n-(1,5-dipyridin-4-ylpentan-3-yl)-4-methyl-2-[methyl-[2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetyl]amino]pentanamide Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C(=O)C(=O)N(C)[C@@H](CC(C)C)C(=O)N(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)C(CCC=2C=CN=CC=2)CCC=2C=CN=CC=2)=C1 FGPHRKSRGAFJDE-UMSFTDKQSA-N 0.000 description 1
- BRGKMCZYOFSKAB-NDEPHWFRSA-N (2s)-n-[(4-chlorophenyl)methyl]-n-(3-imidazol-1-ylpropyl)-2-[methyl-[2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetyl]amino]-3-phenylpropanamide Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C(=O)C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N(CCCN2C=NC=C2)CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 BRGKMCZYOFSKAB-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- WVEXTLDBIXYYSY-UMSFTDKQSA-N (2s)-n-benzyl-n-(1,5-dipyridin-4-ylpentan-3-yl)-4-methyl-2-[methyl-[2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetyl]amino]pentanamide Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C(=O)C(=O)N(C)[C@@H](CC(C)C)C(=O)N(CC=2C=CC=CC=2)C(CCC=2C=CN=CC=2)CCC=2C=CN=CC=2)=C1 WVEXTLDBIXYYSY-UMSFTDKQSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBKWJPMGHCRYGT-UHFFFAOYSA-N 1,5-diphenylpentan-3-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CCC(N)CCC1=CC=CC=C1 PBKWJPMGHCRYGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JENANTGGBLOTIB-UHFFFAOYSA-N 1,5-diphenylpentan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1CCC(=O)CCC1=CC=CC=C1 JENANTGGBLOTIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBAIDFYIOZZVFL-UHFFFAOYSA-N 1,5-dipyridin-4-ylpenta-1,4-dien-3-one Chemical compound C=1C=NC=CC=1C=CC(=O)C=CC1=CC=NC=C1 DBAIDFYIOZZVFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEDLWGFQOOHZSO-UHFFFAOYSA-N 1,5-dipyridin-4-ylpentan-3-one Chemical compound C=1C=NC=CC=1CCC(=O)CCC1=CC=NC=C1 CEDLWGFQOOHZSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUCRPZKTCQFITC-UHFFFAOYSA-N 1,7-dipyridin-4-ylheptan-4-ol Chemical compound C=1C=NC=CC=1CCCC(O)CCCC1=CC=NC=C1 QUCRPZKTCQFITC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLFHKQIKOXHUFS-UHFFFAOYSA-N 1,7-dipyridin-4-ylheptan-4-one Chemical compound C=1C=NC=CC=1CCCC(=O)CCCC1=CC=NC=C1 CLFHKQIKOXHUFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical compound CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctadecane Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCCl VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NC=CN1 XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUZNLSBZRVZGIK-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-Tetramethyl-1-piperidinol Chemical compound CC1(C)CCCC(C)(C)N1O VUZNLSBZRVZGIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DDSJXCGGOXKGSJ-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetic acid Chemical compound COC1=CC(CC(O)=O)=CC(OC)=C1OC DDSJXCGGOXKGSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical class BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXTNCQMOKLOUAM-UHFFFAOYSA-N 3-Oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)CC(O)=O OXTNCQMOKLOUAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDHWOCLBMVSZPG-UHFFFAOYSA-N 3-imidazol-1-ylpropan-1-amine Chemical compound NCCCN1C=CN=C1 KDHWOCLBMVSZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUNSSOOHHSMODL-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-(3-imidazol-1-ylpropyl)benzamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)NCCCN1C=NC=C1 XUNSSOOHHSMODL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGNFWIZBEATIAK-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutylamine Chemical compound NCCCCC1=CC=CC=C1 AGNFWIZBEATIAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 102100031706 Fibroblast growth factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100024785 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026072 Motor neurone disease Diseases 0.000 description 1
- DTVAQCBBLFEPDN-UHFFFAOYSA-N N-(1H-imidazol-2-ylmethyl)-3,4-diphenylpentan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)C(C=1C=CC=CC=1)CCNCC1=NC=CN1 DTVAQCBBLFEPDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCIFESDRCALIIM-UHFFFAOYSA-N N-Me-Phenylalanine Natural products CNC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 SCIFESDRCALIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- 102000018679 Tacrolimus Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010027179 Tacrolimus Binding Proteins Proteins 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004164 Wax ester Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 1
- 230000003376 axonal effect Effects 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 208000025698 brain inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 229940081733 cetearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 210000001787 dendrite Anatomy 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical class CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 210000005064 dopaminergic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007919 intrasynovial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042472 mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YHLPHFDIOWRIRY-UHFFFAOYSA-N n-[(4-chlorophenyl)methyl]-3-imidazol-1-ylpropan-1-amine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CNCCCN1C=NC=C1 YHLPHFDIOWRIRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTVIBTOFBSYGJO-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1,5-dipyridin-4-ylpentan-3-amine Chemical compound C=1C=NC=CC=1CCC(NC)CCC1=CC=NC=C1 VTVIBTOFBSYGJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000003522 neurite outgrowth assay Methods 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical class [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229940100618 rectal suppository Drugs 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000000413 sensory ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 210000001044 sensory neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 210000003523 substantia nigra Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 235000019386 wax ester Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
- A61K38/185—Nerve growth factor [NGF]; Brain derived neurotrophic factor [BDNF]; Ciliary neurotrophic factor [CNTF]; Glial derived neurotrophic factor [GDNF]; Neurotrophins, e.g. NT-3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår farmasøytiske sammensetninger for å stimulere veksten av neuritter i nerveceller. Sammensetningene omfatter en neurotrofisk mengde av en forbindelse som angitt i krav 1 samt en neurotrofisk faktor så som nervevekstfaktor (NGF) samt et farmasøytisk akseptabelt bæremiddel. Oppfinnelsen omfatter også anvendelse av slike sammensetninger for fremstilling av medikamenter som angitt i krav 10. Sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse samt medikamentene kan bli benyttet for å fremme reparasjonen av neuronal skade forårsaket av sykdom eller fysiske traumer.
BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
Neurologiske sykdommer er assosiert med død eller skade på nerveceller. Tapet av dopaminergiske neuroner i substansia nigra er den etiologiske årsak for Parkinsons sykdom. Selv om den molekylære mekanisme for neurodegenerering i Alzheimers sykdom enda er usikker, er det klart at hjerneinflam-mas jon og avleiring av beta-amyloidprotein og andre slike stoffer kan inhibere overlevelsen av neuroner og hemme vekst av neuritter benyttet for kommunikasjon mellom neuroner. I pasienter som lider av hjerneiskemi eller rygg-margsskader blir utstrakt neuronal celledød observert. For tiden finnes ingen tilfredsstillende behandlinger for disse sykdommer.
Typisk behandling av neuronale sykdommer involverer medikamenter som er i stand til å inhibere neuronal celledød. En nyere metode involverer det å fremme nerveregenerering ved å fremme neurittvekst.
Neurittutvekst, som er kritisk for overlevelsen av neuroner, blir stimulert in vitro med nervevekstfaktor (NGF). For eksempel viser Glial cellelinje-avledet neurotrofisk faktor (GDNF) neurotrofisk aktivitet både in vivo og in vitro, og blir for tiden undersøkt for behandlingen av Parkinsons sykdom. Insulin og insulinlignende vekstfaktorer har vist seg å stimulere vekst av neuritter i rottefeokromocytoma PC12-celler og i dyrkede sympatetiske og sensoriske neuroner [Recio-Pinto et al., J. Neurosci., 6, s. 1211-1219 (1986). Insulin og insulinlignende vekstfaktorer stimulerer også regenereringen av skadede motoriske nerver in vivo og in vitro [Near et al., PNAS, s 89, 11716-11720 (1992); og Edbladh et al., Brain Res., 641, s. 76-82 (1994)]. På lignende måte stimulerer fibroblast vekstfaktor (FGF) neural proliferasjon [D. Gospodarowicz et al., Cell Piffer., 19, s. 1(1986)] og vekst [M.A. Walter et al., Lymphokine Cytokine Res., 12, s. 135 (1993)].
Det finnes imidlertid alvorlige ulemper assosiert med bru-ken av nervevekstfaktorer for å behandle neurologiske sykdommer. De krysser ikke lett blod-hjernebarrieren. De er ustabile i plasma. De har også dårlige medikamentavleve-ringsegenskaper.
Nylig har små molekyler blitt vist å stimulere neurittutvekst in vivo. I individer som lider av en neurologisk sykdom, beskytter denne stimulering av neurittutvekst neuroner fra ytterligere nedbrytning og akselererer regenereringen av nerveceller. For eksempel har østrogen blitt vist å fremme veksten av aksoner og dendritter, hvilket er neuritter sendt ut av nerveceller for å kommunisere med hverandre i en utviklende eller skadet voksen hjerne [(C. Dominique Toran-Allerand et al., J. Steroid Biochem. Mol, biol., 56, s. 169-178 (1996); og B. S. McEwen et al., Brain Res. Dev. Brain. Res., 87, s. 91-95 (1995)]. Utviklingen av Alzheimers sykdom blir forsinket i kvinner som tar østrogen. Østrogen blir antatt å kompletere NGF og andre neuro-trofiner og derved hjelpe neuroner til å differensiere og overleve.
Tacrolimus, et immunosuppresivt medikament, har vist seg å virke synergistisk med NGF ved stimulering av neurittutvekst i PC12-celler så vel som sensoriske ganglier [Lyons et al., PNAS, 91, s. 3191-3195 (1994)]. Denne forbindelse har også vist seg å være neurobeskyttende i fokal cerebral iskemi [J. Sharkey og S. P. Butcher, Nature, 371, s. 336-339 (1994)] og å øke hastigheten av aksonal regenerering i skadede sjiatiske nerver [Gold et al., J. Neurosci., 15, s. 7509-16 (1995)].
Fra US patent 5.543.423 er det kjent forbindelser som kan anvendes for å opprettholde, øke eller gjenopprette multimedikamentresistens. Fra ZA 9.604.852 er det kjent en sammensetning som består av en neurotrofisk mengde av en forbindelse som binder til FK-506-bindende protein, en neurotrofisk faktor og et farmasøytisk akseptabelt bæremiddel.
Selv om en mengde nevrologiske degenerative sykdommer kan bli behandlet ved å stimulere neurittvekst, finnes det re-lativt få midler som er kjent for å ha disse egenskaper. Således eksisterer det et stort behov for nye farmasøytiske akseptable forbindelser og sammensetninger som har egenskapen å stimulere neurittutvekst i pasienter.
OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN.
Søkerne har løst det ovennevnte problem ved å oppdage at forbindelser oppfunnet av en av søkerne for bruk ved re-versering av multimedikamentresistens tidligere også over-raskende og uventet har neurotrofisk aktivitet. Disse aminosyrederivater er beskrevet i amerikansk patent 5,543,-423.
Disse forbindelser stimulerer neurittutvekst i nærvær av eksogen eller endogen NGF. Sammensetningene beskrevet heri omfatter en forbindelse fra typen beskrevet ovenfor samt en neuronal vekstfaktor. Stimulering av neurittutvekst beskrevet heri benytter de ovennevnte aminosyrederivater i kombinasjon med en neuronal vekstfaktor. Dette er anvendelig ved behandling av nerveskade forårsaket av forskjellige neurologiske sykdommer og fysiske traumer samt også ved ex vivo nerveregenerering.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN.
Foreliggende oppfinnelse fremskaffer farmasøytiske sammensetninger som omfatter tre komponenter. Den første komponent er en forbindelse som har formel (I):
samt farmasøytiske akseptable derivater derav, hvor
Ri, B og D uavhengig av hverandre er: hydrogen, Ar, (Cl-C6), rett eller forgrenet alkyl, (C2-C6) rett eller forgrenet alkenyl eller alkynyl, (C5-C7) cykloalkylsubstituert (C1-C6) rett eller forgrenet alkyl, (C5-C7) cykloalkyl substituert (C3-C6) rett eller forgrenet alkenyl eller alkynyl, (C5-C7) cykloalkenylsubstituert (C1-C6) rett eller forgrenet alkyl, (C5-C7) cykloalkenylsubstituert (C3-C6) rett eller forgrenet alkenyl eller alkynyl, Ar-substituert (C1-C6) rett eller forgrenet alkyl, eller Ar-substituert (C3-C6) rett eller forgrenet alkenyl eller alkynyl;
forutsatt at Ri ikke er hydrogen eller (C1-C6) rett eller forgrenet alkyl; og
hvor enhver av CH2-gruppene i nevnte alkylkjeden i Rlr B, og D eventuelt er erstattet med 0, S, SO, S02 og NR;
hvor R er hydrogen, (C1-C6) rett eller forgrenet alkyl, (C3-C4) rett eller forgrenet alkenyl eller alkynyl, eller (C1-C4) brodannende alkyl hvor en bro blir dannet mellom nitrogenet og et karbonatom av nevnte alkylkjede for å danne en ring, og hvor nevnte ring eventuelt er kondensert til Ar;
hvor hver Ar uavhengig av hverandre er valgt fra fenyl, 1-
naftyl, 2-naftyl, indenyl, azulenyl, fluorenyl og antrace-nyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-tienyl, 3-tienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, pyrrolyl, oksazolyl, tiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 2-pyrazolinyl, pyrazolidinyl, isoksazolyl, isotriazolyl, 1,2,3-oksadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,3,4-tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, 1,3,5-triazinyl, 1,3,5-tritianyl, indolizinyl, indolyl, isoindolyl, 3H-indolyl, indolinyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]tio-fenyl, lH-indazolyl, benzimidazolyl, benztiazolyl, pyrinyl, 4H-kinolizinyl, kinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydroisokinolinyl, isokinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydrokinolinyl, cinnolinyl, ftalazinyl, kinazolinyl, kinoksalinyl, 1,8-naftyridinyl, pteridinyl, karbazolyl, acridinyl, fenazinyl, fenotiazinyl eller fenoksazinyl; og
hvor hver Ar eventuelt og uavhengig av hverandre er substituert med en til tre substituenter uavhengig valgt fra hydrogen, halogen, hydroksyl, nitro, -S03H, trifluormetyl, trifluormetoksy, (C1-C6) rett eller forgrenet alkyl, 0-((C1-C6) rett eller forgrenet alkyl), 0-benzyl, 0-fenyl, 1,2-metylendioksy, -NR5R.6, karboksyl, N-(C1-C6 rett eller forgrenet alkyl eller C3-C5 rett eller forgrenet alkenyl) kraboksamid, N,N-di-((C1-C6) rett eller forgrenet alkyl eller (C3-C5) rett eller forgrenet alkenyl), karboksamid, morfolinyl, piperidinyl, 0-M, CH2-(CH2) q-M, 0-(CH2)q-M, (CH2)q-0-M, og CH=CH-M;
hvor R5 og R6 uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen omfattende hydrogen, (C1-C6) rett eller forgrenet alkyl, (C2-C6) rett eller forgrenet alkenyl eller alkynyl, benzyl eller R5 og R$ blir tatt sammen for å danne en 5-7-ledet heterocyklisk ring;
M er valgt fra gruppen omfattende 4-metoksyfenyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, pyrazyl, kinolyl, 3,5-dimetyl-isoksazoyl, 2-metyltioazoyl, tiazolyl, 2-tienyl, 3-tienyl, 4-tienyl og pyrimidyl; og
q er 0-2;
J er valgt fra gruppen omfattende (C1-C6) rett eller forgrenet alkyl, (C3-C6) rett eller forgrenet alkenyl eller alkynyl, Ar-substituert (C1-C6) rett eller forgrenet alkyl, Ar-substituert (C3-C6) rett eller forgrenet alkenyl eller alkynyl eller cykloheksylmetyl;
K er valgt fra gruppen omfattende (C1-C6) rett eller forgrenet alkyl, Ar-substituert (C1-C6) rett eller forgrenet alkyl, (C2-C6) rett eller forgrenet alkenyl eller alkynyl, og Ar-substituert (C3-C6) rett eller forgrenet alkenyl eller alkynyl; eller
J og K blir tatt sammen med nitrogenet og karbonatomene til hvilket de respektivt er bundet for å danne en 5-7-ledet heterocyklisk ring som kan inneholde et heteroatom valgt fra 0, S, SO og S02;
X er valgt fra gruppen omfattende Ar, -0R2, og -N(R3)R4;
hvor R2 har samme definisjon som Ri;
R3 og R4 har uavhengig av hverandre de samme definisjoner som B og D; eller R3 og R4 blir tatt sammen for å danne en 5-7-ledet heterocyklisk alifatisk eller aromatisk ring; og m er 0 eller 1;
b) en neurotrofisk faktor; og
c) et farmasøytisk akseptabelt bæremiddel.
Fortrinnsvis er B og D uavhengige av hverandre valgt fra H,
3-Pyr- (CH2)3-, 4-Pyr-(CH2) 2-, 3-Im- (CH2) 2-, og Ph-(CH2)2-. Ri er fortrinnsvis valgt fra CH3-, PhCH2-, 4-Cl-PhCH2-, 4-F-PhCH2-, 4-PyCH2-, og 1H-Im-CH2-.
Foretrukne Ar-grupper ifølge foreliggende oppfinnelse er fenyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, imidazolyl, indolyl, isoindolyl, kinolinyl, isokinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydroisokinolinyl og 1,2,3,4-tetrahydrokinolinyl.
Foretrukne Ar-substituenter er halogen, hydroksyl, nitro, -S03H, trifluormetyl, (C1-C6) rett eller forgrenet alkyl, 0-((Cl-C6) rett eller forgrenet alkyl) og -NR5R6.
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse innbefatter alle optiske og racemiske isomerer.
Et "farmasøytisk akseptabel derivat", som benyttet heri be-tegner ethvert farmasøytisk akseptabelt salt, ester, eller salt av slik ester, av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse eller enhver annen forbindelse som, ved administrasjon til en pasient, er i stand til å gi en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse, som er særpreget ved egenskapen å fremme eller forsterke neurittutvekst.
I henhold til en foretrukket utførelsesform, omfatter de farmasøytiske sammensetningene ifølge den foreliggende oppfinnelse en forbindelse som har formel (II):
samt farmasøytisk akseptable derivater derav, hvor J og K uavhengig av hverandre valgt fra (C1-C6) rett eller forgrenet alkyl, eller Ar-substituert (C1-C6) rett eller forgrenet alkyl; og w er 1 eller 2.
En annen foretrukket farmasøytisk sammensetning ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter en forbindelse av formel (I), hvor minst en av B eller D er representert av formelen _ (CH2) r-Z- (CH2) s-AR, hvor hver Z uavhengig av hverandre valgt fra 0, S, SO, S02 eller NR; og R er valgt fra hydrogen, (C1-C4) rett eller forgrenet alkyl, (C3-C4) rett eller forgrenet alkenyl eller alkynyl, og (C1-C4) brodannende alkyl hvor en bro dannet mellom nitrogenet og Ar-gruppen.
En annen foretrukket utførelsesform av disse sammensetningene omfatter en forbindelse av formel (III):
samt farmasøytiske akseptable derivater derav, hvor J og K uavhengig av hverandre valgt fra (C1-C6) rett eller forgrenet alkyl, eller Ar-substituert (C1-C6) rett eller forgrenet alkyl; og w er 1 eller 2.
Tabell I gir eksempler på foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen.
Dersom farmasøytiske akseptable salter av forbindelsene blir benyttet, er disse salter fortrinnsvis avledet fra uorganiske eller organiske syrer og baser. Innbefattet blant slike syresalter er de følgende: acetat, adipat, al-ginat, aspartat, benzoat, benzensulfonat, bisulfat, buty-rat, citrat, kamforat, kamfersulfonat, cyklopentapropionat, diglukonat, dodecylsulfat, etansulfonat, fumarat, glu-koheptanoat, glyserofosfat, hemisulfat, heptanoat, heksa-noat, hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroksy-etansulfonat, laktat, maleat, metansulfonat, 2-naftalen-sulfonat, nikotinat, oksalat, pamoat, pektinat, persulfat, 3-fenyl-propionat, pikrat, pivalat, propionat, sukkinat, tartrat, tiocyanat, tosylat og undekanoat. Basesalter innbefatter ammoniumsalter, alkalimetallsalter, så som natrium og kaliumsalter, jordalkalimetallsalter, så som kalsium og magnesiumsalter, salter med organiske baser, så som dicy-kloheksylaminsalter, N-metyl-D-glukamin, og salter med aminosyrer så som arginin, lysin, og så videre. I tillegg kan de basiske nitrogen-inneholdende grupper bli kvater-nisert med slike midler som lave alkylhalider, så som metyl, etyl, propyl og butylklorid, bromider og jodider; dialkylsulfater, så som dimetyl, dietyl, dibutyl og dia-mylsulfater, lang kjedede halider så som decyl, lauryl, myristyl og stearylklorider, bromider og jodider, aralkyl-halider, så som benzyl og fenetylbromider samt andre. Vann eller olje-oppløselige eller dispergerbare produkter blir derved fremstilt.
Forbindelsene benyttet i sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også bli modifisert ved å tilføye passende funksjonsgrupper for å øke selektive biologiske egenskaper. Slike modifikasjoner er kjent innen faget og innbefatter slike som øker biologisk penetrering i et gitt biologisk system (for eksempel blod, lymfatisk system, sentral nervesystem), øker oral tilgjengelighet, øker oppløselighet, for å tillate administrasjon ved injeksjon, endrer metabolisme og endrer utskillings-hastighet.
Den andre komponent i hver av de farmasøytiske sammensetninger beskrevet ovenfor er en neurotrofisk faktor. Uttrykket "neurotrofisk faktor", som benyttet heri, refererer til forbindelser som er i stand til å stimulere utvekst eller proliferasjon av nervevever. Som benyttet i foreliggende søknad utelukker uttrykket "neurotrofisk faktor" forbindelsene beskrevet heri.
Flere neurotrofiske faktorer har blitt identifisert innen faget og enhver av disse faktorer kan bli benyttet i sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse. Disse neurotrofiske faktorer innbefatter, men er ikke begrenset til, nerve vekstfaktor (NGF), insulin vekstfaktor (IGF-1) og dets aktive avkortede derivater så som gIGF-1, sur og basisk fibroblast vekstfaktor (henholdsvis aFGF og bFGF), blodplatet-avledede vekstfaktorer (PDGF), hjerne-avledet neurotrofisk faktor (BDNF), ciliære neurotrofiske faktorer (CNTF), glial cellelinje-avledet neurotrofisk faktor (GD-NF), neurotrofin-3 (NT-3) og neurotrofin 4/5 (NT-4/5). Den mest foretrukne neurotrofiske faktor i sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse er NGF.
Den tredje komponent av de farmasøytiske akseptable sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse er et far-masøytisk akseptabelt bæremateriale. Farmasøytiske akseptable bærematerialer som kan bli benyttet i disse farma-søytiske sammensetningene innbefatter, men er ikke begrenset til ion-utbyttere, alumina, aluminumstearat, lekitin, serumproteiner, så som human serum albumin, buffer substanser så som fosfater, glysin, sorbinsyre, kaliumsorbat, partielle glyseridblandinger av mettede vegetabilske fettsyrer, vann, salter eller elektrolytter, så som protamin-sulfat, dinatriumhydrogenfosfat, kaliumhydrogenfosfat, natriumklorid, sinksalter, kollodial silika, magnesiumtri-silikat, polyvinylpyrrolidon, cellulose-baserte substanser, polyetylenglykol, natriumkarboksymetylcellulose, polyakry-later, vokser, polyetylen-polyoksypropylen-blokkpolymerer, polyetylenglykol og ullfett.
Sammensetingene ifølge foreliggende oppfinnelse kan bli administrert oralt, parenteralt, ved inhalering spray, topisk, rektalt, nasalt, bukkalt, vaginalt eller via en implantert reservoir. Uttrykket "parenteral" som benyttet heri innbefatter subkutan, intravenøs, intramuskulær, intra-artikulær, intra-synovial, intrasternal, intratekal, intrahepatisk, intralesjonal og intrakranial injeksjon eller infusjonsteknikker. Fortrinnsvis blir de sammensetningene administrert oralt, intraperitonealt eller intravenøs.
Sterile injiserbare former av sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse kan være vandige eller oleaginøse suspensjoner. Disse suspensjoner kan bli formulert i henhold til teknikker kjent innen faget ved å bruke egnede dispergerende eller fuktende midler og suspensjonsmidler. Det sterile injiserbare preparat kan også være en steril inji-serbar oppløsning eller suspensjon i et ikke-toksisk parenteralt-akseptabelt fortynningsmiddel eller oppløsnings-middel, for eksempel som en oppløsning i 1,3-butandiol. Blant de akseptable vehikler og oppløsningmidler som kan bli benyttet er vann, Ringers' oppløsning og isotonna-triumkloridoppløsning. I tillegg blir sterile, fikserte oljer konvenjonell benyttet som et oppløsningsmiddel eller suspenderend medium. For dette formål kan enhver type fik-sert olje bli benyttet innbefattende syntetisk mono- eller di-glyserider. Fettsyrer, så som oleinsyre og dets glyse-rid-derivater er anvendelige ved fremstilling av injiserbare former, og likeledes naturlige farmasøytiske akseptable oljer, så som olivenolje eller lakserolje, spesielt i sine polyoksyetylerte versjoner. Disse oljeoppløsninger eller suspensjoner kan også inneholde et langkjedet alkohol-fortynningsmiddel eller dispergeringsmiddel, så som Ph. Heiv eller lignende alkohol.
De farmasøytiske sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse kan bli administrert oralt i enhver oral akseptabel doseringsform innbefattende, men ikke begrenset til kapsler, tabletter, vandige suspensjoner eller oppløs-ninger. I tillfellet med tabletter for oral bruk, innbefatter bæremidler som vanligvis blir benyttet laktose og maisstivelse. Smøremidler så som magnesiumstearat, blir også typisk tilsatt. For oral administrasjon i en kapsel-form, innbefatter anvendelige fortynningsmidler laktose og tørket maisstivelse. Når de vandige suspensjoner er nød-vendige for oral bruk, blir den aktive bestanddel kombinert med emulgerende og suspenderende midler. Om ønsket kan visse søtende, smakssettende eller fargende midler også bli tilsatt.
Alternativt kan de farmasøytiske sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse bli administrert i form av suppo-sitorier for rektal administrasjon. Disse kan bli fremstilt ved å blande midlet med en egnet ikke-irriterende eksipient som er fast ved romtemperatur men flytende ved rektal tem-peratur og vil følgelig smelte i rektum å frigjøre medika-mentet. Slike materialer innbefatter kokosmør, bivoks og polyetylenglykoler.
De farmasøytiske sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også bli administrert topisk, spesielt når målet for behandlingen innbefatter områder eller organer som lett er tilgjengelige ved topisk applikasjon, innbefattende sykdommer i øye, huden eller den nedre tarmkanal. Passende topiske formuleringene blir lett fremstilt for hvert av disse områder eller organer.
Topisk applikasjon for den nedre tarmkanal kan bli utført i en rektal suppositoriums formulering (se ovenfor) eller i en passende klyster-formulering. Topisk transdermale plas-tere kan også bli benyttet.
For topiske applikasjoner kan de farmasøytiske sammensetninger bli formulert i en egnet salve inneholdende den aktive komponent suspendert eller oppløst i et eller flere bærematerialer. Bærematerialer for topisk administrasjon av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter, men er ikke begrenset til mineralolje, flytende petrolatum, hvitt petrolatum, propylenglykol, polyoksyetylen, polyoksypropylenforbindelse, emulgeringsvoks og vann. Alternativt kan de farmasøytiske sammensetningene bli formulert i en passende lotion eller krem inneholdende de aktive komponenter suspendert eller oppløst i ett eller flere farmasøytiske akseptable bærematerialer. Passende bærematerialer innbefatter, men er ikke begrenset til mineralolje, sorbitanmonostearat, polysorbate 60, cetyl-voksestere, cetearylalkohol, 2-oktyldodekanol, benzylalkohol og vann.
For oftalmisk bruk kan de farmasøytiske sammensetninger bli formulert som mikroniserte suspensjoner i isoton, pH-justert steril saline, eller, fortrinnsvis som oppløsninger i isoton, pH-justert steril saline, enten med eller uten et preserveringsmiddel så som benzylalkoniumklorid. Alternativt kan for optalmisk bruk de farmasøytiske sammensetninger bli formulert i en salve så som petrolatum.
De farmasøytiske sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også bli administrert med nasal aerosol eller inhalering. Slike sammensetningene blir fremstilt i henhold til teknikker som er velkjent innen faget med farmasøytisk formulering og kan bli fremstilt som oppløsninger i saline, ved å benytte benzylalkohol eller andre egnede preser-veringsmidler, absorpsjons fremmende midler for å øke bio-tilgjengelighet, fluorkarboner, og/eller andre konven-sjonelle solubiliserende eller dispergerende midler.
Mengden av både forbindelsen og den neurotrofiske faktor som kan bli kombinert med bærematerialene for å danne en enkel doseringsform vil variere avhengig av den behandlede organisme, og den spesielle administrasjonsmetode. De to aktive bestanddeler av de farmasøytiske sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse virker synergistisk til å stimulere neurittutvekst. Følgelig vil mengden av neurotrofisk faktor i slike sammensetninger være mindre enn hva som er nødvendig i en monoterapi som benytter kun den ene faktor. Foretrukket bør sammensetningene bli formulert slik at en dosering på mellom 0,01-100 mg per kilo kroppsvekt per dag av forbindelsen blir administrert og en dosering på mellom 0,01-100 ^g/kg kroppsvekt per dag av den neurotrofiske faktor kan bli administrert til en pasient som mottar disse sammensetningene.
Det bør også bli forstått at en spesiell doserings- og behandlingsmetode for enhver spesiell pasient vil avhenge av en mengde faktorer, innbefattende aktiviteten av den spesielle forbindelse som anvendes, alderen, kroppsvekt, generell helse, kjønn, diett, admininstrasjonstid, eks-kresjonstid, medikament kombinasjon, og vurderingen fra den behandlede lege samt alvorligheten av den spesielle sykdom som blir behandlet. Mengden av aktive bestanddeler vil også avhenge av den spesielle forbindelse og den neurotrofiske faktor i sammensetningen.
I et annet aspekt av foreliggende oppfinnelse kan sammensetningene bli benyttet for å stimulere nervevekst ex vivo. For dette aspekt kan forbindelsene beskrevet ovenfor bli tilført direkte til nervecellene i kultur. Dette aspekt av oppfinnelsen er anvendelig for ex vivo nerveregenerering.
I henhold til en alternativ utførelsesform omfatter metoden for å stimulere neurittutvekst det ytterligere trinn å behandle ex vivo nerveceller i kultur med en neurotrofisk faktor, så som dem inneholdt i de farmasøytiske sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse beskrevet ovenfor.
Sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse kan bli benyttet for å behandle nerveskade forårsaket av en mengde sykdommer eller fysiske traumer. Disse innbefatter, men er ikke begrenset til Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, ALS, multiple skleroser, slag og iskjemi assosiert med slag, neural paropati, andre neurale degenerative sykdommer, motorisk neurone sykdommer, sciatisk sammenpressing, perifer neuropati, spesielt neuropati assosiert med diabetisk, ryggmargskader og fasiell nervesammenpressing.
For at oppfinnelsen beskrevet heri skal bli mer fullstendig forstått blir de følgende eksempler gitt.
Eksempler
Generelle metoder
Magnetisk protonkjerneresonans (<1>H NMR) spektrum ble ned-tegnet ved 500 MHZ på en Bruker AMX 500. Kjemiske skift blir angitt i deler per million (8) i forhold til Me4Si (8 0,0). Analytisk høy effekt væskekromatografi ble utført på enten en Waters 600E eller en Hewlett Packard 1050 væske-kromatograf .
Eksempel 1
1, 5- Di( pyridin- 4- yl)- pent- 1, 4- dien- 3- on ( forbindelse 1): Til en oppløsning av 1,3-acetondikarboksylsyre (21,0 g, 0,144 mmol) i absolutt etanol (200 ml) ble det tilsatt dråpevis 4-pyridinkarboksaldehyd (30,8 g, 0,288 mmol). Gassutvikling inntraff gjennom hele tilsetningen. Etter
omrøring ved romtemperatur i to timer ble reaksjonsblandingen behandlet med konsentrert saltsyre (100 ml) og oppvarmet til 80°C hvorved et gult presipitat sakte dannet seg. Ytterligere 500 ml etanol ble tilsatt for å tillate omrøring av suspensjonen. Etter en time ved 80°C ble pre-sipitatet samlet ved filtrering, vasket med etanol og tør-ket under vakuum for å gi det ønskede produkt som et gult fast stoff. Det resulterende dihydrokloridsalt ble omkry-stallisert fra metylenklorid for å gi ren forbindelse 1.
Eksempel 2
1, 5- Di( pyridin- 4- yl)- pentan- 3- on ( forbindelse 2):
Til en oppslemming av forbindelse 1 (21,3 g, 67,4 mmol) i 1,4-dioksan (40 ml) ble det tilsatt trietylamin (48,1 ml, 0,346 mol), maursyre (6,54 ml, 0,145 mol) og 10% palladium på karbon (0,7 g) og den resulterende blanding ble oppvarmet til tilbakeløp. Etter omrøring ved tilbakeløp i en time ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur filtrert og konsentrert in vacuo. Det resulterende residuet ble kromatografert over silikagel (eluering med 5% metanol/metylenklorid) for å gi det ønskede materiale. Eksempel 3
( 4- Flurobenzyl)-( 3-( pyridin- 4- yl)- 1-( 2-( pyridin- 4- yl)-etyl) propyl) amin ( forbindelse 3): Til en flaske utstyrt med en Dean-Stark felle ble det tilsatt forbindelse 2 (12,46 g, 51,91 mmol), 4-fluorbenzylamin (5,93 ml, 51,91 mmol) og benzen (50 ml) og den resulterende blanding ble oppvarmet til tilbakeløp. Etter oppsamling av 930 vann, ble reaksjonsblandingen avkjølt og konsentrert. Residuet ble tatt opp i etanol (50 ml) og tilsatt til en oppslemming av natriumborhydrid (2,96 g, 77,8 mmol) i etanol (50 ml) og blandingen ble oppvarmet til 80°C og omrørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og konsentrert. Residuet ble tatt opp i vann, surgjort til pH 3,0 med 6N-saltsyre. Den vandige fase ble vasket med etylacetat
(2X). Den vandige fase ble gjort basisk med natriumhydroksid til en pH på 10 og produktet ble ekstrahert med metylenklorid (2X). De organiske faser ble slått sammen, vasket med saltlake, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert in vacuo. Kromatografi av residuet over silikagel (eluering med 5% metanol/metylenklorid) ga forbindelse 3.
Eksempel 4
( S)- N-( 4- Fluorbenzyl)- 2-( N- metyl- N- tert- butylkarbamo- yl)-amino- 3- fenyl- N-( 3-( pyridin- 4- yl)- 1-( 2-( pyridin- 4- yl)-etyl) propyl) propionamid ( forbindelse 4):
Til en oppløsning av forbindelse 3 (550 mg, 1,66 mmol) og (L)-BOC-N-metyl-fenylalanin (700 mg, 2,5 mmol) i metylenklorid (4,0 ml) inneholdende diisopropyletylamin (300 ^1, 1,72 mmol) ble det tilsatt (3-dimetylaminopropyl)-3-etyl-karbodiimidhydroklorid (480 mg, 2,5 mmol) og reaksjonsblandingen ble tillatt omrørt i 48 timer. Reaskjons-blandingen ble fortynnet med etylacetat og vann. Lagene ble avskilt og den vandige fase ble reekstrahert med etylacetat. De organiske fasene ble slått sammen, vasket med mettet natriumbikarbonat, vann og saltlake, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert in vacuo. Kromatografi av residuet over silikalgel (eluering med 5% metanol/metylenklorid) ga forbindelse (4). Eksempel 5
( S)- N-( 4- Fluorbenzyl)- 2- metylamino- 3- fenyl- N-( 3-( pyridin- 4-yl)- 1-( 2-( pyridin- 4- yl)- etyl) propyl) propionamid ( forbindelse 5) : Forbindelse 4 ble oppløst i metylenklorid (10 ml) og behandlet med trifluoreddiksyre (4,0 ml). Etter omrøring hvor romtemperatur i 1,5 time, ble reaksjonsblandingen konsentrert in vacuo. Residuet ble nøytralisert med mettet ka-liumkarbonat og ekstrahert med etylacetat (2X). Ekstraktene ble slått sammen, vasket med vann, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert in vacuo for å gi forbindelse 5.
Eksempel 6
( S)- N-( 4- Fluorbenzyl)- 2-( metyl-( 2- okso- 2-( 3, 4, 5- tri- metoksyfenyl) acetyl) amino)- 3- fenyl- N-( 3-( pyridin- 4- yl)- 1-( 2-( pyridin- 4- yl)- etyl) propyl) propionamid ( forbindelse 6):
Til en oppløsning av forbindelse 5 (500 mg, 0,98 mmol) og 3,4,5-trimetoksybenzyolmaursyre (294 mg, 1,22 mmol) i metylenklorid (4,0 ml) inneholdende N,N-dimetyl-formamid (0,4 ml) ble det tilsatt (3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbod-dimidhydroklorid (235 mg, 1,22 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og vann. Lagene ble avskilt og den vandige fase reekstrahert med etylacetat. De organiske faser ble slått sammen, vasket med mettet natriumbikarbonat, vann og saltlake, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert in vacuo. Residuet ble kromatografert på silikagel (eluering med 5% metanol/metylenklorid) for å gi det ønskede produkt. <1>H NMR som en blanding av rotomerer (500 MHz, CDC13) 5 8, 48-8, 44 (m) , 8,38 (dd), 7, 36-7, 33 (m) , 7,28-7,18 (m) , 7,13-7,02 (m) , 6, 97-6, 87 (m) , 6,58 (d) , 6,00 (dt), 5,81 (t), 4,97 (br, s), 4,81 (d), 4,23-4,16 (m), 3,93 (s), 3,90 (s), 3,85 (s), 3,76 (s) , 3,59 (dd), 3,28 (dd), 3,20 (s), 3,15 (s), 3, 04-2, 96 (m) , 3,02 (s) , 3,01 (s) , 2,94 (dd), 2,63 (dt), 2,53-2,37 (m), 1,92-1,78 (m), 1,72-1,62 (m), 1, 52-1, 42 (m) . Eksempel 7
( S)- N- Benzyl- 2-( metyl)-( 2- okso- 2-( 3, 4, 5- trimetoksyfenyl)-acetyl) amino)- 3- fenyl- N-( 3-( pyridin- 4- yl)- 1-( 2- pyridin- 4-yl- etyl) propyl) propionamid ( forbindelse 7): Forbindelse 7 ble fremstilt i henhold til protokolene av eksempler 3-6, ved å erstatte 4-fluorbenzylamin med benzyl-amin. <1>H NMR som en blanding av rotomerer (500 MHz, CDCI3) 5
8,48 (dd), 8,53 (dd), 8,43 (dd), 8,35 (dd), 7,38 (d) , 7,30-7,18 (m) , 7,17-7,02 (m) , 6,93 (s) , 6,89 (d) , 6,54 (d) , 6,03 (dd), 5,86 (t), 5,08 (br,d), 4,88 (d) , 4,32-4,18 (m) , 3,95 (s), 3,89 (s), 3,86 (s), 3,73 (s), 3,63 (dd), 3,23-3,19 (m) , 3,09 (dd), 3,05 (s) , 3,03 (s) , 2,97 (dd), 2,63 (dt) , 2,57-2,37 (m), 2,24 (dt), 2,06 (m), 1,95-1,76 (m), 1,74-1,63 (m), 1,54-1,44 (m).
Eksempel 8
( S)- N-( 4- Klorbenzyl)- 2-( metyl-( 2- okso- 2-( 3, 4, 5- trimetoksyfenyl) acetyl) amino)- 3- fenyl- N-( 3-( pyridin- 4- yl)- 1-( 2-pyridin- 4- yl- etyl) propyl) propionamid ( forbindelse 8):
Forbindelse 8 ble fremstilt i henhold til protokolene av eksempler 3-6, ved å erstatte 4-fluorbenzylamin med 4-klorbenzylamin. <1>H NMR som en blanding av rotomerer (500 MHz, CDC13) 5 8, 48 (dd), 8,45 (dd), 8,40 (dd), 7,69 (d) , 7,31-7,14 (m) , 7,12 (s) , 7,08-7, 03 (m) , 6,98 (s) , 6,94-6,91 (m) , 6,85 (d) , 6,02 (dd), 5,79 (t) , 4,99 (br d) , 4,83 (d) , 4,22-4,16 (m), 3,96 (m), 3,91 (s) , 3,88 (s) , 3,87 (s) , 3,81 (s), 3,78 (s), 3,61 (dd), 3,33 (dd), 3,21 (s), 3,17 (s), 3,04 (s), 3,03 (s), 3, 03-3,00 (m) , 2,95 (dd), 2,65 (dt) , 2,56-2,40 (m), 2,28 (dt), 1,90-1,80 (m), 1,75-1,66 (m), 1,52-1,43 (m). Eksempel 9
( S)- N- Benzyl- 3-( 4- klorfenyl)- 2-( metyl-( 2- okso- 2-( 3, 4, 5- trimetoksyfenyl) acetyl) amino)- N-( 3-( pyridin- 4- yl)- 1-( 2-( pyridin- 4- yl)- etyl) propyl) propionamid ( forbindelse 9): Forbindelse 9 ble fremstilt i henhold til protokolene av eksempler 3-6, ved å erstatte 4-fluorbenzylamin med ben-zylamin og (L)-BOC-N-metylfenylalanin med (L)-BOC-N-metyl-4-klorfenylalanin. <1>H NMR som en blanding av rotomerer (500 MHz, CDCI3) 5 8, 48 (dd), 8,45 (dt) , 8,38 (dd), 7,32-6,87 (m) , 6,58 (d) , 5,94 (dd), 5,78 (t) , 5,05 (brd), 4,83 (d) , 4,26 (dd), 4,15 (m), 3,97 (s), 3,89 (s), 3,86 (s), 3,75 (s), 3,57 (dd), 3,20 (s), 3,15 (s), 3,15-3,09 (m), 3,05-
2,96 (m) , 3,01 (s) , 3,00 (s) , 2,91 (dd), 2, 65-2, 38 (m) , 2,26 (dt), 1,94-1,47 (m).
Eksempel 10
( S)- 2-( Metyl-( 2- okso- 2-( 3, 4, 5- trimetoksyfenyl) acetyl)-amino)- 3- fenyl- N-( 4- fenylbutyl)- N-[( pyridin- 4- yl)- metyl]-propionamid ( forbindelse 10): Forbindelse 10 ble fremstilt i henhold til protokolene av eksempler 3-6, ved å erstatte 4-fluorbenzylamin med 4-fenylbutylamin og forbindelse 2 med 4-pyridinkarboksaldehyd. <1>R NMR som en blanding av rotomerer (500 MHz, CDC13) 8 8,46 (dd), 8,42 (dd), 7,30-7,23 (m) , 7,18-7,11 (m), 7,11 (s), 7,10 (s), 6,90 (d), 6,77 (d), 5,88 (t), 5,60 (dd), 4,85 (d), 4,50 (d) , 4,28 (d) , 3,93 (s) , 3,83 (s) , 3,81 (s) , 3,80 (s), 3,65-3,50 (m), 3,37 (m), 3,20-3,15 (m), 3,08-3,06 (m), 3,06 (s), 3,05 (s), 2,92 (dd), 2,60 (m), 2,54 (m), 1, 60-1, 48 (m) , 1, 38-1, 28 (m) .
Eksempel 11
1, 7- Di( pyridin- 4- yl)- heptan- 4- on ( forbindelse 11):
Til en oppløsning av 1,7-di(pyridin-4-yl)-heptan-4-ol (4,1 g, 15,2 mmol) i metylenklorid (50 ml) ved 0°C, ble det tilsatt kaliumbromid (180 mg) og 2,2,6,6-tetrametyl-l-piperi-dinyloksy, fri radikal (71 mg). Til den resulterende blanding ble det tilsatt dråpevis en oppløsning av natrium bikarbonat (510 mg) i natriumhypokloritt (65 ml). Etter at tilsetningen var fullstendig ble reaksjonsblandingen varmet til romtemperatur og omrørt i 30 minutter. Blandingen ble fortynnet med etylacetat og vann. Lagene ble avskilt og det vandig lag reekstrahert med etylacetat. De organiske faser ble slått sammen, vasket med vann og saltlake, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert in vacuo. Kromatografi av residuet over silikagel (eluering med 5% metanol/metylenklorid) ga forbindelse 11. Eksempel 12
( S)- N- Benzyl- 2-( metyl-( 2- okso- 2-( 3, 4, 5- trimetoksyfenyl)-acetyl) amino)- 3- fenyl- N-( 3-( pyridin- 4- yl)- 1-( 2-( pyridin- 4-yl)- propyl) butyl) propionamid ( forbindelse 12): Forbindelse 12 ble fremstilt i henhold til protokolene av eksempler 3-6, ved å erstatte 4-fluorbenzylamin med ben-zylamin og forbindelse 2 med forbindelse 11. <1>H NMR som en blanding av rotomerer (500 MHz, CDC13) 8 8,43-8,38 (m), 8,30 (m) , 8,16 (m) , 7, 53-7,45 (m) , 7,34 (m) , 7,32 (m) , 7,26-7,22 (m), 7,19-7,07 (m), 7,00-6,83 (m), 5,89 (dd), 5,72 (t), 4,90 (d), 4,72 (d) , 4,10 (d) , 4,00 (d) , 3,93 (s) , 3,91 (s), 3,85 (s), 3,74 (s) , 3,52 (dd), 3,16-3,10 (m) , 3,04 (s), 2,99 (dd), 2,93 (s), 2,84 (dd), 2, 67-2, 38 (m) , 2,30 (m) , 2,22 (m) , 1,63-1,12 (m) , 0,94 (m) .
Eksempel 13
Metyl-( 3-( pyridin- 4- yl)- 1-( 2-( pyridin- 4- yl)- etyl)- propyl)-amin ( forbindelse 13): Til en oppslemming av metylaminhydroklorid (1,7 g, 25,4 mmol) og natriumacetat (2,5 g, 30,48 mmol) i metanol (20 ml) ble det tilsatt en oppløsning av forbindelse 2 (1,21 g, 5,08 mmol) i metanol (5 ml). Den resulterende blanding ble behandlet med en oppløsning av natriumcyanoborhydrid (370 mg, 6,09 mmol) i metanol (5 ml) og oppvarmet til 80°C. Etter 1 time ved 80°C ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og konsentrert in vacuo. Residuet ble tatt opp i metylenklorid og 2N-natriumhydroksid. Lagene ble adskilt og den organiske fasen ble vasket med saltlake, tør-ket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert in vacuo for å gi forbindelse 13. Eksempel 14
( S)- N- Metyl- 2( metyl-( 2- okso- 2-( 3, 4, 5- trimetoksyfenyl) ace-tyl) amino)- 3- fenyl- N-( 3-( pyridin- 4- yl)- 1-( 2-( pyridin- 4- yl)-etyl) propyl) propionamid ( forbindelse 14): Forbindelse 14 ble fremstilt i henhold til protokolene av eksempler 4-6, ved å erstatte forbindelse 3 med forbindelse 13. <1>H NMR som en blanding av rotomerer (500 MHz, CDC13) 5 8,50-8,46 (m), 8,37 (d), 7,32-7,26 (m), 7,21-7,16 (m), 7,10-7,06 (m) , 6,97 (dd), 6,93 (d) , 5,93 (d) , 5,54 (t) , 4,72 (br,s), 4,17 (m) , 3,94 (s) , 3,92 (s) , 3,84 (s) , 3,82 (s), 3,51 (dd), 3,38 (dd), 3,29 (s) , 3,11 (dd), 3,06 (s) , 3,00 (s), 2,97 (dd), 2,86 (s), 2,82 8s), 2,49 (m), 2,37-2,23 (m) , 2,17-1,98 (m), 1,85-1, 55 (m) . Eksempel 15
( S)- N- Metyl- 2-( metyl-( 2- okso- 2-( 3, 4, 5- trimetoksyfenyl)-acetyl) amino- 3- fenyl- N-( 3-( pyridin- 4- yl)- 1-( 2-( pyridin- 4-yl)- propyl) butyl) propionamid ( forbindelse 15): Forbindelse 15 ble fremstilt i henhold til protokolene av eksempler 13 og 14, ved å erstatte forbindelse 2 med forbindelse 11. <1>H NMR som en blanding av rotomerer (500 MHz, CDCI3) 5 8, 44-8, 38 (m) , 8, 37-8, 30 (m) , 7, 50-7, 43 (m) , 7,38-7,08 (m) , 7,04 (s) , 7, 03-6, 98 (m) , 6, 90-6, 86 (m) , 5,83 (dd), 5,74 (t) 4,75 (t), 4,65 (m), 3,94-3,93 (m), 3,92 (s), 3,90 (s), 3,84 (s), 3,83 (s) , 3,44 (dd), 3,32 (dd), 3,20 (s), 3,01 (dd), 2,95 (s), 2,91 (s) , 2,87 (dd), 2,59 (s) , 2, 58-2, 37 (m) , 1, 68-1, 00 (m) . Eksempel 16
( S)- 4- Metyl- 2-( metyl-( 2- okso- 2-( 3, 4, 5- trimetoksyfenyl) ace-tyl) amino) pentanoinsyrebenzyl( 3-( pyridin- 4- yl)- 1-( 2-( pyridin- 4- yl) etyl) propyl) amid ( forbindelse 16): Forbindelse 16 ble fremstilt i henhold til protokolene av eksempler 3-6, ved å erstatte 4-fluorbenzylamin med ben-zylamin og (L)-BOC-N-metylfenylalanin med (S)-BOC-N-metyl-leucin. Eksempel 17
( S)- 4- Metyl- 2-( metyl-( 2- okso- 2-( 3, 4, 5- trimetoksyfenyl) ace-tyl) amino) pentanoinsyre 4- fluorbenzyl( 3- pyridin- 4- yl- l-( 2-pyridin- 4- yl- etyl) propyl) amid ( forbindelse 17): Forbindelse 17 ble fremstilt i henhold til protokolene av eksempler 4-6, ved å erstatte (L)-Boc-N-metylfenylalamin med (S)-Boc-N-metylleucin. <1>H NMR som en blanding av rotomerer (500 MHz, CDC13) 8 8, 48 (m) , 8,45 (d) , 7,32 (m) , 7,18 (s), 7,12 (s), 7,09-6, 92 (m) , 6,84 (d) , 5,72 (dd), 5,48 (dd), 4,99 (br d) , 4,68 (d) , 4,42 (d) , 4,36 (d) , 4,29 (m) , 3,94 (s), 3,91 (s), 3,87 (s) , 3,83 (s) , 2,96 (s) , 2,92 (s) , 2,69 (dt), 2,62-2,55 (m), 2,52-2,44 (m), 2,12-1,73 (m), 1, 63-1, 57 (m) , 1,48-1, 39 (m) , 1,23 (m) , 1,03 (t) , 0,90 (d) , 0, 60 (d) . Eksempel 18
( S)- 4- Metyl- 2-( metyl-( 2- okso- 2-( 3, 4, 5- trimetoksyfenyl) ace-tyl) amino) pentanoinsyre 4- klorbenzyl( 3- pyridin- 4- yl- l-( 2-pyridin- 4- yl- etyl) propyl) amid ( forbindelse 18): Forbindelse 18 ble fremstilt i henhold til protokolene av eksempler 3-6, ved å erstatte 4-fluorbenzylamin med 4-klor-benzylamin og (L)-Boc-N-metylfenylalanin med (S)-Boc-N-metylleucin. <1>H NMR som en blanding av rotomerer (500 MHz, CDCI3) 5 8, 50 (m) , 8,47 (d) , 7,38 (d) , 7, 30-7, 26 (m) , 7,19 (s), 7,13 (s), 7,10 (d) , 7,04 (d) , 6,98 (d) , 6,84 (d) , 5,73 (dd), 5,47 (dd), 5,03 (br d) , 4,69 (d) , 4,42 (d) , 4,36 (d) , 4,31 (m) , 3,95 (s) , 3,93 (s) , 3,88 (s) , 3,84 (s) , 2,97 (s) , 2,94 (s), 2,70 (dt), 2,63-2,43 (m), 2,12-1,56 (m), 1,48-1,40 (m) , 1,25 (m) , 1,04 (t) , 0,91 (d) , 0,70 (d) . Eksempel 19
( S)- N-( 4- fluorbenzyl)- 3-( 4- klorfenyl)- 2-( metyl-( 2- okso- 2-( 3, 4, 5- trimetoksyfenyl) acetyl) amino)- N-( 3- pyridin- 4- yl- l-( 2- pyridin- 4- yl- etyl) propyl) propion- amid ( forbindelse 19): Forbindelse ble fremstilt i henhold til protokolene av eksempler 4-6, ved å erstatte (L)-Boc-N-metylfenylalanin med (L) -Boc-N-metyl-4-klorfenylalanin. <1>H NMR som en blanding av rotomerer (500 MHz, CDC13) 5 8, 49-8, 41 (m) , 7,34 (s), 7,28-7, 20 (m) , 7,10-6,90 (m) , 6,64 (d) , 5,92 (dd), 5,74 (t), 4,95 (br d) , 4,74 (d) , 4,24-4,13 (m) , 3,94 (s) , 3,90 (s), 3,86 (s), 3,77 (s) , 3,54 (dd), 3,23-3,17 (m) , 2,99 (s), 2,98 (s), 2,90 (d) , 2,63 (dt) , 2,59-2, 37 (m) , 2,28 (dt), 1,94-1,70 (m), 1,57-1,47 (m). Eksempel 20
( 4- Klorbenzyl)-( 3- imidazol- l- yl- propyl) amin ( forbindelse 20) : Til en oppløsning av 1-(3-amino-propyl)imidazol (2,1 g, 16,8 mmol), diisopropyl-etylamin (3,5 ml, 20,0 mmol) og 4-N,N-dimetyl-aminopyridin (200 mg, 1,7 mmol) i metylenklorid (15 ml) ble det ved 0°C tilsatt dråpevis 4-klorbenzoyl-klo-rid (2,1 ml, 16,8 mmol). Reaksjonsblandingen ble så tillatt å varme seg til romtemperatur. Etter 5 timer ble reaksjonsblandingen fortynnet med metylenklorid, vasket med 1N-natriumhydroksid, saltlake, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert in vacuo for å gi et hvitt fast stoff. Dette materiale ble vasket med dietyleter for å gi N-(3-imidazol-l-yl-propyl)-4-klorbenzamid. Til en oppslemming av det ovennevnte amid (1,58 g, 6,0 mmol) i tetra-hydrofuran (30 ml) ble det sakte tilsatt litiumaluminum-hydrid (456 mg, 12,0 mmol) hvorpå reaksjonen ble eksoterm. Blandingen ble oppvarmet til 80°C, omrørt i 1 time, avkjølt til 0°C og stoppet ved tilsetning av vann (0,5 ml), 15% natriumhydroksid (0,5 ml) og ytterligere 1,5 ml vann. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert in vacuo for å gi forbindelse 20. Eksempel 21
( S)- N-( 4- klorbenzyl)- N-( 3- imidazol- l- yl- propyl)- 2-( metyl-( 2- okso- 2-( 3, 4, 5- trimetoksyfenyl) acetyl) amino)- 3- fenylpro-pionamid ( forbindelse 21): Forbindelse 21 ble fremstilt i henhold til protokolene av eksempler 4-6, ved å erstatte forbindelse 3 med forbindelse 20. <1>H NMR som en blanding av rotomerer (500 MHz, CDC13) 8,48 (m) , 7,44 (br s) , 7,37 (br s) , 7,30-7,16 (m) , 7,10-7,02 (m) , 6,95 (d) , 6,83 (m) , 5,78 (t) , 5,72 (t) , 4,77 (d) , 4,57 (d) , 4,26 (dd), 3,94 (s), 3,93 (s), 3,88-3, 77 (m) , 3,80 (s), 3,48 (dt), 3, 42-3, 33 (m) , 3,19-3,14 (m) , 3,13 (s), 3,12 (s), 3,13-2,97 (m), 2,89 (t), 2,80 (m), 2,74 (t), 2,65 (m) , 2, 08-1, 98 (m), 1,90 (m), 1,80-1, 60 (m) .
Eksempel 22
N-( lH- Imidazol- 2- yl- metyl)- N-( 1- fenetyl- 3- fenyl- propyl) amin ( forbindelse 22): Til en oppløsning av 1,5-Difenylpentan-3-on (5,26 g, 22,1 mmol), ammoniumacetat (8,52 g, 110,5 mmol) og natriumacetat (9,06 g, 110,5 mmol) i metanol (80 ml) ble det tilsatt en oppløsning av natriumcyanoborhydrid (1,67 g, 26,52 mmol) i metanol (20 ml) og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp. Etter omrøring ved tilbakeløp i 30 minutter, ble reaksjonsblandingen avkjølt og konsentrert til tørrhet. Residuet ble fordelt mellom metylenklorid og 2N-natriumhydroksid. Den organiske fasen ble adskilt, vasket med saltlake, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert in vacuo. Kromatografi av residuet på silikagel (eluering med 2-5% metanol/metylenklorid) ga N-(1-fenetyl-3-fenyl-propyl)amin. Til en oppløsning av det ovennevnte amin (2,1 g, 8,82 mmol) i etanol (50 ml), ble det tilsatt 2-imidazol-karboksaldehyd (813 mg, 8,47 mmol) og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 50°C. Etter omrøring i 2 timer, ble den resulterende homogene oppløsning behandlet med natriumborhydrid (400 mg, 10,58 mmol) og ble omrørt over natten. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørr-het og residuet ble fordelt mellom metylenklorid og 2N-natriumhydroksid. Den organiske fase ble avskilt, vasket med saltlake, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert in vacuo. Kromatografi av residuet på silikagel (eluering med 5% metanol/metylenklorid) ga forbindelse 22.
Eksempel 23
( S)- N-( lH- Imidazol- 2- yl- metyl)- 2-( metyl- 2- okso- 2-( 3, 4, 5-trimetoksyfenyl) acetyl) amino)- N-( 1- fenetyl- 3- fenyl- propyl) 3- fenyl- propionamid ( forbindelse 23): Forbindelse 23 ble fremstilt i henhold til protokolene av eksempler 4-6, ved å erstatte forbindelse 3 med forbindelse 22. <1>H NMR som en blanding av rotomerer (500 MHz, CDC13) 5 7, 40-7, 00 (m) , 6, 95-6, 87 (m) , 5,95 (t) , 5,69 (t) , 4,66 (d) , 4,46 (d) , 4,12 (m) , 3,94 (s) , 3,92 (s) , 3,82 (s) , 3,81 (s) , 3,80 (s), 3,47 (s), 3,43 (dd), 3,34 (dd), 3,22 (s) , 3,15 (s), 3,03 (dd), 3,00 (s), 2,60 (dt), 2,45-2,22 (m), 1,80-1, 78 (m) .
Eksempel 24
For direkte å bestemme den neurotrofiske aktivitet av forbindelser beskrevet i foreliggende oppfinnelse ble neurittutvekst assayet utført med feokromocytoma PC12-celler som beskrevet av Lyons et al. (1994).
PC12-celler blir holdt ved 37 grader og 5% C02 i Dulbeccos' modifisert Eagles medium (DMEM) supplementert med 10% varme-inaktivert hesteserum, 5% varme-inaktivert fetal bovinserum (FBS), og 1% glutamat. Cellene blir så belagt ved 10<5> per brønn i 96 brønners plater belagt med 5 ^g/cm<2 >rottehale kollagen og tillatt å feste seg over natten. Mediumet erstattes derpå med DMEM, 2% varme-inaktivert hesteserum, 1% glutamat, 1-5 ng/ml NGF (Sigma) og va-rierende konsentrasjoner av forbindelse (0,1 nM-10 nM). Bakgrunns kontrollkulturen administreres med 105 ng/ml NGF alene uten forbindelse. Positive kontrollkulturer administreres med høy konsentrasjon av NGF (50 ng/ml). Forbindelsene som er beskrevet i foreliggende oppfinnelse forårsaker en signifikant økning i neurittutvekst i forhold til bakgrunns kontrollkulturer.
Claims (25)
1. Farmasøytisk akseptabel sammensetning omfattende: a) en neurotrofisk mengde av en forbindelse som har formel (I) :
samt farmasøytiske akseptable derivater derav, hvor: Ri, B og D uavhengig av hverandre er: hydrogen, Ar, (Cl-C6), rett eller forgrenet alkyl, (C2-C6) rett eller forgrenet alkenyl eller alkynyl, (C5-C7) cykloalkylsubstituert (C1-C6) rett eller forgrenet alkyl, (C5-C7) cykloalkyl substituert (C3-C6) rett eller forgrenet alkenyl eller alkynyl, (C5-C7) cykloalkenylsubstituert (C1-C6) rett eller forgrenet alkyl, (C5-C7) cykloalkenylsubstituert (C3-C6) rett eller forgrenet alkenyl eller alkynyl, Ar-substituert (C1-C6) rett eller forgrenet alkyl, eller Ar-substituert (C3-C6) rett eller forgrenet alkenyl eller alkynyl; forutsatt at Ri ikke er hydrogen eller (C1-C6) rett eller forgrenet alkyl; og hvor enhver av CH2~gruppene i nevnte alkylkjeden i Ri, B, og D eventuelt er erstattet med 0, S, SO, SO2 og NR; hvor R er hydrogen, (C1-C6) rett eller forgrenet alkyl, (C3-C4) rett eller forgrenet alkenyl eller alkynyl, eller (C1-C4) brodannende alkyl hvor en bro blir dannet mellom nitrogenet og et karbonatom av nevnte alkylkjede for å danne en ring, og hvor nevnte ring eventuelt er kondensert til Ar; hvor hver Ar uavhengig av hverandre er valgt fra fenyl, 1-naftyl, 2-naftyl, indenyl, azulenyl, fluorenyl og antrace-nyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-tienyl, 3-tienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, pyrrolyl, oksazolyl, tiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 2-pyrazolinyl, pyrazolidinyl, isoksazolyl, isotriazolyl, 1,2,3-oksadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,3,4-tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, 1,3,5-triazinyl, 1,3,5-tritianyl, indolizinyl, indolyl, isoindolyl, 3H-indolyl, indolinyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]tio-fenyl, lH-indazolyl, benzimidazolyl, benztiazolyl, pyrinyl, 4H-kinolizinyl, kinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydroisokinolinyl, isokinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydrokinolinyl, cinnolinyl, ftalazinyl, kinazolinyl, kinoksalinyl, 1,8-naftyridinyl, pteridinyl, karbazolyl, acridinyl, fenazinyl, fenotiazinyl eller fenoksazinyl; og hvor hver Ar eventuelt og uavhengig av hverandre er substituert med en til tre substituenter uavhengig valgt fra hydrogen, halogen, hydroksyl, nitro, -S03H, trifluormetyl, trifluormetoksy, (C1-C6) rett eller forgrenet alkyl, 0-((C1-C6) rett eller forgrenet alkyl), 0-benzyl, 0-fenyl, 1,2-metylendioksy, -NR5R.6, karboksyl, N-(C1-C6 rett eller forgrenet alkyl eller C3-C5 rett eller forgrenet alkenyl) kraboksamid, N,N-di-((C1-C6) rett eller forgrenet alkyl eller (C3-C5) rett eller forgrenet alkenyl), karboksamid, morfolinyl, piperidinyl, 0-M, CH2-(CH2) q-M, 0-(CH2)q-M, (CH2)q-0-M, og CH=CH-M; hvor R5 og R6 uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen omfattende hydrogen, (C1-C6) rett eller forgrenet alkyl, (C2-C6) rett eller forgrenet alkenyl eller alkynyl, benzyl eller R5 og R$ blir tatt sammen for å danne en 5-7-ledet heterocyklisk ring; M er valgt fra gruppen omfattende 4-metoksyfenyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, pyrazyl, kinolyl, 3,5-dimetyl-isoksazoyl, 2-metyltioazoyl, tiazolyl, 2-tienyl, 3-tienyl, 4-tienyl og pyrimidyl; og q er 0-2; J er valgt fra gruppen omfattende (C1-C6) rett eller forgrenet alkyl, (C3-C6) rett eller forgrenet alkenyl eller alkynyl, Ar-substituert (C1-C6) rett eller forgrenet alkyl, Ar-substituert (C3-C6) rett eller forgrenet alkenyl eller alkynyl eller cykloheksylmetyl; K er valgt fra gruppen omfattende (C1-C6) rett eller forgrenet alkyl, Ar-substituert (C1-C6) rett eller forgrenet alkyl, (C2-C6) rett eller forgrenet alkenyl eller alkynyl, og Ar-substituert (C3-C6) rett eller forgrenet alkenyl eller alkynyl; eller J og K blir tatt sammen med nitrogenet og karbonatomene til hvilket de respektivt er bundet for å danne en 5-7-ledet heterocyklisk ring som kan inneholde et heteroatom valgt fra 0, S, SO og S02; X er valgt fra gruppen omfattende Ar, -0R2, og -N(R3)R4; hvor R2 har samme definisjon som Ri; R3 og R4 har uavhengig av hverandre de samme definisjoner som B og D; eller R3 og R4 blir tatt sammen for å danne en 5-7-ledet heterocyklisk alifatisk eller aromatisk ring; og m er 0 eller 1; b) en neurotrofisk faktor; og c) et farmasøytisk akseptabelt bæremiddel.
2. Farmasøytisk akseptabel sammensetning ifølge krav 1, hvor nevnte forbindelse har formel:
hvor: J og K er avhengig (C1-C6) rett eller forgrenet alkyl, eller Ar-substituert (C1-C6) rett eller forgrenet alkyl; og w er 1 eller 2.
3. Farmasøytisk akseptabel sammensetning ifølge krav 1, hvor minst en av B eller D uavhengig av hverandre er representert av formelen - (CH2) r-(Z) - (CH2) S-Ar, hvor: r er 1-4; s er 0-1; og hvor Z er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen omfattende 0, S, SO, S02 og NR; hvor R er valgt fra gruppen omfattende hydrogen, (C1-C4) rett eller forgrenet alkyl, (C3-C4) rett eller forgrenet alkenyl eller alkynyl, og (C1-C4) brodannende alkyl hvor en bro dannes mellom nitrogenet og Ar-gruppen.
4. Farmasøytisk akseptabel sammensetning ifølge krav 3, hvor nevnte forbindelse har formel:
hvor: J og K er uavhengig av hverandre (C1-C6) rett eller forgrenet alkyl, eller Ar-substituert (C1-C6) rett eller forgrenet alkyl.
5. Farmasøytisk akseptabel sammensetning ifølge krav 1, hvor: hver Ar er uavhengig av hverandre valgt fra fenyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, imidazolyl, indolyl, isoindolyl, kinolinyl, isokinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydroisokinolinyl, eller 1,2,3,4-tetrahydrokinolinyl; hver Ar inneholder eventuelt og uavhengig av hverandre en til tre substituenter som uavhengig av hverandre valgt fra hydroksyl, nitro, trifluormetyl, (C1-C6) rett eller forgrenet alkyl, 0-((Cl-C6) rett eller forgrenet alkyl), halogen, S03H, eller -NR3R4.
6. Farmasøytisk akseptabel sammensetning ifølge krav 2, hvor nevnte forbindelse er valgt enhver av forbindelsene 6-10, 12, 16-19, 21 eller 23, som definert i tabell I neden-for :
7. Farmasøytisk akseptabel sammensetning ifølge krav 6, hvor nevnte forbindelse er valgt fra gruppen bestående av: (S)-N-Metyl-2-(metyl-(2-okso-2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)ace-tyl) amino)-3-fenyl-N-(3-pyridin-4-yl-l-(2-pyridin-4-yl-etyl)propyl)propionamid (forbindelse 7);
(S)-N-Metyl-2-(metyl-(2-okso-2-(3,4,5-trimetoksyfenyl) acetyl)amino)-3-fenyl-N-(3-pyridin-3-yl-l-(2-pyridin-3-yl-propyl)butyl)propionamid (forbindelse 8);
(S)-N-Metyl-2-(metyl-(2-okso-2-(3,4,5-trimetoksyfenyl) acetyl)amino)-3-(4-klor-fenyl)-N-(3-pyridin-4-yl-l-(2-pyridin-4-yl-etyl)propyl)propionamid og
(S)-N-Metyl-2-(metyl-(2-okso-2-(3,4,5-trimetoksyfenyl) acetyl)amino)-3-(4-klor-fenyl)-N-(3-pyridin-3-yl-l-(2-pyridin-3-yl-propyl)butyl)propionamid.
8. Farmasøytisk akseptabel sammensetning ifølge krav 1, hvor nevnte neurotrofisk faktor er valgt fra nervevekst faktor (NGF), insulin vekstfaktor (IGF) og aktive avkortede derivater derav, sur fibroblast vekstfaktor (aFGF), basisk fibroblast vekstfaktor (bFGF), blodplateavledet vekstfaktor (PDGF), hjerneavledet neurotrofisk faktor (BDNF), siliær neurotrofiske faktorer (CNTF), glial celleavledet neurotrofisk faktor (GDNF), neurotrofin-3 (NT-3) og neurotrofin 4/5 (NT-4/5).
9. Farmasøytisk akseptabel sammensetning ifølge krav 8, hvor nevnte neurotrofisk faktor er nerve vekstfaktor (NGF).
10. Anvendelse av en neurotrofisk mengde av en forbindelse av formel I for fremstilling av et medikament for stimulering av neurittvekst hos en pasient eller i en ex vivo ner-vecelle, hvor nevnte forbindelse av formel (I) har struktu-ren :
Ri, B, D, J, K, X og m er som definert i krav 1.
11. Anvendelse ifølge krav 10, hvor nevnte forbindelse har formel:
hvor: J, K og w er som definert i krav 2.
12. Anvendelse ifølge krav 10, hvor minst en av B eller D uavhengig av hverandre er representert av formelen - (CH2) r-(Z) - (CH2) s-Ar, hvor: r, s og Z er som definert i krav 3.
13. Anvendelse ifølge krav 12, hvor nevnte forbindelse har formelen:
hvor: K er som definert i krav 4.
14. Anvendelse ifølge krav 10, hvor: hver Ar uavhengig av hverandre er valgt fra fenyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, imidazolyl, indolyl, isoindoyl, kinolinyl, isokinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydroisokinolinyl, eller 1,2,3,4-tetrahydrokinolinyl: og hver Ar inneholder eventuelt og uavhengig av hverandre en til tre substituenter uavhengig valgt fra hydroksyl, nitro, trifluormetyl, (C1-C6) rett eller forgrenet alkyl, 0-((Cl-C6) rett eller forgrenet alkyl), halogen, SO3H, eller - NR3R4.
15. Anvendelse ifølge krav 11, hvor nevnte forbindelse er valgt fra enhver av forbindelsene 6-10, 12, 16-19, 21 eller 23, som definert i tabell I.
16. Anvendelse ifølge krav 15, hvor nevnte forbindelse er valgt fra gruppen bestående av: (S)-N-Metyl-2-(metyl-(2-okso-2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)ace-tyl) amino)-3-fenyl-N-(3-pyridin-4-yl-l-(2-pyridin-4-yl-etyl)propyl)propionamid (forbindelse 7); (S)-N-Metyl-2-(metyl-(2-okso-2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)ace-tyl) amino)-3-fenyl-N-(3-pyridin-3-yl-l-(2-pyridin-3-yl-propyl)butyl)propionamid (forbindelse 8); (S)-N-Metyl-2-(metyl-(2-okso-2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)ace-tyl) amino)-3-(4-klor-fenyl)-N-(3-pyridin-4-yl-l-(2-pyridin-4-yl-etyl)propyl)propionamid og (S)-N-Metyl-2-(metyl-(2-okso-2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)ace-tyl) amino)-3-(4-klor-fenyl)-N-(3-pyridin-3-yl-l-(2-pyridin-3-yl-propyl)butyl)propionamid.
17. Anvendelse ifølge ethvert av kravene 10-16, hvor nevnte pasient lider av Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, ALS, multiple sklerose, slag og iskjemi assosiert med slag, neural paropati, andre neurale degenerative sykdommer, motorisk neuron sykdommer, sciatisk sammenpressing, periferi neuropati, diabetisk neuropati, ryggmarg skade eller fasiell nervesammenpressing.
18. Anvendelse ifølge krav 17, hvor nevnte medikamnet ytterligere omfatter en neurotrofisk faktor.
19. Anvendelse ifølge krav 18, hvor nevnte neurotrofiske faktor er valgt fra nervevekst faktor (NGF), insulin vekstfaktor (IGF) og aktive avkortede derivater derav, sur fibroblast vekstfaktor (aFGF), basisk fibroblast vekstfaktor (bFGF), blodplatet-avledet vekstfaktor (PDGF), hjerneavledet neurotrofisk faktor (BDNF), siliær neurotrofisk faktorer (CNTF), glial celleavledet neurotrofisk faktor (GDNF), neurotrofin-3 (NT-3) og neurotrofin 4/5 (NT-4/5).
20. Anvendelse ifølge krav 19, hvor nevnte neurotrofiske faktor er nerve vekstfaktor (NGF).
21. Anvendelse ifølge ethvert av kravene 17-20, hvor nevnte pasient lider av diabetes-assosiert periferneuro-pati.
22. Anvendelse ifølge ethvert av kravene 10-16, hvor nevnte medikament anvendes for å stimulere ex vivo nerveregenerering.
23. Anvendelse ifølge krav 22, hvor nevnte medikament ytterligere omfatter en neurotrofisk faktor.
24. Anvendelse ifølge krav 23, hvor nevnte neurotrofisk faktor er valgt fra nervevekst faktor (NGF), insulin vekstfaktor (IGF) og aktive avkortede derivater derav, sur fibroblast vekstfaktor (aFGF), basisk fibroblast vekstfaktor (bFGF), blodplateavledet vekstfaktor (PDGF), hjerneavledet neurotrofisk faktor (BDNF), siliær neurotrofiske faktorer (CNTF), glial celleavledet neurotrofisk faktor (GDNF), neurotrofin-3 (NT-3) og neurotrofin 4/5 (NT-4/5).
25. Anvendelse ifølge krav 24, hvor nevnte neurotrofiske faktor er nervevekstfaktor (NGF).
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/748,447 US5840736A (en) | 1996-11-13 | 1996-11-13 | Methods and compositions for stimulating neurite growth |
PCT/US1997/020866 WO1998020891A1 (en) | 1996-11-13 | 1997-11-13 | Methods and compositions for stimulating neurite growth using compounds with affinity for fkbp12 in combination with neurotrophic factors |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO992138D0 NO992138D0 (no) | 1999-05-03 |
NO992138L NO992138L (no) | 1999-07-13 |
NO328030B1 true NO328030B1 (no) | 2009-11-16 |
Family
ID=25009484
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO19992138A NO328030B1 (no) | 1996-11-13 | 1999-05-03 | Sammensetninger og anvendelse derav for fremstilling av medikamenter for stimulering av neurittvekst. |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US5840736A (no) |
EP (1) | EP0946190B1 (no) |
JP (1) | JP2001504470A (no) |
KR (1) | KR100544451B1 (no) |
CN (1) | CN1168442C (no) |
AP (1) | AP9901518A0 (no) |
AR (1) | AR011278A1 (no) |
AT (1) | ATE250424T1 (no) |
AU (1) | AU724833B2 (no) |
BG (1) | BG64670B1 (no) |
BR (1) | BR9712765A (no) |
CA (1) | CA2270634A1 (no) |
CO (1) | CO4930260A1 (no) |
CZ (1) | CZ296058B6 (no) |
DE (1) | DE69725169T2 (no) |
DK (1) | DK0946190T3 (no) |
EA (1) | EA004247B1 (no) |
ES (1) | ES2206753T3 (no) |
HK (1) | HK1022851A1 (no) |
HU (1) | HU226728B1 (no) |
IL (1) | IL129555A (no) |
IN (1) | IN183740B (no) |
IS (1) | IS2057B (no) |
NO (1) | NO328030B1 (no) |
NZ (1) | NZ335394A (no) |
PL (1) | PL190903B1 (no) |
PT (1) | PT946190E (no) |
SK (1) | SK284535B6 (no) |
TR (1) | TR199901034T2 (no) |
TW (1) | TW513302B (no) |
UA (1) | UA63926C2 (no) |
WO (1) | WO1998020891A1 (no) |
ZA (1) | ZA9710256B (no) |
Families Citing this family (44)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5859031A (en) * | 1995-06-07 | 1999-01-12 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity |
US6242468B1 (en) | 1997-02-27 | 2001-06-05 | Jia-He Li | Carbamate and urea compositions and neurotrophic uses |
US6514686B2 (en) | 1997-04-28 | 2003-02-04 | The University Of British Columbia | Method and composition for modulating amyloidosis |
US5945441A (en) | 1997-06-04 | 1999-08-31 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Pyrrolidine carboxylate hair revitalizing agents |
US6852496B1 (en) | 1997-08-12 | 2005-02-08 | Oregon Health And Science University | Methods of screening for agents that promote nerve cell growth |
US5968921A (en) * | 1997-10-24 | 1999-10-19 | Orgegon Health Sciences University | Compositions and methods for promoting nerve regeneration |
WO1999062880A1 (en) | 1998-06-03 | 1999-12-09 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-linked sulfonamides of n-heterocyclic carboxylic acids or carboxylic acid isosteres |
US6331537B1 (en) | 1998-06-03 | 2001-12-18 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds |
KR20010071920A (ko) | 1998-07-17 | 2001-07-31 | 개리 이. 프라이드만 | 뉴우런 성장 및 연장을 자극하는 화합물, 조성물 및 방법 |
GB9815880D0 (en) | 1998-07-21 | 1998-09-16 | Pfizer Ltd | Heterocycles |
US6218423B1 (en) | 1998-08-14 | 2001-04-17 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Pyrrolidine derivatives for vision and memory disorders |
US6395758B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-05-28 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Small molecule carbamates or ureas for vision and memory disorders |
US6462072B1 (en) | 1998-09-21 | 2002-10-08 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Cyclic ester or amide derivatives |
US6307049B1 (en) | 1998-09-30 | 2001-10-23 | The Procter & Gamble Co. | Heterocyclic 2-substituted ketoamides |
US6300341B1 (en) | 1998-09-30 | 2001-10-09 | The Procter & Gamble Co. | 2-substituted heterocyclic sulfonamides |
US6228872B1 (en) * | 1998-11-12 | 2001-05-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Neurotrophic diamide and carbamate agents |
EP1135105B1 (en) * | 1998-12-09 | 2005-03-02 | Chiron Corporation | Use of a neurologic agent for the manufacture of a medicament for the treatment of a central nervous system disorder |
JP2002534414A (ja) * | 1999-01-08 | 2002-10-15 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 医薬の製造に有用な中間体の形成方法 |
WO2001002368A1 (en) | 1999-07-06 | 2001-01-11 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | N-heterocyclic derivatives with neuronal activity |
US6734211B1 (en) | 1999-07-09 | 2004-05-11 | Oregon Health & Sciences University | Compositions and methods for promoting nerve regeneration |
AU6497200A (en) * | 1999-07-30 | 2001-02-19 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Acyclic and cyclic amine derivatives |
ES2269206T3 (es) * | 1999-11-12 | 2007-04-01 | Alcon, Inc. | Ligandos de neurofilina para tratar trastornos oculares. |
US7253169B2 (en) | 1999-11-12 | 2007-08-07 | Gliamed, Inc. | Aza compounds, pharmaceutical compositions and methods of use |
US6417189B1 (en) | 1999-11-12 | 2002-07-09 | Gpi Nil Holdings, Inc. | AZA compounds, pharmaceutical compositions and methods of use |
US6818643B1 (en) | 1999-12-08 | 2004-11-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Neurotrophic bicyclic diamides |
US7060676B2 (en) * | 1999-12-20 | 2006-06-13 | Trustees Of Tufts College | T. cruzi-derived neurotrophic agents and methods of use therefor |
ATE319712T1 (de) | 1999-12-21 | 2006-03-15 | Mgi Gp Inc | Hydantoin derivate, pharmazeutische zusammensetzungen und verfahren zu ihrer verwendung |
US6555573B2 (en) * | 2000-12-21 | 2003-04-29 | The Quigley Corporation | Method and composition for the topical treatment of diabetic neuropathy |
AU2002259305A1 (en) * | 2001-05-25 | 2002-12-09 | Cornell Research Foundation, Inc. | High affinity ligand for p75 neurotrophin receptor |
EP1404325A2 (en) * | 2001-05-29 | 2004-04-07 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Method for treating nerve injury caused by surgery |
FR2825273B1 (fr) * | 2001-05-29 | 2006-11-24 | Oreal | Composition pour le traitement des signes cutanes du vieillissement |
US20030118536A1 (en) * | 2001-11-06 | 2003-06-26 | Rosenbloom Richard A. | Topical compositions and methods for treatment of adverse effects of ionizing radiation |
US7435725B2 (en) * | 2001-11-06 | 2008-10-14 | The Quigly Corporation | Oral compositions and methods for prevention, reduction and treatment of radiation injury |
US20030105027A1 (en) * | 2001-11-06 | 2003-06-05 | Rosenbloom Richard A. | Nutritional supplements and methods for prevention, reduction and treatment of radiation injury |
US7232798B2 (en) | 2001-11-13 | 2007-06-19 | Tran Loi H | Neuroprotection and neuroegenisis by administering cyclic prolyl glycine |
WO2003041655A2 (en) * | 2001-11-13 | 2003-05-22 | Loi Tran | Therapeutic agent composition and method of use |
US20100247483A1 (en) * | 2001-11-13 | 2010-09-30 | Tran Loi H | Therapeutic agent composition and method of use |
US7083813B2 (en) * | 2002-11-06 | 2006-08-01 | The Quigley Corporation | Methods for the treatment of peripheral neural and vascular ailments |
US8841326B2 (en) | 2004-02-12 | 2014-09-23 | Stc.Unm | Therapeutic curcumin derivatives |
JP2009525319A (ja) * | 2006-02-02 | 2009-07-09 | ライナット ニューロサイエンス コーポレイション | trkBアンタゴニストを投与することにより肥満を治療する方法 |
AU2007210862A1 (en) * | 2006-02-02 | 2007-08-09 | Rinat Neuroscience Corp. | Methods for treating unwanted weight loss or eating disorders by administering a trkB agonist |
CN101605556A (zh) * | 2006-12-20 | 2009-12-16 | 瑞纳神经科学公司 | 治疗自体免疫疾病的trkb激动剂 |
US20090018151A1 (en) * | 2007-02-23 | 2009-01-15 | Ezekiel Fink | Topical Treatment of Peripheral diabetic complications |
WO2019222339A1 (en) | 2018-05-15 | 2019-11-21 | Tran Lloyd Hung Loi | Therapeutic agent composition and method of use, for treatment of mild cognitive impairment, depression, and psychological disorders |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5798355A (en) | 1995-06-07 | 1998-08-25 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Inhibitors of rotamase enzyme activity |
US5543423A (en) * | 1994-11-16 | 1996-08-06 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Amino acid derivatives with improved multi-drug resistance activity |
IL115685A (en) * | 1994-11-16 | 2000-08-31 | Vertex Pharma | Amino acid derivatives pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof |
US5859031A (en) * | 1995-06-07 | 1999-01-12 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity |
US5614547A (en) * | 1995-06-07 | 1997-03-25 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme |
US5696135A (en) * | 1995-06-07 | 1997-12-09 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Inhibitors of rotamase enzyme activity effective at stimulating neuronal growth |
US6037370A (en) * | 1995-06-08 | 2000-03-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods and compositions for stimulating neurite growth |
US5801197A (en) | 1995-10-31 | 1998-09-01 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Rotamase enzyme activity inhibitors |
US5811434A (en) * | 1996-11-13 | 1998-09-22 | Vertex Pharmacueticals Incorporated | Methods and compositions for stimulating neurite growth |
WO2014051091A1 (ja) * | 2012-09-28 | 2014-04-03 | Dic株式会社 | α-アルミナ微粒子及びその製造方法 |
-
1996
- 1996-11-13 US US08/748,447 patent/US5840736A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-11-13 AU AU52589/98A patent/AU724833B2/en not_active Ceased
- 1997-11-13 EP EP97947533A patent/EP0946190B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-13 NZ NZ335394A patent/NZ335394A/en unknown
- 1997-11-13 CZ CZ0168399A patent/CZ296058B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-11-13 AR ARP970105318A patent/AR011278A1/es unknown
- 1997-11-13 ZA ZA9710256A patent/ZA9710256B/xx unknown
- 1997-11-13 TR TR1999/01034T patent/TR199901034T2/xx unknown
- 1997-11-13 SK SK628-99A patent/SK284535B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-11-13 HU HU0001219A patent/HU226728B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-11-13 AT AT97947533T patent/ATE250424T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-11-13 DE DE69725169T patent/DE69725169T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-13 IN IN2149CA1997 patent/IN183740B/en unknown
- 1997-11-13 PL PL333270A patent/PL190903B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-11-13 CO CO97066755A patent/CO4930260A1/es unknown
- 1997-11-13 PT PT97947533T patent/PT946190E/pt unknown
- 1997-11-13 AP APAP/P/1999/001518A patent/AP9901518A0/en unknown
- 1997-11-13 EA EA199900464A patent/EA004247B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-11-13 BR BR9712765-5A patent/BR9712765A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-11-13 TW TW086116911A patent/TW513302B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-11-13 CN CNB971802467A patent/CN1168442C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-13 DK DK97947533T patent/DK0946190T3/da active
- 1997-11-13 UA UA99063268A patent/UA63926C2/uk unknown
- 1997-11-13 KR KR1019997004186A patent/KR100544451B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-11-13 WO PCT/US1997/020866 patent/WO1998020891A1/en active IP Right Grant
- 1997-11-13 IL IL12955597A patent/IL129555A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-11-13 ES ES97947533T patent/ES2206753T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-13 CA CA002270634A patent/CA2270634A1/en not_active Abandoned
- 1997-11-13 JP JP52286598A patent/JP2001504470A/ja active Pending
-
1998
- 1998-11-23 US US09/198,175 patent/US6172086B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-04-21 IS IS5032A patent/IS2057B/is unknown
- 1999-05-03 NO NO19992138A patent/NO328030B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-05-25 BG BG103429A patent/BG64670B1/bg unknown
-
2000
- 2000-04-05 HK HK00102067A patent/HK1022851A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-10-03 US US09/678,265 patent/US6284778B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO328030B1 (no) | Sammensetninger og anvendelse derav for fremstilling av medikamenter for stimulering av neurittvekst. | |
AU741186B2 (en) | Methods and compositions for stimulating neurite growth using compounds with affinity for FKBP12 in combination with neurotrophic factors | |
EP0941112B1 (en) | Methods and compositions for stimulating neurite growth using compounds with affinity for fkbp12 in combination with neurotrophic factors | |
US6716860B2 (en) | Azo amino acids derivatives | |
US20020107239A1 (en) | Cyclized amide derivatives | |
JP2003506356A (ja) | 神経学的疾患の治療のための環状アミン誘導体 | |
MXPA99004419A (en) | Methods and compositions for stimulating neurite growth using compounds with affinity for fkbp12 in combination with neurotrophic factors | |
MXPA99004421A (en) | Methods and compositions for stimulating neurite growth using compounds with affinity for fkbp12 in combination with neurotrophic factors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |